ES2275851T3 - Metodo para la produccion de 6-aminometil-6,11-dihidro-5h-dibenzo(b,e)azepina. - Google Patents
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Abstract
Un método para la producción de 6-aminometil-6, 11-dihidro-5H-dibenzo[b, e]azepina que comprende las etapas de: (i) dejar reaccionar 2-(11H-dibenzo[b, e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1, 3(2H)-diona con un hidruro metálico o un complejo de hidruro metálico para formar N-[(6, 11-dihidro-5-H-dibenzo[b, e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida; y (ii) transformar la N-[(6, 11-dihidro-5-H-dibenzo[b, e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida formada en 6-aminometil-6, 11-dihidro-5H-dibenzo-[b, e]azepina.
Description
Método para la producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina.
La presente invención se refiere a un nuevo
método de producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
que tiene mucha importancia como intermediario para producir sal de
ácido clorhídrico de
3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenzo[c,f]imidazo[1,5a]azepina
que es terapéuticamente útil, y se caracteriza por actividades
antialérgicas y antihistamínicas.
La
6-aminometil-6,1-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
es un compuesto importante como materia prima de medicinas. Un
método de producción conocido del anterior compuesto es el método en
que se deja reaccionar
6-ciano-11H-dibenzo[b,e]azepina,
en THF, con hidruro de litio-aluminio e hidruro de
aluminio empleando ácido sulfúrico al 100% (Arzneim. Forsch.,
40, 4, 440, (1990) y Publicación de Patente japonesa No.
3-6631).
Sin embargo, el método de síntesis anterior
necesita un disolvente THF anhidro que resulta oneroso en cuanto a
costes e incluye operaciones que llevan tiempo tales como filtración
de la cantidad excesiva de substancias inorgánicas depositadas
después de la reacción.
Se conoce, además, un método en que se aísla
6-ftalimidometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina,
que se forma por hidrogenación de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
empleando ácido fórmico así como paladio-carbono, y
sometiendo a continuación a descomposición con hidrazina
(Publicación abierta a inspección pública de Patente japonesa No.
4-346988).
Sin embargo, dado que este método utiliza
hidrazina, que es una substancia cancerígena, en la producción
industrial, surge el problema de la seguridad de los operarios. Se
necesita, además, el aislamiento entre la hidrogenación y la
descomposición de hidrazina. Durante la producción a escala
industrial, es muy conocida la necesidad de una disminución en el
aislamiento.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método de producción que permita evitar la
utilización de substancias peligrosas así como acortar el proceso
en la síntesis de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzi[b,e]azepina
a partir de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo estudios de investigación exhaustivos para resolver los
anteriores problemas. Como resultado de ello han descubierto que
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
podía reaccionar con un hidruro metálico o un complejo de hidruro
metálico, con lo que era posible reducir la porción imina así como
la porción ftalimida en un solo proceso. Se sabe de la técnica
anterior (Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093 (1984) que la
ftalimida es sometida a desprotección (o escisión) empleando
hidruros metálicos. Sin embargo, era sorprendente que fuera posible
reducir simultáneamente no solamente la porción ftalimida sino
también la porción imina en la misma molécula, e incluso cuando se
empleaba un disolvente acuoso, la porción imina se reducía a amina
lo que hacía que casi no hubiera hidrólisis. Se ha descubierto
además que la
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida
era fácilmente descomponible sin proceso de aislamiento y la
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
podía prepararse en un solo proceso. De esta forma se completó la
presente invención.
Es decir, la presente invención incluye:
(1) un método de producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
a través de la
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida
que se prepara dejando reaccionar la
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
para reaccionar con un hidruro metálico o un complejo de hidruro
metálico.
(2)
N-[(6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida
(3) un método de producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina,
descrita en (1), en que los hidruros metálicos o el complejo de
hidruro metálico es hidruro de boro
(4) un método de producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina,
descrito en (1), caracterizado porque se emplea un alcohol o un
alcohol acuoso como disolvente, y
(5) un método de producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina,
descrito en (1), caracterizado en que se trata
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida
con un ácido o una base.
La Figura 1 muestra la
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
La Figura 2 muestra la
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida.
La Figura 3 muestra la
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina,
En la presente invención, la reacción se lleva a
cabo por carga sucesiva de las materias primas, de un disolvente, y
de un hidruro metálico o un complejo de hidruro metálico en un
recipiente de reacción. Se continúa agitando hasta completar la
reacción. Después, se añade un ácido o una base y la mezcla
resultante se calienta mientras se agita para someterla a
descomposición. A continuación, empleando un método tal como
extracción, se obtiene
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
en forma de un jarabe. Si se desea, es posible obtenerla en forma
de cristales por formación de una sal con un ácido mineral o un
ácido orgánico. Además, después de formación de la sal, es posible
purificar los cristales resultantes por extracción de las impurezas
empleando un disolvente orgánico.
La cantidad de hidruro metálico o complejo de
hidruro metálico utilizada suele ser normalmente de
6-60 veces la cantidad teórica, siendo
preferiblemente 12-30 veces, y lo más
preferiblemente 12-20 veces. Cuando es inferior a 6
veces, tienden a quedar substancias sin reaccionar, mientras que si
sobrepasa las 60 veces, es una cantidad añadida que no beneficia
económicamente. La adición puede llevarse a cabo en la forma de
polvo, o después de ser disuelta en un disolvente, y puede añadirse
gota a gota la solución resultante.
Entre los ejemplos de disolventes de reacción
empleados están los alcoholes así como alcoholes acuosos. Entre los
alcoholes preferidos se incluyen n-butanol,
iso-butanol, n-propanol,
isopropanol, etanol y metanol, así como mezclas disolventes de los
mismos. De estos, el particularmente preferido es isopropanol. La
concentración de agua en el alcohol acuoso es habitualmente
1-99 por ciento en peso, pero es particularmente
preferible 18 por ciento en peso. La cantidad utilizada de un
disolvente (incluyendo agua) es habitualmente de
1-50 veces en volumen con respecto al peso de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
preferiblemente de 2-20 veces y lo más
preferiblemente 10 - 15 veces.
Si se desea, con el fin de acelerar la reacción,
se pueden añadir sales inorgánicas. Aunque no está particularmente
limitado, las sales inorgánicas preferibles son cloruro de zinc,
cloruro de magnesio, y cloruro de cobalto.
La temperatura de reacción es 0ºC - temperatura
de reflujo, y es preferiblemente 30-40ºC. La
reacción a una temperatura de 0ºC o menos no es económica debido a
la velocidad de producción excesivamente baja.
La
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida
puede sufrir descomposición en presencia de ácidos o bases. Entre
los ejemplos de ácidos minerales empleados se pueden incluir tanto
ácidos minerales como ácidos orgánicos. De estos, el preferido es
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
acético y ácido fórmico, y tanto el ácido clorhídrico como el ácido
acético son los particularmente preferidos. Entre los ejemplos de
bases empleadas están bases inorgánicas así como bases orgánicas. De
estas, las preferidas son sales o hidróxidos de metales alcalinos
así como alquilaminas, siendo particularmente preferido el hidróxido
de
sodio.
sodio.
La presente invención se describirá ahora
específicamente con referencia a ejemplos. No ha de entenderse, sin
embargo, que la presente invención se limita solo a ellos.
Se sintetizó una materia prima
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
basándose en el método descrito en J. Heterocycle Chem., 17,
2, 341 (1980).
Ejemplo
1
Se cargó en un matraz de 100 ml, equipado con
agitador, un refrigerante de reflujo y termómetro, 3,0 g (8,5
milimoles) de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
45,0 ml de isopropanol y 7,5 ml de agua. Después, mientras se
agitaba a temperatura ambiente, se añadieron 1,3 g (35,1 milimoles)
de borohidruro de sodio a lo largo de 30 minutos, manteniendo
mientras una temperatura máxima de 30ºC. Después de la adición, se
agitó durante 24 horas el contenido resultante en forma de una
dispersión pastosa blanca, a temperatura ambiente. Después de
descomponer el borohidruro de sodio residual por adición gota a gota
de 10,7 g de ácido acético a la composición de reacción resultante
a temperatura ambiente, se agitó la mezcla resultante a 80ºC
durante 1,5 horas y se dejó reposar hasta que su temperatura
interior alcanzaba el equilibrio con la temperatura ambiente. A
continuación, se añadió 24,0 ml de agua así como 24,0 ml de tolueno
y la mezcla resultante se sometió a extracción por ajuste del pH a
11 por adición de una solución de NaOH al 25%. El extracto
resultante se concentró al vacío, con lo que quedaron preparados
3,1 gramos de un jarabe marrón. El jarabe marrón resultante se
disolvió en 1,8 ml de metanol, seguido de adición gota a gota de
0,89 g de ácido fumárico disuelto en 18 ml de metanol. Después de
comprobar que se habían depositado cristales a temperatura ambiente,
se mantuvo en agitación a 0ºC durante 3 horas y se lleva a cabo una
filtración al vacío. Se lavó la torta resultante con 1,0 ml de
metanol enfriado y se secó a continuación.
Rendimiento: 2,0 g de sal de ácido fumárico de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
(69,0 por ciento de la cantidad teórica).
Ejemplo
2
Se cargó en un matraz de 300 ml, equipado con
agitador, un refrigerante de reflujo y termómetro, 3,0 g (8,5
mmoles) de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
45,0 ml de isopropanol, y 7,5 ml de agua. Después, mientras se
agita a temperatura ambiente, se añadieron 1,3 g (35,1 milimoles) de
borohidruro de sodio a lo largo de 30 minutos mientras se mantiene
una temperatura máxima de 30ºC. Después de la adición, se agitó el
contenido resultante en forma de suspensión pastosa blanca a
temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la descomposición
del borohidruro de sodio residual por adición de 140 ml de ácido
clorhídrico 1N a la composición de reacción resultante, se agitó la
mezcla resultante a 80ºC durante 1,5 horas y se dejó reposar hasta
que su temperatura interior se equilibraba con la temperatura
ambiente. A continuación, se añadieron 24,0 ml de tolueno. Después
de la separación, se llevó a cabo la extracción empleando 24,0 ml de
tolueno por ajuste del pH de la capa acuosa a 11 por adición de una
solución de NaOH al 25 por ciento. El extracto resultante se
concentró al vacío, con lo que quedaron preparados 3,0 gramos de un
jarabe marrón. El jarabe marrón resultante se disolvió en 1,8 ml de
metanol, seguido de adición gota a gota de 0,89 gramos de ácido
fumárico disuelto en 18 ml de metanol. Después de confirmar el
depósito de cristales a temperatura ambiente, se agitó a 0ºC
durante 3 horas y se filtró al vacío, La torta resultante se lavó
con 1,0 ml de metanol enfriado y a continuación se secó.
Rendimiento: 2,2 g de sal de ácido fumárico de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
(76,1 por ciento de la cantidad teórica).
Ejemplo
3
Se cargó en un matraz de 300 ml, equipado con
agitador, refrigerante de reflujo y termómetro, 3,0 gramos (8,5
milimoles) de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
45,0 ml de isopropanol, y 7,5 ml de agua. Después de esto, mientras
se agitaba a temperatura ambiente, se añadieron 1,3 gramos (35,1
milimoles) de borohidruro de sodio a lo largo de 30 minutos,
mientras se mantenía una temperatura máxima de 30ºC. Después de la
adición, se agitó el contenido resultante en la forma de una
suspensión espesa blanca a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de descomponer el borohidruro de sodio residual por adición
gota a gota de 5,0 ml de MeOH a la composición de reacción
resultante, se añadieron 3,0 ml de una solución de NaOH al 25 por
ciento, se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 1,5 horas y se
dejó reposar hasta que su temperatura interior se equilibraba con
la temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 24,0 ml de
tolueno. Después de la separación, se concentró el extracto
resultante al vacío, con lo que se obtuvieron 3,0 gramos de un
jarabe marrón. El jarabe marrón resultante se disolvió en 1,8 ml de
metanol, seguido de adición gota a gota de 0,89 g de ácido fumárico
disueltos en 18 ml de metanol. Después de confirmar el depósito de
cristales a temperatura ambiente, se agitó a 0ºC durante 3 horas y
se filtró al vacío. Se lavó la torta resultante con 1,0 ml de
metanol enfriado y a continuación se secó.
Rendimiento: 2,1 gramos de sal de sal de
fumárico de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
(72,4 por ciento de la cantidad teórica).
Ejemplo
4
Se cargaron en un matraz de 100 ml, equipado con
agitador, refrigerante de reflujo y termómetro, 3,0 gramos (8,5
milimoles) de
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
45,0 ml de isopropanol, y 7,5 ml de agua. Después, mientras se
agitaba a temperatura ambiente, se añadieron 1,3 gramos (35,1
milimoles) de borohidruro de sodio a lo largo de 30 minutos,
mientras se mantenía una temperatura máxima de 30ºC. Después de la
adición, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas el
contenido resultante en forma de suspensión pastosa blanca. El
borohidruro de sodio residual se descompuso por adición gota a gota
de 5,0 ml de MeOH a la composición de reacción líquida resultante a
temperatura ambiente. Se recogieron por filtración los cristales
depositados por adición gota a gota de 40 ml de agua y se secaron,
con lo que se aisló la
N-[(-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
3,7-3, 8 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, 3H),
4,7 (d, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,3 (t, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,6 - 6,7 (m,
2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,3 - 7,7 (m, 8H), 8,7 (t,
1H).
Basándose en el método de producción de la
presente invención, es posible producir
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
empleando una simple operación que no requiere aislamiento de los
intermediarios evitándose al mismo tiempo la utilización de
materiales de partida altamente tóxicos y también para reducir
significativamente el coste de producción.
Claims (5)
1. Un método para la producción de
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e]azepina
que comprende las etapas de:
(i) dejar reaccionar
2-(11H-dibenzo[b,e]azepin-6-ilmetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
con un hidruro metálico o un complejo de hidruro metálico para
formar
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida;
y
(ii) transformar la
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetilbenzamida
formada en
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,e]azepina.
6-aminometil-6,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,e]azepina.
2.
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida.
3. El método de producción según la
reivindicación 1, donde el hidruro metálico o complejo de hidruro
metálico es hidruro de boro.
4. El método de producción según la
reivindicación 1, donde el alcohol o alcohol basado en agua se
emplea además como disolvente en las etapas (i) e (ii).
5. El método de producción según la
reivindicación 1, en que, en la etapa (ii), se trata
N-[(6,11-dihidro-5-H-dibenzo[b,e]azepin-6-il)metil]-o-hidroximetil-benzamida
con un ácido o una base.
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