JP2009102434A

JP2009102434A - ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法

Info

Publication number: JP2009102434A
Application number: JP2009027546A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Enomoto; 貴弘榎本; Ryosuke Sasaki; 涼介佐々木; Shin Ikeda; 伸池田; Yasuhiro Takahashi; 康弘高橋
Original assignee: Dai Nippon Printing Co Ltd
Current assignee: Dai Nippon Printing Co Ltd
Priority date: 2009-02-09
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2009-05-14

Abstract

【課題】工業的に有用な６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法を提供する。
【解決手段】

式Ｉで示される６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化化合物または金属水素錯化合物で還元し、生成した式ＩＩで表されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを経由することを特徴とする式ＩＩＩで表される６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬中間体として重要な６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの新規な製造方法に関するものである。

６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンは、医薬中間体として重要な化合物である。該化合物の製造方法については、６−シアノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムと１００％硫酸から製造される水素化アルミニウムと反応させる方法が知られている（非特許文献１；特許文献１）。

しかしながら、この合成法はコスト的に負荷の大きいテトラヒドロフラン溶媒を使用し、反応後に析出する多量の無機物の濾過など手間のかかる操作を含む。

また、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンをギ酸とパラジウム炭素で水素化して生成する６−フタルイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを単離し、ヒドラジン分解して製造する方法が知られている（特許文献２）。

しかしながら、この方法は発癌性物質であるヒドラジンを使用しているため、工業的生産においてはその安全性が問題となる。また、水素化とヒドラジン分解の間に単離操作が必要であるが、工業規模の製造において単離操作の減少が望まれることは衆知の事実である。

特公平３−６６３１１号公報特開平４−３４６９８８号公報

Arzneim.-Forsch.,40,4,440,1990年

本発明の目的は、６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンからの６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの合成において、有害物質の使用を回避し、効率的な工業製法を提供することにある。

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行なった結果、６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化合物または金属水素錯化合物と反応させ、イミン部分の還元とフタルイミド部分の還元をワンポットで行なえることを見出した。金属水素化合物によりフタルイミドを脱保護することは公知である（Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093, 1984年）が、同一分子内でフタルイミド部分のみならずイミン部分も同時還元でき、水性溶媒を使った場合でもイミン部分が殆ど加水分解を受けずにアミンに還元されることは驚くべきことである。さらに、生成したＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドは単離操作無しに容易に分解可能でワンポットにて６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明の方法は、
（１）式Ｉ

で示される６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化物または金属水素錯化合物と反応せしめ、生成する式ＩＩ

で示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを経由する式ＩＩＩ

で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。

（２）式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミド。

（３）金属水素化化合物または金属水素錯化合物が水素化ホウ素化合物である請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。

（４）溶媒としてアルコール類または水性アルコール類を使うことを特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。

（５）式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを酸または塩基で処理することを特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
である。

本発明の製造法によると、有害性の高い原料の使用を避け、中間物単離が不要で簡単な操作で６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造が可能になり、その製造コストの大幅な削減を図ることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
反応は原料、溶媒、金属水素化合物または金属水素錯化合物を順次反応器に加え行なう。反応が終わるまで攪拌した後、酸または塩基を加え加熱攪拌し分解処理した後、抽出などの方法により６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｅ］アゼピンをシラップとして得る。必要に応じて鉱酸または有機酸と塩を形成させて結晶として取り出すことが可能で、また塩形成後に有機溶媒により不純物を抽出し精製することが可能である。

金属水素化合物または金属水素錯化合物の使用量としては理論量の６〜６０倍、好ましくは１２〜３０倍、特に好ましくは１２〜２０倍である。６倍未満だと未反応物が残りやすい。６０倍を超えると経済的に好ましくない。添加は粉体、または溶媒に溶解後滴下しても良い。

反応溶媒としてはアルコール類または水性アルコール類が使用される。アルコール類としてはｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、またはその混合溶媒が好ましく特にイソプロパノールが好ましい。水性アルコール中の水の濃度は１〜９９重量％であり、特に１８％が好ましい。溶媒（水を含む）の使用量としては６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの重量に対して１〜５０倍容量、好ましくは２〜２０倍容量、特に好ましくは１０〜１５倍容量である。

必要に応じて反応を早めるために無機塩を添加しても良い。特に限定するものではないが、無機塩としては塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化コバルトが好ましい。

反応温度は０℃〜還流温度であり好ましくは１０〜４０℃である。０℃以下だと反応が遅すぎるため、経済的ではない。

Ｎ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドの分解処理は酸または塩基どちらでも可能である。酸としては鉱酸、有機酸類が使用できるが、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸が好ましく、特に塩酸、酢酸が好ましい。塩基としては無機塩基、有機塩基が使用できるが、アルカリ金属の塩または水酸化物、アルキルアミン類が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。

実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

原料である６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンは、J. Heterocycl. chem., 17, 2, 341, 1980年記載の方法に従って合成した。

（実施例１）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にて酢酸を滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、８０℃で１．５時間攪拌した。室温になるまで放冷後、２５％ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整しトルエン抽出した。抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．１ｇを得た。褐色シラップをメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．０ｇ（理論量の６９．０％）

（実施例２）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった３００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にて１規定塩酸を滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、８０℃で１．５時間攪拌した。室温になるまで放冷後、２５％ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整しトルエン抽出した。抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．０ｇを得た。褐色シラップをメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．２ｇ（理論量の７６．１％）

（実施例３）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった３００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にてＭｅＯＨを滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、２５％ＮａＯＨを加え溶液を塩基性とした後、８０℃で１．５時間攪拌した。内温が室温になるまで放冷しトルエン抽出後、抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．０ｇを得た。褐色シラップを溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．１ｇ（理論量の７２．４％）

（実施例４）
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を３０℃以下を保つように３０分かけて添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にてＭｅＯＨ５．０ｍｌを滴下し、水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した。水４０ｍｌを滴下し析出した結晶を濾過、乾燥しＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．６−６．７（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．３−７．７（ｍ，８Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ）

Claims

式Ｉ

で示される６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化物または金属水素錯化合物と反応せしめ、生成する式ＩＩ

で示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを経由する式ＩＩＩ

で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
金属水素化化合物または金属水素錯化合物が水素化ホウ素化合物である請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
溶媒としてアルコール類または水性アルコール類を使うことを特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを酸または塩基で処理することを特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。