JPH04346988A - ３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−アミノ−９，１３
ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１
，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】この化合物は２−アミノイミダゾリン誘
導体を含むグループに属し、特にその抗アレルギー及び
抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有
用な物質である（ＥＰ　３５７４９）。多数の２−アミ
ノイミダゾリン誘導体が公知である。それらを合成する
のに、ジアミンをＯ−アルキルイソ尿素またはＳ−アル
キルイソチオ尿素、特にＮ−アシル化またはＮ−アルコ
キシカルボニル化Ｏ−アルキルイソ尿素またはＳ−アル
キルイソチオ尿素の如き環化剤と反応させる。しかしな
がら、この合成方法は多くの工程を有し、かつ、手間の
かかる精製操作を必要とする。それは、アルキルイソ（
チオ）尿素のアシル化またはアルコキシ化、ジアミンと
の縮合、環化反応及びアシル基のケン化を含む。

【０００３】もう一つの欠点は、Ｓ−アルキルイソチオ
尿素を使用した場合に等モル量のアルキルメルカプタン
を発生することである。アルカリ金属シアネートを使用
する環化反応も類似の問題を引き起こす。しかしながら
、ブロモシアノーゲンで２−アミノイミダゾリン誘導体
を生成する環化反応は一反応工程で起こる。

【０００４】３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
・塩酸塩を合成するためのこの種の方法は、ＥＰ　３５
７４９で公知となっている。その反応工程は次のように
記載されている。６−クロロ−１１Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピンをシアン化ナトリウムと反応させ、生成し
たニトリル体をリチウムアルミニウムハイドライドで還
元し、次いで、ブロモシアノーゲンと反応させて対応す
る２−アミノイミダゾリン誘導体塩基を形成させ、最終
的に塩酸塩の形でメタノール懸濁液から析出させて単離
する。その収率は４１．８％である。

【０００５】しかしながら、工業的規模で合成する範囲
内では、高収率を達成するだけでなく最小限の技術的経
費で最大限可能な処理量を得ることも重要である。しか
しながら、例えば、非常に揮発性で、かつ、有毒な物質
であるブロモシアノーゲンを使用することを考慮すると
、複雑な安全処置なしには反応容量を増加することはで
きないので、ＥＰ　３５７４９に提案された方法でこれ
を可能にすることはできない。更に、各反応工程の後に
精製操作があり、これが収率の実質的な損失をもたらす
。

【０００６】更なる欠点は、塩酸塩を生成するために行
う生成した塩基の反応である。ＥＰ　３５７４９に提案
されているような析出法におけるアルコールの使用は、
生成物のゆるやかな分解を原因とする品質の低下をもた
らす。この種の操作は複雑で非経済的でかつ原材料を浪
費するので、工業的生産に適していない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、最終
製品の品質を向上させつつ、上記の先行技術の欠点を有
さず、かつ、特に該物質のより大量の処理を行うことを
可能にする工業的方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】驚いたことに、６−フタ
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン（
Ｉ）の水素化、それに続くアルカリ性ヒドラジン分解、
現場調製したブロモシアノーゲンとの反応及び生成した
塩基（ＩＶ）の塩酸塩の形での沈澱によって、３−アミ
ノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕
イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩（Ｖ）の合成
が有利に行え、その結果、工業的生産が可能であること
が分かった。更に、本発明による方法では収率も実質的
に増加する。

【０００９】

【化１】

【００１０】水素化は、公知の方法で得られる６−フタ
ルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを
ジメチルホルムアミド（ギ酸を使用する場合）またはジ
メチルアセトアミド（酢酸を使用する場合）中で、１〜
１０バール、好ましくは６〜８バール、より好ましくは
７バールの圧力で、パラジウム炭触媒を使用して、４０
〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃、より好ましくは
７０℃で水素と反応させる。０．５〜５モル／モル、好
ましくは１〜３モル／モル、そしてより好ましくは２モ
ル／モルの酢酸またはギ酸を反応混合液に添加する。水
素化を純粋な有機酸中で行った場合には、反応生成物が
析出するので該生成物を触媒から手間をかけて分離する
必要がある。

【００１１】この効果は、該物質の大量処理を有利に可
能にする。更に、抽出操作を加えることによって、水素
化生成物を触媒から分離することを必要としない。水素
化反応後、触媒を濾別し、溶媒を幾らか留去したのち、
アセトンを加えることによって９０％収率で生成物を析
出させることができる。本発明の方法においては、水素
化生成物をアルカリ性ヒドラジン分解反応に付し、該反
応からの抽出物を直接に現場調製したブロモシアノーゲ
ンと反応させる。この目的のため、６−（フタルイミド
メチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
ｅ〕アゼピン（ＩＩ）を、水と、例えば、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、グリセロール、好まし
くはエチレングリコール等の高沸点液体であるが塩素化
炭化水素と混和しない液体とのアルカリ性混合液中で抱
水ヒドラジンと、１００〜１５０℃、好ましくは１１０
〜１２０℃で２時間反応させる。アルカリとしてはアル
カリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムを使用
する。

【００１２】ヒドラジン分解反応後のアルカリ加水分解
は公知である〔ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ，Ｍ．Ｓ．）及
びブラッドシャウ（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｒ．Ｗ．），Ａ
ｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．，　８０，９８６−９９６（１
９６８）〕が、アルカリ溶液中でのヒドラジンとの直接
反応（これは生成アミン（ＩＩＩ）の直接抽出を可能に
する）は知られていない。更に、アルカリ条件下でのヒ
ドラジン分解は、使用するヒドラジンの量を化学理論量
に減少せしめ、その結果、この発癌性物質の取扱いをか
なり容易にする。

【００１３】グリセロールの如き水混和性で高沸点の液
体を使用することによって、本発明の方法は、反応温度
を高めることを可能にし、それによって、反応時間を短
縮することを可能にする。この方法において、ブロモシ
アノーゲンとの後の反応のために、塩素化炭化水素で純
粋な生成物を直接抽出することも可能である。例えば、
反応中に生成するフタル酸ヒドラジド・ナトリウム塩の
ような全ての不純物が水相に残るので、別個の精製操作
は不要である。抽出は、ヒドラジン分解の反応混合物と
混和せず、かつ、大きな比重を有する塩素化炭化水素を
使用して１５℃で行われる。そのような塩素化炭化水素
として、例えば、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、好ましくはジクロロメタンがある。

【００１４】ブロモシアノーゲンとの反応のために、５
〜２５℃、好ましくは１０〜１５℃で臭素と反応した水
性臭化ナトリウム溶液から形成した水溶液に該抽出相を
添加し、次いで、１０〜１５℃で水性シアン化ナトリウ
ム溶液と反応させる。かくして現場調製したブロモシア
ノーゲンが該アミンと反応する。この結果、大量のブロ
モシアノーゲンを直接に扱う必要がない。

【００１５】反応が終了した後、ブロモシアノーゲンと
それとの反応生成物が水中またはベンゼン、トルエン若
しくはキシレン中に溶解する不揮発性塩基性物質を添加
して、過剰のブロモシアノーゲンを分解する。そのよう
な塩基性物質の例として、Ｎ−エチルベンジルアミン、
サルコシン・Ｎａ塩のほか、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン
、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、ジエタノールアミン、ジイ
ソプロピルアミンの如き第２級モノアミン、好ましくは
Ｎ−メチルベンジルアミンがある。塩基性物質を添加し
た後、該混合液を１５分間還流する。

【００１６】工業的規模でのブロモシアノーゲンの取扱
いは大規模な安全手順を必要とする。本発明ではブロモ
シアノーゲンを現場調製するので、工業的規模であって
も該反応を安全に実施することが可能であると同時に複
雑な精製操作なしに純粋な形で生成物を単離することを
可能である。３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
（ＩＶ）の選択的析出のため、有機溶媒を留去し、ベン
ゼンまたはキシレンまたはハロゲン化ベンゼン好ましく
はトルエンと混合し、水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによって該塩基を沈澱させる。高純度の生成アミン
が収率７６％で得られる。

【００１７】塩酸塩製造用の溶媒として、ＥＰ　３５７
４９に記載されている通りに、メタノールの如きアルコ
ールを使用すると、該化合物のゆるやかな分解が起こる
。驚いたことに、実質的に定量的にかつ良好な安定性を
維持しつつ、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
を塩酸塩の形でジメチルホルムアミドから析出させるこ
とができることを見出した。

【００１８】これを行うため、２．０〜７．０重量％、
好ましくは４．７重量％の濃度で溶解した塩酸ガスを含
有するジメチルホルムアミドに、該アミンを加熱しなが
ら溶解し、濾過し、溶媒を一部留去した後、該混合液を
冷却する。かくして塩酸塩が析出する。遠心分離、洗浄
及び乾燥を行い、９０％の収率が達成される。この方法
の通算収率は、ＥＰ　３５７４９に記載されている方法
が４１．８％であるのに対して、６１．６％である。

【００１９】従って、本発明の方法は先行技術の方法に
対して有意な改善を示す。これは、特に水素化生成物の
向上した溶解性によって増加する処理量並びに必要とさ
れる合成工程及び精製操作の数の減少の両方に当てはま
る。更に、反応収率は有意に向上している。以下の実施
例は本発明の説明のために役立てるもので、本発明を限
定するものではない。

【００２０】

【実施例】実施例１ （１）６−（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン（ＩＩ）の製造
９１１．４リットルのジメチルホルムアミド中に分散さ
せた１１０．０ｋｇの６−フタルイミドメチル−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、２８．７ｋｇのギ酸、及
び２５リットルのジメチルホルムアミド中に分散させた
１２．５ｋｇの１０％パラジウム炭を１２００リットル
容量のＶＡ‐推進ジェットループ式反応器に仕込んだ。 該反応混合液を７０℃に加熱し、７バールの絶対水素圧
で水素化した。触媒を濾別し、反応装置及び触媒を８０
リットルのジメチルホルムアミドで洗浄した後、合わせ
た濾液から９６０リットルのジメチルホルムアミドを７
０〜８０℃で留去した。５０℃に冷却した後１５０リッ
トルのアセトンを加え、更に１５℃に冷却した後、析出
した結晶を遠心分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。 収量：６−（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン９９．５ｋｇ（
理論の９０％）

【００２１】（２）３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン（ＩＶ）の製造 ６２．３ｋｇの６−（フタルイミドメチル）−６，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１７
６リットルのグリセロール、９ｋｇの抱水ヒドラジン及
び１０．８リットルの４５％水酸化ナトリウム溶液を１
０００リットル容量のＶＡ容器の中に攪拌しながら連続
的に仕込み、１１０℃に２時間加熱した（溶液１）。

【００２２】その間に、５００リットル容量のほうろう
容器で１９．９ｋｇの無水臭化ナトリウムを８８リット
ルの水に溶解し、２９．６ｋｇの臭素を１０〜１５℃で
加えた。次いで、１０〜１５℃で、３４．０ｋｇの２６
．５％シアン化ナトリウム溶液及び３５．２リットルの
水の混合液を加えた（溶液２）。溶液１を１５℃に冷却
し、３１５リットルの水を加え、１４０．８リットルの
ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン相を１５
〜２０℃で溶液２と混合した。９５リットル及び１０リ
ットルのジクロロメタンで溶液１を２回繰り返して抽出
し、該抽出液も溶液２に加えた。この２相混合液を２０
〜２５℃で一夜攪拌し、次いで、１０．７ｋｇのＮ−メ
チルベンジルアミンを加え、該混合液を１５分間還流し
た。

【００２３】有機溶媒を留去した後、８８リットルのト
ルエンと３９．６リットルの４５％水酸化ナトリウム溶
液を６０℃で加え、次いで、３０分後に該混合液を５℃
に冷却し３０分間攪拌した。沈澱を遠心分離し、洗浄、
乾燥した。収量：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−
１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼ
ピン３３．３ｋｇ（理論の７６％）

【００２４】（３）３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ア
ゼピン・塩酸塩（Ｖ）の製造 ２５０リットル容量のほうろう容器に、６０ｋｇの６−
（フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピン、１５７．９リットルのジ
メチルホルムアミド及び４８．４ｋｇの２０％塩酸ガス
・ジメチルホルムアミド溶液を仕込んだ。１２０℃に加
熱したのち該溶液を濾過し、容器を２３．６リットルの
ジメチルホルムアミドで洗浄したあと、７５〜８０リッ
トルの溶媒を留去し、反応器の内容物を５℃に冷却した
。 得られた結晶を遠心分離、洗浄、次いで乾燥した。収量
：３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩６
１．９ｋｇ（理論の９０％）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベ
   ンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンを水素化し、該生成物をヒドラ
   ジン、次いで、ブロモシアノーゲンと反応させ、生成し
   た塩基を塩酸塩にすることを特徴とする、３−アミノ−
   ９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミ
   ダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法。
2. 【請求項２】　　水素化が、ジメチルホルムアミド中で
   、０．５〜５モル／モルの濃度でギ酸を添加して、触媒
   としてパラジウム炭を使用し、１〜１０バールの水素圧
   で、４０〜１００℃で行われることを特徴とする、請求
   項１の６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ，
   ｅ〕アゼピンの水素化方法。
3. 【請求項３】　　ヒドラジン分解反応が、アルカリ溶液
   中で行われることを特徴とする、請求項１の６−（フタ
   ルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
   ズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンのヒドラジン分解方法。
4. 【請求項４】　　ａ）ヒドラジン分解反応がアルカリ溶
   液中抱水ヒドラジンで１００〜１５０℃で行われ、ｂ）
   使用するアルカリがアルカリ金属水酸化物溶液であり、
   ｃ）該反応は高沸点水混和性溶媒中で行われ、そして、
   ｄ）該ヒドラジン分解生成物を単離するために塩素化炭
   化水素で抽出することを特徴とする、請求項１の６−（
   フタルイミドメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
   ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピンのヒドラジン分解方法。
5. 【請求項５】　　ａ）水溶液中の臭化ナトリウムを５〜
   ２５℃で臭素と反応させ、次いで、１０〜１５℃でシア
   ン化ナトリウムと反応させ、ｂ）該溶液を５〜３５℃で
   ヒドラジン分解生成物を含有する抽出相と撹拌し、次い
   で、ｃ）塩基性物質を添加し、そして、ｄ）生成した３
   −アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ
   ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピンをベンゼン、ト
   ルエン、キシレンまたはハロゲン化ベンゼン中に取り込
   ませ、水酸化ナトリウム溶液を添加することによって析
   出させるものであることを特徴とする、請求項１の６−
   アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
   ｂ，ｅ〕アゼピンのブロモシアノーゲンとの反応方法。
6. 【請求項６】　　生成した塩基を２．０〜７．０重量％
   の濃度で溶解した塩酸ガスを含有するジメチルホルムア
   ミドに加熱しながら溶解し、濾過及び約１／３の溶媒を
   留去した後、該混合液を冷却して、その結果、３−アミ
   ノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕
   イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩を析出するこ
   とを特徴とする、請求項１記載の塩酸塩の製造方法。