PL184241B1

PL184241B1 - Sposób wytwarzania R (+)-1,2,4,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo) metylo] pirydyny, środka działającego na centralny układ nerwowy, związki pośrednie i sposób otrzymywania związków pośrednich

Info

Publication number: PL184241B1
Application number: PL95319076A
Authority: PL
Inventors: Donald E. Butler; Jodette Gailey; Tung V. Le; William J. Smith III; David J. Wustrow
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2002-09-30
Also published as: HRP950471A2; US5710277A; ZA957615B; KR100379069B1; CZ74097A3; NZ290701A; CZ288258B6; NO995678D0; MD1787G2; TJ257B; PL184075B1; PL319076A1; AU697702B2; MX9700331A; NO995678L; EP0781274A1; AU3151595A; NO971122L; CA2194000A1; MD970146A

Abstract

1. Sposób wytwarzania R(+)-1,2,4,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-y- lo)metylo]pirydyny o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze w etapie (a) racemiczny zwiazek o wzorze VIII poddaje sie dzialaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia zwiazku o wzorze V II.................................................................................................................................... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Tło wynalazku

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5314896, dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy, ujawnia serię środków działających na centralny układ nerwowy. Ujawnia także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki ujawnione w powyższym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki są przydatne jako środki dopaminoergiczne. Jako środki dopaminoergiczne, związki są przydatne do leczenia psychoz takich jak schizofrenia i stany związane z hiperprolaktyncmią takie jak mlekotok, brak miesiączki, zaburzenia miesiączki i dysfunkcja płciowa. Sątakże przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Szczególnie cenny jako środek antypsychotyczny jest R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1 -[(3-fenylo-3-cykloheksen-1 -ylo)metylo]pirydyna.

Sposoby ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5314896, bardzo nieskuteczne w całkowitej wydajności i czasochłonności, są bardzo przydatne do wytwarzania szerokiej gamy podstawień na grupie arylowej w pierścieniu cykloheksanowym i zmienianiu podstawników na części aminowej cząsteczki. W wyniku etapu odwodnienia w procesie syntetycznym, sposób ten pozwala także na wytworzenie izomerów 2,3-cykloheksenu, które można chromatograficznie oddzielić do testów biologicznych. Ponadto, wytwarzanie soli 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydynę z wodorofosforanem (R)(-)-1,1-binaftylo-2-2'-diilu, a następnie rekrystalizacja i uwolnienie wolnej zasady, dało R(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenylo-3-cyklohekseno-1-ylo]metylo)pirydynę do oceny biologicznej.

Ponadto, opisano pewną liczbę innych sposobów wytwarzania R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1 -[(3-fenylo-3-cykloheksen-1 -ylo)metylo]pirydyny i pokrewnych związków. Tak więc, Johnson S.J., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDI-171 opisująkilka syntez tego związku. W jednej z procedur Johnson, i in. wykorzystują wewnątrzcząsteczkową cyklizację Wittiga, w której substrat jest znanym środkiem drażniącym i łzawiącym i procedura wymaga rozdzielania związku pośredniego, racemicznego eno-kwasu z większą niż 50% utratą substancji. Dodatkowo, Johnson, i in., i Wustrow·. D., i in., Tetrahedron Letters 35:61 (1994) opisująusuwanie tlenu z ketonu z zastosowaniem wodorku trietylosililu i nadchloranu litu w eterze dietylowym, które nie nadaje się do wielkoskalowej syntezy. Wright, J., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, IDI, opisujądrogę do żądanego związku, która wymaga rozdzielania związku pośredniego z większą niż 50% utratą żądanego związku pośredniego. Downing, D.M., i in., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994, MEDI-178 i Downing,

D.M., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993 MEDI-173 opisują różne drogi do żądanego związku, wymagające wielu procesów chromatografii i rozdzielania, dających mniej niż 50% związku z etapu rozdzielania. Na koniec, Wise, L.D., i in., 208thNational Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994,

184 241

MEDI>266 opisują drogę do żądanego związku, która nie jest związana z oddzielaniem dającą R(+)- - ^(^-tetrahydro-ył-fenylo- -)-(()ffnylO)()Cykloheksen·l - nylojmetylojpirydynę.

Sposoby te pozwoliły na ustalenie strukturalnej granicy biologicznej przydatności. Jednakże nie sąprzydvtnf do procesu na skalę przemysłową, ponieważ obejmują wielokrotną chromatografię, niewydajne rozdzielanie związków pośrednich, wykorzystują niebezpieczne reagenty, i dają niską całkowitą wydajność.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony proces wytwarzania R(+)--,2,(l6)tftaV) hytkoyJ)fenylo~-)-(()fenylo-3-cykloheksen--)ylo)metyk)]pirydyna opisanej powyżej przez stosowanie no> wej syntezy. Dalej, odkryto niespodziewanie, że szczególnie cenny środek dopvminofagicznym vleinirn R(+)- - ,2,( .6-tetrahydro-)4-fenylo--)-(()-fnylO)()Cykloheksen-l1 )ylo)metylo])piaydyny można wytwo> rzyć z nowych związków pośrednich w mniejszej liczbie etapów bez chromatografii, nie tracąc więcej niż 50% materiału przez rozdzielanie mieszaniny RS -l2l(,6-tetrahydro-4lfenylo--)-((lffnylO) )()t-yklohfksen--)ylo)rnftyloj)pirydyn i wyższe wydajności, niż poprzednie sposoby. Ponadto, ni> niejszy sposób wychodzi z tanich substratów i nadaje się do wielkos^lowej syntezy.

Podsumowanie wynalazku

Tak więc, w pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku obejmuje on ulepszony proces wytwarzania związku o wzorze I

i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmujący:

Etap (a) poddania rvcemicznfgo związku o wzorze VIII

co₂h

VIII działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem związku o wzorze VII

VII

184 241

Etap (b) poddania związku o wzorze VII działaniu zasady w metanolu z wytworzeniem po zakwaszeniu związku o wzorze VI

VI

Etap (c) poddania związku o wzorze VI reakcji ze związkiem o wzorze V

'Ν'

H w obecności reagentu sprzęgającego i rozpuszczalnika z wytworzeniem związku o wzorze IV

C—N 11 o \\ //

IV

Etap (d) poddania związku o wzorze IV działaniu reagenta redukującego takiego jak boro wodorek kationu w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztwór alkoholu z wytworze niem mieszaniny związków o wzorze IIIa i IIIb

IIIb

Etap (e) poddania mieszaniny związków o wzorze IIIa i IIIb działaniu mieszaniny chlorku cynku i cyjanoborowodorku sodu w rozpuszczalniku, wybranym z grupy obejmującej heksan lub

184 241 heptan, a następnie roztworu kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku z wytworzeniem związku o wzorze II

Etap (f) poddania związku o wzorze II działaniu środka redukującego, wodorku metalu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran z wytworzeniem związku o wzorze I;

Etap (g) i, w razie potrzeby, przekształcenia powstałego związku o wzorze I w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu konwencjonalnymi środkami, i w razie potrzeby, przekształcenia odpowiedniej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej kwasu w związek o wzorze I konwencjonalnymi środkami.

Drugi aspekt niniejszego wynalazku obejmuje proces wytwarzania związku o wzorze VI

obejmujący: Etap (a) poddania racemicznego związku o wzorze VIII

VIII działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem związkuo wzorze VII

VII

184 241

Etap (b) poddania związku o wzorze VII działaniu zasady w metanolu z wytworzeniem po zakwaszeniu związku o wzorze VI.

Trzeci aspekt niniej szego wynalazku obejmuj e proces wytwarzania związku o wzorze VI γΊ

0^<;:kk^/,//_C02H obejmujący potraktowanie racemicznego związku o wzorze IX

VI

C0₂C₄H₉

IX w rozpuszczalniku takim jak woda przy pH około 5 reakcji z a-chymotrypsynąz wytworzeniem po oddzieleniu nieprzereagowanego estru i zakwaszeniu związku o wzorze VI.

Czwarty aspekt niniejszego wynalazku obejmuje proces wytwarzania związku o wzorze II

obejmujący:

Etap (a) poddania racemicznego związku o wzorze VIII ί

działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem związku o wzorze VII

184 241

I

VI

Etap (c) poddania związku o wzorze VI reakcji ze związkiem o wzorze V w obecności reagenta sprzęgającego i rozpuszczalnika z wytworzeniem związku o wzorze IV

Etap (d) poddania związku o wzorze IV działaniu reagenta redukującego takiego jak borowodorek kationu w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztór z wytworzeniem mieszaniny związków o wzorze IIIa i IIIb

184 241

Etap (e) poddania mieszaniny związków o wzorze IIIa i Mb działaniu mieszaniny chlorku cynku, i cyjanoborowodorku sodu w rozpuszczalniku, wybranego z grupy obejmującej heksan i heptan, a następnie roztworu kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku z wytworzeniem związku o wzorze II.

Piąty aspekt niniejszego wynalazku obejmuje proces wytwarzania związków o wzorze IIIa i IIIb

IIIa obejmujący

Etap (a) poddania racemicznego związku o wzorze VIII

VIII działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym z wytworzeniem. związku o wzorze VII

VII

184 241

I γΊ

COoH

VI

Etap (c) poddania związku o wzorze VI działaniu związku o wzorze V

'N

Η V w obecności reagenta sprzęgającego i rozpuszczalnika z wytworzeniem związku o wzorze IV

II 0 /

-N \

w //

IV

Etap (d) poddania związku o wzorze IV działaniu reagenta redukującego takiego jak borowodorek kationu w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztwór alkoholu z wytworzeniem mieszaniny związków o wzorze IIIa i IIIb.

Szósty aspekt niniejszego wynalazku obejmuje proces wytwarzania związku o wzorze IV

IV

184 241 obejmujący:

Etap (a) poddania racemicznego związku o wzorze VIII

I xo,h

Etap (b) poddania związku o wzorze VII działaniu zasady w metanolu z wytworzeniem po

VI

Etap (c) poddania związku o wzorze VI działaniu związku o wzorze V n

Η V w obecności reagenta sprzęgającego i rozpuszczalnika z wytworzeniem związku o wzorze IV.

Siódmy aspekt niniejszego wynalazku obejmuje nowy związek pośredni (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[(5-hydroksy-3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]-4-fenylopirydyny, (wzór III)

184 241 przydatny do wytwarzania związku o wzorze II, przydatnego z kolei do wytwarzania antypsychotycznego związku o wzorze I.

Ósmy aspekt niniejszego wynalazku obejmuje nowy związek pośredni o wzorze IV

Z

C—N o

IV przydatny do wytwarzania związku o wzorze IIIa lub IIIb, przydatnego z kolei do wytwarzania związku o wzorze II, przydatnego z kolei do wytwarzania antypsychotycznego związku o wzorze I.

Dziewiąty aspekt niniejszego wynalazku obejmuje nowy związek pośredni o wzorze VI o^'^x^’^,///co₂h _VI przydatny do wytwarzania związku o wzorze IV, przydatnego do wytwarzania związku o wzorze IIIa lub IIIb, przydatnego z kolei do wytwarzania związku o wzorze II, przydatnego z kolei do wytwarzania antypsychotycznego związku o wzorze I.

W w/w syntezach jako czynnik sprzęgający wybrano związki z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1 -hydroksybenzotrazol i trietyloaminę.

Szczegółowy opis wynalazku

W niniejszym opisie, termin „alkil” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, obejmującą np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, t-amyl, n-heksyl, i tym podobne.

„Metal alkaliczny” to metal z grupy IA układu okresowego i obejmuje, np., lit, sód, potas, i tym podobne.

„Kwas mineralny” jest silnym kwasem obejmującym, np., kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, kwas siarkowy, i tym podobne.

„Kwas karboksylowy” jest kwasem organicznym obejmującym np. kwas octowy, propanowy, masłowy, kwas piwalinowy, i tym podobne .

+ „Borowodorek kationu” jest środkiem redukującym obejmującym borowodorek litu, borowodorek sodu, borowodorek potasu, i tym podobne.

„Redukujący wodorek metalu” jest środkiem redukującym amidy kwasu karboksylowego obejmując wodorek glinowo-litowy, bis(2-metoksyetoksy)wodorek glinowo-sodowy, i tym podobne.

„Kolumna destylacyjna” jest układem reakcyjnym ze skraplaczem pozwalającym na destylację rozpuszczalnika.

184 241 „Reaktor” jest układem reakcyjnym ze skraplaczem zawracającym rozpuszczalnik bezpośrednio do układu reakcyjnego.

Związek o wzorze I może następnie tworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasów. Wszystkie te postaci mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związku o wzorze I obejmująsole pochodzące z nietoksycznych kwasów nieorganicznych takich jak chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforawy i tym podobne, a także sole pochodzące od nietoksycznych organicznych kwasów takich jak alifatyczny kwas mono- i dikarboksylowy, podstawione, fenylem kwasy alkanowe, kwasy hydroksyalkanowe, kwasy alkanodiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, itp. Tak więc takie sole obejmują siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kaprylan, izomaślan, szczawian, malonian, bursztynian, suberan, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, ftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, fenylooctan, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, metanosulfonian i tym podobne. Wchodzą też tu sole aminokwasów takie jak arginian i tym podobne, oraz glukonian, galakturonian (patrz, np., Berge S.M., i in., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).

Sole addycyjne kwasów zasadowych związków wytwarza się stykając wolną zasadę z dostateczną ilością żądany kwas w celu wytworzenia soli w konwencjonalny sposób. Wolną zasadę można regenerować stykając sól z zasadą i wydzielając wolną zasadę w konwencjonalny sposób. Wolna zasada różni się od odpowiednich soli pewnymi fizycznymi właściwościami takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, lecz poza tym sole są równoważne odpowiednim wolnym zasadom dla celów niniejszego wynalazku.

Jak wcześniej opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5314896, związek o wzorze I jest przydatny jako środek dopaminoergiczny, co określono w sposób znany specjalistom. Związek o wzorze I wykazuje aktywność właściwą środkowi antypsychotycznemu.

Proces według niniejszego wynalazku w pierwszym aspekcie jest nowym, udoskonalonym, ekonomicznym i nadającym się do przemysłowego zastosowania sposobem wytwarzania środka antypsychotycznego o wzorze I. Proces według niniejszego wynalazku przestawiono .na schemacie I.

184 241

SCHEMAT

184 241

SCHEMAT I (ciąg dalszy)

O

184 241

Związek o wzorze VIII wytwarza się z kwasu benzoiloakrylowego stosując modyfikację metodologii opisanej przez S. Julia i Y. Bonneta, Buli. Soc. Chim., 1354-1364 (1957).

Tak więc związek o wzorze VIII rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np., alkoholu mającym od 1do 4 atomów węgla, takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, i tym podobne w temperaturze około 25°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika, i powstały roztwór traktuje się zawiesiną lub roztworem cynchonidyny w tym samym rozpuszczalniku z wytworzeniem soli cynchonidyny o wzorze VII. W razie potrzeby, sól rekrystalizuje się do wyższej enancjomerycznej czystości z alkoholu mającego od 1 do 4 atomów węgla takiego jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, i tym podobne. Związek o wzorze VII rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np., alkoholu mającym od 1do 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, i tym podobne w temperaturze od około 25 °C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zawiesinę lub roztwór traktuje się roztworem wodnym wodorotlenku metalu alkalicznego takiego jak, np., wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i tym podobne z wytworzeniem soli metalu alkalicznego związku o wzorze VI. Alkohol usuwa się przez destylację próżniową i częściowo zastępuje wodą, i krystaliczną cynchonidynę odzyskuje się przez filtrację. Wodny przesącz zawierający sól metalu alkalicznego związku o wzorze VI traktuje się nadmiarem roztworu kwasu mineralnego, chłodzi, i przesącza z wytworzeniem związku o wzorze VI. Enancjomer R można odzyskać i racemizować jak w przykładzie A stosując standardowąmetodologię. Związek o wzorze VI osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 55°C do około 80°C przez około 24 do około 48 godzin do zawartości wody poniżej 0,2%.

Związek o wzorze VI traktuje się reagentem sprzęgającym, np., środkiem aktywującym kwas lub reagentami takimi jak karbonylodiimidazol lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloamina i tym podobne. Aktywowany kwas traktuje się związkiem o wzorze V, 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną lub chlorowodorkiem 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i trietyloaminą w obojętnym rozpuszczalniku takim jak, np., acetonitryl, tetrahydrofuran, i tym podobne. Tworzenie amidu zachodzi w temperaturze około 0°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 3 do około 24 godzin. Reakcję zatrzymuje się dodatkiem roztworu wodnego wodorowęglanu, węglanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorowęglanu sodu, węglanu sodu, wodorotlenku sodu, i tym podobnych. Związek o wzorze IV ekstrahuje się do obojętnego niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika takiego jak, np., toluen, eter dietylowy, eter t-butylometylowy, i tym podobne. Roztwór przemywa się rozcieńczonym kwasem mineralnym w celu usunięcia nieprzereagowanych zasadowych substancji. Roztwór zatęża się, i rozpuszczalnik zastępuje alkoholem mającym od 1do 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, i tym podobne. Roztwór chłodzi się do temperatury od około -5°C do około 25°C, i związek o wzorze IV odsącza się. Związek o wzorze IV można osuszać próżniowo w razie potrzeby przechowywania lub stosować wilgotny w następnej reakcji.

Związek o wzorze IV rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np., alkoholu mającym od 1 do 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, i tym podobne lub ich wodnych mieszaninach, i dodaje się reagent redukujący, np. borowodorek kationu taki jak, np., borowodorek sodu i tym podobne jako ciało stałe lub roztwór. Mieszaninę miesza się przez około 3 do 24 godzin w temperaturze pomiędzy około 15°C i około 35°C. Dodaje się roztwór wodny chlorku amonu i mieszaninę chłodzi się do temperatury około 0°C do około 5°C. Mieszaninę związków o wzorze IIIa i IIIb wydziela się przez filtrację i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 25°C do około 55°C do zawartości wody poniżej 0,2%.

Związki o wzorze IIIa i IIIb miesza się z bezwodnym chlorkiem cynku, cyjanoborowodorkiem sodu, i obojętnym rozpuszczalnikiem takim jak, np., heksan lub heptan i tym podobne. Roztwór kwasu karboksylowego takiego jak, np., kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy, kwas piwalinowy, i tym podobne w obojętnym rozpuszczalniku takim jak, np., heksan, heptan, tetrahydrofuran i tym podobne dodaje się w temperaturze reakcji około 25°C do około 35°C. Mieszaninę miesza się przez około 6 do około 24 godzin, i dodaje się roztwór wodny chlorku amonu. Związek o wzorze II przesącza się w zamkniętym filtrze, i ciało stałe przemywa się wodą.

184 241

Ciało stałe rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak, np., tetaahydro-Uaan, t>butylometylowy eter, lub ogrzany alkohol mający od - do 4 atomów węgla taki jak, np., metanol, etanol, izopropan nol, nibutanol, i tym podobne w celu usunięcia z zamkniętego filtra. Rozpuszczalnik usuwa się przez destylację i jeśli nie jest alkoholem, rozpuszczalnik zastępuje się alkoholem mającym od do 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n>butanol, i tym podobne. Roz> twór chłodzi się do temperatury około 0°C do około 5°C, i związek o wzorze II wydziela się przez filtrację. Związek o wzorze II osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem do zawartości rozpusz> czal^ika poniżej 0,-%.

Związek o wzorze II umieszcza się w zawiesinie lub rozpuszcza w obojętnym rozpuszczali niku takim jak, np., tetrahydro-uran, eter dietylowy, eter t>butylometylowy, i tym podobne i po> traktowano środkiem redukującym, wodorkiem metalu takim jak, np., wodorek glinowo>litowy i tym podobne w obojętnym rozpuszczalniku tzkimjzk, np., tetrahydrofuran i tym podobne w tem> peraturze około 25°C do około 55°C przez około ( do około 4 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury około 20°C do około 25°C. Dodaje się odmierzoną ilość wody w tetrahydrofuaamf, następnie odmierzoną ilość nasyconego roztworu siarczanu sodu w wodzie. Powstałą zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 50°C do około 60°C, i nieorganiczne sole odsącza się. Obojęt> ny rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje alkoholem mającym od - do 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n>butanol, i tym podobne. Można też stosować acetonitryl. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i znów zastępuje alkoholem mającym od - to 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n>butanol, i tym podobne. Roztwór chłodzi się do temperatury około 0°C do około 5°C i miesza przez co najmniej 2 godziny. Związek o wzorze I odsącza się.

Związek o wzorze I rozpuszcza się w minimalnej ilości alkoholu mającym od - to 4 atO) mów węgla takiego jak, np., metanol, etanol, izopropanol, ^butanol, i tym podobne około tfmpe) ratury wrzenia rozpuszczalnika. Roztwór traktuje się farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, takim jak, np., zawiesina lub roztwór kwasu maleinowego w alkoholu mającym od - to 4 atomów węgla takim jak, np., metanol, etanol, izopropanol, n>butanol, i tym podobne. Roztwór chłodzi się do temperatury około 0°C do około 5°C i miesza przez co najmniej 2 godziny. Sól kwasu ma> kinowego związku o wzorze I odsącza się. Sól kwasu maleinowego związku o wzorze I osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 25°C do około (5°C przez około -6 do około 24 godzin.

Proces według niniejszego wynalazku w swoim trzecim aspekcie jest nowy; ulepszony, eko> nomiczny, i przydatny przemysłowo alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze VI. Γ<ζ> cemiczny związek o wzorze IX

w rozpuszczalniku takim jak, np., woda, zakwasza się do pH około 5 stosując kwas taki jak, np., rozcieńczony kwrs chlorowodorowy i tym podobne. Mieszaninę traktuje się następnie α)chymo) trypsyną, i odczyn pH utrzymuje się na wartości około 5 dodatkiem zasady takiej jak, np., rozcie> ńczony wodorotlenek sodu i tym podobne w temperaturze około temperatury otoczenia przez około 2,09 dnia. Reakcja jest zakończona, gdy zużycie zrsady wynosi około 90% do około -00% teoretycznej ilości koniecznej do hydrolizy 50% rrcfmi-znego estru o wzorze IX. Korzystnie, rea) kcję prowadzi się w wodzie przy pH około 5 z rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i rozcie) ńczonym wodorotlenkiem sodu w temperaturze około temperatury otoczenia przez około 2,09 dni.

184 241

Nieprzereagowany ester ekstrahuje się i sól metalu alkalicznego kwasu traktuje się kwasem z wytworzeniem związku o wzorze VI.

Poniższe nie ograniczające przykłady ilustrują korzystny sposób wytwarzania związku według wynalazku.

Przykład 1

Maleinian R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo- 1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1 -ylo)metylo]pirydyny

Etap A: Wytwarzanie kwasu (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego

Sposób A: Procedura cynchonidynowa

400 L kolumnę destylacyjnąnapełnia się 50,0 kg (231,4 mol) kwasu 5-okso-3-fenylo-3 -cykloheksenokarboksylowego (Przykład A, wzór VIII) i 175 1 izopropanolu, i uruchamia się mieszadło. Substancję w kolumnie destylacyjnej ogrzewa się do 70-75°C i ciało stałe przechodzi do roztworu. Reaktor napełnia się 50,0 kg (170 mol) cynchonidyny i 2751 izopropanol, i uruchamia się mieszadło. Substancję w reaktorze ogrzewa się do 50-75°C z wytworzeniem ruchliwej zawiesiny łatwej do przenoszenia. Zawiesinę/roztwór przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną zawierającą roztwór kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cyklohekse-nokarboksylowego. Reaktor napełnia się 31 1 izopropanolu do przemywania. Ciecz przemywającą z reaktora przenosi się na kolumnę destylacyjną. W tym punkcie otrzymuje się kompletny roztwór. Zawartość kolumny destylacyjnej chłodzi się do 50-55°C w czasie około 1 godziny. Kontrolę środka przenoszenia ciepła (HTM) na kolumnie destylacyjnej ustawia się na 50°C na co najmniej 2 godziny. Kontrolę HTM na kolumnie destylacyjnej ustawia się na 40°C na co najmniej 1 godzinę. Kontrolę HTM na kolumnie destylacyjnej ustawia się na 25°C na co najmniej 10 godzin.

Zawartość kolumny destylacyjnej chłodzi się do 0-5°C i miesza się przez co najmniej 2 godziny. Produkt stały przesącza się z kolumny destylacyjnej na wirówkę, i ciecz macierzystą kieruje się do reaktora „odzyskowego”. Czyni się tak dla późniejszego odzyskania cynchonidyny i kwasu (R) 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego. Kolumnę destylacyjną napełnia się 411 izopropanolu użytego do przemywania placka filtracyjnego. Odciek kieruje się do reaktora „odzyskowego© 2001 kolumnę destylacyjnąnapełnia się mokrym plackiem produktu z wirówki. 2001 kolumnę destylacyjna napełnia się 50 kg etanolu 2B. Mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez około 15 minut. Mieszanie spowalnia się, i kontrolę HTM ustawia się na 25°C. Mieszanie kontynuuje się przez co najmniej 8 godzin. Zawartość kolumny destylacyjnej chłodzi się do 0-5°C i miesza się przez co najmniej 2 godziny. Produkt stały z 2001 kolumny destylacyjnej przesącza się na wirówkę, i ciecz macierzystą kieruje się do reaktora „odzyskowego”. 2001 kolumnę destylacyjnąnapełnia się 4 kg etanolu, 2B, którego używa się do przemywania placka filtracyjnego. Odciek kieruje się do reaktora „odzyskowego”. Około 10 g ciała stałego pobiera się z wirówki, i wolny kwas wydziela się przez zakwaszenie kwasem chlorowodorowym, ekstrahujac dwukrotnie octanem etylu, i zatężając ekstrakt na wyparce obrotowej. Powstały produkt analizuje się metodą chiralnej HPLC. Jeśli stosunek S:R nie jest >99:1 rekrystalizacją z etanolu 2B pozwoli osiągnąć ten poziom.

Sól z wirówki podaje się na 4001 kolumnę destylacyjną z 67 kg metanolu, i uruchamia się mieszadło. Roztwór 3,75 kg wodorotlenku sodu, 50% w 401 wody podaje się na kolumnę destylacyjną. Mieszaninę miesza się przez około 1 godzinę w temperaturze 20-25°C, i kolumnę destylacyjną napełnia się 120 1 wody. Alkohol miesza się i destyluje próżniowo w temperaturze 30-35°C aż do wyraźnego spowolnienia destylacji. Zawartość ochładza się do 20-25°C. Próżnię wypełnia się azotem i destylat odrzuca się. Odzyskaną stałą cynchonidynąz kolumny destylacyjnej przesącza się do wirówki. Przesącze kieruje się do reaktora. Odzyskaną cynchonidynę przemywa się na wirówce 20 l wody, i ciecz myjącą kieruje się do reaktora. Mokrą od wody odzyskaną cynchonidynę przenosi się do próżniowej suszarki półkowej i suszy w temperaturze 35° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni. Odzyskaną cynchonidynę można wykorzystać ponownie. Sól sodową roztworu produktu w reaktorze traktuje się 13 kg kwasu chlorowodorowego 37%, CP z mieszaniem. Odczyn pH zawiesiny sprawdza się papierkiem do pH. Odczyn pH powinien wynosić 1,5 do 2,0. Jeśli pH jest wyższe niż 2,0,

184 241 dodaje się dodatkowy kwas chlorowodorowy 37% CP. Powstałą zawiesinę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez około 1 godzinę i ochłodzono do 5-10°C. Kwas (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowy w kolumnie destylacyjnej przesącza się do wirówki. Przesącz odrzuca się. Kolumnę destylacyjną napełnia się 20 1 wody i stosuje się do przemycia placka filtracyjnego. Ciecz myjącą odrzuca się. Mokry od wody kwas (S)-5-okso-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowy przenosi się do próżniowej suszarki półkowej i suszy w temperaturze 65°C ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni. Wydajność kwasu (S)-5-okso-3-fenylo-3-cylkoheksenokarboksylowego wynosi 20 kg, jako białego do bladożółtego ciała stałego; temperatura topnienia 111 -113°C (bez korekty).

200 MHz ’H NMR (CDCl₃): δ 2,3-2,95 (m, 4H), 2,96-3,45 (m, 3H), 6,45(s, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (br s, 1H).

Próba chiralna (HPLC): Enancjomer S 99,24%, czas retencji = 26,9 minut; Enancjomer R 0,76%, czas retencji = 20,9 minut.

Warunki chiralnej HPLC:

Kolumna: Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm

N atężenie przepływu: 1,0 m/minutę

Faza ruchoma: 900 heksan/100 izopropanol/1 kwas rrnówkoow (wag.)

Długość fali: 254 mm

Objętość wstrzykiwana: 20 pL

Stężenie próbki: ~10,0 mg/l 0 ml w izopropanolu

Czas retencji: enancjomer S —25227 minut;

enancjomer R ~20-21 minut

Przechowywać kolumnę w 900 eekean/100 izopropanol (wagowo) po użyciu.

Przesącze z reaktora „odzyskowego” przenosi się na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną napełnia się 11,2 kg wodorotlenku sodu, 50% w 1001 wody z mieszaniem. Rozpuszczalniki miesza się i destyluje próżniowo w temperaturze 30-35°C aż do wyraźnego spowolnienia destylacji. Zawartość kolumny destylacyjnej chłodzi się 20-25°C, i próżnię wypełnia się azotem. Destylat odrzuca się. Kolumnę destylacyjną napełnia się 501 wody, odzyskaną cynchonidynę z kolumny destylacyjnej przesącza się do wirówki, i przesącz macierzysty kieruje się do reaktora. Odzyskaną cynchonidynę przemywa się w wirówce 20 1 wody, i odciek kieruje się do reaktora. Mokrą odzyskaną cynchonidynę przenosi się do próżniowej półkowej suszarki i suszy w temperaturze 35° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni. Przesącze (roztwór soli sodowej głównie kwasu (R)-55okeo535fenylo-3-cykloeekeenokarboksylowego) w reaktorze przenosi się na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną napełnia się 15 kg kwasu chlorowodorowego 37% CP z mieszaniem. Powstałą zawiesinę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez około godzinę i ochłodzono to 5- 10°C. Ciało stałe, kwas (R)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarbokeylowy w kolumnie destylacyjnej przesącza się do wirówki. Przesącz odrzuca się. Kolumnę destylacyjną napełnią się 201 wody, i stosuje się do przemycia placka filtracyjnego. Przesącz odrzuca się. Mokry od wody kwas (R)555okso53-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowy przenosi się do próżniowej suszarki półkowej i suszy w temperaturze 80° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej dostępnej próżni. Możnągo racemizować do związku z przykładu A, wzór VIII, z zastosowaniem standardowej metodologii.

Sposób B: Procedura a-chymotrypsynowa g .S-okso^-fenyk^-cykloheksenokarboksylanu n-butylu umieszcza się w 250 ml kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym. Około 80 ml wody dodaje się do estru, i mieszaninę miesza się. Mieszaninę zakwasza się do pH 5,0 z zastosowaniem rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego. Do tego roztworu dodaje się 0,1 g (-10% wagowych) a-chymotrypsyny i przemywa 20 ml wody. Odczyn pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się na pH 5 dodatkiem rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu w laboratoryjnym układzie kontroli pH. Reakcję

184 241 prowadzi się w temperaturze otoczenia. Reakcję zatrzymuje się po 2,09 dnia, np., gdy zużycie zasady wynosi 90-1 θ0% teoretycznej ilości koniecznej do hydrolizy 50% racemicznej mieszaniny.

Stosunek estru (R) do (S) estru wynosi 94:6.

Żądany kwas (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowy otrzymuje się przez zakwaszenie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Ciało stałe przesącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny stosując najlepsze dostępne niskie ciśnienie.

Etap B: Wytwarzanie (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]-4-fenylopirydyny

Sposób A

Kolumnę destylacyjna 4001 napełnia się 6,0 kg (27,8 mol) kwasu (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenekarboksylowego, 4,1 kg (30,3 mol) hydratu 1 -hydroksybenzotriazolu, 7,0 kg (31,6 mol) 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu-HCl, 6,2 kg (33,4 mol) 4-fenylo-1,2,3,6-tetra-hydropirydyny-HCl, i 90,0 kg acetonitrylu. Mieszaninę miesza się i chłodzi do 5-10°C, i napełnia się 4,6 kg (45,5 mol) trietyloaminy stosując odmierzającą pompę z natężeniem około 0,3 kg/minutę. Temperaturę utrzymuje na 15-20°C. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 6 godzin i pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia.

2001 reaktor napełnia się 60,01 wody i 4,0 kg (47,6 mol) wodorowęglanu sodu, i włącza się mieszadło. Wodny roztwór wodorowęglanu sodu przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną napełnią się 801 wody z 90,01 toluenu. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 30 minut, i fazy pozostawiądo rozdzielenia. Niższą fazę wodną w kolumnie destylacyjnej odciąga się do reaktora. Kolumnę destylacyjną napełnia się 50,0 kg wody. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 30 minut, i fazy pozostawia do rozdzielenia. Niższą fazę wodną w kolumnie destylacyjnej odciąga się do reaktora. Toluen (30,01) wprowadza się do reaktora, mieszaninę w reaktorze miesza się przez 30 minut, i fazy pozostawia się do rozdzielenia. Niższą fazę wodnąodrzuca się do układu odpadów chemicznych. Toluenową fazę w reaktorze przenosi się na kolumnę destylacyjną. Reaktor napełnia się 50 1 wody i 6,8 kg (65,7 mol) kwasu chlorowodorowego 37% CR Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego przenosi się z reaktora na 4001 kolumnę destylacyjną. Ekstrakt wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego odrzuca się do układu odpadów chemicznych. Reaktor napełnia się 40,01 wody i 4,0 kg chlorku sodu. Wodny roztwór chlorku sodu przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną, mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez 20 minut, i fazy pozostawia do rozdzielenia. Niższą fazę wodną w kolumnie destylacyjnej odrzuca się do układu odpadów chemicznych. Górną toluenową fazę zawierającą produkt z 4001 kolumny destylacyjnej przenosi się na 200 1 kolumnę destylacyjną (dogodniejsza destylacja). 200 1 kolumnę destylacyjną ustawia się na destylację próżniową do 200 1 reaktora. Temperaturę środka przenoszenia ciepła skraplacza (HTM) ustawia się na 5-10°C, i roztwór zatęża się do objętości 20 ± 5 1. Temperaturę wsadu zachowuje się poniżej 60°C. Destylat odrzuca się. Kolumnę destylacyjnąnapełnia się 30 kg alkoholu etylowego 2B. Roztwór w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 0° ± 5°C; i trzyma w niej przez co najmniej 2 godziny. Ciało stałe z kolumny destylacyjnej odsącza się na wirówce kierując przesącz do reaktora. Mokry od alkoholu/toluenu produkt umieszcza się w próżniowej suszarce półkowej i suszy w temperaturze 40° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni. Przesącz przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną ustawia się na destylację próżniową do reaktora. Przesącz zatęża się do 5 ± 5 1. Roztwór ten przenosi się do 201 butli. Destylat odrzuca się. Zatężony przesącz chłodzi się do 0° ± 5°C przez 24 do 48 godzin. Stały produkt przesącza na lejku Buchnera. Mokry od alkoholu/toluenu produkt przenosi się na próżniową suszarkę półkową i suszy w temperaturze 40° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny stosując możliwie najlepszą próżnię. Suchy produkt przenosi się do wyłożonych tworzywem bębnów i przechowuje w suchym miejscu w temperaturze poniżej 35°C.

Wydajność wynosi 8,4 kg pierwszego rzutu i 0,6 kg drugiego rzutu.

184 241

Produkt, (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]-4-fenylopirydyna jest białawym do jasnożółtego ciałem stałym; temperatura topnienia 137-141°C (bez korekty).

200 MHz ‘HNMR (CDCl₂): δ 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,04 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,23 - 7,60 (m, 10H).

Sposób B

Napełnia się kwasem (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowym, 24,0 kg (111,1 mol) 200 1 kolumnę destylacyjną wraz z 150,0 kg acetonitrylu. Odrębny reaktor napełnia się 20,0 kg (123,5 mol) karbonylodiimidazolu i 100,0 kg acetonitrylu. Roztwór w reaktorze chłodzi się do 20°±5°C. Roztwór karbonylodiimidazolu powoli przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Temperaturę wsadu na kolumnę destylacyjnąutrzymuje się na 25°±5°C. Reaktor napełnia się 50,0 kg acetonitrylu i płyn przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Temperatura mieszaniny na kolumnie destylacyjnej utrzymuje się przez 3 do 4 godzin na 20-30°C. Mieszaninę na kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 10-15°C z mieszaniem. Kolumnę destylacyjną napełnia się 18,0 kg (112,9 mol) 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, i temperaturę wsadu utrzymuje się na 20-25°C. Węże doprowadzające przemywa się 50,0 kg acetonitrylu, i płyn kieruje się na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną napełnia się 12,0 kg (118,6 mol) trietyloaminy z zastosowaniem pompy odmierzającej z natężeniem około 1,0 kg/minutę. Temperaturę wsadu zachowuje się na 20-25°C. (Jeśli stosuje się chlorowodorek 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, wprowadzi się 24 kg trietyloaminy.) Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 6 godzin. Zawartości kolumny destylacyjnej pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Reaktor napełnia się 500 1 wody i 10 kg (119 mol) wodorowęglanu sodu, i mieszaninę miesza się. Wodny roztwór wodorowęglanu sodu z reaktora powoli podaje się na kolumnę destylacyjną. Kolumnę destylacyjną napełnią się 500 1 toluenu. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez około 30 minut, i fazy pozostawia się do rozdzielenia. Niższą fazę wodnąw kolumnie destylacyjnej przenosi się do reaktora. Kolumnę destylacyjną napełnia się 200 1 wody. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 15 minut i fazy pozostawia do rozdzielenia. Niższą fazę wodną w kolumnie destylacyjnej przenosi się do reaktora. Reaktor napełnia się 100 1 toluenu. Mieszaninę w reaktorze miesza się przez około 15 minut i fazy pozostawia do rozdzielenia. Niższą fazę wodnąw reaktorze odrzuca się. Górną toluenową fazę w reaktorze przenosi się na kolumnę destylacyjną. Reaktor napełnia się 3001 wody, 12 kg kwasu chlorowodorowego 37% CP, i mieszaninę miesza się. Wodny kwas chlorowodorowy powoli przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną z mieszaniem. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 15 minut i fazy pozostawia do rozdzielenia. Niższąfazę wodnąw kolumnie destylacyjnej odrzuca się. Reaktor napełnia się 300 1 wody i 20 kg chlorku sodu. Wodny roztwór chlorku sodu z reaktora przenosi się na kolumnę destylacyjną, i mieszaninę miesza przez około 20 minuty i fazy pozostawia się do oddzielenia. Niższąfazę wodną na kolumnie destylacyjnej odrzuca się. Górną fazę toluenu zawierającą produkt z kolumny destylacyjnej przenosi się w porcjach na mniejszą kolumnę destylacyjną w celu wykonania próżniowej destylacji. Mniejszą kolumnę destylacyjną ustawia się na destylację próżniową, i roztwór zatęża się do objętości około 60 ± 51. Temperaturę wsadu utrzymuje się poniżej 65°C. Destylat odrzuca się. Kolumnę destylacyjną napełnia się 120 kg alkoholu etylowego, 2B. Roztwór w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 0° ± 5°C i utrzymuje przez co najmniej 2 godziny. Produkt stały z kolumny destylacyjnej przesączą się na wirówkę. Przesącz kieruje się do reaktora. Kolumnę destylacyjną napełnia się 50 kg alkoholu etylowego, 2B. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 10 minut, i płyn przenosi się z kolumny destylacyjnej na placek w wirówce. Przesącz kieruje się do reaktora. Produkt stały z wirówki przenosi się na półki suszące i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w razie potrzeby. Produkt zwykle przechodzi do następnego etapu mokry. Przesącze przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Zawartość kolumny destylacyjnej poddaje się destyluje się próżniowo zachowując temperaturę wsadu poniżej 60°C. Zawartość destyluje się do objętości 50 ± 101. Destylat odrzuca się. Roztwór w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 0° ± 5°C

184 241 przez co najmniej 2 godziny. Produkt stały z kolumny destylacyjnej przesącza się do wirówki. Przesącz kieruje się do reaktora. Kolumnę destylacyjną napełnia się 30 kg alkoholu etylowego, 2B. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 10 minut, i płyn z kolumny destylacyjnej przenosi się na placek w wirówce. Przesącze odrzuca się. Produkt stały z wirówki przenosi się na półki suszące i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w razie potrzeby. Produkt zwykle przechodzi do następnego etapu mokry.

Etap C: Wytwarzanie (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-hydroksy-3-fenylo-3-cyklołiek.senylo)karbonylo]-4-fenylopirydyny (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]-4-fenylopirydynę, 8,4 kg (23,5 mol), wprowadza się na 2001 kolumnę destylacyjnąz 30 kg etanolu 2B. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 15° ± 5°C. Borowodorek sodu, 1,2 kg (32,4 mol) i 30 kg etanolu 2B wprowadza się do reaktora. Zawartość reaktora przenosi się na kolumnę destylacyjną. Temperaturę wsadu w kolumnie destylacyjnej utrzymuje się na 20° ± 5°C. Roztwór w reaktorze przenosi się na kolumnę destylacyjną i trzyma w temperaturze 20° ± 5°C. Reaktor napełnia się 15 kg etanolu 2B. Etanol w reaktorze miesza się przez co najmniej 3 minuty i przenosi na kolumnę destylacyjną. Zawiesinę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 12 goddin. Wsad w kolumnę destylacyjnej ogrrewa s iędo 25° ± 5°C.Mieszzninę w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 10° ± 5°C. Reaktor napełnia się 30 1 wody i 5 kg (92,5 mol) chlorku amonu. Roztwór chlorku amonu przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną z zastosowaniem pompy odmisreającsj z natężeniem około 0,3 l/minutę. Jeśli zachodzi pienienie, zatrzymać lub spowolnić 0ddawanis do ustąpienia piany. Roztwór w kolumnie destylacyjnej chłodzi się azotem do 0° ± 5°C przez co najmniej 2 godziny. Stały produkt z kolumny destylacyjnej przesącza się do wirówki. Przesącze odrzuca się. Mokry produkt przenosi się na próżniową suszarkę półkową i suszy w temperaturze 40° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni.

Wydajność (S)-1,2,3,6-tetrαhydro-1-[(5-hydrokay-3-fenyld-3-cykldheksenylo)karbonylo]-4-fsnyldpirydyny to 6,38 kg pierwszego rzutu i 0,3 kg drugiego rzutu białego do jasnożółtsgo ciała ttałegd; temperatura topnienia 162-167°C (bez korekty).

200 MHz >H NMR (CDCl₃): δ 1,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H).

Próba (HPLC): 96,2% powierzchni (główny izomer) i 1,7% powierzchni (podrzędny izomer). Warunki HPLC:

Kolumna: YMC - AQ, C₁₈ 5 pm, 250 x 4,6 mm

Natężenie przepływu: 1,5 ml/minutę

Faza ruchoma: 600 CH₃CN/400 roztworu A* (wagowo)

Długość fali: 214 rmi

Objętość wstrzykiwana: 20 pL

Stężenie próbki. ~5,0 mg/25 ml w fazie ruchomej *Roztwór A: 5,75 g NH₄H₂PO₄ w 1 1 chromatograficzme czystej wody, dodać 6 ml trietyloaminy, i ustawić odczyn pH roztworu na 3,0 stosując 85% H₃PO₄.

Etap D: Wytwarzanie R(+)-1,2,3,6-tetrahydrd-4-fenyld-1-[(3-fsnylo-3-cyklohektenylojkarbonylo^irydyny;

Skruber napełnia się 750 l wody wodociągowej i 300 kg wodorotlenku sodu, 50%. Musi być on połączony z każdym elementem sprzętu w celu usuwania cyjanowodoru wywiązującego się w procesie dla bezpieczeństwa.

4001 kolumnę dettylacylnąnαpsłniąsię 8,4 kg (23,4 mol) (S)-1,2,.3,^)-t<jtr^hyd^r^^1-[(5-hyOrdkty-3Yenyko3-cyklaOekkanylodkacbonnla)l]4-fenyloplrydyny, 3,8 kg (27,9 mol) chlorku cynku,

3,5 kg (55,7 mol) cyjαnoborowddorku sodu, i 70 kg heptanu. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej mietzc się. 801 reaktor napełnia się 15 kg tetrahydrofuranu i 5 kg (83,3 mol) lodowatego kwasu octowego. Temperaturę wsadu w kolumnie destylacyjnej utrzymuje się na 25° ± 5°C.

184 241

Roztwór lodowatego kwasu octowego w tetrzhydrofurrnie przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 6 godzin w tfm) peraturze 25° ± 5°C. 80- reaktora napełnia się (0 - wody i 5,( kg (99 mol) chlorku amonu, i urucha) mia się mieszadło.

Wodny roztwór chlorku amonu przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną z zastoso> waniem pompy odmierzającej z natężeniem około - l/minutę. Temperaturę wsadu utrzymuje się na 20° ± 5°C. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej (0 minut. Rea) ktor napełnia się 20 - wody i (,6 kg ((4,8 mol) stężonego kwasu chlorowodorowego, (C% aozl twór wodny.

Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego przenosi się z reaktora na kolumnę destylacyjną z zastosowaniem pompy odmierzającej z natężeniem około 0,5 L/minutę. Temperaturę wsadu utrzymuje się na 20° ± 5°C. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej 2 godziny.

Kolumnę destylacyjnąustzwia się na destylację próżnio wąz zastosowaniem układu próżnio) wego skrubera. Roztwór zatęża się do objętości około (50 ± 50-. Temperaturę wsadu zachowuje się poniżej 50°C. Destylat heptan/tetrahydrofuran odrzuca się. Reaktor napełnia się 200 - wody.

UWAGA: Przesącz zawiera cyjanowodór i prry mogą zawierać cyjanowodór.

Zamkniętą suszarkę filtrową brdz się pod ciśnieniem -)(,425--0( Pa nadciśnienia azotu przed użyciem. Spadek ciśnienia nie może przekraczać 6,895--0( Pa w ciągu - 5 minut. W przfciw) nym razie należy zalepić przecieki i sprawdzić. Produkt z kolumny destylacyjnej przesącza się do zamkniętej suszarki filtrowej, odprowadzając przesącz do reaktora. Kolumnę destylacyjną napełnia się 600 - tetazhydrofuaanu. Zawartość kolumny destylacyjnej miesza się i ogrzewa do 40° ± 5°C. Około (00 - ciepłego roztworu tetrahydrofuranu z kolumny destylacyjnej przenosi się na zzmknię> ty filtr. Zawartość zamkniętego filtru umieszcza się w zawiesinie i ogrzewa do 40° ± 5°C z zzstoso) waniem wody o temperaturze około 50°C. Zawartość miesza się i trzyma w tej temperaturze przez co najmniej (0 minut.

Filtr Pall instaluje się na wlotowym zaworze kolumny destylacyjnej w celu usunięcia rozdrobnionych cząstek. Ciepły tetrahydrofuran z rozpuszczonym produktem w zamkniętym filtrze przenosi się z filtru Pall nr kolumnę destylacyjną. Resztę ciepłego roztworu tetrahydrol furan z pierwszej kolumny destylacyjnej przenosi się na zamknięty filtr. Zawartość zamkniętego fil> tru ponownie umieszcza się w zawiesinie i ogrzewa do 40° ± 5°C stosując wodę o temperaturze około 50°C w płaszczu. Mieszaninę miesza się i trzyma w tej temperaturze przez co najmniej (0 minut. Ciepły tetrahydrofuran z rozpuszczonym produktem z zamkniętego filtru przenosi się przez filtr Pall na kolumnę destylacyjną. Zamknięty filtr przemywa się stosując dysze natryskowe 50 tetrahydrofuranu. Ciecz płucząc^kieruje się przez filtr Pall i linię pośredniąna kolumnę dfsty) lacyjną. Kolumnę destylacyjną, zawierającą tetrahydrofurznowy roztwór produktu, ustawia się na próżniową destylację stosując układ próżniowego skrubera. Roztwór zatęża się do obję> tości około 60 ± 20 l. Temperaturę wsadu utrzymuje się poniżej 50°C. Kolumnę destylacyjną, zawierającą stężony roztwór produktu, napełnia się -50 kg absolutnego etanolu. Kolumnę de) stylacyjną ustawia się na próżniową destylację. Roztwór zatężr się do objętości około 60 ± 20 l. Temperaturę wsadu utrzymuje się poniżej 50°C. Kolumnę destylacyjnąnzpełnia się (00 kg abso) lutnego etanolu. Destylat tetrahydrofUaan/ftanol odrzuca się. Mieszaninę w kolumnie destylacy) jnej miesza się przez około - godzinę w temperaturze C5° ± 5°C. Roztwór w kolumnie destylacyjnej chłodzi się pod azotem do 0° ± 5°C i trzyma przez co najmniej 2 godziny. Produkt strły w kolum> nie destylacyjnej przesącza się na wirówkę. Przesącz kieruje się do 80- reaktora. Kolumnę desty> lacyji^^nzpełniz się -5 kg alkoholu etylowego, 2B. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się przez co najmniej ( minuty, i ciecz myjącą przenosi się z kolumny destylacyjnej na wirówkę kierując przesącz do 80 l reaktora. Przesącze z reaktora przenosi się na 200 - kolumnę destylrl cyjną. Kolumnę destylzcyjnąustawia się na destylację próżniową. Roztwór zatęża się do objęto ści około -5 ± 5 l. Temperaturę wsadu zachowuje się poniżej 40° ± 5°C. Roztwór przenosi się do 20 - butli. Butlę i zawartość ochładza się do 0° ± 5°C. Powstałe ciało stałe przesącza się na lejku

184 241

Buchnera. Mokry produkt przenosi się do próżniowej suszarki półkowej i suszy w temperaturze 40° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej dostępnej próżni.

Wydajność R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]pirydyny wynosi 4 kg w pierwszym rzucie i 0,5 kg w drugim rzucie białego do jasnożółtego ciała stałego; temperatura topnienia 142-147°C (bez korekty).

200 MHz 'HNMR (CDCl₃): δ 1,91 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 5,29 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 7,23-7,42 (m, 10H).

Etap E: Wytwarzanie R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1 -[(3-fenylo-3-cyklohek seno-1 -ylo) metylo] pirydyny

Bęben absolutnego etanolu umieszcza się w chłodnym pomieszczeniu do stosowania do przemywania. 200 l kolumnę destylacyjną napełnia się 4,0 kg (11,64 mol) R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1 -[(3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo]-pirydyny. Kolumnę destylacyjną napełnia się 44,4 kg suchego eteru t-butylometylowego (zawierającego < 02% wody).

Kolumnę destylacyjną napełnia się 16,6 kg (18 mol) roztworu wodorku glinowo-litowego, 1 M w tetrahydrofuranie, z zastosowaniem natężenia przepływu 0,1 do 0,5 kg/minutę i mniejszego niż 12 psi ciśnienia argonu. Temperaturę wsadu utrzymuje się na 30-45°C. Reakcję z powodzeniem prowadzono pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia ~66°C. Dla uzyskania najlepszych wyników, należy zatrzymać dodawanie, jeśli temperatura podniesie się powyżej 45°C. Ochłodzić do < 45°C i wznowić dodawanie.

Po zakończeniu dodawania, przemyto linię dostarczania wodorku glinowo-litowego około 5 kg tetrahydrofuranu. Dodać ciecz płucząca do kolumny destylacyjnej. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej miesza się w temperaturze 30-45°C przez 3 do 4 godzin. Mieszaninę w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 20-25°C. Wytwarza się roztwór 1,27 kg wody w 4,4 kg tetrahydrofuranu w szklanej butli w metalowej puszce. Roztwór 1,27 kg wody w 4,4 kg tetrahydrofuranu podaje się na kolumnę destylacyjną stosując pompę odmierzającą od natężenia 0,05-0,11 na godzinę do zakończenia pienienia, kończąc dodawanie reszty roztworu z natężeniem 0,1-0,5 1 na godzinę. Nasycony roztwór siarczanu sodu w wodzie wytwarza się mieszając 1 kg siarczanu sodu w 5 kg wody w szklanej butli w metalowej puszce. W razie potrzeby dodaje się więcej aż do uzyskania osadu nierozpuszczonego siarczanu sodu. Kolumnę destylacyjną napełnia się 4 kg nasyconego roztworu siarczanu sodu stosując pompę odmierzającąz natężeniem 0,1 -0,51 na godzinę. Zawartość kolumny destylacyjnej ogrzewa się do 40-45°C. Zawiesinę części nieorganicznych z kolumny destylacyjnej przesącza się przez filtr, i przesącz kieruje się do 4001 reaktora. Kolumnę dest^-li^t^^^gi^ćąnapełnia się 201 tetrahydrofuranu (do przemywania), i płyn ogrzewa się do 40-45°C. Płyn z kolumny destylacyjnej przenosi się przez filtr do 400 l reaktora. Temperatura roztworu produktu w reaktorze utrzymuje się na 40-45°C.

Roztwór produktu przenosi się na kolumnę destylacyjną, i większość rozpuszczalnika usuwa się przez destylację próżniową. Dodaje się absolutny etanol, i większość rozpuszczalnika usuwa się przez destylację próżniową. Dodaje się absolutny etanol i roztwór chłodzi się do temperatury od -10°C do 0°C przez 1 do 2 godzin, i R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydynę wydziela się przez odwirowanie. Placek produktu przemywa się zimnym absolutnym etanolem i suszy pod próżnią. Przechowuje się go w ten sam sposób jak maleinian.

Etap F: Wytwarzanie maleinianu R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cyklohekseno-1 -ylo)metylo]pirydyny

Tetrahydrofuranowy roztwór produktu z etapu E przenosi się na kolumnę destylacyjną i destyluje próżniowo. Zawartość kolumny destylacyjnej utrzymuje się w temperaturze 25-75°C. Kolumnę destylacyjnąnapełnia się 100 l absolutnego etanolu i większość etanolu/tetrahydrofuranu oddestylowuje się próżniowo. Zawartość kolumny destylacyjnej utrzymuje się w temperaturze 25-75°C. Kolumnę destyli^ł^^yj^iąnapełnia się 1001 absolutnego etanolu, i większość etanolu/tetrahydrofuranu oddestylowuje się próżniowo. Zawartość kolumny destylacyjnej utrzymuje się w temperaturze 25-75°C. Kolumnę destylacyjną napełnia się 75 l absolutnego etanolu, i mieszaninę ogrzewa się do słabego wrzenia. 2001 reaktor napełnia się 1,74 kg (15 mol) kwasu maleinowego i 15,8 kg absolutnego etanolu. Powstałą zawiesinę miesza się w reaktorze, i temperaturę zawartości utrzymuje się na 60-65°C. Etanolowy roztwór produktu dodaje się do roztworu kwasu maleinowego

184 241 lub alternatywnie roztwór kwasu maleinowego dodaje się do etanolowego roztworu produktu w 4001 reaktorze, i ustala się przepłukiwanie argonem reaktora.

Zawartość reaktora utrzymuje się w temperaturze 50-55°C i miesza przez 1 do 2 godzin. Nieorganiczne związki z filtra odrzuca się. Dodaje się w razie potrzeby do reaktora szczepiący produkt wysokiej jakości.

Zawartość reaktora ochładza się do 35-40°C i miesza przez 1 do 2 godzin. Zawartość reaktora ochładza się do temperatury -10°C do -5°C i miesza przez 1 do 2 godzin. Stały produkt przesącza się do wirówki, i przesącz kieruje się do 4001 reaktora. Reaktor napełnia się 15,8 kg zimnego absolutnego etanolu i kieruje się go na placek w wirówce. Przesącz kieruje się do 4001 reaktora. Mokry od etanolu produkt przenosi się na próżniową suszarkę półkową i suszy w temperaturze 30° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny stosując możliwie najlepszą próżnię.

Suchy produkt przenosi się do wyłożonych podwójnie torbami polietylenowymi w zabezpieczonych przed wilgocią bębnach z urządzeniem nadmuchowym zasilanym linią z powietrzem. Produkt przechowuje się poniżej 35°C w suchym magazynie.

Drugi rzut:

Przesącze w reaktorze przenosi się na kolumnę destylacyjną. Przesącze destyluje się próżniowo, aż roztwór znajdzie się poniżej mieszadła. Kolumnę destylacyjną napełnia się dostateczną ilością absolutnego etanolu, aby umożliwić mieszanie, i zawartość chłodzi się do temperatury -10° do -5°C. Destylat odrzuca się. Produkt stały z kolumny destylacyjnej przesączą się na wirówkę, i przesącz odrzuca się. 2001 reaktor napełnia się 8 kg zimnego absolutnego etanolu. Ciecz kieruje się na placek w wirówce, i przesącz odrzuca się. Mokry od etanolu produkt przenosi się na próżniową suszarkę półkową i suszy w temperaturze 30° ± 5°C przez co najmniej 24 godzin stosując możliwie najlepszą próżnię.

Suchy produkt przenosi się do wyłożonych podwójnie torbami polietylenowymi w zabezpieczonych przed wilgociąbębnach. Produkt przechowuje się poniżej 35° w suchym magazynie.

Wydajność maleinianu R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1 -(3-f'enylo-3-cykloheksen-1 -ylo)metylopirydyny wynosi 3,6 kg w pierwszym rzucie i 0,6 kg w drugim rzucie białego do białawego ciała stałego;

200 MHz Ή NMR (CDCl₃): δ 1,65-1,80 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,25-4,20 (m, 9H), 6,0 (m. H), 6,08 (m, 1H), 6,15 (ss, 2h), 7,15-7,45 (m, 10H); kwasowe protony kwasu maleinowego nie zaobserwowane.

Próba (HPLC) (% pola):	HPLC: (min)	Czas retencji, % pola
Nie mniej niż 98% 23,2 99,52 Zanieczyszczenia (HPLC % pola):	Czas reakcji
	(min)	% pola
Nie więcej niż 0,5% każdego	6,50	0,04
	6,90	0,28
	9,40	0,01
	11,50	0,06
	18,50	0,07
	21,00	0,01
	21,50	0,01

Całkowite zanieczyszczenie: 0,48%

Nie więcej niż 2,0%

Warunki HPLC:

Kolumna: YMC - AQ, C₁₈ 5 pm, 250 x 4,6 mm

Natężenie przepływu: 1,5 ml/minutę

Faza ruchoma: 600 CH₃CN/400 roztworu A** (wagowo)

Długość fali: 244 nm

184 241

Objętość wstrzykiwana: 20 pL

Stężenie próbki. ~5,0 mg/25 ml w fazie ruchomej *Roztwór A: Rozpuścić 5,75 g NH₄H₂PO₄ w 1 l chromatograficznie czystej wody, dodać 6 ml trietyloaminy, i ustawić odczyn pH roztworu na 3,0 stosując 85% H₃PO₄.

Miareczkowanie kwasu maleinowego: 26,00% (średnia 2 wartości) teoretycznie = 26,05%

Skręcalność właściwa:

(średnia 6 wartości)

Stosunek chiralnej HPLC

Enancjomer (Granica wykrycia 0,03%)

[a]_D ²⁵ = +62,46° 1% w metanolu

Czas retencji	% pola
(min)	stosunek
12,6	NN(-)
33,2	99,96%

Warunki:

Kolumna: Chiralcel OJ, 250 x 4,(5 imn

Natężenie przepływu: !0ml/minu1ę

Faza ruchoma: 700 heksan/300 izopropano 1 (EPA) (objittośiiowo)

Długość fali: 254 nm

Objętość wstrzykiwania: 20 pL

Stężenie próbki: ~10,0 mg/25 ml w IPA tronikabja do rozpuszczania).

Wytwarzanie substratów

Przykład A

Kwas 5-reso-3-fenylo-3-cykloheksenrkarbrksylowy

800 l kolumnę destylacyjną napełnia się 53,9 kg (306 mol) kwasu 3-benzoilrskrylowego. 800 l kolumnę destylacyjną napełnia się 41 kg (315 mol) acetooctanu etylu. Kolumnę destylacyjną napełnia się 1501 wody. Włącza się mieszadło na kolumnie destylacyjnej. Kolumnę destylacyjną napełnia się 56 kg (1475 mol) 50% wodorotlenku sodu, następnie 20 l wody. Powstały roztwór miesza się, i temperaturę zawartości utrzymuje się na 45-50°C przez 16 do 18 godzin po dodaniu wodorotlenku sodu. Roztwór w kolumnie destylacyjnej ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia przez 20 do 24 godzin (~100°C). 8001 reaktor napełnia się 1401 wody i 90,6 kg (1100 mol) stężonego kwasu chlorowodorowego i 201 wody, i włącza się mieszadło. Mieszaninę reakcyjną w kolumnie destylacyjnej chłodzi się do 25-40°C. Kolumnę destylacyjną odpowietrza się przez skraplacz do atmosferycznego skrubera. Ochłodzony roztwór w kolumnie destylacyjnej (25-40°C) dodaje się do rozcieńczonego roztworu kwasu chlorowodorowego w reaktorze z natężeniem około 2-4 l/minutę. Kolumnę destylacyjną napełnia się 1001 wody, i przenosi zawartość do reaktora. Powstała zawiesinę w reaktorze miesza się w temperaturze 25-40°C przez około 2 do 4 godzin. Produkt stały w reaktorze przesącza się na wirówkę. Reaktor napełnia się 1001 wody, i wodę kieruj e się na placek w wirówce. Ciecze macierzyste i z przemywania odrzuca się. Kolumnę destylacyjną napełnia się 100 l wody, wodę kieruje się na placek filtracyjny, i przesącz odrzuca się. Mokry placek produktu z wirówki zawraca się na kolumnę destylacyjnąz 4001 wody, i zawiesinę miesza się przez 2 do 4 godzin. Produkt stały przesącza się na wirówkę. Kolumnę destylacyjną i placek filtracyjnego przemywa się 200 l wody. Przesącze odrzuca się. Mokry od wody kwas 5-rkso-3-fenylo-3-cykloheksearkarboksylrwy przenosi się do próżniowej suszarki półkowej i suszy w temperaturze 80° ± 5°C przez co najmniej 24 godziny z zastosowaniem najlepszej osiągalnej próżni z wytworzeniem 62,5 kg białawego do bladożółtego ciała stałego; temperatura topnienia 140-160°C (średnia z 2 określeń). Suchy produkt przechowuje się w wyłożonych tworzywem bębnach.

200 MHz >H MNR(CDCl₃): δ 2,3-2,95 (m, 4H), 2,96-3,45 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (brs, 1H).

184 241

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patetnowe

1. Sposób wytwarzania R(+)-1,2,4,6-tetrahydro-4-fenylo-l-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydyny o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że w etapie (a) racemiczny związek o wzorze VIII ^ą

COoH

VIII poddaje się działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia związku o wzorze VII w etapie (b) związek o wzorze VII poddaje się działaniu zasady w metanolu do wytworzenia po zakwaszeniu związku o wzorze VI

184 241 w etap (c) związek o wzorze VI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze V 'Ν'

H w obecności rozpuszczalnika i reagenta sprzęgającego wybranego z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloaminę, do wytworzenia związku o wzorze IV,

IV w etapie (d) związek o wzorze IV poddaje się działaniu reagenta redukującego takiego jak borowodorek kationu w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztwór alkoholu, do wytworzenia mieszaniny związków o wzorach IIIa i IIIb

IIIa

IIIb

184 241 w etapie (e) mieszaninę związków o wzorze Ela i Illb poddaje się działaniu mieszaniny chlorku cynku i cyjanoborowodorku sodu w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej heksan i heptan, a następnie działaniu roztworu kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku, do wytworzenia związku o wzorze II.

w etapie (f) związek o wzorze II poddaje się działaniu środka redukującego takiego jak wodorek metalu w rozpuszczalniku takimjak tetrahydrofuran do wytworzenia związku o wzorze I; i w etapie (g) w razie potrzeby, przekształca się powstały związek o wzorze I w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalnąsól addycyjnąkwasu konwencjonalnymi środkami, i w razie potrzeby, przekształca się odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu w związek o wzorze I konwencjonalnymi środkami.
2. Sposób według zastrz. 1, . znamienny tym, że w etapie (a) jako rozpuszczalnik alkoholowy stosuje się izopropanol.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b) jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reagent sprzęgający w etapie (c) stosuje się karbonylodiimidazol.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik w etapie (c) wybiera się z grupy obejmującej acetonitryl i tetrahydrofuran.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, żejako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako borowodorek kationu w etapie (d) stosuje się borowodorek sodu.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (d) stosuje się etanol.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (e) stosuje się heptan.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (e) stosuje się kwas karboksylowy wybrany z grupy obejmującej lodowaty kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy i kwas piwalinowy.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako kwas karboksylowy stosuje się lodowaty kwas octowy.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas karboksylowy w etapie (e) dodaje się jako roztwór w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej heksan, heptan i tetrahydrofuran.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako redukujący wodorek metalu w etapie (f) stosuje się wodorek glinowo-litowy.

184 241
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze I, którym jest maleinian R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylojpirydyny.
17. Sposób wytwarzania związku o wzorze VI

VI znamienny tym, że w etapie (a) racemiczny związek o wzorze VIII poddaje się reakcji z cynchonidyną w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia związku o wzorze VII γΊ

VII w etapie (b) związek o wzorze VII poddaje się działaniu zasady w metanolu z wytworzeniem po zakwaszeniu związku o wzorze VI.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik alkoholowy w etapie (a) stosuje się izopropanol.
19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako zasadę w etapie (b) stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
21. Sposób wytwarzania związku o wzorze VI

184 241

VI

CO2C4H9

IX w rozpuszczalniku takim jak woda przy pH około 5, traktuje się α-chymotrypsynądo wytworzenia, po oddzieleniu nieprzereagowanego estru i zakwaszeniu, związku o wzorze VI.
22. Sposób wytwarzania związku o wzorze II kk znamienny tym, że w etapie (a) poddaje się racemiczny związek o wzorze VIII

VIII działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia związku o wzorze VII,

184 241 w etapie (b) związek o wzorze VII poddaje się działaniu zasady w metanolu, do wytworzenia po zakwaszeniu, związku o wzorze VI w etapie (c) związek o wzorze VI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze V

N

Η V w obecności rozpuszczalnika oraz reagenta sprzęgającego wybranego z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1 -hydro-ksybenzotriazolu i trietyloaminę, do wytworzenia związku o wzorze IV,

IV

184 241 w etapie (d) związek o wzorze IV poddaje się działaniu reagentu redukującego takiego jak borowodorek kationu, w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztwór alkoholu, do wytworzenia mieszaniny związków o wzorach IIIa i IIIb w etapie (e) mieszaninę związków o wzorze IIIa i IIIb poddaje się działaniu mieszaniny chlorku cynku i cyjanoborowodorku sodu w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej heksan i heptan, a następnie poddaje się działaniu roztworu kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku z wytworzeniem związku o wzorze II.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że w etapie (a) jako alkohol stosuje się izopropanol.
24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako zasadę w etapie (b) stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik w etapie (c) wybrany z grupy obejmującej acetonitryl i tetrahydrofuran.
27. Sposób według zastrz.22, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (d) stosuje się etanol.
28. Sposób wytwarzania związku o wzorze IIIa i IIIb

IIIa IIIb znamienny tym, że w etapie (a) racemiczny związek o wzorze VIII poddaje się

VIII

184 241 działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia związku o wzorze VII, w etapie (b) związek o wzorze VII poddaje się działaniu zasady w metanolu, do wytworzenia po zakwaszeniu związku o wzorze VI w etapie (c) związek o wzorze VI poddaje się działaniu związku o wzorze V

H w obecności rozpuszczalnika oraz reagenta sprzęgającego wybranego z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, 1-(3-dimetyloaminopiOpylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloaminę i z wytworzeniem związku o wzorze IV

II o

IV

184 241 w etapie (d) związek o wzorze IV poddaje się działaniu reagenta redukującego takiego jak borowodorek kationu, w rozpuszczalniku takim jak alkohol lub wodny roztwór alkoholu, do wytworzenia mieszaniny związków o wzorach IIIa i IIIb.
29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że w etapie (a) jako alkohol stosuje się izopropanol.
30. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako zasadę w etapie (b) stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego.
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
32. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik w etapie (c) wybrany z grupy obejmującej acetonitryl i tetrahydrofuran.
33. Sposób według zastrz.28, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (d) stosuje się etanol.
34. Sposób wytwarzania związku o wzorze IV znamienny tym, że w etapie (a) poddaje się racemiczny związek o wzorze VIII

VIII działaniu cynchonidyny w rozpuszczalniku alkoholowym do wytworzenia związku o wzorze VII

0 ^{v v} C0_?H : o w zakwaszeniu związku o wzorze VI ^J2^{U v} ΊΝ VII w etapie (b) poddaje się związek o wzorze VII działaniu zasady w metanolu, do wytworzenia po

184 241 co₂h

VI w etapie (c) związek o wzorze VI poddaje się działaniu związku o wzorze V 'Ν'

H w obecności rozpuszczalnika oraz reagenta sprzęgającego wybranego z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, hydrat 1-hydroksybenzotriazolu i trietyloaminę, do wytworzenia związku o wzorze IV.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w etapie (a) jako alkohol stosuje ' się izopropanol.
36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako zasadę w etapie (b) stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego.
37. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, żejako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu.
38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik w etapie (c) wybrany z grupy obejmującej acetonitryl i tetrahydrofuran.
39. Związek o wzorze VI

VI
40. Związek (S)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-hydroksy-3-fenylo-3-cykloheksenylo)karbonylo] -4-fenylopirydyny
41. Związek o wzorze IV

184 241