JPH10505610A - Ｒ（＋）１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔（３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル〕ピリジン、中枢神経系薬剤のための改善された方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な合成による、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンを製造するための改善された方法には、５−オキソ−３−フェニルシクロヘキセンカルボン酸が５回の操作で所望の生成物に変換される方法が記載され、並びにシンコニジンを使用して(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸を得るか、またはα−キモトリプシンを使用して、５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸ｎ−ブチルを選択的に加水分解して、(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸を得る５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の分割方法および本方法で使用する他の有用な中間体が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−［（３− フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）メチル］ピリ ジン、中枢神経系薬剤のための改善された方法 発明の背景 米国特許第5,314,896号には一連の中枢神経系薬剤が開示されており、これは 参照により本明細書に組み込まれている。また、医薬上許容しうるそれらの塩も 開示されている。 上記米国特許に開示されている化合物は、ドーパミン作用薬として有用である 。その化合物は、ドーパミン作用薬として、精神病、例えば精神分裂病、並びに 高プロラクチン血症関連の病気、例えば乳汁漏出症、無月経、月経疾患および性 的機能不全の治療に有用である。また、それらは抗高血圧剤としても有用である 。抗精神病薬として特に重要なのは、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニ ル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンであ る。 米国特許第5,314,896号に開示されている方法は、シクロヘキサン環上のアリ ール基上に置換基を幅広く配置すること、および分子のアミノ部分の置換基を変 えることにおいては有用であるが、全体の収率および所要時間に関しては極めて 不十分である。また、その経路では、合成工程における脱水段階の結果として、 2,3−シクロヘキセン異性体が生成するが、これは生物学的試験のために、クロ マトグラフィーによって分離することができる。さらに、1,2,3,6−テトラヒド ロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチ ル] ピリジンと(Ｒ)(−)1,1−ビナフチル −2,2′−ジイル燐酸水素塩との塩を製造し、次いで再結晶して遊離塩基を遊離 し、生物学的評価のために、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１− [(３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンを得る。 さらに、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル− ３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンおよび関連化合物を製造するた めの別の方法が、いくつか開示されている。例えばJohnson S．J.らの206th Nat ional Meeting American Chemical Society，Chicago，Illinois，1993年8月、M EDI-171には、この化合物の幾つかの合成が開示されている。ある方法では、Joh nsonらは、分子内ウィッティッヒ環化を使用しており、ここでは出発物質は知ら れている刺激物および催涙物質であり、そしてその方法では中間体のラセミ化合 物のエン−酸の分割が必要であり、物質の損失は50％を超える。さらに、Johons onらおよびWustrow D.らのTetrahedron Letters 35：61（1994）には、ジエチル エーテル試薬中でトリエチルシリルハイドライドおよび過塩素酸リチウムを使用 するケトン脱酸素化法が開示されているが、これは大規模の合成には向かない。 Wright，J．らの206th National Meeting American Chemical Society，Chicago ，Illinois，1993年８月、MEDIには、所望の化合物への経路が開示されているが 、これは中間体の分割が必要であり、所望の中間体の損失が50％を超える結果と なる。Downing，D．M．らの208th National Meeting American Chemical Societ y，Washington，D．C.，1994年８月、MEDI-178およびDowning，D．M.，206th Na tional Meeting American Chemical Society，Chicago，Illinois、1993年８月 、MEDI-173には、所望の 化合物への種々の経路が開示されており、これには複数のクロマトグラフィーお よび分割が含まれており、分割した段階の50％未満しか得られない。最後に、Wi se，L．D．らの208th National Meeting American Chemical Society，Washingt on，D．C.，1994年８月、MEDI-266には、所望の化合物のための経路が開示され ているが、これには、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３− フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンを得るための分割は 議論されていない。 これらの合成法によって、生物学的有用性の構造活性限界が確立されている。 しかしながら、それらは大規模の工業的なプロセスには向いておらず、というの はそれらには、複数のクロマトグラフィー、中間体の不十分な分割が含まれてお り、有害な試薬を使用し、そして全体の収率が低いからである。 本発明の目的は、新規な合成を使用することによる、上記R(＋)1,2,3,6−テト ラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル )メチル]ピリジンを製造するための改善された方法を提供することである。さら に、発明者らは、予期せぬことに、特に重要なドーパミン作用薬であるR(＋)1,2 ,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン −１−イル)メチル]ピリジンマレイン酸塩が、クロマトグラフィーのないより少 ない段階で、1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３ −シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンのRS混合物の分割によって50％よ り多くの物質を損失することなく、従来法より高収率で新規な中間体から製造す ることができることを発見した。さらに、本方法は安価な出発物質から 始めるので、大規模の合成に向いている。 本発明の概要 このように、本発明の第一の態様は、 工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を、溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IV の化合物を得る； 工程(ｄ)式IVの化合物を、溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよび式IIIｂ の化合物の混合物を得る； 工程(ｅ)式IIIａおよび式IIIｂの化合物の混合物を、溶媒中で塩化亜鉛および シアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物、続いて溶媒中のカルボン酸の溶液で処 理して、式II の化合物を得る； 工程(ｆ)式IIの化合物を、溶媒中で水素化金属還元剤で処理して式Ｉの化合物 を得る； 工程（ｇ）所望により、得られた式Ｉの化合物を、慣用の手段によって、対応 する医薬上許容しうる酸付加塩に変換し、そしてそのように所望する場合、慣用 の手段によって対応する医薬上許容しうる酸付加塩を式Ｉの化合物に変換する： からなる、式Ｉ： の化合物およびその医薬上許容しうる塩を製造するための改善された方法である 。 本発明の第二の態様は、 工程(ａ)式VIII のラセミ混合物を溶媒中でシンコニジンで処理し、式VII の化合物を得る；および 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理し、酸性化した後、式VIの化合 物を得る： からなる、式VI の化合物の製造法である。 本発明の第三の態様は、pH約５の溶媒中の式IX のラセミ化合物をα−キモトリプシンで処理して、未反応のエステルを分離し、 酸性にした後、式VIの化合物を得ることからなる、式VI の化合物の製造法である。 本発明の第四の態様は、 工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理し、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理し、式IV の化合物を得る；および 工程(ｄ)式IVの化合物を溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよびIIIｂ の化合物の混合物を得る；並びに 工程(ｅ)式IIIａおよびIIIｂの化合物の混合物を、溶媒中で塩化亜鉛およびシ アノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物、続いて溶媒中でカルボン酸の溶液で処理 して、式IIの化合物を得ることからなる、 式II の化合物の製造法である。 本発明の第五の態様は、 工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物をカップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IV の化合物を得る：並びに 工程(ｄ)式IVの化合物を溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよび式IIIｂの 化合物の混合物を得る： ことからなる、式IIIａおよび式IIIｂ の化合物の製造法である。 本発明の第六の態様は、 工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る：並びに 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IVの化合物を得ることからなる、 式IV の化合物の製造法である。 本発明の第七の態様は、式IIの化合物の製造に有用であり、式IIの化合物はさ らに式Ｉの抗精神病化合物の製造に有用である、式IIIａまたは式IIIｂ の新規な中間体である。 本発明の第八の態様は、式IIIａまたは式IIIｂの化合物の製造に有用であり、 そしてさらに式IIの化合物の製造に有用であり、そして さらに式Ｉの抗精神病化合物の製造に有用である、式IV の新規な中間体である。 本発明の第九の態様は、式IVの化合物の製造に有用であり、そしてさらに式II Iａまたは式IIIｂの化合物の製造に有用であり、そしてさらに式IIの化合物の製 造に有用であり、そしてさらに式Ｉの抗精神病性化合物の製造に有用である、式 VI の新規な中間体である。 本発明の第十の態様は、式VII の新規な中間体である。 本発明の第十一の態様は、式VIの化合物の製造にあり、そしてさらに式IVの化 合物の製造に有用であり、そしてさらに式IIIａまたは式IIIｂの化合物の製造に 有用であり、そしてさらに式IIの化合物の 製造に有用であり、そしてさらに式Ｉの抗精神病性化合物の製造に有用である、 式IX の新規な中間体である。 発明の詳述 本発明においては、「アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 または分枝炭化水素基のことであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、第三級ア ミル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。 「アルカリ金属」の用語は、周期表のＩＡ族の金属であり、例えばリチウム、 ナトリウム、カリウム等が含まれる。 「無機酸」は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等を含む強酸である。 「カルボン酸」は、例えば酢酸、プロパン酸、酪酸、ピバル酸等を含む有機酸 である。 「カチオンボロヒドリド」は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化ホウ素カリウム等を含む還元剤である。 「金属水素化物還元剤」は、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス（ ２−メトキシエトキシ）−アルミニウムヒドリド等が含まれる、カルボン酸アミ ドを還元する還元剤である。 「蒸留器」は、溶媒を蒸溜する、冷却器を有する反応系である。 「反応器」は、溶媒を直接反応系に戻す冷却器を備えた反応系である。 式Ｉの化合物は、さらに医薬上許容しうる酸付加塩を形成することができる。 これらの慣用句はすべて本発明の範囲内にある。 式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、非毒性の無機酸、例えば塩酸 、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸等から誘導された塩、 並びに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル− 置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪 族および芳香族スルホン酸等から誘導された塩が含まれる。 従って、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜 硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸 塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ 酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル 酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安 息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギニン酸 等およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えば、Berge S．M．ら“Pharmace utical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，66：１〜19(1977)参照 ）も考慮される。 前記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で遊離塩基の形態のものを、十分 な量の望ましい酸と接触させて塩を生成させることによって得られる。遊離塩基 の形態は、慣用の方法で塩の形態のものを塩基と接触させ、遊離塩基を単離する ことによって再生すること ができる。遊離塩基の形態は、例えば極性溶媒中での溶解性のような物理的性質 において多少それらの個々の塩とは異なるが、他の点では本発明の目的に関して は、塩はそれらの個々の遊離塩基と同等である。 米国特許第5,314,896号に以前に開示されているように、式Ｉの化合物は、当 分野で知られている方法体系によって、ドーパミン作用薬として有用であること が確定されている。式Ｉの化合物は、抗精神病薬の活性を有する代表的なもので ある。 第一の態様における本発明の方法は、式Ｉの抗精神病薬を製造するための、新 しい、改善された、経済的な、そして工業的に実施可能な方法である。本発明の 方法は、スキームＩに概略を示した。 式VIIIの化合物は、S．Julida及びY．Bonnet，Bull．Soc．Chim.，1354-1364( 1957)によって記載されている方法体系を改良したものを使用して、ベンゾイル アクリル酸から製造する。 従って、式VIIIの化合物を、溶媒、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルコ ール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−臭化ブタノール 、等に約25℃から溶媒の還流温度付近で溶解し、そして得られた溶液を同じ溶媒 中のシンコニジンの懸濁液または溶液で処理し、式VIIのシンコニジンの塩を得 る。所望により、塩は、１〜４個の炭素原子のアルコール、例えばメタノール、 エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等から、より高い鏡像異性体純 度に再結晶させる。式VIIの化合物を、溶媒、例えば１〜４個の炭素原子のアル コール、例えばメタノール、エタノール、イソプイロパノール、ｎ−ブタノール 等に、約25℃から溶媒の還流温度 付近の温度で溶解する。懸濁液または溶液を、アルカリ金属水酸化物、例えば水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水性溶液で処理して、式VIの化合物のアル カリ金属塩を形成する。真空蒸留によってアルコールを除き、部分的に水で置き 換え、結晶性シンコニジンを濾過により回収する。式VIの化合物のアルカリ金属 塩を含む、水性ろ液を過剰の無機酸溶液で処理し、冷却し、濾過して式VIの化合 物を得る。Ｒ鏡像異性体は標準的な方法体系を使用して、回収し、実施例Ａヘラ セミ化することができる。式VIの化合物を真空中、約55℃〜約80℃で約24〜約48 時間、水分含量0.2％未満に乾燥した。 式VIの化合物をカップリング剤、例えば一つまたは複数の酸活性化剤、例えば カルボニルジイミダゾールまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびトリエチ ルアミン等で処理する。活性化された酸を、不活性溶媒、例えばアセトニトリル 、テトラヒドロフラン等中で、式Ｖの化合物、４−フェニル1,2,3,6−テトラヒ ドロ−ピリジンまたは４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩お よびトリエチルアミンを用いて処理する。アミドの形成を、約０℃から溶媒の還 流温度付近で、約３〜約24時間実施する。アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩また は水酸化物、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の 水性溶液を添加することによって反応を急冷する。式IVの化合物を、水と混和し ない不活性溶媒、例えばトルエン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエー テル等の中に抽出する。溶液を、希釈無機酸で洗浄し、未反応の塩基性物質をす べて除去する。溶液を濃縮し、溶媒を１〜４個の炭素原子を有するアルコール、 例えばメタノール、エタノー ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等で置き換える。溶液を約−５℃〜約25 ℃に冷却し、式IVの化合物を濾過によって単離した。貯蔵が望まれる場合は、式 IVの化合物を真空中で乾燥してもよいし、でなければ次なる反応で湿ったまま使 用してもよい。 式IVの化合物を、溶媒、例えば１〜４個の炭素原子のアルコール、例えばメタ ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等またはそれらの水性 混合物に溶解し、そして還元剤、例えばカチオンボロヒドリド、例えばホウ化水 素ナトリウム等を固体または溶液として添加する。混合物を、約15℃と約35℃の 間の温度で、約３から24時間撹拌する。塩化アンモニウムの水性溶液を添加し、 混合物を約０℃〜約５℃に冷却する。式IIIａおよびIIIｂの化合物の混合物を濾 過により単離し、約25℃から約55℃で、水分含量0.2％未満に真空乾燥する。 式IIIａおよび式IIIｂの化合物を、無水塩化亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリ ウム、および不活性溶媒、例えばヘキサンまたはヘプタン等と混合する。不活性 溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン等中の、カルボン酸例え ば酢酸、プロパン酸、酪酸、ピバル酸の溶液を、約25℃〜約35℃の反応温度で添 加する。混合物を約６〜約24時間撹拌し、そして塩化アンモニウムの水性溶液を 添加する。式IIの化合物を密閉フィルターで濾過し、固体を水で洗浄する。固体 を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテルまたは加熱 された、１〜４個の炭素原子のアルコール、例えばメタノール、エタノール、イ ソプロパノール、ｎ−ブタノール等に溶解し、密閉フィルターからこれを除去す る。溶媒を蒸留によって除去し、アルコールでない場合は、溶媒を１〜４個の炭 素原 子のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブ タノール、等で置き換える。溶液を約０℃〜約５℃に冷却し、式IIの化合物を濾 過によって単離する。式IIの化合物を真空中で、水分含量0.1％未満に乾燥する 。 式IIの化合物を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル 、tert−ブチルメチルエーテル等に懸濁または溶解し、そして不活性溶媒、例え ばテトラヒドロフラン等中の金属水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリ チウム等を用いて、約25℃〜約55℃の温度で、約３〜約４時間処理する。溶液を 約20℃〜約25℃に冷却する。テトラヒドロフラン中の水の計量した量を添加し、 次いで水中の飽和硫酸ナトリウムの計量した量を添加する。得られたスラリーを 約50℃〜約60℃に加熱し、そして濾過により無機塩を除去する。不活性溶媒を真 空中で蒸留し、１〜４個の炭素原子のアルコール、例えばメタノール、エタノー ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等によって置き換える。アセトニトリル も使用することができる。溶媒を真空中で蒸留し、そして再び１〜４個の炭素原 子のアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ ノール等によって置き換える。溶液を約０℃〜約５℃に冷却し、少なくとも２時 間撹拌する。式Ｉの化合物を濾過により単離する。 式Ｉの化合物を１〜４個の炭素原子のアルコール、例えばメタノール、エタノ ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の最少量に、およそ溶媒の還流温度 で溶解する。溶液を、医薬上許容しうる酸、例えばマレイン酸の１〜４個の炭素 原子のアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブ タノール等中 の懸濁液または溶液で処理する。溶液を約０℃〜約５℃に冷却し、少なくとも２ 時間撹拌する。式Ｉの化合物のマレイン酸塩を濾過により単離する。式Ｉの化合 物のマレイン酸塩を真空中、約25℃〜約35℃で、約16〜24時間乾燥する。 本発明の第三の態様における本発明の方法は、式VIの化合物を製造するための 、新しい、改良された、経済的な、工業的に実施可能な代替法である。溶媒、例 えば水中の式IX のラセミ化合物を、酸、例えば希釈した塩酸等を用いて約５のpHにする。次いで 、混合物をα−キモトリプシンで処理し、塩基、例えば希釈した水酸化ナトリウ ム等を添加することによって、周囲温度で、約2.09日間、pHを約５に維持する。 塩基の消費量が、式IXのラセミエステルの50％を加水分解するのに必要な理論量 の約90％〜約100％になった時に、反応を完了する。好ましくは、反応を水中で 、希塩酸および希水酸化ナトリウムを用い、pH約５で、ほぼ周囲温度で、約2.09 日間実施する。未反応のエステルを抽出し、酸のアルカリ金属塩を酸で処理して 式VIの化合物を得る。 式IXの化合物は、式VIII の化合物を、酸、例えば硫酸等の存在下で、ほぼ室温〜約100℃で、約18〜約24 時間、ｎ−ブタノールと反応させて、式IXの化合物を得ることによって、式VIII の化合物から得られる。好ましくは、反応は硫酸を用いて、約50〜55℃で、約22 時間実施する。 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物を製造するための本発明者らの好 ましい方法を説明している。 実施例 １ R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３シクロヘ キセン−１−イル)メチル]ピリジンマレイン酸塩 工程Ａ：(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造 方法Ａ：シンコニジン法 400Ｌ蒸留器に、50.0kg（231.4モル）の５−オキソ−３−フェニル−３−シク ロヘキセンカルボン酸（実施例Ａ、式VIII）および175Ｌのイソプロパノールを 装填し、撹拌器を始動させた。蒸留器中の物質を70〜75℃に加熱し、固体を溶液 中に溶解する。反応器に、50kg（170モル）のシンコニジンおよび275Ｌのイソプ ロパノールを装填し、撹拌器を始動させた。反応器中の物質を50〜75℃に加熱し 、容易に移せる可動性のスラリーを得た。懸濁液／溶液を、反応器から５−オキ ソ−３−フェニル−３−シキロヘキセンカルボン酸の溶液を含む蒸留器に移した 。洗浄液として、31Ｌのイソプロパノールを反応器に装填した。反応器中の洗浄 液を蒸留器に移した。この時点で、完全な溶液を得た。蒸留器の内容物を約１時 間にわたって、50〜55℃に冷却した。蒸留器での熱媒(HTM)の制御を50℃で少な くとも２時間設定した。蒸留器でのHTMの制御を40℃で少なくとも１時 間設定した。蒸留器でのHTMの制御を25℃で少なくとも10時間設定した。蒸留器 の内容物を０〜５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。200Ｌ蒸留器中の固 体生成物を遠心機上へ濾過し、母液を「回収」反応器に直行させる。これは、後 でシンコニジンおよび(Ｒ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカル ボン酸を回収するためである。濾過ケークを洗浄するのに使用する41Ｌのイソプ ロパノールを蒸留器に入れた。洗浄液を「回収」反応器に直行させる。200Ｌ蒸 留器を遠心機からの生成物のウエットケークで装填した。200Ｌ蒸留器に50kgの エタノール、２Ｂを入れた。混合物を撹拌し、約15分間、還流に加熱した。撹拌 を遅くし、HTMの制御を25℃で設定した。撹拌を少なくとも８時間続けた。蒸留 器の内容物を０〜５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。200Ｌ蒸留器中の 固体生成物を遠心機に濾過し、母液を「回収」反応器に直行させた。濾過ケーク を洗浄するのに使用する４kgのエタノール、２Ｂを、200Ｌ蒸留器に入れた。洗 浄液を「回収」反応器に直行させた。遠心機から約10ｇの固体を取り出し、塩酸 で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出し、抽出物をロータリーエバポレーターで濃 縮することによって遊離酸を単離した。得られた生成物をキラルHPLCによって分 析した。Ｓ：Ｒの比率が＞99：１でない場合は、エタノール、２Ｂからの再結晶 により、そのレベルに達するであろう。 遠心機からの塩を67kgのメタノールと共に400Ｌ蒸留器に装填し、撹拌機を始 動させた。水40Ｌ中の3.75kgの水酸化ナトリウム、50％の溶液を、蒸留器に入れ た。混合物を20〜25℃で約１時間撹拌し、蒸留器に120Ｌの水を入れた。アルコ ールを撹拌し、蒸留速度が著しく遅くなるまで、30〜35℃の温度で真空蒸留した 。内容物を20〜 25℃に冷却した。窒素を入れて真空を止め、蒸留物を捨てた。蒸留器中の回収し た固体シンコニジンを遠心機で濾過した。ろ液を反応器に直接入れた。回収した シンコニジンを遠心機上で20Ｌの水で洗浄し、洗浄液を反応器に直接入れた。水 に濡れた回収したシンコニジンを、真空皿乾燥機に移し、最も有効な真空を使用 して、35°±５℃で少なくとも24時間乾燥した。回収したシンコニジンは再利用 することができる。反応器中の生成物のナトリウム塩溶液を、撹拌しながら13kg の塩酸37％、CPで処理した。懸濁液のpHをpH紙で検査した。pHは1.5〜2.0でなけ ればならない。pHが2.0よりも高い場合は、追加の塩酸37％、CPを添加する。蒸 留器中に生成した懸濁液を約１時間撹拌し、そして５〜10℃に冷却した。蒸留器 中の(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸を遠心機で 濾過した。ろ液は捨てた。蒸留器に水20Ｌを入れ、これを濾過ケークの洗浄に使 用した。洗浄液は捨てた。水に濡れた(Ｓ)５−オキソ−フェニル−３−シクロヘ キセンカルボン酸を、真空皿乾燥機に移し、最も有効な真空を使用して65℃±５ ℃で24時間乾燥した。(Ｓ)５−オキソ−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン 酸の収量は、白色から淡黄色の固体20kg；mp 111〜113℃(補正していない)であ る。 200 MHz ¹NMR（CDCl₃）：δ2.3〜2.95(m，4H)，2.96〜3.45(m，3H)，6.45(s， 1H)，7.25〜7.65(m，5H)，10.0〜10.8(br．s，1H) キラル分析（HPLC）：Ｓ鏡像異性体99.24％ 保持時間＝26.9分 Ｒ鏡像異性体0.76％ 保持時間＝20.9分 キラルHPLC条件： カラム： Chiralpak AD、250×4.6mm 流速： 1.0mL／分 移動相： 900ヘキサン／100イソプロパノール／1ギ酸(vv) 波長： 254mm 注入した容積： 20μL 試料濃度： イソプロパノール中で〜10.0mg／10mL 保持時間： Ｓ鏡像異性体〜25〜27分 Ｒ鏡像異性体〜20〜21分 使用後に900ヘキサン／100イソプロパノール(v／v)中にカラムを貯蔵する。 「回収」反応器からのろ液を蒸留器に移した。蒸留器に水100Ｌ中の11.2kgの 水酸化ナトリウム、50％を撹拌しながら装填した。溶媒を撹拌して、蒸留速度が 著しく遅くなるまで、30〜35℃の温度で真空蒸留した。蒸留器の内容物を20〜25 ℃に冷却し、窒素を用いて真空を止めた。蒸留物を捨てた。蒸留器に50Ｌの水を 入れ、蒸留器中の回収したシンコニジンを遠心機で濾過し、そして母液を反応器 に直接入れた。回収したシンコニジンを20mLの水で遠心機上で洗浄し、洗浄液は 反応器に直接入れた。水に濡れた回収したシンコニジンを真空皿乾燥器に移し、 最も有効な真空を使用して35°±５℃で、少なくとも24時間乾燥した。反応器中 のろ液（主として(Ｒ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン 酸）のナトリウム塩の溶液）を蒸留器に移した。15kgの塩酸37％、CPを、撹拌し ながら蒸留器に入れた。蒸留器中の得られた溶液を約１時間撹拌し、５〜10℃に 冷却した。蒸留器中の固体の(Ｒ)５−オキソ−３−フェニ ル−３−シクロヘキセンカルボン酸を遠心機上で濾過した。ろ液は捨てた。蒸留 器に20Ｌの水を入れ、これを濾過ケークの洗浄に使用した。ろ液は捨てた。水に 濡れた(Ｒ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸を真空皿 乾燥器に移し、最も有効な真空を使用して80℃±５℃で少なくとも24時間乾燥し た。これは、標準的な方法体系を使用して、実施例Ａ、式VIIIにラセミ化するこ とができる。 方法Ｂ：α−キモトリプシン法 １グラムのｎ−ブチル５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボ キシレート（実施例Ｂ）を、メカニカルスターラーを具備した250mL丸底フラス コ中に入れた。約80mLの水をエステルに加え、混合物を撹拌した。希塩酸を用い て混合物のpHを5.0にした。この溶液に、0.1g（〜10重量％）のα−キモトリプ シンを添加し、20mLの水ですすいだ。実験室のpH制御システムを介して、希水酸 化ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のpHを、pH５に維持した 。反応は周囲温度で実施した。反応は、2.09日後、例えば塩基の消費量が、ラセ ミ混合物の50％を加水分解するのに必要な理論量の90〜100％になったときに、 停止する。 (Ｒ)エステル対(Ｓ)エステルの比率は、94：６である。 所望の(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸は、希 塩酸で酸性にすることによって得られた。固体を濾過して、最も有効な真空を使 用して、80°±５℃で少なくとも24時間、真空中で乾燥させた。 工程(Ｂ)：(Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−[(５−オキソ−３−フェニル−３ −シクロヘキセニル)カルボニル]−４− フェニルピリジンの製造 方法Ａ 400Ｌ蒸留器に、6.0kg（27.8モル）の(Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シ クロヘキセンカルボン酸、4.1kg(30.3モル)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物、7.0kg(31.6モル)の１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチル カルボジイミド・HCl、6.2kg(33.4モル)の４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド ロピリジン・HClおよび90.0kgのアセトニトリルを装填した。混合物を撹拌し、 ５〜10℃に冷却し、計量型ポンプを使用して、約0.3kg／分の速度でトリエチル アミン4.6kg(33.4モル)を装入した。バッチ温度を15〜20℃に維持した。蒸留器 中の混合物を少なくとも６時間撹拌し、それから周囲温度まで暖まるのにまかせ た。 200Ｌ反応器に60.0Ｌの水および4.0kg（47.6モル）の重炭酸ナトリウムを入れ 、撹拌機を始動させた。水性重炭酸ナトリウム溶液を反応器から蒸留器に移した 。反応器に80Ｌの水、次いで90.0Ｌのトルエンを入れた。蒸留器中の混合物を少 なくとも30分間撹拌し、相を分離させた。蒸留器中の低い方の水性相を反応器に 排出した。蒸留器に50.0kgの水を入れた。蒸留器中の混合物を少なくとも30分間 撹拌し、相を分離させた。蒸留器中の低い方の水性相を反応器に排出した。トル エン（30.0Ｌ）を反応器に入れ、反応器中の混合物を、30分間撹拌し、相を分離 させた。低い方の水性相を化学薬品廃棄物系に廃棄した。反応器中のトルエン相 を蒸留器に移した。反応器に50Ｌの水、および6.8kg(65.7モル)の塩酸37％CPを 入れた。水性塩酸を反応器から400Ｌの蒸留器に移した。水性塩酸抽出物を化学 薬品廃棄物系に排出した。反応器に40Ｌの水および4.0kgの塩化ナト リウムを入れた。水性塩化ナトリウム溶液を反応器から蒸留器に移し、蒸留器中 の混合物を20分間撹拌し、そして相を分離させた。蒸留器中の低い方の水性相を 化学薬品廃棄物系に廃棄した。400Ｌ蒸留器中の、生成物を含む上方のトルエン 相を200Ｌ蒸留器（蒸留に都合がよい）に移した。200Ｌ蒸留器を200Ｌ反応器中 に真空蒸留するように設定した。冷却器の熱媒(HTM)温度を５〜10℃に設定し、 溶液を20±５Ｌの容積に濃縮した。バッチ温度を60℃より下に維持した。蒸留物 は捨てた。蒸留器に30kgのエチルアルコール２Ｂを入れた。蒸留器中の溶液を０ °±５℃に冷却し、そこで少なくとも２時間保持した。蒸留器からの固体生成物 を遠心機上で濾過し、ろ液を反応器に直接入れた。アルコール／トルエンで濡れ た生成物を真空皿乾燥器中に置き、そして最も有効な真空を使用して、40°±５ ℃で、少なくとも24時間乾燥した。ろ液を反応器から蒸留器に移した。反応器中 へ真空蒸留するように蒸留器を設定した。ろ液を５±５Ｌに濃縮した。この溶液 を20Ｌのビンに移した。蒸留物は捨てた。濃縮したろ液を０°＋５℃で24〜48時 間冷却した。固体生成物をブフナー漏斗で濾過した。アルコール／トルエンで濡 れた生成物を真空皿乾燥器に移し、そして最も有効な真空を用いて40°＋５℃で 少なくとも24時間乾燥した。乾燥生成物を、プラスチックで内側を覆われたドラ ムに移し、35℃未満の温度で、乾燥した所に貯蔵した。 収量は、最初に得られたものが8.4kgで二番目に得られたものが0.6kgであった 。 生成物、(Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−［（５−オキソ−３−フェニル− ３−シクロヘキセニル）カルボニル］−４−フェニルピリジンは、灰色がかった 白から淡黄色の固体；mp 137〜141℃(未補 正)であった。 200 MHz ¹NMR(CDCl₃)：δ2.62(m，2H)，2.89(m，2H)，3.00(m，1H)，3.74(m， 1H)，3.88(m，1H)，3.91(m，1H)，4.30(m，2H)，6.04(m，2H)，6.14(s，1H)，7. 23〜7.60(m，10H) 方法Ｂ (Ｓ)５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸、24.0kg(111 .1モル)を150.0kgのアセトニトリルと共に200Ｌ蒸留器に装填した。別の反応器 に20.0kg(123.5モル)のカルボニルジイミダゾールおよび100.0kgのアセトニトリ ルを装填した。反応器中の溶液を20°±５℃に冷却した。カルボニルジイミダゾ ール溶液を、反応器から蒸留器にゆっくりと移した。蒸留器中のバッチ温度を25 °±５℃に維持した。反応器に50.0kgのアセトニトリルを入れ、洗浄した液を反 応器から蒸留器に移した。蒸留器中の混合物の温度を、20〜30℃で、３〜４時間 維持した。蒸留器中の混合物を、撹拌しながら10〜15℃に冷却した。蒸留器に、 18.0kg(112.9モル)の４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを入れ、そ してバッチ温度を20〜25℃に維持した。移送ホースを50.0kgのアセトニトリルで 洗浄し、洗浄液を蒸留器に直接入れた。計量ポンプを使用して、約1.0kg／分の 速度で、蒸留器に12.0kg（118.6モル）のトリエチルアミンを入れた。バッチの 温度を20〜25℃に維持した。（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン ・塩酸塩を使用する場合は、24kgのトリエチルアミンを入れた）。蒸留器中の混 合物を少なくとも６時間撹拌した。蒸留器中の内容物の温度は、周囲温度まで暖 まるのにまかせた。反応器に、500Ｌの水を入れ、そして反応器に10kg(119モル) の重炭酸ナトリウムを装填し、混合物を撹拌した。反 応器からの水性重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと蒸留器に装填した。蒸留器に 500Ｌのトルエンを入れた。蒸留器中の混合物を約30分間撹拌し、そして相を分 離させた。蒸留器中の下方の水性相を反応器に移した。蒸留器に200Ｌの水を入 れた。蒸留器中の混合物を少なくとも15分間撹拌し、そして相を分離させた。蒸 留器中の下方の水性相を反応器に移した。反応器に100Ｌのトルエンを入れた。 反応器中の混合物を約15分間撹拌し、そして相を分離させた。反応器中の下方の 水性相を捨てた。反応器中の上方のトルエン相を蒸留器に移した。反応器に300 Ｌの水を入れ、12kgの塩酸37％CPを入れ、混合物を撹拌した。水性塩酸を、撹拌 しながら、ゆっくりと反応器から蒸留器へ移した。蒸留器中の混合物を約15分間 撹拌し、そして相を分離させた。蒸留器中の下方の水性相を捨てた。反応器に30 0mLの水および20kgの塩化ナトリウムを入れた。反応器からの水性塩化ナトリウ ムを蒸留器に移し、混合物を20分間撹拌し、そして相を分離させた。蒸留器中の 下方の水性相を捨てた。蒸留器中の生成物を含む上方のトルエン相を一部、真空 蒸留のための小さめの蒸留器に移した。小さめの蒸留器は真空蒸留用に設定し、 溶液を約60±５Ｌの容積に濃縮した。バッチ温度は65℃未満に維持した。蒸留物 は捨てた。蒸留器に、120kgのエチルアルコール、２Ｂを入れた。蒸留器中の溶 液を０°±５℃に冷却し、少なくとも２時間保持した。蒸留器からの固体生成物 を遠心機に濾過した。ろ液を反応器に直接入れた。蒸留器に50kgのエチルアルコ ール、２Ｂを入れた。蒸留器中の混合物を少なくとも10分間撹拌し、そして洗浄 液を蒸留器から、遠心機の上のケークに移した。ろ液を反応器に直接入れた。所 望により、遠心機の固体生成物を乾燥皿に移し、真空乾燥した。生成物 は通常、次の工程に濡れたまま送られる。ろ液は反応器から蒸留器に移した。蒸 留器中の内容物は、バッチ温度を60℃未満に維持しながら、真空蒸留した。内容 物を50±10Ｌの容積に蒸留した。蒸留物を捨てた。蒸留器中の溶液を０°±５℃ に少なくとも２時間冷却した。蒸留器からの固体生成物を遠心機上へ濾過した。 ろ液を反応器に直接入れた。蒸留器に30kgのエチルアルコール、２Ｂを入れた。 蒸留器中の混合物を少なくとも10分間撹拌し、蒸留器からの洗浄液を遠心機上の ケークに移した。ろ液は捨てた。所望により、遠心機上の固体生成物を乾燥皿に 移し真空乾燥した。生成物は、通常濡れたまま次の工程に送る。 工程Ｃ：(Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−[(５−ヒドロキシ−３−フェニル− ３−シクロヘキセニル)カルボニル]−４−フェニルピリジンの製造 (Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−[(５−オキソ−３−フェニル−３−シクロ ヘキセニル)カルボニル]−４−フェニルピリジン、8.4kg（23.5モル）を、30kg のエタノール、２Ｂと共に200Ｌ蒸留器中に装填した。蒸留器中の混合物を15° ±５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム、1.2kg（32.4モル）および30kgの エタノール、２Ｂを反応器に入れた。反応器の内容物を蒸留器に移した。蒸留器 のバッチ温度を、20°±５℃に維持した。反応器中の溶液を蒸留器に移し、20° ±５℃に維持した。反応器に15kgのエタノール、２Ｂを入れた。反応器中のエタ ノールを少なくとも３分間撹拌し、蒸留器に移した。蒸留器中の懸濁液を少なく とも12時間撹拌した。蒸留器中のバッチ温度を25°±５℃に暖めた。蒸留器中の 混合物を10°±５℃に冷却した。反応器に30Ｌの水および５kg（92.5モル）の塩 化 アンモニウムを入れた。計量ポンプを用いて、約0.3Ｌ／分の速度で、塩化アン モニウム溶液を反応器から蒸留器に移した。泡ができる場合は、泡がなくなるま で添加を止めるかまたはゆっくり行う。蒸留器中の溶液を窒素下で０°±５℃に 少なくとも２時間冷却した。蒸留器からの固体生成物を遠心機上へ濾過した。ろ 液は捨てた。濡れた生成物を真空皿乾燥機に移し、最も効率のよい真空を用いて 、40°±５℃で少なくとも24時間乾燥した。 (Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−[(５−ヒドロキシ−３−フェニル−３−シ クロヘキセニル)カルボニル]−４−フェニルピリジンの収量は、最初に得られた ものが6.38kgで２番目に得られたものが0.3kgの白色から淡黄色の固体；mp162〜 167℃（未補正）であった。 200 MHz ¹H NMR（CDCl₃）：δ1.75(m，2H)，2.62(m，2H)，3.16(m，1H)，3.21 (m，2H)，3.73(m，2H)，3.79(m，1H)，4.25(m，2H)，4.28(m，1H)，6.03(s，1H) ，6.17(m，1H)，7.26〜7.42(m，10H) アッセイ(HPLC)：96.2面積％（主な異性体）および1.7面積％(小量異性体)HPLC 条件 ： カラム： YMC-AQ，C₁₈ ５μm、250×4.6mm 流速： 1.5mL／分 移動相： 600 CH₃CN／400溶液Ａ^* (v／v) 波長： 214nm 注入容積： 20μL 試料濃度： 移動相中で〜5.0mg／25mL ^* 溶液Ａ：１ＬのHPLCグレードの水中に5.75gのNH₄H₂PO₄を溶解 し、６mLのトリエチルアミンを添加し、85％H₃PO₄を用いて、溶液のpHを3.0に調 節する。 工程Ｄ：R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シ クロヘキセニル)カルボニル]ピリジンの製造 スクラバーに750Ｌの水道水および300kgの水酸化ナトリウム、50％を装填した 。安全のためプロセス中で発生するシアン化水素をすべて除去するために、それ を装置の各部分に接続しておかなければならない。 400Ｌの蒸留器に8.4kg(23.4モル)の(Ｓ)1,2,3,6−テトラヒドロ−１−[(５− ヒドロキシ−３−フェニル−３−シクロヘキシル)カルボニル]−４−フェニルピ リジン、3.8kg(27.9モル)の塩化亜鉛、3.5kg(55.7モル)のシアノ水素化ホウ素ナ トリウムおよび70kgのヘプタンを装填した。蒸留器中の混合物を撹拌した。80Ｌ の反応器に、15kgのテトラヒドロフランおよび５kg（83.3モル）の氷酢酸を装填 した。蒸留器中のバッチ温度を25°±５℃に維持した。テトラヒドロフラン中氷 酢酸の溶液を反応器から蒸留器に移した。蒸留器中の混合物を、25°±５℃で少 なくとも６時間撹拌した。80Ｌの反応器に30Ｌの水および5.3kg(99モル)の塩化 アンモニウムを装填し、撹拌機を始動させた。 計量ポンプを使用して約１Ｌ／分の速度で水性塩化アンモニウムを反応器から 蒸留器に移した。バッチの温度を20°±５℃に維持した。蒸留器中の混合物を少 なくとも30分間撹拌した。反応器に20Ｌの水および3.6kg（34.8モル）の濃塩酸 、37％水性溶液を入れた。 計量ポンプを使用して、約0.5Ｌ／分の速度で、塩酸水溶液を反応器から蒸留 器に移した。バッチの温度を20°±５℃に維持した。蒸留器中の混合物を少なく とも２時間撹拌した。 真空スクラバー系を使用する真空蒸留用に蒸留器を設定した。溶液を約350±5 0Ｌの容積に濃縮した。バッチの温度を50℃未満に維持した。ヘプタン／テトラ ヒドロフタン蒸留物は捨てた。反応器に200Ｌの水を入れた。 注意：ろ液にはシアン化水素が含まれ、そして蒸気にはシアン化水素が含まれ ることがありうる。 密閉型濾過乾燥機を、使用前に窒素を用いて15ポンド／平方インチゲージ（ps ig）で圧力試験をした。圧力の降下は、15分間にわたって１psigを超えてはなら ない。そうでない場合、漏れを修理し、再試験する。蒸留器からの生成物を密閉 型濾過乾燥機で濾過し、ろ液を反応器にまわした。蒸留器に600Ｌのテトラヒド ロフランを入れた。蒸留器の内容物を撹拌し、40°±５℃に加熱した。蒸留器中 の約300Ｌの暖かいテトラヒドロフラン溶液を密閉型濾過器に移した。密閉型濾 過器の内容物を再びスラリーにし、そしてジャケット上で約50℃に調節した水を 使用して40°±５℃に加熱した。内容物を撹拌し、この温度で少なくとも30分間 保持した。 蒸留器の取り入れ口にPallフィルターを備え付けて細かい粒状物質をすべて除 去した。密閉型濾過器中の生成物を溶解した暖かいテトラヒドロフランをPallフ ィルターを通して蒸留器に移した。最初の蒸留器中の暖かいテトラヒドロフラン 溶液の残りを密閉型濾過器に移した。密閉型濾過器の内容物を再びスラリーにし て、ジャケット上で約50℃に調節した水を用いて40°±５℃に加熱した。混合物 を撹拌し、この温度で少なくとも30分間保持した。密閉型濾過器からの、生成物 を溶解した暖かいテトラヒドロフランをPallフィルターを通して移した。スプレ ーノズルを使用して50Ｌのテトラヒドロフランで密閉型濾過器をすすいだ。すす ぎ液は、Pallフィルターおよび移送ラインを通して蒸留器中に直接入れた。生成 物のテトラヒドロフラン溶液を含む蒸留器を、真空スクラバー系を用いて、真空 蒸留用に設定した。溶液を約60±20Ｌの容積に濃縮した。バッチ温度を50未満に 維持した。生成物の濃縮溶液を含む蒸留器に150kgの無水エタノールを入れた。 蒸留器を真空蒸留用に設定した。溶液を約60±20Ｌの容積に濃縮した。バッチの 温度を50℃未満に維持した。蒸留器中に300kgの無水エタノールを入れた。テト ラヒドロフラン／エタノール蒸留液は捨てた。蒸留器中の混合物を75℃±５℃で 約１時間撹拌した。蒸留器中の溶液を窒素下で０°±５℃に冷却し、少なくとも ２時間保持した。蒸留器中の固体生成物を遠心機へ濾過した。ろ液を80Ｌの反応 器に直接入れた。蒸留器に15kgのエチルアルコール、２Ｂを入れた。蒸留器中の 混合物を少なくとも３分間撹拌し、蒸留器の洗浄液を遠心機に移し、ろ液は80Ｌ 反応器に直接入れた。反応器からのろ液を200Ｌ蒸留器に移した。蒸留器を真空 蒸留用に設定した。溶液を約15±５Ｌの容積に濃縮した。バッチの温度を40°± ５℃未満に維持した。溶液を20Ｌのビンに移した。ビンおよび内容物を０°±５ ℃に冷却した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過した。濡れた生成物を真空皿 乾燥機に移し、40°±５℃で最も有効な真空を使用して少なくとも24時間乾燥し た。 R(±)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シク ロヘキシル)カルボニル]ピリジンの収量は、最初に 得られた分として４kg、そして２回目に得られた分として0.5kgの白色から淡黄 色の固体；mp 142〜147℃（未補正）であった。 200 MHz ¹H NMR（CDCl₃）：δ1.91(m，2H)，2.37(m，2H)，2.52〜2.61(m，1H) ，3.77(m，2H)，3.88(s，1H)，4.24(m，2H)，5.29(m，2H)，6.04(s，1H)，6.14( m，2H)，7.23〜7.42(m，10H) 工程Ｅ：R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３ −シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンの製造 洗浄液として使用するため、無水エタノールのドラムを冷蔵室に置いた。200 Ｌ蒸留器に、4.0kg(11.64モル)のR(＋)1,2,3,6kgテトラヒドロ−４−フェニル− １−[(３−フェニル−３−シクロヘキセニル)カルボニル]ピリジンを装填した。 蒸留器に44.4kgの乾燥tert−ブチルメチルエーテル（＜0.02％の水を含有）を入 れた。 0.1〜0.5kg／分の流速および12psi未満のアルゴン圧を使用して、蒸留器に、 テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を16.6kg（18モル ）入れた。バッチ温度を30〜45℃に維持した。この反応を、引き続き０℃と還流 〜66℃の間で実施した。最良の結果を得るには、温度が45℃より上に上昇したら 、添加を止める。＜45℃に冷却してから添加を再開する。 添加を完了したときに、水素化アルミニウムリチウム排出ラインを約５kgのテ トラヒドロフランですすいだ。すすぎ液を蒸留器に添加した。蒸留器中の混合物 を30〜45℃で３〜４時間撹拌した。蒸留器中の混合物を20〜25℃に冷却した。4. 4kgのテトラヒドロフラン中の1.27kgの水の溶液を金属缶中のガラス瓶に調製し た。4.4kgのテトラヒドロフラン中の1.27kgの水の溶液を、計量ポンプを使用し て、泡立ちがなくなるまでは0.05〜0.1Ｌ／時の速度で装填し、次いで溶液全体 の添加を0.1〜0.5Ｌ／時の速度で完了する。金属缶中のガラス瓶中で５kgの水中 に１kgの硫酸ナトリウムを混合することによって、水中の硫酸ナトリウムの飽和 溶液を調製した。未溶解の硫酸ナトリウムがない場合は、いくらかが未溶解のま ま残るまでさらに添加する。計量ポンプを使用して、0.1〜0.5Ｌ／時の速度で、 蒸留器に４kgの飽和硫酸ナトリウム溶液を入れた。蒸留器の内容物の温度を40〜 45℃に加熱した。蒸留器中の無機物のスラリーをフィルターを通して濾過し、ろ 液を400Ｌ反応器に直接入れた。蒸留器に20Ｌのテトラヒドロフラン（洗浄液と して）を入れ、洗浄液を40〜45℃に暖めた。蒸留器中の洗浄液をフィルターを通 して400Ｌの反応器に移した。反応器中の生成物溶液の温度を40〜45℃維持した 。 生成物の溶液を蒸留器に移し、溶媒のほとんどを真空蒸留によって除去した。 無水エタノールを添加し、溶媒のほとんどを真空蒸留によって除去した。無水エ タノールを添加し、溶液を−10℃〜０℃に１〜２時間冷却し、そしてR(＋)1,2,3 ,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３−シクロヘキセン− １−イル)メチル]ピリジンを遠心分離によって単離した。生成物のケークを冷た い無水エタノールで洗浄し、真空乾燥した。貯蔵は、同様のやり方でマレイン酸 塩として行う。 工程Ｆ：R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３−フェニル−３ −シクロヘキセン−１−イル)メチル]ピリジンマレイン酸塩の製造 工程Ｅからの生成物のテトラヒドロフラン溶液を蒸留器に移し、 真空蒸留した。蒸留器の内容物を25〜75℃に維持した。蒸留器に100Ｌの無水エ タノールを装填し、そしてエタノール／テトラヒドロフランの大部分を真空蒸留 した。蒸留器の内容物を25〜75℃に維持した。蒸留器に100Ｌの無水エタノール を入れ、エタノール／テトラヒドロフランの大部分を真空蒸留した。蒸留器の内 容物を25〜75℃に維持した。蒸留器に75Ｌの無水エタノールを入れ、混合物を穏 やかな還流に加熱した。200Ｌの反応器に1.74kg(15モル)のマレイン酸および15. 8kgの無水エタノールを装填した。得られたスラリーを反応器中で撹拌し、内容 物の温度を60〜65℃に維持した。生成物のエタノール溶液をマレイン酸溶液に添 加するか、またはその代わりにマレイン酸の溶液を400Ｌの反応器中の生成物の エタノール溶液に添加し、そして反応器でアルゴンパージを行った。 反応器の内容物を50〜55℃に維持し、１〜２時間撹拌した。フィルター中の無 機物は廃棄した。必要に応じて、高品質生成物の種晶を反応器に添加する。 反応器の内容物を35〜40℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。反応器の内容物を −10℃〜−５℃に冷却し、１〜２時間撹拌した。固体生成物を遠心機で濾過し、 ろ液を400Ｌ反応器に直接入れた。反応器に15.8kgの冷たい無水エタノールを入 れ遠心機上のケークに注いだ。ろ液を400Ｌ反応器に直接入れた。エタノールで 濡れた生成物を真空皿乾燥機に移し、30°±５℃で最も有効な真空を用いて少な くとも24時間乾燥した。 乾燥生成物を、空気ラインが供給されているレスピレーターを備えた防湿ドラ ム中の、ポリエチレンで二重に内側を覆われたプラスチックバッグ中に移した。 生成物は乾燥した貯蔵所に35℃未満で貯 蔵する。 ２回目の収得 反応器中のろ液を蒸留器に移した。溶液が撹拌機より下になるまで、ろ液を真 空蒸留した。蒸留器に十分な無水エタノールを入れ、撹拌し、内容物を−10°〜 −５℃に冷却した。蒸留液は捨てた。蒸留器からの固体生成物を遠心機上へ濾過 し、ろ液は捨てた。200Ｌの反応器に８kgの冷たい無水アルコールを入れた。こ の洗浄液を遠心機上のケークに注いだ。ろ液は捨てた。エタノールで濡れた生成 物を真空皿乾燥機に移し、30°±５℃で最も有効な真空を用いて少なくとも24時 間乾燥した。乾燥生成物を防湿ドラム中の、ポリエチレンで二重に内側を覆われ たプラスチックバッグに移した。生成物を乾燥貯蔵所に35℃未満で貯蔵した。 R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−（３−フェニル−３−シク ロヘキセン−１−イル）メチルピリジンマレイン酸塩の収得量は、最初の分3.6k gおよび２回目の分0.6kgの白色から灰白色の固体であった。 200 MHz ¹H NMR (CDCl₃)：δ1.65〜1.80(m，1H)，1.93〜2.05(m，1H)，2.05〜 2.25(m，4H)，2.25〜4.20(m，9H)，6.0(m，H)，6.08(m，1H)，6.15(ss，2H)，7. 15〜7.45(m，10H)；マレイン酸の酸のプロトンは観察されなかった。 全不純物：0.48％ 2.0％以下HPLC 条件 カラム： YMC-AQ、C18、５μm、250×4.6mm 流速： 1.5mL／分 移動相： 350 CH₃CN／650溶液A^*(v／v) 波長： 214nm 注入容積： 20μL 試料濃度： 移動相中で〜5.0mg／25mL ^*溶液Ａ：１ＬのHPLCグレードの水に5.75gのNH₄H₂PO₄を溶解し、６mLのトリエ チルアミンを添加し、85％H₃PO₄を用いて、溶液のpHを3.0に調節する。マレイン酸の滴定 ：26.00％（２個の値の平均） 理論量＝26.05％ 条件 カラム： Chiralcel OJ、250×4.6mm 流速： 1.0mL／分 移動相： 700ヘキサン／300イソプロパノール(IPA)（v／v） 波長： 254nm 注入容積： 20μL 試料濃度： IPA中で〜10.0mg／25mL(これが溶解するまで超音波処理する) 出発物質の製造 実施例 Ａ ５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸 800Ｌの蒸留器に53.9g（306モル）の３−ベンゾイルアクリル酸を装填した。8 00Ｌの蒸留器に41kg（315モル）のアセト酢酸エチルを装填した。蒸留器に150mL の水を装填した。蒸留器において撹拌機を始動させた。蒸留器に56kg（1475モル ）の50％水酸化ナトリウム、次いで20Ｌの水を装填した。得られた溶液を撹拌し て、水酸化ナトリウムを添加した後、内容物の温度を45〜50℃で16〜18時間維持 した。次いで、蒸留器中の溶液を20〜24時間還流させた（〜100℃）。800Ｌの反 応器に140Ｌの水をおよび90.6kg（1100モル）の濃塩酸、次いで20Ｌの水を入れ 、撹拌器を始動させた。蒸留器中の反応混合物を25〜40℃に冷却した。蒸留器は 冷却器から常圧のスクラバーにガス抜きした。蒸留器中の冷却した溶液（25〜40 ℃）を、約２〜４Ｌ／分の速度で、反応器中の希塩酸溶液に添加した。蒸留器 に100Ｌの水を入れ、これを反応器に移した。反応器中に得られたスラリーを25 〜40℃で約２〜４時間撹拌した。反応器中の固体生成物を遠心機上に濾過した。 反応器に100Ｌの水を入れ、水を遠心機上のケークに注いだ。母液および洗浄液 は廃棄した。蒸留器に100Ｌの水を入れ、その水を濾過ケークに注ぎ、ろ液は捨 てた。遠心機からの生成物の濡れたケークを蒸留器に戻し、400Ｌの水を入れ、 スラリーを２〜４時間撹拌した。固体生成物を遠心機上に濾過した。蒸留器およ び濾過ケークを200Ｌの水で洗浄した。ろ液は捨てた。水に濡れた５−オキソ− ３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸を真空皿乾燥機に移し、80°±５ ℃で、最も有効な真空を用いて、少なくとも２４時間乾燥して、62.5kgの灰白色 から淡黄色の固体；mp 140〜160℃（２回の測定の平均）を得た。乾燥生成物を プラスチックで内側を覆ったドラム中に貯蔵した。 200 MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ2.3〜2.95(m，4H)，2.96〜3.45(m，3H)，6.45(s， 1H)，7.25〜7.65(m，5H)，10.0〜10.8（br．s，1H） 実施例 Ｂ ５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセンカルボン酸ｎ−ブチル ５−オキソ−３−フェニル−３−シクロヘキセン−カルボン酸(実施例Ａ)(216 g)およびｎ−ブチルアルコール（500g）の混合物を、撹拌しながら濃硫酸（10mL ）で処理した。混合物を周囲温度で18時間貯蔵し、50〜55℃で１〜２時間加熱し 、そして冷却した。溶液を真空下で油状物に濃縮した。油状物を過剰の飽和炭酸 ナトリウムに注ぎ込み、そしてトルエン中に抽出した。トルエン抽出物をシリカ ゲルのパッドを通過させ、そして減圧下、90〜95℃の温度で 濃縮した。生成物は油状物；0.01mmHgでbp 150〜155℃であった。HPLC純度＝96. 9％で残りはトルエンであった。 200 MHz ¹H NMR(CDCl₃)：δ0.87〜1.1(t，3H)，1.1〜1.8(複雑な多重線，4H) ，2.5〜3.2(複雑な多重線，5H)，4.0〜4.15(t，2H)，6.3〜6.5(s，1H)，7.2〜7. 7（複雑な多重線，5H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，Ｕ Ｚ (72)発明者 ル，トウン・ヴアン アメリカ合衆国ミシガン州 49428．ジエ ニソン．デユレイン7741 (72)発明者 スミス，ウイリアム・ジヨン・ザサード アメリカ合衆国インデイアナ州 46240. インデイアナポリス．ジー・ベンチビユー 9450 (72)発明者 ヴーストロウ，ダーフイト・ユアーゲン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．ジヨン ホームズロード5101

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を、溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IV の化合物を得る； 工程(ｄ)式IVの化合物を、溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよび式III ｂ の化合物の混合物を得る； 工程(ｅ)式IIIａおよび式IIIｂの化合物の混合物を、溶媒中で塩化亜鉛およ びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物、続いて溶媒中のカルボン酸の溶液で 処理して、式II の化合物を得る； 工程(ｆ)式IIの化合物を、溶媒中で水素化金属還元剤で処理して式Ｉの化合 物を得る； 工程(ｇ)そして所望により、得られた式Ｉの化合物を、慣用の手段によって 、対応する医薬上許容しうる酸付加塩に変換し、そしてそのように所望する場合 、慣用の手段によって対応する医薬上許容しうる酸付加塩を式Ｉの化合物に変換 する： からなる、式Ｉ： の化合物およびその医薬上許容しうる塩を製造するための方法。 ２．工程(ａ)の溶媒がアルコールである、請求項１の方法。 ３．溶媒がイソプロパノールである、請求項２の方法。 ４．工程(ｂ)の塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１の方法。 ５．塩基が水酸化ナトリウムである、請求項４の方法。 ６．工程(ｂ)の溶媒がメタノールである、請求項１の方法。 ７．工程(ｃ)のカップリング剤が、カルボニルジイミダゾール；および１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物並びにトリエチルアミンからなる群より選ばれる、請求項 １の方法。 ８．カップリング剤がカルボニルジイミダゾールである、請求項７の方法。 ９．工程(ｃ)の溶媒が、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランから選ばれる 、請求項１の方法。 10．溶媒がアセトニトリルである、請求項９の方法。 11．工程(ｄ)の還元剤がカチオンボロヒドリドである、請求項11の方法。 12．還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項11の方法。 13．工程(ｄ)の溶媒が、アルコール；および水性アルコール：からなる群より選 ばれる、請求項１の方法。 14．溶媒がエタノールである、請求項13の方法。 15．工程(ｅ)の溶媒が、ヘキサンおよびヘプタンからなる群より選ばれる、請求 項１の方法。 16．溶媒がヘプタンである、請求項15の方法。 17．工程(ｅ)のカルボン酸が、氷酢酸；プロパン酸；酪酸；およびピバル酸：か らなる群より選ばれる、請求項１の方法。 18．カルボン酸が氷酢酸である、請求項17の方法。 19．工程(ｅ)のカルボン酸が、ヘキサン；ヘプタン；およびテトラヒドロフラン ：からなる群より選ばれる、請求項１の方法。 20．溶媒がテトラヒドロフランである、請求項19の方法。 21．工程(ｆ)の金属水素化物還元剤が水素化アルミニウムリチウム である、請求項１の方法。 22．工程(ｆ)の溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１の方法。 23．式Ｉの化合物が、R(＋)1,2,3,6−テトラヒドロ−４−フェニル−１−[(３− フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル)メチル]−ピリジンマレイン酸塩であ る、請求項１の方法。 24．工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理し、式VII の化合物を得る；および 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理し、酸性にした後、式VIの化 合物を得る： ことからなる、式VI の化合物の製造方法。 25．工程(ａ)の溶媒がアルコールである、請求項24の方法。 26．溶媒がイソプロパノールである、請求項25の方法。 27．工程(ｂ)の塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項24の方法。 28．塩基が水酸化ナトリウムである、請求項27の方法。 29．工程(ｂ)の溶媒がメタノールである、請求項24の方法。 30．式IX のラセミ混合物を溶媒中、約pH５で、α−キモトリプシンで処理し、未反応の エステルを分離して酸性にした後、式VIの化合物を得ることからなる、式VI の化合物の製造方法。 31．溶媒が水である、請求項30の方法。 32．工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を、溶媒中で塩基で処理し、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理し、式IV の化合物を得る；および 工程(ｄ)式IVの化合物を溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよびIIIｂ の化合物の混合物を得る；並びに 工程(ｅ)式IIIａおよびIIIｂの化合物の混合物を、溶媒中で塩化亜鉛および シアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物、続いて溶媒中でカルボン酸の溶液で処 理して、式IIの化合物を得ることからなる、式II の化合物の製造方法。 33．工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を、溶媒中でシンコニジンで処理して式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を、溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る； 工程(ｃ)式VIの化合物をカップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IV の化合物を得る：並びに 工程(ｄ)式IVの化合物を、溶媒中で還元剤で処理して、式IIIａおよび式III ｂの化合物の混合物を得る： ことからなる、式IIIａおよび式IIIｂ の化合物の製造方法。 34．工程(ａ)式VIII のラセミ化合物を溶媒中でシンコニジンで処理して、式VII の化合物を得る； 工程(ｂ)式VIIの化合物を溶媒中で塩基で処理して、酸性にした後、式VI の化合物を得る：並びに 工程(ｃ)式VIの化合物を、カップリング剤および溶媒の存在下で、式Ｖ の化合物で処理して、式IVの化合物を得ることからなる、式IV の化合物の製造方法。 35．式IX の化合物。 36．式IIIａおよび式IIIｂ からなる群より選ばれる化合物。 37．式IV の化合物。 38．式VI の化合物。 39．式VII の化合物。