PL184075B1 - Ester butylowy kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego - Google Patents

Abstract

Ester butylowy kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego o wzorze (I), PL PL PL PL PL PL PL

Description

Związek jest związkiem nowym i stanowi związek pośredni w procesie wytwarzania związku R(+)-1,2,4,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydyny, użytecznego jako środek antypsychotyczny. Związek o wzorze (I), o stereospecyficznych właściwościach w obecności α-chymottypsyny, stanowi substrat do wytwarzania nowego związku o wzorze II,

CO₂H (Π)

184 075 kwasu (S)-5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego. Ze związku o wzorze (II) otrzy-

R (+)-1,2,4,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3-fenylo-3-cylkoheksen-1-ylo)metylo]pirydynę, użyteczny jako środek antypsychotyczny. Związek o wzorze (I) i (II) są związkami pośrednimi stosowanymi w ulepszonym sposobie wytwarzania związku o wzorze (III), który jest środkiem działającym na centralny układ nerwowy.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5314896, ujawnia serię środków działających na centralny układ nerwowy. Związki ujawnione w powyższym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki są przydatne jako środki dopaminoergiczne. Jako środki dopaminoergiczne, związki są przydatne do leczenia psychoz takich jak schizofrenia i stany związane z hiperprolaktynemią takie jak mlekotok, brak miesiączki, zaburzenia miesiączki i dysfunkcja płciowa. Są także przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Szczególnie cenny jako środek antypsychotyczny jest związek R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1-[(3fenylo-3-cykloheksen-1 -ylo)metylo]phyd}nia.

Sposoby ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5314896, charakteryzują się niską wydajnością w stosunku do całego procesu i są czasochłonne.

Ponadto, opisano pewną liczbę innych sposobów wytwarzania R(+)-1,2,3,6-tetrahydro4-fenylo-1-[(3-feτylocykloheksen-1-ylo)metylo)pirydyτy i pokrewnych związków. Tak więc, Johnson S.J., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDI-171 opisują kilka syntez tego związku. W jednej z procedur Johnson, i in. wykorzystują, wewnątrzcząsteczkową cyklizację Wittiga, w której substrat jest znanym środkiem drażniącym i łzawiącym i procedura wymaga rozdzielania związku pośredniego, racemicznego eno-kwasu z większą niż 50% utratą substancji. Dodatkowo, Johnson, i in., i Wustrow, D., i in., Tetrahedron Letters 35:61 (1994) opisują usuwanie tlenu z ketonu z zastosowaniem wodorku trietylosililu i nadchloranu litu w eterze dietylowym, które nie nadaje się do wielkoskalowej syntezy. Wright, J., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, I D DI, opisują drogę do żądanego związku, która wymaga rozdzielania związku pośredniego z większą niż 50% utratą żądanego związku pośredniego. Downing, D.M., i in., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994, MEDI-178 i Downing, D.M., i in., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993 MEDI-173 opisują różne drogi do żądanego związku, wymagające wielu procesów chromatografii i rozdzielania, dających mniej niż 50% związku z etapu rozdzielania. Na koniec, Wise, L.D., i in., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994, MEDI-266 opisują drogę do żądanego związku, która nie jest związana z oddzielaniem dającą R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4feτylo-1-[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydyτę.

Te syntetyczne sposoby pozwoliły na ustalenie strukturalnej granicy biologicznej przydatności. Jednakże nie są przydatne do wielkoskalowego procesu przemysłowego, ponieważ obejmują wielokrotną chromatografię, ^wydajne rozdzielanie związków pośrednich, wykorzystują niebezpieczne reagenty, i dają niską całkowitą, wydajność.

184 075

Opracowano więc ulepszony sposób wytwarzania R(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylo-1[(3-fenylo-3-cykloheksen-1-ylo)metylo]pirydyny, w którym jako substraty zastosowano nowe związki o wzorze (I) i (II).

Związek o wzorze (I) otrzymuje się ze związku o wzorze (IV)

(K\X\C0₂H (IV) o nazwie kwas 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowy, w reakcji z n-butanolem w obecności kwasu takiego jak, np., kwas siarkowy i tym podobne, w temperaturze od bliskiej pokojowej do około 100°C, przez około 18 godzin do około 24 godzin z wytworzeniem związku o wzorze (I). Korzystnie, reakcję prowadzi się z kwasem siarkowym w temperaturze około 50-55°C przez około 22 godziny.

Poddając racemiczny związek o wzorze (I) hydrolizie za pomocą α-chymotrypsyny, w rozpuszczalniku i przy pH około 5, otrzymuje się nowy związek o wzorze (II), produkt pośredni stosowany w procesie wytwarzania związku o wzorze ΓΠ o działaniu antypsychotycznym.

Przykład

Wytworzenie związku o wzorze (I),

5-Okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylan n-butylu

Mieszaninę kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego (216 g) i alkoholu n-butylowego (500 g) traktuje się stężonym kwasem siarkowym (10 ml) z mieszaniem. Mieszaninę przechowuje się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, ogrzewa do 50-55°C przez 1 do 2 godzin, i pozostawia do ochłodzenia. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Olej wylewa się do nadmiaru nasyconego węglanu sodu i ekstrahuje do toluenu. Toluenowy ekstrakt przesącza się przez żel krzemionkowy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 90-95°C. Produkt jest olejem o temperaturze wrzenia 150-155°C przy 0,01 mm Hg.

Czystość HPLC = 96,9% z resztą toluenu.

200 MHz *H MNR (CDCh): δ 0,87-1,1 (t, 3H), 1,1-1,8 (złożony multipiet, 4H), 2,5-3,2 (złożony multiplet, 5H), 4,0-4,15 (t, 2H), 6,3-6,5 (s, 1H), 7,2-7,7 (złożony multiplet, 5H).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Ester butylowy kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego o wzorze (I),

   CO2C4H9 (I)

   Przedmiotem rozwiązania jest ester butylowy kwasu 5-okso-3-fenylo-3cykloheksenokarboksylowy o wzorze (I),

   CO2C4H9 (I) o nazwie ester butylowy kwasu 5-okso-3-fenylo-3-cykloheksenokarboksylowego.