BG63539B1

BG63539B1 - Подобрен метод за получаване на r(+)1,2,3,6-тетрахидро-4- фенил-1-[(3-фенил-3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин

Info

Publication number: BG63539B1
Application number: BG101271A
Authority: BG
Inventors: Donald BUTLER; Jodette Gailey; Tung Le; III William SMITH; David Wustrow
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2002-04-30
Also published as: MD970146A; NO307881B1; HUT77531A; NO995678D0; MX9700331A; CZ288258B6; PL184241B1; PL319076A1; CZ74097A3; BG101271A; WO1996008473A1; NO309084B1; MD1787G2; NO971122D0; AU697702B2; AU3151595A; JPH10505610A; US5710277A; KR100379069B1; CA2194000A1

Abstract

Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на R (+) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин с действие върху централната нервна система по нова синтеза, при която 5-оксо-3-фенил-3-циклохексенкарбоксилна киселина се превръща в пет операции в желания продукт. Изобретението се отнася и до метод за разделяне на 5-оксо-3-фенил-3-циклохексенкарбоксилна киселина, като се използва цинхонидин за получаване на (S) 5-оксо-3-фенил-3-циклохексенкарбоксилна киселина или -химотрипсин, до селективна хидролиза на норм.-бутилов 5-оксо-3-фенил-3-циклохексенкарбоксилат за получаване на (S) 5-оксо-3-фенил-3-циклохексенкарбоксилна киселина и до други ценни междинни съединения, използвани в метода.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3-фенилЗ-циклохексен-1-ил)метил]пиридин, лекарствено средство за централната нервна система.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

В US № 5 314 896 е описана серия системни средства за централната нервна система. Описани са също и фармацевтично приемливи техни соли.

Съединенията,описани в горния US патент,са полезни като допаминергични средства. Като такива допаминергични средства съединенията са полезни за лечение на психози като шизофрения и на състояния,свързани / с хиперпролактинемия като галакторея, аменорея, менструални смущения и сексуална дисфункция. Те са полезни също като антихипертензивни средства. Особено ценно като антипсихотично средство е R (+) 1,2,3,6тетрахидро-4-фенил -1 -[(З-фенил-З-циклохексен -1 ил)метил]пиридин.

Методите,описани в US № 5 314 896, макар че са неефикасни в смисъл на общия добив и са свързани с много разход на време, са много полезни за получаване на редица замествания при арилната група на циклохексановия пръстен и за вариране на заместванияia при аминочастта на молекулата. Като резултат от етапа на дехидратиране в процеса на синтезата, този начин води също до получаване на

2,3-циклохексенови изомери, които могат да се разделят хроматографски за биологично изпитване. Освен това, получаване на солта на 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1 -[(3фенил-3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин с (R) (-) 1,1бинафтил-2,2'-диил хидрогенфосфат и след това прекристализация и освобождаване на основата води до получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3-фенил-

3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин за биологично оценяване.

Освен това са описани и редица други методи за получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3-фенил-

3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин и подобни съединения. Така в Jonson S.J. et al, 206th National American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 13, MEDI-171 са описани различни синтези на това съединение. В една процедура Jonson et al., използват вътрешномолекулна циклизация по Wittig, при която изходният продукт е известно вещество с дразнещо действие и сълзотворен газ и процедурата изисква разделянето на междинната ен-киселина с повече от 50% загуба на продукт. Jonson et al. и Wustrow, D. et al., Tetrahedron Letters 35:61 (1994) описват процедура на деоксиг-ениране на кетон^като се използва триетилсилилхидрид и литиев перхлорат в диетилов етер, която не е пригодна за голямомащабни синтези. Wright, J., et al., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDl, описват начин за получаване на желаното съединение, който се състои в разделяне на междинното съединение, което води до загуба повече от 50% на желаното междинно съединение. Downing, D. М. et al., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994, MEDI-178 и Downing, D. M. et al., 208th National Meeting American Chemical Society,Chicago, Illinois, August 1993, MEDI-173 описват различни начини за получаване на желаното съединение, които включват многократно хроматографиране и разделяне, като се получава по-малко от 50% в етапа на разделяне. Накрая, Wise, L.D., et al., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., August 1994, MEDI-266 описва начин за получаване на желаното съединение₇като не се обсъжда разделяне за получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4фенил-1 -[(3-фе ни л-3-цикл охексен-1 -ил)метил] пиридин.

Тези синтетични методи позволяват да се установи границата на структурната активност на биологичната полезност. Обаче те не са пригодни за голямомащабен индустриален процес, тъй като те включват многократно хроматографиране, неефективно разделяне на междинни продукти, използване на опасни реагенти и продукция с нисък общ добив.

Предмет на настоящото изобретение е подобрен метод за получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1 [(З-фенил-З-циклохексен-1 -ил)метил]пиридин^описан по-горе, чрез използване на нова синтеза. Освен това неочаквано е установено, че особено ценно допаминергично средство R (+) 1, 2,3,6-тетрахидро-4-фе нил-1 - [(З-фенил-З-цикл охексен-1 ил)метил]пиридин малеат може да се получи от нови междинни съединения в по-малко етапи, без хроматография, без загуба на повече от 50% материал при разделяне на RS смес от 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1 -[(З-фенил-Зциклохексен-1-ил)метил]пиридин и по-високи добиви от предишните методи. Нещо повече, съгласно настоящия метод се излиза от изгодни изходни продукти и методът е пригоден за голямомащабна синтеза.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Първи аспект на настоящото изобретение е подобрен метод за получаване на съединение с формула (I)

и негови фармацевтично приемливи соли, който се състои в :

а) взаимодействие на рацемичното съединение с формула (VIII)

VIII

с цинхонидин в разтворител до получаване на съединение с формула (VII)

VII

b) взаимодействие на съединение с формула (VII) с основа в разтворител до получаване след подкисляване на съединение с формула (VI)

VI

с) взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула (V)

в присъствие на свързващо средство и разтворител до получаване на съединение с формула (IV) kJ

d) взаимодействие на съединение с формула (IV) с редуциращо средство в разтворител_?като се получава смес от съединения с формула (111а) и формула (lllb)

е) взаимодействие на сместа от съединения с формула (Illa) и формула (lllb) със смес от цинков хлорид и натриев цианоборохидрид в разтворител и последващо разтваряне на карбоксилната киселина в разтворител^като се получава съединение с формула (II) kJ

II

f) взаимодействие на съединение с формула (II) с метален хидрид като редуциращо средство, в разтворител, като се получава съединение с формула (I),

полученото съединение с формула (I) до съответната фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол по обичаен начин и ако се желае, превръщане на съответната фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол в съединение с формула (I) по обичаен начин.

Втори аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с формула (VI)

VI който се състои в:

АХ %А

VIII

АХ с цинхонидин в разтворител.като се получава съединение с формула (VII)

VII

b) и взаимодействие на съединение формула (VII) с основа в разтворител.като след подкисляване съединението с формула (VI).

се получава

Трети аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с формула (VI)

VI който се състои във взаимодействие на рацемичното съединение с формула (IX)

IX в разтворител при около pH = 5 с а-химотрипсин,като след отделяне на нереагиралия естер и подкисляване се получава съединението с формула (VI).

Четвърти аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с формула (II)

който се състои в:

VHI

со₂н с цинхонидин в разтворител.като се получава съединение с формула (VII)

Ч со₂н

VII

b) взаимодействие на съединение с формула (VII) с основа в разтворител като след подкислване се получава съединение с формула (VI) ζΑΧ

Μ'

VI

с) взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула (V) ν

γΊ

Μ н

в присъствие на свързващо средство и разтворител_;като се получава съединение с формула (IV) ίΑ1

d) взаимодействие на съединение с формула (IV) с редуциращо средство в разтворител_;като се получава смес от съединения с формула (1На) и формула (lllb)

Illa lllb

е) и взаимодействие на сместа от съединения с формула (Illa) и формула (lllb) със смес от цинков хлорид и натриев цианоборохидрид в разтворител, с последващо разтваряне на карбоксилната киселина в разтворител^като се получава съединение с формула (II).

Пети аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединения с формула (Illa) и формула (lllb)

0'

СО₂Н

VIII с цинхонидин в разтворител^ като се получава съединение с формула (VII)

XX

VII

Ь) взаимодействие на съединение с формула (VII) с основа в разтворител като след лодкисляване се получава съединение с формула (VI) .

XX

Хх

XX

в присъствие на свързващо средство и разтворител_?като се получава съединение с формула (IV)

IV

d) взаимодействие на съединение с формула (IV) с редуциращо средство в разтворител^като се получава смес от съединения с формула (Illa) и формула (lllb).

Шести аспект на настоящото изобретение е метод за получаване на съединение с формула (IV)

който се състои в:

VIII

с цинхонидин в разтворител_?като се получава съединение с формула (VII)

АХ

V

”“со₂н

VII

b) взаимодействие на съединение с формула (VII) с основа в разтворител^като след подкисляване се получава съединение с формула (VI)

АХ

Αχ

VI

с) и взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула (V)

АХ

в присъствие на свързващо средство.като се получава . съединение с формула (IV).

Седми аспект на настоящото изобретение са нови междинни съединения с формула (Illa) или формула (lllb)

които са полезни за получаване на съединенията с формула (II), които от своя страна са полезни за получаване на антипсихотропното съединение с формула (I).

Осми аспект на настоящото изобретение е ново междинно съединение с формула (IV)*

което е полезно за получаване на съединения с формула (Illa) или формула (lllb), които от своя страна са полезни за получаване на съединението с формула (II), което от своя страна е полезно за получаване на антипсихотропното съединение с формула (I).

Девети аспект на настоящото изобретение е ново междинно съединение с формула (VI)

VI

ΓΊ

О^ЧЧ '••со₂н което е полезно за получаване на съединение с формула (IV), което от своя страна е полезно за получаване на съединения с формула (Illa) или формула (lllb), които от своя страна са полезни за получаване на съединението с формула (II), което от своя страна е полезно за получаване на антипсихотропното съединение с формула (I).

Десети аспект на настоящото изобретение е ново междинно съединение с формула (VII)

Единадесети аспект т

А ’СО₂Н

на настоящото

изобретение е ново междинно съединение с формула (IX)

IX

OO2C4H9 което е полезно за получаване на съединение което от своя страна е полезно за получаване с формула (VI), на съединение с форлмула (IV), което от своя страна е полезно за получаване на съединения с формула (Illa) или формула (lllb), които от своя страна са полезни за получаване на съединението с формула (II), което от своя страна е полезно за получаване на антипсихотропното съединение с формула (I).

Съгласно настоящото изобретение ’’алкил” означава въглеводородна група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, например метил, етил, норм.пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, трет.-бутил, норм.-пентил, трет.-амил, норм.-хексил и подобни.

Алкален метал” означава метал от група IA на периодичната таблица и включва например литий, натрий, калий и подобни.

’’Минерална киселина” означава силна киселина, която включва например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и подобни.

’’Карбоксилна киселина означава органична киселина, която включва например оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, пивалинова киселина и подобни.

Катионен борохидрид” е редуциращо средство, което включва литиев борохидрид, натриев борохидрид, калиев борохидрид и подобни.

Метален хидрид като редуциращо средство” означава редуциращо средство, което редуцира амиди на карбоксилна киселина и включва литиевоалуминиев хидрид, натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид и подобни.

’’Изпарителен апарат е реакционна система с кондензатор, която позволява дестилиране на разтворителя.

Реактор е реакционна система с кондензатор, която връща разтворителя директно в реакционната система.

Съединението с формула (I) може да образува фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Всички тези форми са в обхвата на настоящото изобретение.

Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на съединението с формула (I) включватсоли, получени с нетоксични неорганични коселини_?като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, фосфориста и подобни, както и соли,получени с нетоксични органични киселини_?като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенилзаместени алканови киселини, \ хидроксиалканови киселини, алкандикиселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини, и т.н. Такива соли са сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат тартарат, метансулфонат и подобни. Разгледани са също и соли на аминокиселиниуато аргинат и подобни и глюконат, галактуронат (виж например Berge S.M., et al., ’’Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).

Присъединителните c киселини соли на тези основни съединения се получават чрез взаимодействие на свободната основа с подходящо количество от желаната киселина до получаване на солта по обичаен начин.

Свободната основа може да се възстанови чрез взаимодействие на солта с основа и изолиране на свободната основа по обичаен начин. Свободните основи се различават от съответните соли,от една страна,по някои физични свойства.като разтворимост в полярни разтворители, но^от друга страна^солите са еквивалентни на техните съответни основи за целите на настоящото изобретение.

Както е описано в US 5 314 896 , съединението с формула (I) е полезно като допаминергично средство_;както е установено по известна в областта методология. Съединението с формула (I) притежава активност^присъща на антипсихотропно средство.

Методът съгласно настоящото изобретение в неговия първи аспект е нов, подобрен, икономичен и търговски осъществим метод за получаване на антипсихотропно средство с формула (I). Методът съгласно настоящото изобретение е изложен на схема I.

СХЕМА I (продължение)

Μ·*

ό=ο

A

Съединението с формула (VIII) се получава от бензоилакрилова киселина,като се използва модификация на методологията_тописана от S. Julia and Y.Bonnet, Bull. Soc. Chim., 1354-1364 (1957).

Съединението c формула (VIII) се разтваря в разтворител, например алкохол с 1 до 4 въглеродни атома, като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни, при около 25°С до около температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник и полученият разтвор се обработва със суспензия или разтвор на цинхонидин в същия разтворител като се получава цинхонидинова сол на съединение с формула (VII). Ако се желае, солта се прекристализира до по-висока енантиомерна чистота из алкохол с 1 до 4 въглеродни атоми,като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Съединението с формула (VII) се разтваря в разтворител, например алкохол с 1 до 4 въглеродни атоми^като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни,при температура около 25°С до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник. Суспензията или разтворът се обработват с воден разтвор на алкалнометален хидроксид,като например натриев хидроксид, калиев хидроксид и подобни,като се образува адкалнометалната сол на съединението с формула (VI). Алкохолът се отстранява чрез вакуумдестилация и частично се замества с вода, а кристалният цинхонидин се отделя чрез филтриране. Водният филтрат,съдържащ алкалнометалната сол на съединението с формула (VlJ^ce обработва с излишък от минерална киселина, охлажда се и се филтрира_;като се получава съединението с формула (VI).

R енантиомерът може да се извлече и да се рацемизира според пример А.като се използва стандартна методология. Съединението с формула (VI) се суши под вакуум при около 55°С до около 80°С в продължение на около 24 часа до около 48 часа до водно съдържание_?по-малко от 0,2%.

Съединението с формула (VI) се обработва със свързващо средство, например активиращ киселината реагент или реагенти като карбонилдиим-идазол или 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 1 хидроксибензотриазол хидрат и триетиламин и подобни. Активираната киселина се обработва със съединение с формула (V), 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин или 4фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрохлорид и триетиламин в инертен разтворител като например ацетонитрил, тетрахидрофуран и подобни. Образуването на амида се осъществява при около 0°С до около температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник в продължение на около 3 до около 24 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на воден разтвор на алкалнометален хидрогенкарбонат, карбонат или хидроксид, например натриев хидрогенкарбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид и подобни. Съединението с формула (IV) се екстрахира с инертен несмесващ се с вода разтворител като например толуен, диетилов етер, трет.бутилметилов етер и подобни. Разтворът се промива с разредена минерална киселина, за да се отстранят всякакви нереагирали основни продукти. Разтворът се концентрира и разтворителят се замества с алкохол,съдържащ 1 до 5 въглеродни атоми като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Разтворът се охлажда до около -5°С до около 25~С и съединението с формула (IV) се изолира чрез филтриране. Съединението с формула (IV) може да се изсуши под вакуум,ако се желае съхраняване или да се използва влажно в следващата реакция.

Съединението с формула (IV) се разтваря в разтворител, например алкохол,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни или техни водни смеси, и като твърдо вещество или разтвор се прибавя редуциращо средство, например катионен борохидрид като например натриев борохидрид и подобни. Сместа се разбърква в продължение на около 3 до 24 часа при температура между около 15 ⁼ С и около 35°С. Прибавя се воден разтвор на амониев хлорид и сместа се охлажда при около 0°С до около 5^сС. Чрез филтриране се изолира смес от съединения с формула (Illa) и формула (lllb), тази смес се суши под вакуум при около 25°С до около 55°С до водно съдържание, по-малко от 0,2%.

Съединенията с формула (Illa) и формула (lllb) се смесват с безводен цинков хлорид, натриев цианоборохидрид и в инертен разтворител като например хексан или хептан и подобни. При реакционна температура от около 25°С до около 35°С се прибавя разтвор на карбоксилна киселина като например оцетна киселина, пропанова киселина, маслена киселина, пивалинова киселина и подобни, в инертен разтворител като например хексан, хептан, тетрахидрофуран и подобни. Сместа се разбърква в продължение на около 6 до около 24 часа и се прибавя воден разтвор на амониев хлорид. Съединението с формула (II) се филтрира на закрит филтър и твърдият продукт се промива с вода. Твърдото вещество се разтваря в разтворител като натример тетрахидрофуран, трет.-бутилметилов етер или горещ алкохол_?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни, за да се отдели от закрития филтър. Разтворителят се отстранява чрез дестилация и ако разтворителят не е алкохол, той се замества с алкохол^съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми^като например метанол, етанол,изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Разтворът се охлажда от около 0°С до около 5°С и съединението с формула (II) се изолира чрез филтриране. Съединението с формула (II) се суши под вакуум до съдържание на разтворител 0,1%.

Съединението с формула (II) се суспендира в инертен разтворител като например тетрахидрофуран, диетилов етер, трет.-бутилметилов етер и подобни и се обработва с метален хидрид като редуциращо средство като например литиевоалуминиев хидрид и подобни, в инертен разтворител като например тетрахидрофуран и подобни, при температура от около 25°С до около 55°С в продължение на около 3 часа до около 4 часа. Прибавя се измерено количество вода в тетрахидрофуран и след това измерено количество наситен разтвор на натриев сулфат във вода. Получената суспензия се нагрява от около 50°С до около 60°С и неорганичните соли се отделят чрез филтриране. Инертният разтворител се дестилира под вакуум и се замества от алкохол^съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми,като например метанол, етанол,изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Може да се използва също и ацетонитрил. Разтворителят се дестилира под вакуум и отново се замества с алкохол^ съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми^като например метанол, етанол.изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Разтворът се охлажда от около 0°С до около 5°С и се разбърква в продължение на най-малко 2 часа. Съединението с формула (I) се изолира чрез филтриране.

Съединението с формула (I) се разтваря в минимално количество алкохол_?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми^като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни при около температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник. Разтворът се обработва с фармацевтично приемлива киселина като например суспензия на малеинова киселина или разтвор в алкохол_?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми като например метанол, етанол, изопропанол, норм.-бутанол и подобни. Разтворът се охлажда от около 0°С до около 5^сС и се разбърква в продължение на 2 часа. Солта на съединението с формула (I) с малеиновата киселина се изолира чрез филтриране. Солта на съединението с формула (I) с малеиновата киселина се суши под вакуум от около 25°С до около 35°С в продължение на около 16 часа до около 24 часа.

Методът съгласно изобретението, в неговия трети

аспект, е нов,	подобрен, икономичен и търговски осъществим
алтернативен	метод за получаване на съединението с
формула (VI).	Рацемичното съединение с формула (IX)

XX ιχ

XX

0’ 'СОзСдНд в разтворител като например вода се довежда до pH около 5. като се използва киселина като например разредена солна киселина и подобни. Сместа след това се обработва с α-химотрипсин, a pH се поддържа при около 5 чрез добавяне на основа като например разреден натриев хидроксид и подобни, при с-тайна температура за около 2,09 дни. Реакцията завършва, когато консумацията на основата е от около 90% до около 100% от теоритичното количество необходимо за хидролиза на 50% от рацемичния естер с формула (IX). За предпочитане взаимодействието се провежда във вода при около pH 5 с разредена солна киселина и разреден натриев хидроксид при около температура на околната среда в продължение на около 2,09 дни.

Нереагиралият естер се екстрахира и алкалнометалната сол на киселината се обработва с киселина^като се получава съединението с формула (VI).

Съединението с формула (IX) се получава от съединението с формула (VIII)

О‘

XX

VIII

XX чрез взаимодействие с норм.-бутанол в присъствие на киселина като например сярна киселина и подобни, при около стайна температура до около 100°С в продължение на около 18 часа до около 24 часа_?като се получава съединението с формула (IX). За предпочитане взаимодействието се провежда със сярна киселина при около 50-55^сС в продължение на 22 часа.

ПРИМЕРИ-ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери илюстрират предпочитания метод съгласно изобретението за получаване на съединението съгласно изобретението.

ПРИМЕР 1,

R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(З-фенил-Зциклохексен-1 - ил)метил]пиридин малеат

Етап А. Получаване на (S) 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилна киселина

Метод А. Процедура с цинхонидин

400 L изпарителен апарат се зарежда с 50,0 kg (231,4 mol) 5-оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина (пример А, формула (VIII)) и 175 L изопропанол и бъркалката се пуска. Материалът в изпарителния апарат се нагрява до 70-75°С и твърдият продукт минава в разтвор. Реактор се зарежда с 50,0 kg (170 mol) цинхонидин и 275 L изопропанол и бъркалката се пуска. Материалът в реактора се нагрява до 50-75°С^като се получава подвижна суспензия, която лесно се премества. Суспензията/разтвор се премества от реактора в изпарителния апарат_?съдържащ разтвора на 5оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилната киселина. Реакторът се зарежда сЗ L изопропанол за промиване. Тази промивка от реактора се премества в изпарителния апарат. В този пункт се получава пълно разтваряне. Съдържанието на изпарителния апарат се охлажда до 50-55°С за около повече от 1 час. Контролът върху топлопренасящата среда в изпарителния апарат се поддържа при 50°С в продължение на най-малко 2 часа. Контролът върху топлопренасящата среда в изпарителния апарат се поддържа при 40°С в продължение на най-малко 1 час. Контролът върху топлопренасящата среда в изпарителния апарат се поддържа при 25°С в продължение на най-малко 10 часа. Съдържанието на изпарителния апарат се охлажда до 0-5°С и се разбърква в продължение на 2 часа. Твърдият продукт от изпарителния апарат се филтрира на ‘ центрофуга, а матерната луга се насочва към реактор за ’’оползотворяване”. Това се прави за по-късното възстановяване на цинхонидина и (R) 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилната киселина. Изпарителният апарат се зарежда с 41 L изопропанол, който се използва за промиване на филтърната утайка. Промивката се насочва към реактора за ’’оползотворяване”. 200 L изпарителен апарат се зарежда с продукта във вид на влажна утайка от центрофугата. 200литровият изпарителен апарат се зарежда с 50 kg етанол, 2В. Сместа се разбърква и се нагрява под обратен хладник в продължение на около 15 минути. Разбъркването се намалява и контролът върху топлопренасящата среда се поддържа при 25°С. Разбъркването продължава още най-малко 8 часа. Съдържанието на изпарителния апарат се охлажда до 0-5°С и се разбърква най-малко още 2 часа.Твърдият продукт в 200литровия изпарителен апарат се филтрира на центрофуга, а матерната луга се насочва към реактор за ’’оползотворяване”.

200-литровият изпарителен апарат се зарежда с 4 kg етанол, 2В, който е използван за промиване на филтърната утайка. Промивката се насочва към реактора за ’’оползотворяване”. Приблизително 10 g твърд продукт се отделя от центрофугата и свободната киселина се изолира чрез подкисляване със солна киселина, екстрахиране двукратно с етилацетат и концентриране на екстракта на ротационен изпарител. Полученият продукт се анализира чрез хирална HPLC. Ако съотношението S:R не е >99:1, това ниво ще се достигне след прекристализиране из етанол, 2В.

Солта от центрофугата се зарежда в 400 L изпарителен апарат с 67 kg метанол и се започва разбъркване. Разтвор на 3,75 kg натриев хидроксид, 50% в 40 L вода се зарежда в изпарителния апарат. Сместа се разбърква в продължение на около 1 час при 20-25°С и изпарителният апарат се зарежда с 120 L вода. Алкохолът се разбърква и се дестилира под вакуум при температура 3035^сС, докато скоростта на дестилация спадне забележимо. Съдържанието се охлажда до 20-25°С. Вакуумът се нарушава с азот и дестилатът се изхвърля. Отделеният твърд цинхонидин в изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се насочва към реактора. Възстановеният цинхонидин се промива на центрофугата с 20 L вода, и промивката се насочва към реактора. Влажният от вода цинхонидин се премества на тарелкова вакуумсушилня и се суши при 35°С±5°С в продължение най-малко на 24 часа,като се използва най-добрият наличен вакуум.Възстановеният цинхонидин може да се използва повторно.Натриевата сол на разтвора на продукта в реактора се обработва с 13 kg солна киселина 37%_?СР,с разбъркване. Стойността на pH на суспензията се контролира с pH хартия. Стойността на pH трябва да бъде 1,5 до 2,0. Ако pH е по-високо от 2,0, допълнително се прибавя солна киселина 37%, СР.

Получената суспензия в изпарителния апарат се разбърква в продължение на около 1 час и се охлажда до 5-10°С. (S) 5оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина в изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се изхвърля. Изпарителният апарат се зарежда с 20 L вода и тя се използва да промиване на филтърната утайка.

Промивката се изхвърля. Влажният от вода (S) 5-оксо-фенил-

3-циклохексенкарбоксилна киселина се премества в тарелкова вакуумсушилня и се суши при 65°С±5°С в продължение наймалко на 24 часа»като се използва най-добрият достъпен вакуум. Добивът на (S) 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилна киселина е 20 kg като бяло до бледожълто твърдо вещество, т. на топене 111 -113°С (некоригирана). 200 MHz ¹H-NMR (CDCI3) δ 2,3-2,95 (m, 4Н), 2,96-3,45 (m, ЗН), 6,45 (s, 1 Η), 7,25-7,65 (m, 5Η), 10,0-10,8 (br.s, 1Н).

Хирален анализ (HPLC): S енантиомер 99,24%, време на задържане = 26,9 минути

R енантиомер 0,76%, време на задържане = 20,9 минути

Хирални HPLC условия:

Колона:

Chiralpak AD, 250 х 4,6 mm

Скорост на изтичане:

Подвижна фаза:

900 хексан/100 изопропанол/1 мравчена киселина (обемно)

Дължина на вълната:

254 nm

Инжектиран обем:

μΙ_

Концентрация на пробата: -10,0 mg/10 mL в изопропанол

S енантиомер -25-27 минути R енантиомер -20-21 минути Съхраняване на колоната в 900 хексан/100 изопропанол (обемно) след употреба.

Филтратите от реактора за оползотворяване” се преместват в изпарителния апарат, изпарителният апарат се зарежда'с 11,2 kg натриев хидроксид, 50% в 100 L вода с разбъркване. Течността се разбърква и се дестилира под вакуум при температура 30-35 = С, докато скоростта на дестилация забележимо спадне. Съдържанието на изпарителния апарат се охлажда до 20-25^сС и вакуумът се нарушава с азот. Дестилатът се изхвърля. Изпарителният апарат се зарежда с 50 L вода, отделеният в изпарителния апарат цинхонидин се филтрира на центрофуга и матерният филтрат се насочва към реактора. Отделеният цинхонидин се промива на центрофугата с 20 L вода и промивката се отправя към реактора. Влажният от вода възстановен цинхонидин се транспортира до тарелкова вакуумсушилня и се суши при 35°С+5°С в продължение най-малко на 24 часа,като се използва най-добрият наличен вакуум. Филтратите (разтвор на натриевата сол главно на (R) 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилна киселина) в реактора се преместват в изпарителния апарат. Изпарителният апарат се зарежда с 15 kg солна киселина 37%, СР, при разбъркване. Получената суспензия в изпарителния апарат се разбърква в продължение на около 1 час и се охлажда до 5-10°С. Твърдата (R) 5-оксо-Зфенил-3-циклохексенкарбоксилна киселина в изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се изхвърля. Изпарителният апарат се зарежда с 20 L вода и тя се използва за промиване на филтърната утайка. Филтратът се изхвърля. Влажната от вода (R) 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилна киселина се премества в тарелкова вакуумсушилня и се суши при 80°С + 5°С в продължение наймалко на 24 часа,като се използва най-добрият наличен вакуум. Тя може да се рацемизира до пример А, формула (Vlil) като се използва стандартна методология.

Метод В. α-Химотрипсинова процедура

Един грам норм.-бутилов 5-оксо-З-фенил-Зциклохексенкарбоксилат (пример В) се поставя в 250 mL облодънна колба^снабдена с механична бъркалка. Към естера се прибавя приблизително 80 mL вода и сместа се разбърква. Стойността на pH на сместа се довежда до 5,0 като се използва разредена солна киселина. Към този разтвор се прибавя 0,1 g (~10 тегловни %) α-химотрипсин и се промива с 20 mL вода. Стойността на pH на реакционната смес се поддържа при pH 5 чрез добавяне на разреден разтвор на натриев хидроксид посредством лабораторна система за контрол на pH. Реакцията се провежда до температура на околната среда. Реакцията се спира след 2,09 дни, т.е., когато изразходването на основата е 90-100% от теоритичното количество необходимо за хидролиза на 50% от рацемичната смес.

Съотношението на (R) естера къма (S) естера е

94:6.

Желаната (S) 5-оксо-З-фенил-З-циклохексен карбоксилна киселина се получава чрз подкисляване с разредена солна киселина. Твърдият продукт се филтрира и се суши под вакуум при 80^cCz5°C в продължение най-малко на 24 часа_?.като се използва най-добрият наличен вакуум.

Етап В. Получаване на (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1-[(5оксо-3-фенил-3-циклохексил)карбонил]-4-фенилпиридин

Метод А,

400 L изпарителен апарат се зарежда с 6,0 kg (27,8 mol) (S) 5-оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина

4,1 kg (30,3 mol) 1 -хидроксибенздтриазол хидрат, 7,0 k.g (3 1,6 mol) 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид.HCI, 6,2 kg (33,4 mol) 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин.HCI и 90,0 kg ацетонитрил. Сместа се разбърква и охлажда до 5-10°С и се зарежда 4,6 kg (45,5 mol) триетиламин,като се използва дозираща помпа, при скорост от около 0,3 kg/min.

Реакционната температура се поддържа при 15-20°С Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 6 часа и се оставя да се затопли до стайна температура.

200 L реактор се зарежда с 60,0 L вода и 4,0 kg (47,6 mol) натриев хидрогенкарбонат и бъркалката се пуска. Водният разтвор на натриевия хидрогенкарбонат се премества от реактора в изпарителния апарат. Изпарителният апарат се зарежда с 80 L вода и след това с 90,0 L толуен. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 30 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната фаза в изпарителния апарат се изпуска към реактора.

Изпарителният апарат се зарежда с 50,0 kg вода. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 30 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната фаза се изпуска към реактора. Реакторът се зарежда с толуен (30,0 L), сместа в реактора се разбърква в продължение на 30 минути и фазите се оставят да се разделят. Долната водна фаза се изхвърля в химическата система за отпадъци. Толуеновата фаза от реактора се премества в изпарителния апарат. Реакторът се зарежда с 50 L вода и 6,8 kg (65,7 mol) солна киселина 37%, СР. Водната солна киселина се премества от реактора в 400 литровия изпарителен апарат. Водно-солнокиселият екстракт се идточва в системата за хиически отпадъци. Реакторът се зарежда с 40,0 1_ вода и 4,0 kg натриев хлорид. Водният разтвор на натриев хлорид се премества от реактора към изпарителния апарат, сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на 20 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза в изпарителния апарат се изхвърля в системата за хиически отпадъци. Горната толуенова фаза^съдържаща продукта, от 400-литровия изпарителен апарат се премества в 200 L изпарителен апарат (удобство при дестилация). 200литровият изпарителен апарат се монтира за вакуум дестилация към 200 L реактор. Температурата за кондензиране на топлопренасящата среда се поддържа при 510°С, а разтворът се концентрира до обем 20±5 L.

Реакционната температура се поддържа под 60°С. Дестилатът с изхвърля. Изпарителният апарат се зарежда с 30 kg етилов алкохол 2В. Разтворът в изпарителния апарат се охлажда до 0°С±5°С и се държи така в продължение на най-малко 2 часа.

Твърдият продукт от изпарителния'апсТратт се филтрира на центрофуга,насочваща филтрата към реактора. Влажният от алкохол/толуен продукт се премества в тарелкова вакуумсушилня и се суши при 40°С±5°С в продължение наймалко на24 часа,като се използва най-добрият достъпен вакуум. Филтратът се премества от реактора в изпарителния апарат. Изпарителният апарат се монтира за вакуум дестилация към реактора. Филтратът се концентрира до 5±5 L. Този разтвор се премества в 20 L бутилка. Дестилатът се изхвърля. Концентрираният филтрат се охлажда при 0°С + 5°С в продължение на 24 до 48 часа. Твърдият продукт се филтрира на бюхнерова фуния. Влажният от алкохол/толуен продукт се премества в тарелкова вакуумсушилня и се суши при 40°С + 5°С в продължение на най-малко 24 часа,като се използва най-добрият достъпен вакуум. Сухият продукт се премества в подредени пластмасови барабани и се съхраняват в сух въздух при температура под 35°С.

Добивът е 8,4 kg от първото събрано количество и 0,6 kg от дъпълнително събрано количество продукт.

Продуктът, (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1-[(5-оксо-Зфенил-3-циклохексенил)карбонил]-4-фенилпиридин е белезникаво до бледо жълто твърдо вещество, т. на топене 137-141°С (некоригирана). 200 MHz (CDCI3) δ 2,62 (m, 2Н),

2,89 (m, 2Н), 3,00 (m, 1 Η), 3,74 (m, 1 Η), 3,88 (m, 1 Η), 3,91 (m. 1 Η), 4,30 (m, 2Η), 6,04 (m, 2Н), 6,14 (s, 1 Η), 7,23-7,60 (m, 10Η).

Метод В, (S) 5-оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина, 24,0 kg (111,1 mol) се зарежда в 200 L изпарителен апарат с 150,0 kg ацетонитрил. В отделен реактор се зареждат 20,0 kg (123,5 mol) карбонилдиимидазол и 100,0 kg ацетонитрил. Разтворът в реактора се охлажда до 20°С±5°С. Карбонилдиимидазоловият разтвор бавно се премества от реактора в изпарителния апарат. Реакционната температура в изпарителния апарат се поддържа при 25°С±5°С. Реакторът се зарежда с 50,0 kg ацетонитрил и промивката се премества от реактора в изпарителния апарат. Температурата на сместа в изпарителния апарат се поддържа в продължение на 3 до 4 часа при 20-30°С. Сместа в изпарителния апарат се охлажда до 10-15°С с разбъркване. Изпарителният апарат се зарежда с 18,0 kg (112,9 mol) 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин и реакционната температура се поддържа при 20-25°С. Маркучите^използвани за преместването^ се промиват с 50,0 kg ацетонитрил и промивките се насочват към изпарителния апарат. Изпарителният апарат се зарежда с 12,0 kg (118,6 mol) триетиламин,като се използва дозираща помпа при скорост от около 1,0 kg/min. Реакционната температура се поддържа при 20-25°С (Ако се използва 4-фенил-1,3,4,6тетрахидропиридин хидрохлорид, зарежда се 24 kg триетиламин). Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение най-малко на 6 часа. Температурата на съдържанието на изпарителния апарат се оставя да достигне до температурата на околната среда. Реакторът се зарежда с 500 L вода и 10 kg (119 mol) натриев хидрогенкарбонат и сместа се разбърква. Водният разтвор на натриевия хидрогенкарбонат от реактора се зарежда бавно в изпарителния апарат. Изпарителният апарат се зарежда с 500 L толуен. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на около 30 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза от изпарителния апарат се премества в реактора. Изпарителният апарат се зарежда с 200 L вода. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение най-малко на 15 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза от изпарителния апарат се премества в реактора. Реакторът се зарежда с 100 L толуен. Сместа в реактора се разбърква в продължение на около 15 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза от реактора се изхвърля. Горната толуенова фаза от реактора.се премества в изпарителния апарат. Реакторът се зарежда с 300 L вода, 1 2 kg солна киселина 37% СР и сместа се разбърква. Водната солна киселина бавно се премества от реактора в изпарителния апарат при разбъркване. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 15 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза от изпарителния апарат се изхвърля. Реакторът се зарежда с 300 L вода и 20 kg натриев хлорид. Водният разтвор на натриевия хлорид от реактора се премества в изпарителния апарат и сместа се разбърква в продължение на около 20 минути и се оставя фазите да се разделят. Долната водна фаза от изпарителния апарат се изхвърля. Горната толуенова фаза,съдържаща продукта, се премества от изпарителния апарат на части в по-малък изпарителен апарат за вакуум дестилация. По-малкият изпарителен апарат се монтира за вакуум дестилация и разтворът се концентрира до обем от около 60±5 L. Реакционната температура се поддържа под 65°С. Дестилатът се изхвърля.Изпарителният апарат се зарежда с 120 kg етилов алкохол, 2В. Разтворът в изпарителния апарат'се охлаждадо O’^trC£5°C и се държи така в продължение на най-малко 2 часа. Твърдият продукт от изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се насочва към реактора. Изпарителният апарат се зарежда с 50 kg етилов алкохол, 2В. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на най-малко 10 минути и промивката се премества от изпарителния апарат върху филтърната утайка. Филтратът се насочва към реактора. Твърдият продукт от центрофугата се премества в тарелкова сушилня и се суши под вакуум, ако се желае.Продуктът обикновено се пренася в следващия етап влажен. Филтратите се преместват-от реактора в изпарителния апарат. Съдържанието на изпарителния апарат се дестилира под вакуум,като реакционната температура се поддържа под 60°С. Съдържанието се концентрира до обем 50±10 L. Дестилатът се изхвърля. Разтворът в изпарителния апарат се охлажда до 0^сС ±5°С в продължение най-малко на 2 часа. Твърдият продукт от изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се насочва към реактора. Изпарителният апарат се зарежда с 30 kg етилов алкохол, 2В. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на най-малко 10 минути и промивката от изпарителния апарат се премества върху филтърната утайка. Твърдият продукт от центрофугата се премества в тарелкова сушилня и се суши под вакуум, ако се желае. Продуктът обикновено се пренася в следващия етап влажен.

Етап С. Получаване на (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1-[(5хидрокси-3-фенил-3-циклохексил)карбонил]-4-фен ил пиридин (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1-[(5-оксо-3-фенил-340 циклохексил)карбонил]-4-фенилй’йрид’йн, 8,4 kg (23,5 mol) се зарежда в 200 L изпарителен апарат с 30 kg етанол, 2В. Сместа в изпарителния апарат се охлажда до 15°С±5°С. В реактор се зареждат натриев борохидрид 1,2 kg 32,4 mol) и 30 kg етанол, 2В. Съдържанието на реактора се премества в изпарителния апарат. Реакционната температура в изпарителния апарат се поддържа при 20°С±5°С. Разтворът от реактора се премества в изпарителния апарат^като се поддържа тепература 20°С±5°С. Реакторът се. зарежда с 15 kg етанол, 2В. Етанолът от реактора се разб^ърква в продължение на най-малко 3 минути и се премества в изпарителния апарат. Суспензията в изпарителния апарат се разбърква в продължение най-малко на 12 часа. Реакционната температура в изпарителния апарат се повишава до 25°С±5^сС. Сместа в изпарителния апарат се охлажда до 10°Сх5°С. Реакторът се зарежда с 30 L вода и 5 kg (92,5 mol) амониев хлорид. Разтворът на амониев хлорид се премества от реактора в изпарителния апарат,като се използва дозираща помпа при скорост от около 0,3 L/min. Ако се появи пяна, подаването се спира или се намалява, докато пяната спадне. Разтворът в изпарителния апарат се охлажда под азот до 0°С±5°С в продължение на най-малко 2 часа. Твърдият продукт от изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратите се изхвърлят. Влажният продукт се премества в тарелкова вакуум-сушилня и се суши при 40°С±5°С в продължение на най-малко 24 часа,като се използва найдобрият достъпен вакуум.

Добивът на (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1 -[(5-хидрокси-Зфенил-3-циклохексенил)карбонил]-4-фенилпиридин е 6,38 kg от първо събирано количество*и**о*,3 Kg ο’τ второ събирано количество бяло до леко жълто твърдо вещество, т. на топене 162-176°С (некоригирана).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃) δ 1,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 7,26-

7,42 (m, 10H).

Анализ (HPLC): 96,2% от площта (главен изомер) и

1,7% от площта (второстепенен изомер).

HPLC условия:

Колона:	YMC-AQ, С₁₈ 5 μτη, 250 х 4,6 mm
Скорост на изтичане: *	1,5 ml/min
Подвижна фаза:	600 CH3CN/4OO разтвор А* (обемно)
Дължина на вълната:	214 nm
Инжектиран обем:	20 μΙ
Концентр.на пробата:	~5,0 mg/25 ml в подвижна фаза

*Разтвор А: Разтворени 5,75 g NH4H2PO4 в 1 L вода с качество за HPLC, прибавени 6 ml триетиламин и pH на разтвора коригиран на 3,0_?като се използва 85% Н3РО4.

Етап D. Получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4фенил-1 -[(З-фенил-З-циклохексил )карбонил] пиридин

Скрубер се зарежда с 750 L водопроводна вода и

300 kg натриев хидроксид, 50%. Скруберът може да се свърже на което и да е място от съоръжението, за да се отстрани отделящият се циановодород в процеса с цел за сигурност.

400 L изпарителен апарат се зарежда с 8,4 kg (23,4 mol) (S) 1,2,3,6-тетрахидро-1-[(5-хидрокси-З-фенил-Зциклохексил)карбонил]-4-фенилпиридин, 3,8 kg (27,9 mol) цинков хлорид, 3,5 kg (55,7 mol) натриев цианоборохидрид и kg хептан. Сместа'Е'изпарит0КАия‘апарат се разбърква.

L реактор се зарежда с 1 5 kg тетрахидрофуран и 5 kg (83,3 mol) ледена оцетна киселина. Реакционната температура в изпарителния апарат се поддържа при 25°С±5°С. Разтворът на ледена оцетна киселина в тетрахидрофуран се премества от реактора в изпарителния апарат. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на най-малко 6 часа при 25°С±5°С. 80-литровият реактор се зарежда с 30 L вода и-5,3 kg (99 mol) амониев хлорид и започва разбъркване. Водният разтвор на амониев хлорид се премества от реактора в изпарителния апарат.като се използва дозираща помпа при скорост от около 1 L/rnin. Реакционната температура се поддържа при 30°С±5°С. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на най-малко 30 минути. Реакторът се зарежда с 20 L вода и 3,6 kg (34,8 mol) концентрирана солна киселина, 37% воден разтвор.

Водният разтвор на солна киселина се премества от реактора в изпарителния апарат^като се използва дозираща помпа при скорост от около 0,5 L/min. Реакционната температура се поддържа при 20°С ±5°С. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 2 часа.

Изпарителният апарат се монтира за вакуум дестилация,като се използва скруберна вакуум система. Разтворът се концентрира до обем приблизително 350±50 L. Реакционната температура се поддържа под 50°С. Дестилатът хептан/тетрахидрофуран се изхвърля. Реактор се зарежда с 200 L вода.

Забележка: Филтратът съдържа натриев цианид и парите могат да съдържат натриев'цианид.

Херметичен сушилен филтър се тества под налягане с азот от 15 psig преди употреба. Всяко понижаване на налягането не трябва да превишава 1 psig за период от 15 минути. В противен случай трябва да се фиксират отворите и да се тества отново. Продуктът от изпарителния апарат се филтрира на херметичния сушилен филтър, отклонявайки филтрата в реактора. Изпарителният апарат се зарежда с 600 L тетрахидрофурат. Съдържанието на изпарителния апарат се разбърква и нагрява до 40°С±5°С. Около 300 L от горещия тетрахидрофуран ов разтвор в изпарителния апарат се премества в херметичния филтър. Съдържанието на херметичния филтър се суспендира отново и се нагрява до 40°С±5°С,като се използва около 50°С темперирана вода в кожуха. Съдържанието се разбърква и се държи при тази тепература в продължение най-малко на 30 минути.

Инсталира се филтър на Pall при впускателния клапан на изпарителния апарат за отстраняване на всякакви фини частици материя. Горещият тетрахидрофуран с разтворения продукт от херметичния филтър се премества през филтъра на Pall в изпарителния апарат. Остатъкът от горещия тетрахидрофуранов разтвор в първия изпарителен апарат се премества в херметечния филтър. Съдържанието на херметичния филтър се суспендира отново и се нагрява до 40°С±5°С,като се използва около 50°С темперирана вода в кожуха. Сместа се разбърква и се държи така при тази температура в продължение на най-малко 30 минути. Горещият тетрахидрофуран с разтворения продукт от херметичния филтър се премества през филтъра на Pall в изпарителния апарат. херметйчния'т филтър се промива с 50 L тетрахидрофуран като се използва разпръсквателна дюза. Промивката се насочва през филтъра на Pall и автоматичната производствена линия в изпарителния апарат. Изпарителният апарат,съдържащ тетрахидрофурановия разтвор на продукта, се настройва за вакуум дестилация,като се използва скруберна вакуум система. Разтворът се концентрира до обем, приблизително 60±20 L. Реакционната температура се поддържа под 50°С. Изпарителният апарат,съдържащ концентрирания разтвор на продукта,се зарежда с 150 kg абсолютен етанол. Изпарителният апарат се настройва за вакуум дестилация. Разтворът се концентрира до обем приблизително 60±20 L. Реакционната температура се поддържа под 50°С. Изпарителният апарат се зарежда с 300 kg абсолютен етанол. Дестилатът тетрахидроферан/етанол се изхвърля. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на около 1 час при 75°С±5°С. Разтворът в изпарителния апарат се охлажда под азот до 0°С±5°С и се държи така в продължение на най-малко 2 часа. Твърдият продукт в изпарителния апарат се филтрира на центрофуга. Филтратът се насочва към 80 L реактор. Изпарителният апарат се зарежда с 15 kg етилов алкохол, 2В. Сместа в изпарителния апарат се разбърква в продължение на наймалко 3 минути и промивката се премества от изпарителния апарат в центрофугата,като филтратът се насочва към 80 литровия реактор. Филтратите от реактора се преместват в 200 L изпарителен апарат. Изпарителният апарат се настройва за вакуум, дестилация. Разтворът се концентрира до обем приблизително 15±5 L. Реакционната температура се поддържа под 40°С±5°С. Разтворът се премества в 20 L бутилка. Бутилката и съдържанието се охлаждат до 0°С±5°С. Полученото твърдо вещество се филтрира върху бюхнерова фуния. Мокрият продукт се премества в тарелкова вакуум сушилня и се суши при 40°Cz5°C в продължение на най-малко 24 часа_?като се използва най-добрият достъпен вакуум.

Добивът на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3фенил-3-циклохексил)карббнил]пиридин е 4 kg като първо събрано количество и 0,5 kg като второ събрано количество от бяло леко жълто твърдо вещество, т. на топене 142-147°С (некоригирана)

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃) δ 1,91 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 1 Η), 3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 1 Η), 4,24 (m, 2H),

5,29 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 7,23-7,42 (m, 10H).

Етап Е. Получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4фенил -1 -[(З-фенил-З-циклохексен-1 -ил) метил] пиридин

Варел абсолютен етанол се премества в студена стая, за да се използва за промиване. 200 L изпарителен апарат се зарежда с 4,0 kg (11,64 mol) R ( + ) 1,2,3,6тетрахидро-4-фенил -1 -[(З-фенил-З-циклохексил)карбонил] пиридин. Изпарителният апарат се зарежда с 44,4 kg сух трет.-бутилметилов етер (съдържащ <0,02% вода).

Изпарителният апарат се зарежда с 16,6 kg (18 mol) разтвор на литиевоалуминиев хидрид, 1М в тетрахидрофуран, като се използва скорост на изтичане от 0,1 до 0,5 kg/min и по-малко от 12 psi налягане на аргон. Температурата на реакцията се поддържа при 30-45°С. Тази реакция започва сполучливо между 0°С и температура на обратен хладник ~66°С. За най-добри резултати прибавянето се спира, ако температурата се повиши над”45'⁵’С. Охлажда се <45°С и се подновява прибавянето.

Когато завърши прибавянето, преливният тръбопровод на литиевоалуминиев хидрид се промива с приблизително 5 kg тетрахидрофуран. Промивките се добавят към изпарителния апарат. Сместа в изпарителния апарат се разбърква при 30-45=С в продължение на 3 до 4 часа. Сместа в изпарителния апарат се охлажда до 20-25°С. В стъклена бутилка в метален бидон се приготвя разтвор на 1,27 kg вода в 4,4 kg тетрахидрофуран. Разтворът на 1,27 kg вода в 4,4 kg тетрахидрофуран се зарежда в изпарителен апарат,като се използва дозираща помпа,'като се започва от скорост 0,05-0,1 L за час.докато спадне пенообразуването, след което добавянето на целия разтвор завършва при скорот 0,1-0,5 L за час. Приготвя се наситен разтвор на натриев сулфат във вода чрез смесване на 1 kg натриев сулфат в 5 kg вода в стъклена бутилка в метален бидон. Ако няма неразтворен натриев сулфат,се прибавя_?докато остане неразтворено количество. Изпарителният апарат се зарежда с 4 kg от наситения разтвор на натриевия сулфат, като се използва дозираща помпа при скорост 0,1-0,5 L на час. Съдържанието на изпарителния апарат се загрява до температура 40-45°С. Суспензията от неорганични вещества в изпарителния апарат се филтрира през филтър и филтратът се насочва към 400 L реактор. Изпарителният апарат се зарежда с 20 L тетрахидрофуран (като промивка) и промивката се загрява до 40-45^сС. Промивката в изпарителния апарат се премества през филтър в 400 L реактор. Температурата на разтвора на продукта в реактора се поддържа при 40-45°С.

Разтворът на продукта се премества в изпарителния апарат и по-голямата част от разтворителя се отстранява чрез вакуум дестилация. Прибавя се абсолютен етанол и поголямата част от разтворителя се отстранява чрез вакуум дестилация. Прибавя се етанол и разтворът се охлажда до -10-0°С в продължение на 1 до 2 часа и чрез центрофугиране се изолира R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(З-фенил-Зциклохексен-1-ил)метил]пиридин. Филтърната утайка-продукт се промива със студен абсолютен етанол и суши под вакуум. Съхраняването е по същия начин като малеатна сол.

Етап F. Получаване на R ( + ) 1,2,3,6-тетрахидро-4фенил-1 - [(3-фенил-3--циклохексен -1 -ил)метил]пиридин малеат

Тетрахидрофуранов разтвор на продукта от етап Е се премества в изпарителен апарат и се дестилира под вакуум. Съдържанието на изпарителния апарат се поддържа при температура от 25-75⁼С. Изпарителният апарат се зарежда с 100 L абсолютен етанол и по-голямата част от сместа етанол/тетрахидрофурана се дестилира под вакуум. Съдържанието на изпарителния апарат се поддържа при температура 25-75^сС. Изпарителният апарат се зарежда с 100 L абсолютен етанол, по-голямата част от сместа етанол/ тетрахидрофурана се дестилира под вакуум. Съдържанието на изпарителния апарат се поддържа при температурата 25-75°С. Изпарителният апарат се зарежда с 75 L абсолютен етанол и сместа се нагрява до лек рефлукс. 200 L реактор се зарежда с 1,74 kg (15 mol) малеинова киселина и 15,8 kg абсолютен етанол. Получената суспензия се разбърква в реактор и температурата на съдържанието се поддържа при 60-65°С. Етаноловият разтвор на продукта се прибавя към разтвора на малеиновата киселина или алтернативно, разтворът на малеиновата киселина се прибавя към етаноловия разтвор на продукта в 400 L реактор и реакторът се прочиства с аргон. Съдържанието на реактора се поддържа при температура 5055=С и се разбърква в продължение на 1 до 2 часа. Неорганичните вещества на филтъра се изхвърлят. Ако е необходимо_?в реактора се прибавят зародиши на продукт с високо качество.

Съдържанието на реактора се охлажда до 35-40°С и се разбърква в продължение на 1 до 2 часа. Съдържанието на реактора се охлажда до -10-^сС до -5°С и се разбърква в продължение на 1 до 2 часа. Твърдият продукт се филтрира на центрофуга и филтратът се насочва към 400 L реактор. Реакторът се зарежда с 15,8 kg студен абсолютен етанол и се насочва към филтърната утайка. Филтратът се насочва към 400 L реактор. Влажният от етанол продукт се премества в тарелкова вакуум сушилня и се суши при 30°С±5°С в продължение най-малко на 24 часа,като се използва найдобрият достъпен вакуум.

Сухият продукт се премества в двойни пластмасови торби в защитени от влага варели, носещи снабдени с въздухопровод респиратор. Продуктът се съхранява под 35°С сухи пространства.

Второ количество

Филтратът в реактора се премества в изпарителния апарат. Филтратът се дестилира под вакуум при разбъркване на разтвора. Изпарителният апарат се зарежда с достатъчно абсолютен етанол, за да се позволи разбъркване и съдържанието се охлажда до -10°С до -5°С. Дестилатът се изхвърля. Твърдият продукт от изпарителния апарат се филтрира на центрофуга и филтратът се изхвърля. 200 L реактор се зарежда с 8 kg студен абсолютен етанол. Тази промивка се пропуска през филтърната утайка и филтратът се изхвърля. Влажният от етанол продукт се премества в тарелкова вакуум сушилня и се суши при 30°С±5°С в продължение на най-малко 24 часа_?като се използва найдобрият наличен вакуум.

Сухият продукт се премества в двойни пластмасови торби в защитени от влага варели. Продуктът се съхранява под 35^сС сухи пространства.

Добивът на R (т) 1,2,3,6-тетрахидро-4-фенил-1-[(3фенил-З-циклохексен-1-ил)метил]пиридин малеат е 3,6 kg първо събрано количество и 0,6 kg от второ събрано количество бяло до белезникаво твърдо вещество.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃) δ 1,65-1,80 (m, 1 Η), 1,932,05 (m, 1 Η), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,25-4,20 ((m, 9H), 6,0 (m, Η), 6,08 (m, 1 Η), 6,15 (ss, 2H), 7,15-7,45 (m, 10H), не се наблюдават киселинни протони от малеиновата киселина. Анализ (HPLC) HPLC: Време на задържане (Площ%) (минути) Площ %

Не по-малко от 98% 23,299,52

Онечиствания Време на задържане (HPLC площ %) (минути) Площ %

Не повече от 0,5 всеки 6,500,04

6,900,28

9,400,01

1,500,06

18,500,07

21,00

21,50

0,01

Общо онечиствания: 0,48

Не повече от 2,0%

HPLC условия:

Колона:	YMC-AQ, Cis, 5 urn, 250 х 4,6 mm
Скорост на изтичане:	1,5 ml/min
Подвижна фаза:	350 CH3CN/650 розтвор А* (обемно)-·
Дължина на вълната:	214 nm
Инжектиран обем:	20 μΙ
Концентр. на пробата:	-5,0 mg/25 ml в подвижна фаза

’Разтвор А. Разтворени 5/75 g NH4H2PO4 в 1 L вода с качество за HPLC, прибавени 6 ml триетиламин и pH на разтвора, коригиран на 3,0,като се използва 85% Н3РО4.

Титруване за малеинова киселина: 26,00 % (средно от 2 стойности). Теоретично - 26,05%

Специфично въртене:

[а]с²⁵ - +62,46° 1% в метанол (средно от 6 отчитания)

Хирално HPLC HPLC: Време на задържане.....Площ %

отношение: (минути)	отношение
12,6	ND (-)

Енантиомер (Граница на откриване 0,03%)

33,2

99,96 %

Условия:

Колона:	Хирална OJ, 250 х 4,6 mm
Скорост на изтичане:	1,0 mi/min
Подвижна фаза:	700 хексан/300 изопропанол (IPA) (обемно)
Дължина на вълната:	254 nm

Инжектиран обем: 2D μι

Концентр. на пробата: ~10,0 mg/25 ml в IPA (акустично въздействие до разтваряне).

Получаване на изходните продукти

ПРИМЕР А,

5-оксо-З-фенил-З-цикрохексенкарбоксилна киселина

800 L реактор се зарежда с 53,9 kg (306 mol) 3бензоилакрилова киселина. 800-литровият изпарителен апарат се зарежда с 41 kg (315 mol) етилов ацетоацетат. Изпарителният апарат се зарежда с 150 L вода. В изпарителния апарат се пуска бърклката. Изпарителният апарат се зарежда с 56 kg (1475 mol) 50% натриев хидроксид и след това с 20 L вода. Полученият разтвор се разбърква и температурата на съдържанието се поддържа при 45-50°С в продължение на 16 до 18 часа след прибавянето на натриевия хидроксид. Разтворът в изпарителния апарат след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 20-24 часа (~100°С). 800 L реактор се зарежда с 140 L вода и 90,6 kg (1100 mol) концентрирана солна киселина и след това с 20 L вода и бъркалката се пуска. Реакционната смес в изпарителния апарат се охлажда до 25-40°С. Изпарителният апарат е свързан с вентил през кондензатор с атмосферен скрубер. Студеният разтвор в изпарителния апарат (25-40°С) се прибавя към разреден разтвор на солна киселина в реактора при скорост около 2-4 L/min. Изпарителният апарат се зарежда с 100 L вода и тя се премества в реактора. Получената суспензия в реактора се разбърква при 25-40°С в продължение на 2 до 4 часа. Твърдият продукт в реактора се филтрира на центрофуга. Реакторът се зарежда с 100 L вода и водата се насочва към филтърната утайка. Матерен ата луга и промивките се изхвърлят. Изпарителният апарат се зарежда с 100 L вода, водата преминава през филтърната утайка и филтратът се изхвърля. Влажният филтриран продукт от центрофугата се връща в изпарителния апарат, след което се прибавят 400 L вода и суспензията се разбърква в продължение на 2. до 4 часа. Твърдият продукт се филтрира на центрофуга. Изпарителният апарат и филтърната утайка се промиват с 200 L вода. Филтратът се изхвърля. Влажната от вода 5-оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина се премества в т-арелкова вакуум сушилня и се суши при 80^сС±5°С в продължение на най-малко 24 часауато се използва най-добрият наличен вакуум и се получава 62,5 kg белезникаво до бледсюкълто твърдо вещество, т. на топене 140-160°С (средно от 2 определяния). Сухият продукт се съхранява в подредени пластмасови варели.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃) δ 2,3-2,95 (m, 4H), 2,963,45 (m, ЗН), 6,45 (s, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (br.s, 1H).

ПРИМЕР В.

Норм.-бутилов 5-оксо-З-фенил-З-циклохексен карбоксилат

Смес от 5-оксо-З-фенил-З-циклохексенкарбоксилна киселина (пример А) (216 д) и норм.-бутилов алкохол (500 д) се обработват с концентрирана солна киселина (10 ml) при разбъркване. Сместа се съхранява при температура на околната среда в продължение на 18 часа, нагрява се до 5055°С в продължение на 1 до 2 часа и се оставя да се охлади.

Разтворът се концентрира под вакуум до масло. Маслото се пречиства в излишък от наситен натриев карбонат и се екстрахира с толуен. Толуеновият екстракт се пропуска през слой силикагел и се концентрира при намалено налягане при температура 90-95°С. Продуктът е масло, т. на кипене 150155°С при 0,01 mm Hg. HPLC чистота = 96,9 % и останалото толуен.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃) δ 0,87-1,1 (t, ЗН), 1,1-1,8 (комплекс мултиплет, 4Н), 2,5-3,2 (комплекс мултиплет, 5Н), 4,0-4,15 (t, 2Н), 6,3-6,5 (s, 1 Н), 7,2-7,7 (комплекс мултиплет, 5Н).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаване на съединение с формула (I) и негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че

а) рацемично съединение с формула (VIII)

VIII взаимодейства с цинхонидин в разтворител до получаване на съединение с формула (VII)

Ь) съединение с формула (VII) взаимодейства с основа в разтворител до получаване след подкисляване на съединение с формула (VI)

VI

с) съединение с формула (VI) взаимодейства със съединение с формула (V) в присъствие на свързващо средство и разтворител до получаване на съединение с формула (IV) гХ

d) съединение с формула (IV) взаимодейства с редуциращо средство в разтворител₇като се получава смес от съединения с формула (Illa) и формула (Illb)

е) сместа от съединения с формула (Illa) и формула (lllb) взаимодейства със смес от цинков хлорид и натриев цианоборохидрид в разтворител и последващо разтваряне на карбоксилната киселина в разтворител^като се получава съединение с формула (II)

Lz

f) съединение с формула (II) взаимодейства с метален хидрид като редуциращо средство, в разтворител, като се получава съединение с формула (I),

д) и ако се желае полученото съединение с формула (I) се превръща до съответната фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол по обичаен начин и ако се желае, съответната фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол се превръща в съединение с формула (I) по обичаен начин.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят от етап а) е алкохол.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че разтворителят е изопропанол.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че основата в етап Ь) е алкално метален хидроксид.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че основата е натриев хидроксид.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят от етап Ь) е метанол.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че свързващото средство в етац с) е избрано от групата карбонилдиимидазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид, 1-хидроксибензотриазол хидрат и триетиламин.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че свързващото средство е карбонилдиимидазол.
9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап с) е избран от ацетонитрил и тетрахидрофуран.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че разтворителят е ацетонитрил.
11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че редуциращото средство съгласно етап d) е катионен борохидрид.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че, редуциращото средство е натриев борохидрид.
13. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителт в етап d) е избран от трупата алкохол
14. Метод съгласно претенция

13, характеризиращ и воден алкохол.

се с това, че разтворителят е етанол.
15. Метод съгласно претенция

1, характеризиращ се това, че разтворителят от етап е) е избран от групата хексан хептан.
16.

Метод съгласно претенция

15, характеризиращ се с това, че разтворителят е хептан.
17.

Метод съгласно претенция

1, характеризиращ се с това, че карбоксилната киселина в етап е) е избрана от групата ледена оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина и пивалова киселина.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че карбоксилната киселина е ледена оцетна киселина.
19. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че карбоксилната киселина в етап е) се прибавя като разтвор в разтворител,избран от групата хексан, хептан и тетрахидрофуран.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това че разтворителят е тетрахидрофуран.
21.

Метод съгласно претенция характеризиращ се с това, че металният хидрид като редуциращо средство в етап

f) е литиевоалуминиев хидрид.
22. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап f) е тетрахидрофуран.
23. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) е R ( + ) 1,2,3,6 тетрахидро-4-фенил -1 -[(З-фенил-З-циклохексен-1 - ил) метил]
24. Метод за получаване на съединение с формула пиридин малеат.

(VI)

VI 'ΌΟ₂Η характеризиращ се с това, че

а) рацемичното съединение

Чх

VIII

0'

СО₂Н взаимодейства с цинхонидин в разтворител,като се получава съединение с формула (VII) ^Ч ч^

VII

b) и съединение с формула (VII) взаимодейства с основа в разтворител като след подкисляване се получава съединението с формула (VI).
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че разтворителят B’eran а)*е алкохол.
26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че разтворителят е изопропанол.
27. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че основата в етап Ь) е алкално-метален хидроксид.
28. Метод съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че основата е натриев хидроксид.
29. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че разтворителят в етап Ь) е метанол.
30. Метод за получаване на съединение с формула (VI)

VI характеризиращ се с това, че рацемичното съединение с формула (IX)

Ч/

IX 'СОзСдНд взаимодейства в разтворител при около pH = 5 с а химотрипсинукато след отделяне на нереагиралия естер и подкисляване се получава съединението с формула (VI).
31. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че разтворителят е вода.
32. Метод за получаване на съединение с формула (И) характеризиращ се с това, че

а) рацемичното съединение с формула (VIII)

VIII взаимодейства с цинхонидин в разтворител^като се получава съединение с формула (VII)

VII

Ь) съединение с формула (VII) взаимодейства с основа в разтворител,като след подкислване се получава съединение с формула (VI)

0‘

XX χχ

XX ''СО₂Н

с) съединение с формула (VI) със съединение с формула (V)

XX

XX в присъствие на свързващо средство и получава съединение νι взаимодейства разтворител,като се с формула (IV)

d) съединение с формула (IV) взаимодейства с редуциращо средство в разтворител,като се получава смес от съединения с формула (Illa) и формула (lllb)

Illa lllb

е) и сместа от съединения с формула (Illa) и формула (lllb) взаимодейства със смес от цинков хлорид и натриев цианоборохидрид в разтворител, с последващо разтваряне на карбоксилната киселина в разтворител_?като се получава съединение с формула (II).
33. Метод за получаване на съединения с формула (Illa) и формула (lllb)

Illa lllb характеризиращ се с това, че

а) рацемичното съединение с формула (VIII) kJ

VIII взаимодейства с цинхонидин в разтворител^като се получава съединение с формула (VII)

0' 'СО₂Н

VII

Ь) съединение с формула (VII) взаимодейства с основа в разтворител,като след подкисляване се получава съединение с формула (VI)

VI

ХЧ 'ΌΟ₂Η

с) съединение с формула (VI) взаимодейства със съединение формула (V)

ЧХ в присъствие на свързващо средство и разтворител,,като се получава съединение с формула (IV)

d) съединение с формула (IV) взаимодейства с редуциращо средство в разтворител^като се получава смес от съединения с формула (Illa) и формула (lllb).
34. Метод за получаване на съединение с формула (IV)

IV характеризиращ се с това, че

а) рацемичното съединение с формула (VIII)

VIII взаимодейства с цинхонидин в разтворител_;като се получава съединение с формула (VII) ‘со₂н

VII

b) съединение с формула (VII) взаимодейста с основа в разтворител,като след подкисляване се получава съединение формула (VI)

с)

VI

0' ’'όο₂η съединение с формула (VI) взаимодейства със съединение формула (V)

ST

Sx sr н в присъствие на свързващо средство,като се получава съединение с формула (IV).
35. Съединение с формула (IX)

IX “’’СОгС^д
36.(S) n(R) 1,2,3,4 - тетрахидро -1 -|(5 - оксо - 3 - фенил - 3 циклохексил) карбоксил - 4 - фенил - пиридин | с формула, избрана от
37.(S)1,2,3,4- тетрахидро -1 -|(5 - оксо- 3- фенил - 3 циклохексил)корбоксил-4- фенил пиридин| с формула IV
38.(S)5- оксо-З-фенил-З-циклохексен карбоксилна киселина с формула VI о’

VI
39. Съединение - присъединителен продукт на (S)5 - оксо -3фенил -3- циклохексен карбоксилна киселина и цинамидин с формула VII