CZ288258B6

CZ288258B6 - Process for preparing R-(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine and intermediates for this preparation process

Info

Publication number: CZ288258B6
Application number: CZ1997740A
Authority: CZ
Inventors: Donald Eugene Butler; Jodette Gailey; Tung Van Le; William John Smith Iii; David Juergen Wustrow
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2001-05-16
Also published as: PL319076A1; NO309084B1; NZ290701A; US5710277A; CZ74097A3; TJ257B; WO1996008473A1; JPH10505610A; HUT77531A; RU2144026C1; MD1787G2; MD1787F2; NO995678D0; ZA957615B; PL184241B1; MX9700331A; NO971122L; NO307881B1; BG63539B1; MD970146A

Description

Způsob výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu a meziprodukty pro tento způsob

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexenl-yl)methyl]pyridinu a meziproduktů pro tento způsob.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 5 314 896, který je zde citován náhradou za přenesení jeho celého obsahu do tohoto popisu, se týká řady sloučenin, které vykazují účinky na centrální nervový systém a rovněž jejich farmaceuticky vhodných solí.

Sloučeniny, které jsou předmětem výše popsaného US patentu jsou užitečné jako dopaminergická činidla. Jakožto dopaminergická činidla jsou sloučeniny užitečné pro léčbu psychóz, jako je schizofrenie a stavů spojených s hyperprolaktinemií, jako je galaktorrhea, amenorrhea, menstruační poruchy a sexuální dysfunkce. Jsou také užitečné jako antihypertensivní činidla. Zvláště hodnotným antipsychotickým činidlem je R-(+)-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3fenyl-3-cyklohexen-1 -y l)methyl]pyridin.

Způsoby popsané v US patentu č. 5 314 896, jsou sice z hlediska celkového výtěžku a časových nároků neefektivní, nicméně jsou velmi užitečné pro výrobu rozsáhlé skupiny sloučenin s různými substituenty na arylskupině vázané k cyklohexanovému kruhu a různými substituenty v aminové části molekuly. Jako důsledek dehydratačního stupně v syntetickém postupu se při tomto způsobu získají také 2,3-cyklohexenové izomery, které je pro účely biologického zkoušení možno chromatograficky oddělit. Dále se při výrobě soli l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu za použití (R)-(-)-l,l-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu, po následném překrystalování a uvolnění volné báze získá R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin pro biologická stanovení.

Kromě toho je pro výrobu R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-lyl)methyl]pyridinu a příbuzných sloučenin popsána řada jiných metod. Tak je v publikaci Johnson, S. J. et al., 206^th National Meeting Američan Chemical Society, Chicago, Illinois, srpen 1993, MEDI-171, popsáno několik syntéz těchto sloučenin. Při jednom postupu Johnson et al. používají intramolekulámí Wittigovy cyklizace, kde výchozí látkou je známá dráždivá a slzotvorná látka. Při tomto postupu je nutno rozštěpit intermediámí racemickou en-kyselinu, což je doprovázeno více než 50% ztrátou látky. Johnson et al., a Wustrow, D., et al., v Tetrahedron Letters 35:61 (1994) dále popisují způsob deoxygenace ketonů za použití triethylsilylhydridu a chloristanu lithného v diethyletheru, jako reakčních činidel. Tento způsob však neumožňuje syntézu ve velkém měřítku. Wright, J., et al., 206^,h National Meeting Američan Chemical Society, Chicago, Illinois, srpen 1993, MÉDI popisují způsob výroby požadovaných sloučenin, při němž je nutno opticky štěpit meziprodukt, následkem čehož dochází k více než 50% ztrátě požadovaného meziproduktu. V Downing, D. M., et al., 208¹¹¹ National Meeting Američan Chemical Society, Chicago, Illinois, Srpen 1994, MEDI-178 a Downing, D. M., et al., 206* National Meeting Američan Chemical Society, Chicago, Illinois, Srpen 1993, MEDI-173 jsou popsány různé způsoby výroby požadovaných sloučenin, které zahrnují několikanásobné chromatografie a optická štěpení. Při optických štěpeních se výtěžek požadovaného produktu sníží na méně než 50 %. Konečně, ve Wise, L. D., et al., 208* National Meeting Američan Chemical Society, Chicago, Illinois, Srpen 1994, MEDI-266 je popsán způsob výroby požadované sloučeniny a není zde zmiňováno štěpení za účelem získání R-(+)-l ,2,3,6tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu.

-1 CZ 288258 B6

Tyto syntetické postupy umožnily stanovit strukturní meze aktivity biologické užitečnosti. Pro průmyslovou výrobu ve velkém měřítku jsou však nevhodné, jelikož zahrnují několikanásobné chromatografíe, neefektivní optické štěpení meziproduktů, použití nebezpečných reakčních činidel a celkový dosažený výtěžek je nízký.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu popsaného výše za použití nové syntézy. Dále bylo neočekávaně zjištěno, že zvláště hodnotné dopaminergické činidlo, maleát Ř—(+)—1,2,3,6tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu, je možno vyrobit žňových meziproduktů. Na rozdíl od výše popsaných způsobů se způsob výroby tohoto maleátu provádí s menším počtem stupňů a bez chromatografíe. Také se neztrácí více než 50 % látky, při štěpení RS směsi l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu. Dosahuje se vyšších výtěžků. Při způsobu podle vynálezu se kromě toho vychází z nenákladných výchozích látek a způsob je možno provádět ve velkém měřítku.

Podle prvního aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I (I) a jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že ve stupni (a) se nechá reagovat racemická sloučenina vzorce VIII

(VIII) co₂h s cinchonidinem v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce VII

-2CZ 288258 B6

(VII), ve stupni (b) se nechá reagovat sloučenina vzorce VII s bází v rozpouštědle a po následném okyselení se získá sloučenina vzorce VI

(VI);

ve stupni (c) se sloučenina vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou vzorce V

N H (V) za přítomnosti kopulačního činidla a rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce IV

(IV);

-3CZ 288258 B6 ve stupni (d) se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s redukčním činidlem v rozpouštědle za vzniku směsi sloučenin vzorce lila a Illb

(lila)

nq stupni (e) se směs sloučenin vzorce lila a Illb nechá reagovat se směsí chloridu zinečnatého a natriumkyanborhydridu v rozpouštědle a poté s roztokem karboxylové kyseliny v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce II

(ID;

ve stupni (í) se sloučenina vzorce II nechá reagovat s redukčním činidlem na bázi hydridu kovu v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce I; a ve stupni (g), je-li to žádoucí, se získaná sloučenina vzorce I převede za použití obvyklých postupů na odpovídající farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo, je-li to žádoucí, se odpovídající farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou převede za použití obvyklých postupů na sloučeninu vzorce I.

Podle druhého aspektu jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty vzorce lila a Illb

o (Illb)

-4CZ 288258 B6 které jsou užitečné při výrobě sloučeniny vzorce II, která je dále užitečná při výrobě antipsychotické sloučeniny vzorce I.

Podle třetího aspektu je předmětem vynálezu nový meziprodukt vzorce IV

(IV), který je užitečný při výrobě sloučenin vzorce lila nebo Illb, které jsou dále užitečné při výrobě sloučeniny vzorce Π, která je dále užitečná při výrobě antipsychotické sloučeniny vzorce I.

Podle čtvrtého aspektu je předmětem vynálezu nový meziprodukt vzorce VI

(VI), co₂h který je užitečný při výrobě sloučeniny vzorce IV, která je dále užitečná při výrobě sloučenin vzorce lila nebo Illb, které jsou dále užitečné při výrobě sloučeniny vzorce II, která je dále užitečná při výrobě antipsychotické sloučeniny vzorce I.

Podle pátého aspektu je předmětem vynálezu nový meziprodukt vzorce VII

(VII),

Následuje podrobný popis vynálezu.

-5CZ 288258 B6

Pod pojmem „alkyl“ se v tomto popisu rozumí uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, terc.-amyl, n-hexyl apod.

Pod pojmem „alkalický kov“ se rozumí kov ze skupiny IA periodické tabulky, například lithium, sodík, draslík apod.

Pod pojmem „minerální kyselina“ se rozumí silná kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová apod.

Pod pojmem „karboxylová kyselina“ se rozumí organická kyselina, například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina máselná, kyselina pivalová apod.

Pod pojmem „tetrahydroboritan“ se rozumí redukční činidlo, jako tetrahydroboritan lithný, tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan draselný apod.

Pod pojmem „redukční činidlo na bázi hydridu kovu“ se rozumí redukční činidlo, které redukuje amidy karboxylové kyseliny. Jako taková činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid, natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid apod.

Pod pojmem „destilační zařízení“ se rozumí reakční systém s chladičem, který umožňuje oddestilování rozpouštědla.

Pod pojmem „reaktor“ se rozumí reakční systém s chladičem, který vrací rozpouštědlo přímo do reakčního systému.

Sloučenina obecného vzorce I je dále schopna tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučeniny vzorce I zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselin, jako například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd. Tyto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, methafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapiyláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fiímaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty apod. Do rozsahu solí spadají též soli odvozené od aminokyselin, jako jsou argináty apod. a glukonáty a galakturonáty (viz například Berge, S. M. et al. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).

Adiční soli s kyselinami odvozené od těchto bazických sloučenin se připravují obvyklým způsobem, tj. tak, že se sloučenina ve formě volné báze uvede do styku s ostatečným množstvím požadované kyseliny, aby vznikla sůl. Volnou bázi lze regenerovat ze soli tím, že se sůl uvede do styku s bází a získaná volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volná báze se poněkud liší od odpovídajících solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou jinak soli ekvivalentní odpovídajícím volným bázím.

-6CZ 288258 B6

Jak je popsáno v US patentu 5 314 896, sloučenina vzorce I je užitečná jako dopaminergické činidlo, což bylo zjištěno metodologií známou v tomto oboru. Na základě své účinnosti lze sloučeninu vzorce I označit jako antipsychotické činidlo.

Způsob podle prvního aspektu vynálezu je nový, zlepšený, ekonomický a obchodně vhodný způsob výroby antipsychotického činidla vzorce I. Způsob podle vynálezu je znázorněn ve schématu I.

Schéma I

Schéma I - pokračování

Sloučenina vzorce VIII se vyrobí z benzoylakrylové kyseliny modifikací postupu, který popsali S. Julia a Y. Bonnet, Bull. Soc. Chim., 1354 až 1364 (1957).

-8CZ 288258 B6

Sloučenina vzorce VIII se tedy rozpustí v rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu apod., při asi 25 °C až asi teplotě zpětného toku rozpouštědla. Vzniklý roztok se smísí se suspenzí nebo roztokem cinchonidinu ve stejném rozpouštědle, čímž se získá cinchinidinová sůl vzorce VII. Je-li žádoucí, aby se dosáhlo vyšší enantiomerické čistoty, překrystaluje se tato sůl z alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu apod. Sloučenina vzorce VII se rozpustí v rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu apod., při teplotě asi 25 °C až asi teplotě zpětného toku rozpouštědla. Vzniklá suspenze nebo roztok se nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného apod., za vzniku soli alkalického kovu se sloučeninou vzorce VI. Alkohol se odstraní vakuovou destilací a zčásti nahradí vodou. Krystalický cinchonidin se odfiltruje. Vodný filtrát, který obsahuje sůl sloučeniny vzorce VI s alkalickým kovem se nechá reagovat s přebytkem roztoku minerální kyseliny. Reakční směs se ochladí a přefiltruje, čímž se získá sloučenina vzorce VI. R-enantiomer je možno izolovat a racemizovat podle příkladu A za použití standardních postupů. Sloučenina vzorce VI se suší za vakua při asi 55 až asi 80 °C po dobu asi 24 až asi 48 hodin, aby obsah vody byl menší než 0,2 %.

Sloučenina vzorce VI se nechá reagovat s kopulačním činidlem, například činidlem aktivujícím kyselinu nebo reakčními činidly, jako je karbonyldiimidazol nebo l-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid, hydrát 1-hydroxybenzotriazolu, triethylamin apod. Aktivovaná kyselina se smísí se sloučeninou vzorce V, 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinem nebo hydrochloridem 4fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a triethylaminem v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, tetrahydrofuran apod. Vznik amidu probíhá při asi 0 °C až asi teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu asi 3 až asi 24 hodin. Reakční směs se rozloží přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného apod. Sloučenina vzorce VI se extrahuje inertním rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako například toluenem, diethyletherem, terc.butylmethyletherem apod. Organický roztok se promyje zředěnou minerální kyselinou, aby se odstranily nezreagované bazické látky, zkoncentruje a rozpouštědlo se nahradí alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolem, ethanolem, isopropylalkoholem, n-butanolem apod. Roztok se ochladí na asi -5 až asi 25 °C. Sloučenina vzorce IV se izoluje filtrací, je-li určena pro skladování, vysuší za vakua, nebo se ve vlhkém stavu použije v následujícím reakčním stupni.

Sloučenina vzorce IV se rozpustí v rozpouštědle, například alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu apod. nebo jeho směsi s vodou. Ke vzniklému roztoku se přidá redukční činidlo, například tetrahydroboritan, jako je například tetrahydroboritan sodný apod., ve formě pevné látky nebo roztoku. Reakční směs se míchá asi 3 až asi 24 hodin při teplotě od asi 15 do asi 35 °C a přidá se k ní vodný roztok chloridu amonného. Vzniklá směs se ochladí na asi 0 až asi 5 °C. Směs sloučenin vzorce lila a Illb se izoluje filtrací a suší za vakua při asi 25 až asi 55 °C až do obsahu vody méně než 0,2 %.

Sloučeniny vzorce lila a Illb se smísí s bezvodým chloridem zinečnatým, natriumkyanborhydridem a inertním rozpouštědlem, jako například hexanem nebo heptanem apod. Ke vzniklé směsi se při teplotě asi 25 až asi 35 °C přidá roztok karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, kyseliny propanové, kyseliny máselné, kyseliny pivalové apod., v inertním rozpouštědle, jako například hexanu, heptanu, tetrahydrofuranu apod. Reakční směs se 6 až 24 hodin míchá a přidá se k ní vodný roztok chloridu amonného. Sloučenina vzorce II se odfiltruje za použití uzavřeného filtru. Pevná látka se promyje vodou a rozpustí v rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, terc.butylmethyletheru, nebo zahřátém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, n-butanolu apod., aby se odstranila z uzavřeného filtru. Rozpouštědlo se oddestiluje a v případě, že se nepoužilo alkoholu, nahradí alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolem, ethanolem, isopropylalkoholem, n

-9CZ 288258 B6 butanolem apod. Alkoholický roztok se ochladí na asi 0 až asi 5 °C. Sloučenina vzorce Π se izoluje filtrací a vysuší za vakua tak, že obsah rozpouštědla je menší než 0,1 %.

Sloučenina vzorce II se suspenduje nebo rozpustí v inertním rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, diethyletheru, terc.butylmethyletheru apod. a vzniklý roztok nebo suspenze se nechá reagovat s redukčním činidlem na bázi hydridu kovu, jako například lithiumaluminiumhydridem apod., v inertním rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu apod., při teplotě asi 25 až asi 55 °C po dobu asi 3 až asi 4 hodin. Reakční roztok se ochladí na asi 20 až asi 25 °C a přidá se k němu odměřené množství vody v tetrahydrofuranu a poté odměřené množství nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Vzniklá suspenze se zahřívá na asi 50 až asi 60 °C. Anorganické soli se odstraní filtrací. Inertní rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a nahradí alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolem, ethanolem, isopropylalkoholem, isopropylalkoholem, n-butanolem apod. Rovněž je možno použít acetonitrilu. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a opět nahradí alkoholem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolem, ethanolem, isopropylalkoholem, n-butanolem apod. Alkoholický roztok se ochladí na asi 0 až asi 5 °C a alespoň dvě hodiny míchá. Sloučenina vzorce I se izoluje filtrací.

Sloučenina vzorce I se při teplotě zpětného toku rozpouštědla rozpustí v minimálním množství alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, nbutanolu apod. při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Alkoholický roztok se smísí s farmaceuticky vhodnou kyselinou, jako například suspenzí nebo roztokem kyseliny maleinové v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, nbutanolu apod. Vzniklý roztok se ochladí na asi 0 až asi 5 °C a míchá alespoň dvě hodiny. Sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou maleinovou se izoluje filtrací a suší asi 16 až asi 24 hodin za vakua při asi 25 až asi 35 °C.

Způsob podle třetího aspektu vynálezu je nový, zlepšený, hospodárný a obchodně vhodný alternativní způsob výroby sloučeniny vzorce VI. Racemická sloučenina vzorce IX

(IX),

CO₂C<H₉ v rozpouštědle, například ve vodě, se za použití kyseliny, jako například zředěné kyseliny chlorovodíkové apod., okyselí na pH asi 5. Vzniklá směs se přibližně při teplotě okolí během 2,09 dne postupně smísí s α-chymotiypsinem, přičemž se přidáváním báze, jako například zředěného hydroxidu sodného apod., udržuje pH na hodnotě 5. Reakce je dokončena, je-li spotřebováno asi 90 až asi 100 % teoretického množství báze, kterého je zapotřebí pro hydrolýzu 50 % racemického esteru vzorce IX. Reakce se přednostně provádí ve vodě při pH asi 5 za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové a zředěného hydroxidu sodného při teplotách blízkých teplotě okolí, po dobu asi 2,09 dne. Nezreagovaný ester se extrahuje a sůl alkalického kovu s kyselinou se nechá reagovat s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce VI.

Sloučenina vzorce IX se získá ze sloučeniny vzorce VIII

-10CZ 288258 B6

(VIII), co₂h reakcí s n-butanolem za přítomnosti kyseliny, jako například kyseliny sírové apod., při asi teplotě místnosti až asi 100 °C po dobu asi 18 až asi 24 hodin. Tato reakce se přednostně provádí za použití kyseliny sírové při teplotě asi 50 až 55 °C po dobu asi 22 hodin.

Vynález je blíže ilustrován v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Maleát R-(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1 -[(3-feny 1-3-cyklohexen-1 -y l)methy ljpyridinu

Stupeň A: Výroba (S)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny

Metoda A: Postup za použití cinchonidinu

4001itrové destilační zařízení se naplní 50,0 kg (231,4 mol) 5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny (příklad A, sloučenina vzorce VIII) a 175 litry isopropylalkoholu a spustí se míchadlo. Látky v destilačním zařízení se zahřejí na 70 až 75 °C a pevná látka přejde do roztoku. Do reaktoru se umístí 50,0 kg (170 mol) cinchonidinu a 275 litrů isopropylalkoholu a spustí se míchadlo. Látky v reaktoru se zahřejí na 50 až 75 °C, čímž se získá pohyblivá suspenze, která se snadno dopravuje. Suspenze/roztok se převede z reaktoru do destilačního zařízení, které obsahuje roztok 5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny. Reaktor se naplní 31 litry isopropylalkoholu a promyje. Promývací louh z reaktoru se převede do destilačního zařízení, přičemž se získá úplný roztok. Obsah destilačního zařízení se během asi 1 hodiny ochladí na 50 až 55 °C. Regulátor teploty teplosměnného média v destilačním zařízení se na alespoň dvě hodiny nastaví na 50 °C. Potom se regulátor teploty teplosměnného média v destilačním zařízení na alespoň jednu hodinu nastaví na 40 °C. Potom se regulátor teploty teplosměnného média v destilačním zařízení na alespoň deset hodin nastaví na 25 °C. Obsah destilačního zařízení se ochladí na 0 až 5 °C a míchá nejméně dvě hodiny. Pevný produkt z destilačního zařízení se odfiltruje v odstředivém filtru a matečný louh se vede do „regeneračního“ reaktoru pro pozdější regeneraci cinchinidinu a (R)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny. Destilační zařízení se naplní 41 litry promývacího isopropylalkoholu, kterého se použije pro promytí filtračního koláče. Promývací louh se odvede do regeneračního reaktoru. Do 200 litrového destilačního přístroje se předloží vlhký filtrační koláč produktu z odstředivky a potom se do něho uvede 50 kg ethanolu, 2B. Vzniklá směs se za míchání asi 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, míchání se zpomalí a regulátor teploty teplosměnného média se nastaví na 25 °C. V míchání se pokračuje nejméně 8 hodin. Obsah destilačního zařízení se ochladí na 0 až 5 °C a míchá alespoň 2 hodiny. Pevný produkt ve 2001itrovém destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze a matečný louh se odvede do „regeneračního“ reaktoru. 2001itrový destilační přístroj se promyje 4 kg ethanolu, 2B a promývací kapaliny se použije pro promytí filtračního koláče. Potom se promývací louh se odvede do „regeneračního“ reaktoru. Z centrifugy se vyjme asi 10 g pevné

-11CZ 288258 B6 látky a okyselením kyselinou chlorovodíkovou, dvojnásobnou extrakcí ethylacetátem a zkoncentrováním extraktu v rotačním odpařováku se izoluje volná kyselina. Získaný produkt se analyzuje chirální HPLC. Pokud poměr S : R není >99 : 1, produkt se překrystaluje zethanolu, 2B, čímž se dosáhne požadovaného poměru.

Sůl z centrifug}⁷ se umístí do 4001itrového destilačního zařízení, které obsahuje 67 kg methanolu a spustí se míchadlo. Do destilačního zařízení se umístí roztok 3,75 kg 50% hydroxidu sodného ve 40 litrech vody. Vzniklá směs se míchá asi 1 hodinu při 20 až 25 °C a do destilačního zařízení se přidá 120 litrů vody. Alkoholická směs se míchá a při 30 až 35 °C destiluje za sníženého tlaku, dokud rychlost destilace výrazně neklesne. Obsah se ochladí na 20 až 25 °C. Tlak se vyrovná dusíkem a destilát se zahodí. Pevný cinchonidin regenerovaný v destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze a filtráty se převedou do reaktoru. Regenerovaný cinchonidin se na centrifuze promyje 20 litry' vody a promývací louh se převede do reaktoru. Vodou zvlhčený regenerovaný cinchinidin se převede do vakuové lískové sušárny a při 35±5 °C alespoň 24 hodin suší za nejvyššího dosažitelného vakua. Regenerovaný cinchinidin je možno znovu použít. Roztok sodné soli produktu v reaktoru se za míchání smísí s 13 kg 37% chemicky čisté kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vzniklí suspenze, která má být 1,5 až 2, se ověří pH papírkem. Pokud je pH vyšší než 2,0, přidá se k suspenzi další 37% chemicky čistá kyselina chlorovodíková. Výsledná suspenze se v destilačním zařízení přibližně 1 hodinu míchá a ochladí na 5 až 10 °C. (S)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina v destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze a filtrát se zahodí. Destilační zařízení se naplní 20 litry vody, které se použije pro promytí filtračního koláče. Promývací louh se zahodí. Vodou zvlhčená (S)-5-oxofenyl-3cyklohexenkarboxylová kyselina se převede do vakuové lískové sušárny a za nejvyššího dostupného vakua suší alespoň 24 hodin při 65±5 °C. Získá se (S)-5-oxo-3-fenyl-3cyklohexenkarboxylová kyselina ve výtěžku 20 kg ve formě bílé až světle žluté pevné látky o teplotě tání 111 až 113 °C (nekorigováno).

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 2,3 - 2,95 (m, 4H), 2,96 - 3,45 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,25 - 7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (br.s, 1H).

Stanovení chirality (HPLC):

S enantiomer 99,24 % retenční doba = 26,9 minuty; R enantiomer 0,76 % retenční doba = 20,9 minuty

Podmínky chirální HPLC:

Kolona:	Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm
Průtok:	1,0 ml/min
Mobilní fáze:	900 objemových dílů hexanu/100 objemových dílů isopropylalkoholu/1 objemový díl kyseliny mravenčí
Vlnová délka:	254 nm
Vstřikovaný objem:	20 μΐ
Koncentrace vzorku:	asi 10,0 mg/10 ml isopropylalkoholu
Retenční doba:	S-enantiomer - asi 25 až 27 min R-enantiomer - asi 20 až 21 min

Sloupec se po použití skladuje ve směsi 900 objemových dílů hexanu a 100 objemových dílů isopropylalkoholu.

Filtráty z „regeneračního“ reaktoru se převedou do destilačního zařízení. Destilační zařízení se naplní 11,2 kg hydroxidu sodného (50% ve 100 litrech vody, za míchání). Rozpouštědla se za míchání oddělují ze směsi vakuovou destilací a 30 až 35 °C dokud lychlost destilace výrazně neklesne. Obsah destilačního zařízení se ochladí na 20 až 25 °C a tlak se vyrovná dusíkem. Destilát se zahodí. Destilační zařízení se naplní 50 litry vody, regenerovaný cinchonidin v destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze a matečný filtrát se převede do reaktoru.

-12CZ 288258 B6

Regenerovaný cinchonidin se na centrifuze promyje 20 litry vody a promývací louh se převede do reaktoru. Vodou zvlhčený regenerovaný cinchonidin se převede do lískové vakuové sušárny a při 35±5 °C suší alespoň 24 hodin za nejvyššího dosažitelného vakua. Filtráty (roztok sodné soli převážně (R)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny) v reaktoru se převede do destilačního zařízení. Destilační zařízení se za míchání naplní 15 kg 37% chemicky čisté kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se v destilačním zařízení přibližně 1 hodinu míchá a ochladí na 5 až 10 °C. Pevná (R)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina v destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze a filtrát se zahodí. Destilační zařízení se naplní 20 litry vody, které se použije pro promytí filtračního koláče. Filtrát se zahodí. Vodou zvlhčená (R)-5-oxo-3fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina se převede do vakuové lískové sušárny a za nejvyššího dostupného vakua suší alespoň 24 hodin při 80±5 °C. Získaný produkt je možno racemizovat na sloučeninu vzorce VIII (příklad A) za použití standardních postupů.

Metoda B: Postup za použití a-chymotrypsinu g n-butyl-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylátu (z příkladu B) se umístí do 250 ml baňky s okrouhlým dnem vybavené mechanickým míchadlem. K esteru se přidá asi 80 ml vody, vodná směs se míchá a za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové se její pH nastaví na 5,0. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,1 g (asi 10 % hmot.) α-chymotrypsinu, který se spláchne do baňky 20 ml vody. Pomocí laboratorního systému pro regulaci pH se přidáváním zředěného roztoku hydroxidu sodného udržuje pH směsi na 5. Reakce, která probíhá při teplotě místnosti se zastaví po 2,09 dne, například když je spotřebováno 90 až 100 % teoretického množství báze potřebného pro hydrolýzu 50 % racemické směsi.

Poměr (R)-esteru a (S)-esteru je 94 : 6.

Požadovaná (S)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina se získá okyselením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje a alespoň 24 hodin suší při 80±5 °C za použití nejvyššího dostupného vakua.

Stupeň B: Příprava (S)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]^lfenylpyridínu

Metoda A

4001itrové destilační zařízení se naplní 6,0 kg (27,8 mol) (S)-5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny, 4,1 kg (30,3 mol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 7,0 kg (31,6 mol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. 6,2 kg (33,4 mol) hydrochloridu 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 90,0 kg acetonitrilu. Reakční směs se za míchání ochladí na 5 až 10 °C a pomocí dávkovacího čerpadla rychlostí asi 0.3 kg/min se k ní přidá 4,6 kg (45,5 mol) triethylaminu. Teplota várky se udržuje na 15 až 20 °C. Reakční směs v destilačním zařízení se alespoň 6 hodin míchá a nechá zahřát na teplotu okolí.

200Iitrový reaktor se naplní 60,0 litru vody a 4,0 kg (47,6 mol) hydrogenuhličitanu sodného a spustí se míchadlo. Vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného se převede z tohoto reaktoru do destilačního zařízení. Do destilačního zařízení se přidá 80 litrů vody a poté 90,0 litrů toluenu. Směs v destilačním zařízení se alespoň 30 minut míchá a nechají se oddělit fáze. Spodní vodná fáze v destilačním zařízení se vypustí do reaktoru. Do destilačního zařízení se přidá 50,0 kg vody. Směs v destilačním zařízení se alespoň 30 minut míchá a nechají se oddělit fáze. Spodní vodná fáze v destilačním zařízení se odvede do reaktoru. Do reaktoru se přidá toluen (30,0 litru), směs v reaktoru se 30 minut míchá a nechají se oddělit fáze. Spodní vodná fáze se zahostí do systému likvidace chemických odpadů. Toluenová fáze v reaktoru se převede do destilačního zařízení. Reaktor se naplní 50 litry vody a 6,8 kg (65,7 mol) 37% chemicky čisté kyseliny chlorovodíkové. Vodná kyselina chlorovodíková se převede z reaktoru do 4001itrového destilačního zařízení. Extrakt vodné kyseliny chlorovodíkové se odvede do systému pro chemický odpad. Reaktor se

-13CZ 288258 Β6 naplní 40,0 litru vody a 4,0 kg chloridu sodného. Vodný roztok chloridu sodného se převede z reaktoru do destilačního zařízení, směs v destilačním zařízení se 20 minut míchá a oddělí se fáze. Spodní vodná v destilačním zařízení se odvede do systému pro chemický odpad. Vrchní toluenová fáze, která obsahuje produkt, se z 4001itrového destilačního zařízení převede od 2001itrového destilačního zařízení (vhodného pro tento objem). 2001itrové destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci do 2001itrového reaktoru. Teplota teplosměnného média v chladiči se nastaví na 5 až 10 °C a roztok se zkoncentruje na objem 20±5 litru. Teplota várky se udržuje po 60 °C. Destilát se zahodí. Do destilačního zařízení se umístí 30 kg ethylalkoholu 2B. Roztok v destilačním zařízení se ochladí na 0±5 °C a při této teplotě udržuje alespoň 2 hodiny. Pevný produkt z destilačního zařízení se odfiltruje na centrifuze a filtrát se vede do reaktoru. Produkt zvlhčený směsí alkohol/toluen se umístí do vakuové lískové sušárny a alespoň 24 hodin suší při 40±5 °C za použití nejvyššího dostupného vakua. Filtrát se převede z reaktoru do destilačního zařízení. Destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci do reaktoru. Filtrát se zkoncentruje na 5±5 litrů. Tento roztok se převede do 201itrové nádoby. Destilát se zahodí. Koncentrovaný filtrát se 24 až 48 hodin chladí na 0±5 °C. Pevný produkt oddělí filtrací přes Bůchnerovu nálevku. Produkt zvlhčený směsí alkohol/toluen se převede do vakuové lískové sušárny a alespoň 24 hodin suší při 40±5 °C za použití nejvyššího dostupného vakua. Suchý produkt se převede do sudů s plastovou výstelkou a skladuje na suchém místě při teplotě pod 35 °C.

Získá se 8,4 kg první frakce a 0,6 kg druhé frakce.

Produkt, (S)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]-4-fenylpyridin se získá ve formě špinavě bílé až světle žluté pevné látky o teplotě tání 137 až 141 °C (nekorigováno).

'HNMR (200 MHz, CDC1₃): δ 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,04 (m, H), 6,14 (s, 1H), 7,23 - 7,60 (m, 10H).

Metoda B (S)-5-Oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina (24,0 kg, 111,1 mol) a 150,0 kg acetonitrilu se umístí do 2001itrového destilačního zařízení. Oddělený reaktor se naplní 20,0 kg (123,5 mol) karbonyldiimidazolu a 100,0 kg acetonitrilu. Roztok v reaktoru se ochladí na 20±5 °C. Karbonyldiimidazolový roztok se pomalu převede z reaktoru do destilačního zařízení. Teplota vsázky v destilačním zařízení se udržuje na 25±5 °C. Reaktor se naplní 50,0 kg acetonitrilu a promývací roztok se převede z reaktoru do destilačního zařízení. Teplota směsi v destilačním zařízení se 3 až 4 hodiny udržuje na 20 až 30 °C. Směs v destilačním zařízení se za míchání ochladí na 10 až 15 °C. Do destilačního zařízení se umístí 18,0 kg (112,9 mol) 4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu a teplota vsázky se udržuje na 20 až 25 °C. Transportní vedení se promyje 50,0 kg acetonitrilu a promývací louhy se odvedou do destilačního zařízení. Do destilačního zařízení se pomocí dávkovacího čerpadla rychlostí asi 1,0 kg/min nadávkuje 12,0 kg (118,6 mol) triethylaminu. Teplota vsázky se udržuje na 20 až 25 °C. (Pokud se použije hydrochloridu 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, přidá se 24 kg triethylaminu). Směs v destilačním zařízení se alespoň 6 hodin míchá. Obsah destilačního zařízení se nechá zahřát na teplotu okolí. Reaktor se naplní 500 litry vody, přidá se do něj 10 kg (119 mol) hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se míchá. Vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného se z reaktoru pomalu převede do destilačního zařízení. Do destilačního zařízení se umístí 500 litrů toluenu. Směs v destilačním zařízení se míchá asi 30 minut a oddělí se fáze. Spodní vodná fáze v destilačním zařízení se převede do reaktoru. Destilační zařízení se naplní 200 litry vody. Směs v destilačním zařízení se alespoň 15 minut míchá a oddělí se fáze. Spodní vodná fáze se z destilačního zařízení převede do reaktoru. Reaktor se naplní 100 litry toluenu. Směs v reaktoru se asi 15 minut míchá a oddělí se fáze. Spodní fáze z reaktoru se zahodí. Vrchní toluenová fáze se z reaktoru převede do destilačního zařízení. Reaktor se naplní 300 litry vody, 12 kg 37% chemicky čisté kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se míchá. Vodná kyselina chlorovodíková se pomalu za míchání převede z reaktoru do destilačního zařízení. Směs v destilačním zařízení se alespoň 15 minut míchá a nechají se rozdělit fáze. Spodní vodná fáze z destilačního

-14CZ 288258 B6 zařízení se zahodí. Reaktor se naplní 300 litry vody a 20 kg chloridu sodného. Vodný chlorid sodný z reaktoru se převede do destilačního zařízení. Vzniklá směs se asi 20 minut míchá a nechají se oddělit fáze. Spodní vodná fáze z destilačního zařízení se zahodí. Vrchní toluenová fáze z destilačního zařízení, která obsahuje produkt, se po částech převede do menšího 5 destilačního zařízení pro vakuovou destilaci. Menší destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci a roztok se zkoncentruje na objem asi 60±5 litru. Teplota vsázky se udržuje pod 65 °C.

Destilát se zahodí. Destilační zařízení se naplní 120 kg ethylalkoholu, 2B. Roztok v destilačním zařízení se ochladí na 0±5 °C a udržuje při této teplotě alespoň 2 hodiny. Pevný produkt z destilačního zařízení se odfiltruje na centrifuze. Filtrát se uvede do reaktoru. Destilační zařízení 10 se naplní 50 kg ethylalkoholu, 2B. Směs v destilačním zařízení se alespoň 10 minut míchá a promývací louh se vede z destilačního zařízení na filtrační koláč na centrifuze. Filtrát se zavede do reaktoru. Pevný produkt na centrifuze se popřípadě přemístí do lískové sušárny a vysuší za vakua. Produktu se v následujícím stupni obvykle používá ve vlhkém stavu. Filtráty se převedou z reaktoru do destilačního zařízení. Obsah destilačního zařízení se destiluje za vakua, přičemž se 15 teplota vsázky udržuje pod 60 °C. Obsah se destilací zkoncentruje na objem 50±10 litrů. Destilát se zahodí. Roztok v destilačním zařízení se alespoň 2 hodiny chladí na 0±5 °C. Pevný produkt z destilačního zařízení se odfiltruje na centrifuze a filtrát se odvede do reaktoru. Destilační zařízení se naplní 30 kg ethylalkoholu, 2B. Směs v destilačním zařízení se alespoň 10 minut míchá a promývací louh z destilačního zařízení se vede na filtrační koláč na centrifuze. Filtráty se 20 zahodí. Pevný produkt na centrifuze se popřípadě přemístí do lískové sušárny a vysuší za vakua.

V následujícím stupni se produktu obvykle používá ve vlhkém stavu.

Stupeň C: Příprava (S}-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(5-hydroxy-3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]-4-fenyl]pyridinu (S)—1,2,3,6-Tetrahydro-l-[(5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]-4-fenylpyridin (8,4 kg,

23,5 mol) se umístí do 2001itrového destilačního zařízení spolu s 30 kg ethanolu, 2B. Směs v destilačním zařízení se ochladí na 15±5 °C. Do reaktoru se umístí tetrahydroboritan sodný (1,2 kg, 32,4 mol) a 30 kg ethanolu, 2B. Obsah reaktoru se převede do destilačního zařízení. 30 Teplota vsázky v destilačním zařízení se udržuje na 20±5 °C. Roztok v reaktoru se převede do destilačního zařízení a udržuje na 20±5 °C. Reaktor se naplní 15 kg ethanolu, 2B. Ethanol se v reaktoru míchá alespoň 3 minuty a převede do destilačního zařízení. Suspenze v destilačním zařízení se alespoň 12 hodin míchá. Teplota vsázky v destilačním zařízení se zvýší na 25±5 °C. Směs v destilačním zařízení se ochladí na 10±5 °C. Reaktor se naplní 30 litry vody a 5 kg 35 (92,5 mol) chloridu amonného. Roztok chloridu amonného se pomocí dávkovacího čerpadla rychlostí asi 0,3 litru/min převede do destilačního zařízení. Pokud dojde k vývoji pěny, přidávání se zastaví nebo zpomalí, dokud pěna neopadne. Roztok v destilačním zařízení se alespoň 2 hodiny pod atmosférou dusíku chladí na 0±5 °C. Pevný produkt z destilačního zařízení se odfiltruje na centrifuze. Filtráty se zahodí. Vlhký produkt se přemístí do vakuové lískové sušárny 40 a alespoň 24 hodin suší při 40±5 °C za použití nejvyššího dosažitelného vakua.

Získá se (S)—1,2,3,6-tetrahydro-l-[(5-hydroxy-3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]^4-fenylpyridin (6,38 kg v první frakci a 0,3 kg ve druhé frakci) ve formě bílé až světle žluté pevné látky o teplotě tání 162 až 167 °C (nekorigováno).

'H NMR (200 MHz, CDC1₃): 5 1,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 10H).

Stanovení (HPLC):

Podmínky HPLC:

Kolona:

Průtok:

Mobilní fáze:

96,2 % plochy (hlavní izomer) a 1,7 % plochy (vedlejší izomer)

YMC-AQ, Cis 5pm, 250 x 4,6 mm

1,5 ml/min

600 objemových dílů CH₃CN/400 objemových dílů roztoku A*

-15CZ 288258 B6

Vlnová délka:	214 nm
Vstřikovací objem:	20 μΐ
Koncentrace vzorku:	asi 5,0 mg/25 ml mobilní fáze

*Roztok A: 5,75 g dihydrogenfosforečnanu amonného (NH4H2PO4) se rozpustí v 1 litru vody pro HPLC a přidá se 6 ml triethylaminu. Za použití 85% kyseliny orthofosforečné se pH roztoku nastaví na 3,0.

Stupeň D: Příprava R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyljpyridinu

Skrubr se naplní 750 litry vody z vodovodu a 300 kg hydroxidu sodného (50%). Na skrubr musí být z bezpečnostních důvodů připojeny všechny části zařízení, aby se odstranil veškerý kyanovodík, který se uvolní při reakci.

4001itrové destilační zařízení se naplní 8,4 kg (23,4 mol) (S)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(5-hydroxy3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]-4-fenylpyridinu, 3,8 kg (27,9 mol) chloridu zinečnatého,

3,5 kg (55,7 mol) natriumkyanborhydridu a 70 kg heptanu. Směs v destilačním zařízení se míchá. 801itrový reaktor se naplní 15 kg tetrahydrofuranu a 5 kg (83,3 mol) ledové kyseliny octové. Teplota vsázky v destilačním zařízení se udržuje při 25±5 °C. Roztok ledové kyseliny octové v tetrahydrofuranu se převede z reaktoru do destilačního zařízení. Směs v destilačním zařízení se alespoň 6 hodin míchá při 25±5 °C. 801itrový reaktor se naplní 30 litry vody a 5,3 kg (99 mol) chloridu amonného a spustí se míchadlo.

Vodný chlorid amonný se pomocí dávkovacího čerpadla rychlostí asi 1 litr/min převede z reaktoru do destilačního zařízení. Teplota vsázky se udržuje na 20±5 °C. Směs v destilačním zařízení se alespoň 30 minut míchá. Reaktor se naplní 20 litry vody a 3,6 kg (34,8 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37% vodný roztok).

Vodná kyselina chlorovodíková se pomocí dávkovacího čerpadla rychlostí asi 0,5 litru/min převede z reaktoru do destilačního zařízení. Teplota vsázky se udržuje na 20±5 °C. Směs v destilačním zařízení se míchá alespoň 2 hodiny.

Destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci, přičemž se použije vakuového skrubru. Roztok se zkoncentruje na objem asi 350±50 litrů. Teplota vsázky se udržuje pod 50 °C. Heptan/tetrahydrofuranový destilát se zahodí. Reaktor se naplní 200 litry vody.

POZNÁMKA: Filtrát obsahuje kyanovodík a páry mohou obsahovat kyanovodík.

Uzavřená filtrační sušárna se před použitím zkouší přetlakem dusíku 103 kPa. Pokles tlaku během 15 minut nesmí překročit 6,87 kPa. V opačném případě se utěsní netěsnosti a zařízení se přezkouší. Produkt z destilačního zařízení se přefiltruje v uzavřené filtrační sušárně a filtrát se odvede do reaktoru. Destilační zařízení se naplní 600 litry tetrahydrofuranu. Obsah destilačního zařízení se míchá a zahřívá na 40±5 °C. Asi 300 litrů teplého tetrahydrofuranového roztoku z destilačního zařízení se převede do uzavřeného filtru. Obsah uzavřeného filtru se resuspenduje a vzniklá suspenze se zahřeje na 40±5 °C pomocí duplikátorového pláště zahřívaného vodou o teplotě 50 °C. Obsah se za míchání udržuje při této teplotě alespoň 30 minut.

U vstupního ventilu destilačního zařízení se instaluje filtr (Pall), aby se odstranily všechny jemné částice hmoty. Teplý tetrahydrofuran s rozpouštěným produktem se z uzavřeného filtru převede přes filtr Pall do destilačního zařízení. Zbytek teplého tetrahydrofuranového roztoku se z prvního destilačního zařízení převede do uzavřeného filtru. Obsah uzavřeného filtru se resuspenduje a suspenze se zahřeje na 40±5 °C pomocí duplikátorového pláště zahřívaného vodou o teplotě 50 °C. Vzniklá směs se za míchání alespoň 30 minut udržuje při této teplotě. Teplý tetrahydrofuran s rozpuštěným produktem se z uzavřeného filtru přes filtr Pall převede do destilačního zařízení. Uzavřený filtr se opláchne 50 ml tetrahydrofuranu přiváděného rozstřiko

-16CZ 288258 B6 vacími tryskami. Promývací louh se přes Pall filtr dopravním vedením odvede do destilačního zařízení. Destilační zařízení, které obsahuje roztok produktu v tetrahydrofuranu se nastaví na vakuovou destilaci, která se provádí za vakuového skrubru. Roztok se zkoncentruje na objem asi 60±20 litrů. Teplota vsázky se udržuje pod 50 °C. Do destilačního zařízení, které obsahuje koncentrovaný roztok produktu, se umístí 150 kg absolutního ethanolu. Destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci. Roztok se zkoncentruje na objem asi 60±20 litrů. Teplota vsázky se udržuje pod 50 °C. Do destilačního zařízení se umístí 300 kg absolutního ethanolu. Tetrahydrofuranový/ethanolický destilát se zahodí. Směs vdestilačním zařízení se míchá asi 1 hodinu při 75±5 °C. Roztok v destilačním zařízení se ochladí pod atmosférou dusíku na 0±5 °C a při této teplotě udržuje alespoň 2 hodiny. Pevný produkt v destilačním zařízení se odfiltruje na centrifuze. Filtrát se odvede do 801itrového reaktoru. Destilační zařízení se naplní 15 kg ethylalkoholu. 2B. Směs v destilačním zařízení se alespoň 3 minuty míchá a promývací louh se převede z destilačního zařízení do centrifugy, přičemž filtrát se odvádí do 801itrového reaktoru. Filtráty se z reaktoru se převedou do 2001itrového destilačního zařízení. Destilační zařízení se nastaví na vakuovou destilaci. Roztok se zkoncentruje na objem asi 15±5 litrů. Teplota vsázky se udržuje pod 40±5 °C. Roztok se převede do 20Iitrové láhve. Láhev a její obsah se ochladí na 0±5 °C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje přes Bůchnerovu nálevku. Vlhký produkt se přenese do vakuové lískové sušárny a alespoň 24 hodin suší při 40±5 °C za nejvyššího dosažitelného vakua.

Získá se R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]pyridin (4 kg v první frakci a 0,5 kg ve druhé frakci) ve formě bíle až světle žluté pevné látky o teplotě tání 142 až 147 °C (nekorigováno).

'HNMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,91 (m, 2H), 2,37 (m, H), 2,52-2,61 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 5,29 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 7,13 - 7,42 (m, 10H).

Stupeň E: Příprava R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyljpyridinu

Sud absolutního ethanolu se umístí do chladné místnosti, aby ho bylo možno použít jako promývacího roztoku. 2001itrové destilační zařízení se naplní 4,0 kg (11,64 mol) R-(+)-l,2,3,6tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexenyl)karbonyl]pyridinu. Do destilačního zařízení se umístí 44,4 kg suchého terc.butylmethyletheru, který obsahuje méně než 0,02 % vody.

Do destilačního zařízení se rychlostí 0,1 až 0,5 kg/min pod atmosférou argonu za tlaku méně než

82,5 kPa uvádí 16,6 kg (18 mol) roztoku lithiumaluminiumhydridu (1M v tetrahydrofuranu) při průtokové rychlosti 0,1 až 0,5 kg/min. Teplota vsázky se udržuje na 30 až 45 °C. Tato reakce probíhá úspěšně při 0 °C až teplotě zpětného toku (asi 66 °C). Nejlepších výsledků se dosáhne, když se přidávání přeruší, v případě, že teplota stoupne nad 45 °C a po ochlazení na teplotu pod 45 °C se v přidávání pokračuje.

Po dokončení přídavku se vypouštěcí potrubí pro lithiumaluminiumhydrid promyje asi 5 kg tetrahydrofuranu. Promývací louh se přidá do destilačního zařízení. Směs v destilačním zařízení se 3 až 4 hodiny míchá při 30 až 45 °C. Směs v destilačním zařízení se ochladí na 20 až 25 °C. Ve skleněné nádobě umístěné v kovovém obalu se připraví roztok 1,27 kg vody v 4,4 kg tetrahydrofuranu. Dávkování pomocí dávkovacího čerpadla se až do opadnutí pěny provádí průtokovou rychlostí 0,05 až 0,1 litr/h a potom se zbytek roztoku přivede průtokovou rychlostí 0,1 až 0,5 litru/h. Připraví se nasycený roztok síranu sodného ve vodě smísením 1 kg síranu sodného v 5 kg vody umístěné ve skleněné láhvi s kovovým obalem. Pokud ve směsi nezbude nerozpuštěný síran sodný, přidává se další síran sodný tak dlouho, dokud ve směsi nezůstane nerozpuštěný zbytek. Do destilačního zařízení se uvedou 4 kg nasyceného roztoku síranu sodného při rychlosti dávkování čerpadla 0,1 až 0,5 litru/h. Obsah destilačního zařízení se zahřeje na 40 až 45 °C. Suspenze anorganických látek obsažená v destilačním zařízení se přefiltruje a filtrát se převede do 4001itrového reaktoru. Do destilačního zařízení se uvede 20 litrů tetrahydrofuranu (promývací kapalina) a tetrahydrofuran se zahřeje na 40 až 45 °C. Promývací

-17CZ 288258 B6 louh se z destilačního zařízení převede přes filtr do 4001itrového reaktoru. Teplota roztoku produktu v reaktoru se udržuje na 40 až 45 °C.

Roztok produktu se převede do destilačního zařízení a většina rozpouštědla se odstraní vakuovou destilací. Přidá se absolutní ethanol a většina rozpouštědla se odstraní vakuovou destilací. Znovu se přidá absolutní ethanol a roztok se chladí 1 až 2 hodiny na teplotu v rozmezí od -10 do 0 °C. Vzniklý R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin se izoluje centrifugací. Koláč produktu se promyje chladným absolutním ethanolem a vysuší za vakua. Skladování se provádí stejným způsobem jako v případě maleátové soli.

Stupeň F: Příprava maleátu R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3fenyl-3-cyklohexen-lyl)methyl]pyridinu

Tetrahydrofuranový roztok produktu ze stupně E se převede do destilačního zařízení a podrobí vakuové destilaci. Obsah destilačního zařízení se udržuje při teplotě v rozmezí od 25 do 75 °C. Do destilačního zařízení se přivede 100 litrů absolutního ethanolu a většina ethanoltetrahydrofuranové směsi se oddestiluje za sníženého tlaku. Obsah destilačního zařízení se udržuje při 25 až 75 °C. Potom se do destilačního zařízení připustí 100 litrů absolutního ethanolu a většina ethanol-tetrahydrofuranové směsi se oddestiluje za sníženého tlaku. Obsah destilačního zařízení se udržuje při teplotě 25 až 75 °C a připustí se k němu 75 litrů absolutního ethanolu. Vzniklá směs se zahřeje k mírnému zpětnému toku. Do 2001itrového reaktoru se předloží 1,74 kg (15 mol) kyseliny maleinové a 15,8 kg absolutního ethanolu. Suspenze vzniklá v reaktoru se míchá a její teplota se udržuje na 60 až 65 °C. Ve 4001itrovém reaktoru se buď ethanolický roztok produktu přidá k roztoku kyseliny maleinové, nebo se roztok kyseliny maleinové přidá k ethanolickému roztoku produktu a k reaktoru se připojí proplachování argonem.

Obsah reaktoru se 1 až 2 hodiny za míchá udržuje při 50 až 55 °C. Odfiltrované anorganické látky se zahodí, a je-li to zapotřebí, přidají se do reaktoru zárodečné krystaly vysoce čistého produktu.

Obsah reaktoru se ochladí na 35 až 40 °C a míchá 1 až 2 hodiny. Potom se obsah reaktoru chladí na -10 až -5 °C za míchání po dobu 1 až 2 hodin. Pevný produkt se oddělí filtrací v odstředivce, přičemž filtrát se odvádí do 4001itrového reaktoru. Do reaktoru se uvede 15,8 kg chladného absolutního ethanolu, kteiý se poté odvede na filtrační koláč v odstředivce. Filtrát se převede do 4001itrového reaktoru. Ethanolem zvlhčený produkt se převede do lískové sušárny, kde se alespoň 24 hodin suší za nej lepšího dostupného vakua při teplotě 30±5 °C.

Suchý produkt se za použití respirátoru s přívodem vzduchu přenese do plastových pytlů obložených zevnitř dvěma vrstvami polyethylenu. Pytle jsou umístěny ve vodotěsných sudech. Produkt se skladuje v suchém skladu při teplotě nižší než 35 °C.

Druhé frakce:

Filtráty z reaktoru se přenesou do destilačního zařízení a podrobí vakuové destilaci, v níž se pokračuje tak dlouho, dokud hladina roztoku neklesne pod dolní úroveň míchadla. Do destilačního zařízení se připustí dostatečné množství absolutního ethanolu, aby to umožnilo míchání a obsah zařízení se ochladí na -10 až -5 °C. Destilát se zahodí. Pevný produkt obsažený v destilačním zařízení se oddělí filtrací v odstředivce a filtrát se zahodí. 2001itrový reaktor se propláchne 8 kg chladného absolutního ethanolu a promývací kapalina se odvede na koláč v odstředivce. Filtrát se zahodí. Ethanolem zvlhčený produkt se převede do lískové sušárny, kde se alespoň 24 hodin suší za nejlepšího dostupného vakua při teplotě 30±5 °C.

Suchý produkt se přenese do plastových pytlů obložených zevnitř dvěma vrstvami polyethylenu. Pytle jsou umístěny ve vodotěsných sudech. Produkt se skladuje v suchém skladu při teplotě nižší než 35 °C.

-18CZ 288258 B6

Získá se maleát R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu - 3,6 kg, jako první frakce a 0,6 kg, jako druhá frakce). Produkt má podobu bílé až špinavě bílé pevné látky.

'H NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,93 - 2,05 (m, 1H), 2,05 - 2,25 (m, 4H), 2,25 - 4,20 (m, 9H), 6,0 (m, H), 6,08 (m, 1H), 6,15 (ss, 2H), 7,15 - 7,45 (m, 10H).

Kyselé protony kyseliny maleinové nebyly pozorovány.

Stanovení (HPLC) (plocha v %):	Retenční doba (min)	Plocha (%)
ne méně než 97 %	23,2	99,52
Nečistoty (% plochy HPLC):	Retenční doba (min)	Plocha (%)
každá ne více než 0,5 %	6,50	0,04
	6,90	0,28
	9,40	0,01
	11,50	0,06
	18,50	0,07
	21,00	0,01
	21,50	0,01
Nečistoty celkem: 0,48 % Ne více než 2,0 %.
10 Podmínky HPLC:
Kolona:	YMC-AQ, Cis 5pm, 250 x 4,6 mm
Průtok:	1,5 ml/min
Mobilní fáze:	350 objemových dílů CH₃CN/ 650 objemových dílů roztoku A*
15 Vlnová délka:	214 nm
Vstřikovací objem:	20 μΐ
Koncentrace vzorku:	asi 5,0 mg/25 ml mobilní fáze

*Roztok A: 5,75 g dihydrogenfosforečnanu amonného (NH4H2PO4) se rozpustí v 1 litru vody pro HPLC a přidá se 6 ml triethylaminu. Za použití 85% kyseliny orthofosforečné se pH roztoku 20 nastaví na 3,0.

Titrace kyseliny maleinové: 26,00 % (průměr ze dvou hodnot)

Teoretická hodnota = 26,05 %

Specifická otáčivost: [a]²⁵ _D = +62,46° (1% v methanolu) (průměr ze 6 hodnot)

Chiralita (poměr podle HPLC): HPLC:	Retenční	Poměr
	doba	ploch
	(min)	(%)
	12,6	nést. (-)
Enantiomer (hranice detekce 0,03 %)	33,2	99,96

Podmínky:

35 Kolona:	Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm
Průtok:	1,0 ml/min
Mobilní fáze:	700 objemových dílů hexanu,, 300 dílů isopropylalkoholu
Vlnová délka:	254 nm
Vstřikovací objem:	20 μΐ

-19CZ 288258 B6

Koncentrace vzorku: asi 10,0 mg/25 ml isopropylalkoholu (směs se zpracovává ultrazvukem až do rozpuštění pevné látky)

Příprava výchozích látek

Příklad A

5-Oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina

Do 800 litrového destilačního zařízení se předloží 53,9 kg (306 mol) 3-benzoylakrylové kyseliny. Potom se do tohoto zařízení uvede 41 kg (315 mol) ethylacetoacetátu a 150 litrů vody, načež se spustí míchadlo. Do tohoto destilačního zařízení se přidá 56 kg (1475 mol) 50% hydroxidu sodného a poté 20 litrů vody. Vzniklý roztok se míchá a jeho teplota se udržuje 16 až 15 18 hodin na 45 až 50 °C. Přidá se hydroxid sodný a roztok v destilačním zařízení 20 až 24 hodin vaří pod zpětným chladičem (při asi 100 °C). Do 800 litrového reaktoru se předloží 140 litrů vody a 90,6 kg (1100 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté 20 litrů vody, načež se spustí míchadlo. Reakční směs v destilačním zařízení se ochladí na 25 až 45 °C a tlak v tomto zařízení se vyrovná odvětráním přes kondenzátor do skrubru pracujícího za atmosférického tlaku. 20 Ochlazený roztok (25 až 40 °C) se z destilačního zařízení převede do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové v reaktoru dávkovači rychlostí asi 2 až 4 litry/min. Do destilačního zařízení se uvede 100 litrů vody a také tato voda se převede do reaktoru. Suspenze vzniklá v reaktoru se asi 2 až 4 hodiny míchá při 25 až 40 °C. Pevný produkt obsažený v reaktoru se izoluje filtrací v odstředivce. Do reaktoru se přidá 100 litrů vody a touto vodou se propláchne koláč 25 v odstředivce. Matečné a promývací louhy se zahodí. Do destilačního zařízení se uvede 100 litrů vody a touto vodou se propláchne filtrační koláč, přičemž filtrát se zahodí. Vlhký koláč produktu z odstředivého filtru se vrátí do destilačního zařízení, přidá se k němu 400 litrů vody a vzniklá suspenze se 2 až 4 hodiny míchá. Pevný produkt se odfiltruje v odstředivém filtru. Destilační zařízení a filtrační koláč se promyje 200 litry vody, přičemž filtráty se zahodí. Vodou zvlhčená 30 5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová kyselina se přenese do lískové sušárny, kde se přinejmenším 24 hodin suší za nejlepšího dostupného vakua při teplotě 80±5 °C. Získá se 62,5 kg špinavě bílé až světle žluté pevné látky o teplotě tání 140 až 160 °C (průměr ze dvou stanovení). Suchý produkt se skladuje v sudech s plastovou výstelkou.

Ή NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 2,3 - 2,95 (m, 4H), 2,96 - 3.45 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,25 - 7,65 35 (m, 5H), 10,0 - 10,8 (brs, 1H).

Příklad B n-Butyl-5-oxo-3-fenyl-3-cykIohexenkarboxylát

Na směs 5-oxo-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny z příkladu A (216 g) a n-butylalkoholu (500 g) se za míchání působí koncentrovanou kyselinou sírovou (10 ml). Směs se nechá stát 18 hodin při teplotě okolí, poté se 1 až 2 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C a na závěr se nechá 45 zchladnout. Roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na olejovitý zbytek. Vzniklý olejovitý zbytek se nalije do nadbytku nasyceného roztoku uhličitanu sodného a olejovitá fáze se extrahuje do toluenu. Toluenový extrakt se přefiltruje přes vrstvu silikagelu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při teplotě 90 až 95 °C. Získá se olejovitý produkt s teplotou varu 150 až 155 °C za tlaku 1,33 Pa. Podle HPLC obsahuje produkt 96,9 % titulní sloučeniny, přičemž zbytek tvoří 50 toluen.

’HNMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,87 - 1,1 (t, 3H), 1,1 - 1,8 (komplexní multiplet, 4H), 2,5-3,2 (komplexní multiplet, 5H), 4,0-4,15 (t, 2H), 6,3 -6,5 (s, 1H), 7,2-7,7 (komplexní multiplet, 5H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby R-(+ý-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu vzorce I (I) a jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se nechá reagovat racemická sloučenina vzorce VIII (VIII) s cinchonidinem v rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce VII (VII), ve stupni (b) se nechá reagovat sloučenina vzorce VII s bází v rozpouštědle a po následném okyselení se získá sloučenina vzorce VI

-21CZ 288258 B6 (VI);

ve stupni (c) se sloučenina vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou vzorce V za přítomnosti kopulačního činidla a rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV);

ve stupni (d) se sloučenina vzorce TV nechá reagovat s redukčním činidlem v rozpouštědle za vzniku směsi sloučenin vzorce lila a Illb

-22CZ 288258 B6 (lila) (Illb) ve stupni (e) se směs sloučenin vzorce lila a Illb nechá reagovat se směsí chloridu zinečnatého a natriumkyanborhydridu v rozpouštědle a poté s roztokem karboxylové kyseliny v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce II (II);

ve stupni (f) se sloučenina vzorce II nechá reagovat s redukčním činidlem na bázi hydridu kovu v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce I; a ve stupni (g), je-li to žádoucí, se získaná sloučenina vzorce I převede za použití obvyklých postupů na odpovídající farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo, je-li to žádoucí, se odpovídající farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou převede za použití obvyklých postupů na sloučeninu vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vy zn a č uj í c í se tím, že se jako rozpouštědla ve stupni (a) použije alkoholu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije isopropylalkoholu.
4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím , že se jako báze ve stupni (b) použije hydroxidu alkalického kovu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxidu sodného.
6. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako rozpouštědla ve stupni (b) použije methanolu.

-23CZ 288258 B6
7. Způsob pole nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kopulačního činidla ve stupni (c) použije látky zvolené ze souboru zahrnujícího karbonyldiimidazol; a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrát 1-hydroxybenzotriazolu a triethylamin.

5
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako kopulačního činidla použije karbonyldiimidazolu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědla ve stupni (c) použije acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu.
10. Způsob podle nároku9, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako rozpouštědla použije acetonitrilu.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla ve 15 stupni (d) použije kationborhydridu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako redukčního činidla použije natriumborhydridu.

20
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ve stupni (d) použije alkoholu nebo vodného alkoholu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije ethanolu.
15. Způsob podle nároku 1, vy zn a č uj í c í se t í m , že se jako rozpouštědla ve stupni (e) použije hexanu nebo heptanu.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije 30 heptanu.
17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako karboxylové kyseliny ve stupni (e) použije ledové kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné nebo kyseliny pivalové.
18. Způsob podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se tím, že se jako karboxylové kyseliny použije ledové kyseliny octové.
19. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina ve stupni

40 (e) přidává k roztoku v rozpouštědle zvoleném ze souboru zahrnujícího hexan, heptan a tetrahydrofuran.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije tetrahydrofuranu.
21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se jako redukčního činidla na bázi hydridu kovu ve stupni (f) použije lithiumaluminiumhydridu.
22. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla ve stupni (f) 50 použije tetrahydrofuranu.
23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází zodpovídajících sloučenin výchozích sloučenin za vzniku sloučeniny vzorce I, kterou je maleát R-(+)-l,2,3,6tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu.

-24CZ 288258 B6
24. Sloučenina vzorce lila nebo Illb (lila) (Illb) jako meziprodukt způsobu výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu vzorce I podle nároku 1.
25. Sloučenina vzorce IV (IV);

jako meziprodukt způsobu výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu vzorce I podle nároku 1.
26. Sloučenina vzorce VI (VI);

jako meziprodukt způsobu výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu vzorce I podle nároku 1.

-25CZ 288258 B6 (VII),
27. Sloučenina vzorce VII

5 jako meziprodukt způsobu výroby R-(+)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridinu vzorce I podle nároku 1.