HRP950471A2 - Improved process for the preparation of r(+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-/(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl)pyridine, a central nervous system agent - Google Patents
Improved process for the preparation of r(+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-/(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl)pyridine, a central nervous system agent Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950471A2 HRP950471A2 HR08/304,074A HRP950471A HRP950471A2 HR P950471 A2 HRP950471 A2 HR P950471A2 HR P950471 A HRP950471 A HR P950471A HR P950471 A2 HRP950471 A2 HR P950471A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- image
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- -1 3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl Chemical group 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 19
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- IEYKTQNEOMYKAQ-NSHDSACASA-N (1s)-5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IEYKTQNEOMYKAQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XBGWTWPYCTZIIE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[(3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1CC(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 XBGWTWPYCTZIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- IEYKTQNEOMYKAQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IEYKTQNEOMYKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IEYKTQNEOMYKAQ-LLVKDONJSA-N (1r)-5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(=O)O)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IEYKTQNEOMYKAQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- UGSOIMHAQBCDQP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-phenyl-1-[(3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1CC(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 UGSOIMHAQBCDQP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGWTWPYCTZIIE-HXUWFJFHSA-N 4-phenyl-1-[[(1r)-3-phenylcyclohex-3-en-1-yl]methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C([C@H](C1)CN2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)CC=C1C1=CC=CC=C1 XBGWTWPYCTZIIE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UULSVTJJTDVBLF-NQCNTLBGSA-N OC1C=C(C[C@@H](C1)C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1C=C(C[C@@H](C1)C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UULSVTJJTDVBLF-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BQLLWIXLIDTWAY-UHFFFAOYSA-N (3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1C(=O)C(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 BQLLWIXLIDTWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFLKVKCPGATSE-QFIPXVFZSA-N (5s)-3-phenyl-5-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carbonyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](C1)C(=O)N2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QWFLKVKCPGATSE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YFTVHIPOYKFWBU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole;hydrate Chemical compound O.ON1C=CN=N1 YFTVHIPOYKFWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- QPWPQFOHWOQWGE-UHFFFAOYSA-N butyl 5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCCCC)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QPWPQFOHWOQWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Patent Sjedinjenih Država br. 5,314,896, koji je ovdje ugrađen u referencije, uključuje seriju sredstava centralnog živčanog sustava. On također uključuje njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi uključeni u gornji Patent Sjedinjenih Država korisni su kao dopaminergična sredstva. Kao dopaminergična sredstva, spojevi su korisni za tretman psihoza kao što je shizofrenija i hiperprolatinemiji sličnih stanja kao što je galaktoreja, amenoreja, poremećaj menstruacije, te poremećaj seksualnih funkcija. Također su korisni kao sredstva za sniženje tlaka. R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1-il)metil]piridin je posebno vrijedno antipsihotičko sredstvo.
Metode uključene u Patent Sjedinjenih Država broj 5,314,896 su izuzetno neučinkovite glede ukupnog iskorištenja, ali su vrlo korisne za pripravu širokog raspona supstituenata na arilnoj skupini na cikloheksanskom prstenu, te za mijenjanje supstitucije na aminskom dijelu molekule. Kao posljedicu koraka dehidratacije u sintetskom procesu, put također uključuje pripravu izmoera 2,3-cikloheksena koji se mogu kroamtografski odijeliti i biološki testirati. Dodatno, pripravom soli 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil--3-cikloheksen-1-il)metil]piridina s R-(-) 1,1-binaftil-2,2'-diilhidrogen-fosfatom, nakon čega slijedi prekristalizacija i izdvajanje slobodne baze, dobiva se R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil -1-[(3 -fenil-3-cikloheksen-1-il)metil]piridin pogodan za biološko ispitivanje.
Nadalje, uključene su brojne druge metode priprave R (+) 1,2,3,6-tetra-hidro-4-fenil-1- [(3-fenil-3-cikloheksen-1-il) metil]piridina i sličnih spojeva. Tako, Johnson S. J. et al. 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDI-171 uključuje nekoliko sinteza tog spoja. Po jednom postupku Johnson et al. koriste intramolekulsku Wittigovu ciklizaciju u kojoj je ishodni spoj poznati iritant i suzavac, a postupak zahtjeva odvajanje intermedijerne racemične en-kiseline što uzrokuje više od 50% gubitaka. Nadalje, Johnson et al. \ Wustrow, D., et al. Tetrahedron Letters 35:61 (1994) uključuju postupak dehidroksigenacije ketona koristeći trietilsililhidrid i litijev perklorat u dietil-eteru kao reagencije, koji nisu pogodni za sintezu velikih količina. Wright, J., et al., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDI, prikazuju sinetski put željenog spoja u kojem je potrebno razdijeliti intermedijere, pa stoga rezultira gubitkom željenog međuprodukta većim od 50%. Dowing, D. M. et ai, 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D. C., August 1994, MEDI-178 i Dovving, D. M. et ai, 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, August 1993, MEDI-173 pokazuju različite sintetske putove do željenog produkta koji uključuju višestruke kromatografije i razdijeljenja, pri čemu se dobiva manje od 50% razdijeljenog produkta. Konačno, Wise, J. D., na 208th National Meeting American Chemical Society, VVashington, D. C., August 1994, MEDI-266 pokazuje sinteski put za željeni spoj koji ne diskutira razdvajanje, a da bi se dobio R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-cikloheksen-1 -il)metil]piridin.
Ove sintetske metode dozvoljavaju da se utvrde granice aktivnosti strukture i biološka korisnost. Međutim, one nisu pogodne za industrijske postupke jer obuhvaćaju višestruke kromatografije, neučinkovito razdijeljenje međuprodukata, koriste opasne reagense, a ukupna iskorištenja postupaka su mala.
Predmet predstavljenog izuma je poboljšani postupak za pripravu gore opisanog R (+) 1,2,3,6-tetrahidro- 4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1-il)metil]-piridina korištenjem nove sinteze. Nadalje, mi smo neočekivano našli da se posebno vrijedno dopaminergično sredstvo, R (+) 1,2,3,6-tetrahidro- 4-fenil-1-[(3- fenil-3-cikloheksen- 1- il) metil] piridin-maleat može pripraviti iz novih međuprodukata u manje koraka i bez upotrebe kromatografije, a da se pri tome ne gubi više od 50% tvari tijekom razdvajanja RS smjese 1,2,3,6 -tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1-il)metil] piridina, a iskorištenja su veća. Štoviše, u predstavljenoj metodi polazi se od jeftinih polaznih spojeva koji omogućuju sintezu velikih količina.
Sažetak izuma
U skladu s ovim, prvi aspekt predstavljenog izuma je poboljšani postupak priprave spoja formule I
[image]
i farmaceutski prihvatljivih soli koji obuhvaća:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
sa cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoj'a formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
IIIa IIIb
Korak (e), reakciju smjese spojeva formule IIIA i formule IIIb sa smjesom cinkovog klorida i natrijevog cijanoborhidrida u otapalu, nakon čega slijedi dodavanje otopine karboksilne kiseline u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule II
[image]
Korak (f), reakciju spoja formule II i sredstva za redukciju koji je metalni hidrid u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule I,
Korak (g), po želji pretvorbu nastalog spoja formule 1 u njegovu odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol nastalu adicijom kiseline na uobičajeni način, te po želji pretvorbu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli nastale adicijom kiseline u spoja formule I na uobičajeni način.
Drugi aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave spoja formule VI
[image]
koji obuhvaća:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
sa cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI.
Treći aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave spoja formule VI
[image]
koji obuhvaća reakciju racemičnog spoja formule IX
[image]
u otapalu kod pH oko 5 s a-kimotripsinom, pri čemu nakon odjeljivanja neizreagiranog estera i nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI.
Četvrti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave spoja formule II
[image]
koji obuhvaća:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
sa cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
Korak (e), reakciju smjese spojeva formule IIIA i formule IIIb sa smjesom cinkovog klorida i natrijevog cijanoborhidrida u otapalu, nakon čega slijedi dodavanje otopine karboksilne kiseline u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule II.
Peti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
koji obuhvaća:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
sa cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb.
Šesti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave spoja formule IV
[image]
koji obuhvaća:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
sa cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV.
Sedmi aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave novih međuprodukata formule IIIa i formule IIIb
[image]
koji su korisni u pripravi spoja formule II, a koji su se pokazali korisni u pripravi antipsihotičkog spoja formule I.
Osmi aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave novog međuprodukta formule IV
[image]
koji je koristan u pripravi spoja formule IIIa ili IIIb, a koji su se pokazali korisni u pripravi spoja formule II, a koji se pokazao koristan u pripravi antipsihotičkog spoja formule I.
Deveti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave novog međuprodukta formule IV
[image]
koji je korisan u pripravi spoja formule IV, a koji se pokazao koristan u pripravi spoja formule IIIa ili IIIb, a koji se su se pokazali korisni u pripravi spoja formule II, a koji se pokazao koristan u pripravi antipsihotičkog spoja formule I.
Deseti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave novog međuprodukta formule VII
[image]
Jedanaesti aspekt predstavljenog izuma je postupak priprave novog međuprodukta formule IX
[image]
koji je koristan u pripravi spoja formule VI, a koji se pokazao koristan u pripravi spoja formule IV, a koji se pokazao koristan u pripravi spoja formule IIIa ili IIIb, a koji se su se pokazali korisni u pripravi spoja formule II, a koji se pokazao koristan u pripravi antipsihotičkog spoja formule I.
Detaljni opis izuma
U ovom izumu termin "alkil" označuje ravnu ili razgranatu ugljikovodičnu skupinu koja ima od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, primjerice, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, tert--amil, n-heksil, te slično.
"Alkalijski metal" je metal iz IA grupe periodnog sustava elemenata i uključuje primjerice litij, natrij. kalij i slično.
"Mineralna kiselina" je jaka kiselina koja uključuje primjerice solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu i slično.
"Karboksilna kiselina" je organska kiselina koja uključuje primjerice octenu kiselinu, propionsku kiselinu, maslačnu kiselinu, pivalinsku kiselinu i slično.
"Kation borhidrida" je sredstvo za redukciju koje uključuje litij-borhidrid, natrij-borhidrid, kalij-borhidrid i slično.
"Reducijsko sredstvo, metalni hidrid" je reduktivno sredstvo koje reducira amide karboksilnih kiselina, a uključuje litijjev aluminijhidrid, natrijev bis-(2-metoksietoksi)-aluminijhidrid i slično.
"Aparatura za destilaciju" je sustav s hladilom koje omogućuje destilaciju otapala.
"Reaktor" je sustav s povrtnim hladilom koje vraća otapalo izravno u reakcijski sustav.
Spoj formule I može tvoriti farmaceutski prihvatljive soli adicijom kiseline. Svi ovi oblici su obuhvaćeni predstavljenim izumom.
Farmaceutski prihvatljive soli spoja formule I nastale adicijom kiseline kao što je solna, dušična, fosforna, sumporna, bromovodična, jodovodična, fosforna i slično, kao i soli izvedene od netoksičnih organskih kiselina kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenilom supstituirane alkan kiseline, hidroksialkan kiseline, alken dikiseline, aromaske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline itd. Takve soli stoga uključuju sulfate, piro-sulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, kloride, bromide, jodide, acetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumatate, maleate, mandelate, benzoate, klorbenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensuffonate, fenilacetate, citrate, laktate, maleate, tartarate, metansulfonate i slično.
Također su uključene soli aminokiselina kao što su arginati i slično i glukonati, galakturati (vidi primjerice Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. 61:1-19 (1977)).
Soli nastale adicijom kiselina navedenih bazičnih spojeva pripravljaju se djelovanjem dovoljne količine željene kiseline na slobodnu bazu, pri čemu na uobičajeni način nastaje sol. Slobodna baza se može regenerirati djelovanjem baze na sol na uobičajeni način. Slobodna baza se od odgovarajuće soli razlikuje u nekim fizikalnim svojstvima kao što je topljivost u polarnim otapalima, a inače su soli ekvivalentni odgovarajućoj slobodnoj bazi za svrhe predstavljenog izuma.
Kao što je prethodno uključeno u Patent Sjedinjenih Država br. 5,314,896, spoj formule I je koristan kao dopaminergično sredstvo, što je utvrđeno metodologijom poznatoj stručnoj osobi. Spoj formule I posjeduje aktivnost kao antipsihotičko sredstvo.
Postupak predstavljenog izuma u -prvom aspektu je nov, poboljšan, ekonomičan i komercijalno pristupačan za pripravu antipsihotičkog sredstva formule I. Postupak u predstavljenom izumu prikazan je u Shemi I.
[image]
Spoj formule VIII je pripravljen iz benzoilakrilne kiseline koristeći modifikaciju metodologije koja je opisana od S. Julia i Y. Bonnet, Bull. Soc. Chim.. 1354-1364 (1957).
Tako je spoj formule VIII otopljen u otapalu, primjerice alkoholu od 1 do 4 atoma ugljika, kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično pri od oko 25°C do temperature refluksa otapala, a nastaloj otopini je dodana suspenzija ili otopina cinkonidina u istom otapalu, pri čemu nastaje sol cinkonidina formule VII.
Po želji se sol prekristalizira da bi se dobila veća enantiomerna čistoća, i to iz alkohola od 1 do 4 atoma ugljika kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Spoj formule VII je otopljen u otapalu, primjerice alkoholu od 1 do 4 atoma ugljika, kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično pri od oko 25°C do temperature refluksa otapala. Suspenziji ili otopini je dodana vodena otopina hidroksida alkalijskog metala kao što je, primjerice, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid i slično, pri čemu nastaje sol alkalijskog metala formule VI. Alkohol je uklonjen vakuum destilacijom i djelomično je zamijenjen vodom, a kristalinični cinkonidin je izoliran filtracijom. Vodenom filtratu, koji sadrži sol alkalijskog metala spoja formule VI, je dodana mineralna kiselina u suvišku, ohlađen je i filtriran, pri čemu je dobiven spoj formule VI. R enantiomer se može izolirati i racemizirati prema primjeru A korištenjem standardne metodologije. Spoj formule VI je sušen u vakuumu pri od oko 55°C do oko 80°C u periodu od 24 sata do 48 sati, toliko da sadržaj vode bude manji od 0.2%.
Spoju formule VI je dodano sredstvo za kondenzaciju, primjerice reagens ili reagensi za aktiviranje kiseline kao što je karbonil-diimidazol ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, 1-hidroksibenzotriazol hidrat, te trietilamin i slično. Aktiviranoj kiselini je dodan spoj formule V, 4-fenil-1,2,3,6--tetrahidropiridin ili 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidroklorid i trietilamin u inertnom otapalu kao što je primjerice acetonitril, tetrahidrofuran i slično. Tvorba amida se izvodi pri oko 0°C do oko temperature refluksiranja otapala kroz od oko 3 do oko 24 sata. Reakcija je "ugašena" dodatkom vodene otopine bikarbonata alkalijskog metala, karbonata ili hidroksida, primjerice natrijevog bikarbonata, natrijevog karbonata, natrijevog hidroksida i slično. Spoj formule IV je ekstrahiran u inertno otapalo koje se ne miješa s vodom kao što je primjerice toluen, dietil-eter, tert-butil-metil-eter i slično. Otopina je prana razrijeđenom mineralnom kiselinom da bi se uklonili neizreagirani bazni materijali. Otopina je koncentrirana i otapalo je zamijenjeno alkoholom kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Otopina je ohlađena na od oko -5°C do oko 25°C i spoj formule IV je izoliran filtracijom. Spoj formule IV se može sušiti u vakuumu ukoliko se želi skladištiti, ili se može koristiti vlažan u slijedećoj reakciji.
Spoj formule IV je otopljen u otapalu, primjerice alkoholu od 1 do 4 atoma ugljika kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično, ili u njihovoj smjesi s vodom, te je dodano sredstvo za redukciju, primjerice kation borhidrida kao što je primjerice natrijev borhidrid i slično u obliku krutine ili otopine. Smjesa je miješana od oko 3 do oko 24 sata pri temperaturi između oko 15°C i oko 35°C. Dodana je vodena otopina amonijevog klorida i smjesa je ohlađena na od oko 0°C do oko 5°C. Smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb je izolirana filtracijom i sušena u vakuumu pri od oko 25°C do oko 55°C, sve dok sadržaj vode nije manji od 02%.
Spojevi formule IIIa i formule IIIb su miješani s bezvodnim cinkovim kloridom, natrijevim cijanoborhidridom u inertnom otapalu kao što je primjerice heksan ili heptan i slično. Pri reakcijskoj temperaturi od oko 25°C do oko 35°C je dodana otopina karboksilne kiseline, kao što je primjerice octena kiselina, propionska kiselina, maslačna kiselina, pivalinska kiselina i slično, u inertnom otapalu kao što je primjerice heksan, heptan, tetrahidrofuran i slično. Smjesa je miješana od oko 6 do oko 24 sata, te je dodana vodena otopina amonijevog klorida. Spoj formule II je filtriran na filter-papir, te je krutina prana vodom. Krutina je otopljena u otapalu kao što je primjerice tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, te zagrijani alkohol od 1 do 4 atoma ugljika, kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično, da bi se uklonila s filter-papira. Otapalo je uklonjeno destilacijom i u slučaju da otapalo nije alkohol, zamijenJeno je alkoholom od 1 do 4 atoma ugljika kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Otopina je ohlađena na od oko 0°C do oko 5°C i spoj formule II je izoliran filtracijom. Spoj formule II je sušen u vakuumu toliko da sadržaj otapala bude manji od 0.1%.
Spoj formule II je suspendiran ili otopljen u inertnom otapalu ,kao što je primjerice tetrahidrofuran, dietil-eter, tert-butil-metil-eter i slično, te je dodano sredstvo za redukciju, metalni hidrid, primjerice litijev aluminijhidrid i slično u inertnom otapalu, kao što je primjerice tetrahidrofuran i slično, pri temperaturi od oko 25°C do oko 55°C kroz od oko 3 do oko 4 sata. Otopina je ohlađena na od oko 20°C do oko 25°C. Dodana je mjerena količina vode u tetrahidrofuranu, nakon čega slijedi dodatak mjerene količine zasićene vodene otopine natrijevog sulfata. Nastala smjesa je zagrijavana pri od oko 50°C do oko 60°C, a anorganske soli su uklonjene filtracijom. Inertno otapalo je destilirano u vakuumu i zamijenjeno je alkoholom od 1 do 4 atoma ugljika, kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Također se može koristiti acetonitril. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ponovo je zamijenjeno alkoholom od 1 do 4 atoma ugljika kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Otopina je ohlađena na od oko 0°C do oko 5°C i miješana je najmanje 2 sata. Spoj formule I je izoliran filtracijom.
Spoj formule I je otopljen u minimalnoj količini alkohola od 1 do 4 atoma ugljika kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično, pri oko temperaturi refluksiranja otapala. Otopini je dodana farmaceutski prihvatljiva kiselina kao što je primjerice otopina ili suspenzija maleinske kiseline u alkoholu od 1 do 4 atoma ugljika, kao što je primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-butanol i slično. Otopina je ohlađena do od oko 0°C do oko 5°C i miješana je najmanje 2 sata. Sol maleinske kiseline spoja formule l je izolirana filtracijom. Sol maleinske kiseline spoja formule l je sušena u vakuumu pri od oko 25°C do oko 35°C kroz od oko 16 do oko 24 sata.
Postupak u predstavljenom izumu u njegovom trećem aspektu je nova, poboljšana, ekonomična i komercijalno uporabljiva alternativna metoda za pripravu spoja formule VI. Racemični spoj IX
[image]
u otapalu, kao što je primjerice voda, je pH doveden do oko pet korištenjem kiseline, kao što je primjerice razrijeđena solna kiselina i slično. Smjesi je zatim dodan a-kimotripsin, a pH je održavan kod oko pet dodavanjem baze kao što je primjerice razrijeđena otopina natrijevog hidroksida i slično pri sobnoj temperaturi kroz 2.09 dana. Reakcija je završena kada je količina utrošene baze od oko 90% do oko 100% teoretske količine potrebne za hidrolizu 50% racemičnog estera formule IX. Preferirano se reakcija izvodi u vodi kod pH 5 razrijeđenom solnom kiselinom i razrijeđenim natrijevim hidroksidom pri sobnoj temperaturi tijekom 2.09 dana. Neizreagirani ester je ekstrahiran, a soli alkalijskog metala kiseline je dodana kiselina, pri čemu nastaje spoj formule VI.
Spoj formule IX je dobiven iz spoja formule VIII
[image]
djelovanjem s n.-butanolom u prisutnosti kiseline kao što je primjerice sumporna kiselina i slično pri od oko sobne temperature do oko 100°C tijekom od 18 sati do oko 24 sata, pri čemu nastaje spoj formule IX. Preferirano se reakcija izvodi sa sumpornom kiselinom pri oko 50-55°C tijekom 24 sata.
Slijedeći primjeri, koji ne ograničuju, ilustriraju preferiran metodu izumitelja priprave spoja iz izuma.
Primjer 1
R (+) 1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1 -il)metil]piridin-maleat
Korak A: Priprava (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilne kiseline Metoda A: Cinkonidinska postupak
U aparaturu za destilaciju od 400 L je dodano 50.0 kg (231.4 mol) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina (Primjer A, formule VIII) i 175 L izopropanola, te je započeto miješanje. Materijal u aparaturi za destilaciju je zagrijan do 70-75°C pri čemu krutina prelazi u otopinu. U reaktor je dodano 50.0 kg (170 mol) cinkonidina i 275 L izopropanola, te je započeto miješanje. Materijal u reaktoru je zagrijan do 50-75°C, a da nastane mobilna smjesa koja se lako prenosi. Suspenzija/otopina je prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju koja sadrži otopinu 5-okso-3- fenil-3-cikloheksenkarboksilne kiseline. U reaktor je dodano 31 L izopropan-ola za pranje. Otopina od pranja je iz reaktora prenešena u aparaturu za destilaciju. U tom stupnju se dobivena prava otopina. Sadržaj u aparaturi za destilaciju je ohlađen do 50-55°C kroz 1 sat. Kontrolor zagrijavanja u aparaturi za destilaciju (engl "heat transfer medium" - HMT) je podešan na 40°C najmanje 1 sat. Kontrolor HTM u aparaturi za destilaciju je podešen na 25°C najmanje 10 sati. Sadržaj aparature za destilaciju je ohlađen do 0-5°C i miješano je najmanje 2 sata. Kruti produkt je filtriran iz aparature za destilaciju u centrifugu, a matičnica je upućena u reaktor za "izoliranje". To služi za kasnije izoliranje cinkonidina i (R) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksen-karboksilne kiseline. U aparaturu za destilaciju je dodano 41 L izopropanola koji je korišten za pranje kolača nastalog u centrifugi. U aparaturu za destilaciju od 200 L je dodan produkt koji je vlažan kolač iz centrifuge. U aparaturu za destilaciju od 200 L je dodano 50 kg etanola, 2B. Smjesa je miješana i zagrijavana do refluksa 15 minuta. Miješanje je usporeno, a HTM kontrolor je postavljen na 25°C. Miješanje nastavljeno najmanje 8 sati. Sadržaj u aparaturi za destilaciju je ohlađen do 0-5°C i miješano je najmanje 2 sata.
Čvrsti produkt u aparaturi za destilaciju od 200 L je filtriran u centrifugu, a matičnica je upućena u reaktor za "izoliranje". U aparaturu za destilaciju od 200 L je dodano 4 kg etanola, 2B, koji je korišten za pranje kolača dobivenog filtracijom. Približno 10 g krutine je izvađeno iz centrifuge, a slobodna kiselina je izolirana zakiseljavanjem sa solnom kiselinom, ekstrahirana je dva puta etil-acetatom, a ekstrakt je koncentriran u uparivaču. Nastali produkt je analiziran kiralnom HPLC. Ako s:R omjer nije >99:1, prekristlizacijom iz etanola postiže se taj nivo.
Sol iz centrifuge je dodana u aparaturu za destilaciju od 400 L kao i 67 kg metanola, te je miješanje započeto. Dodana je 50% otopina 3.75 kg natrijevog hidroksida u 40 L vode. Smjesa je miješana oko 1 sat pri 20-25°C, te je u aparaturu za destilaciju dodano 120 L vode. Alkohol je miješan i destiliran pod vakuumom pri temperaturi od 30-35°C, sve dok se brzina destilacije značajno smanjila. Sadržaj je ohlađen na 20-25°C. Vakuum je prekinut dušikom, a destilat je odbačen. Izoliran cinkonidin je pran na centrifugi s 20 L vode, te je otopina od pranja upućena u reaktor. Izolirani vlažni cinkonidin je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 35° ± 5°C najmanje 24 sata koristeći najbolji mogući vakuum. Izolirani cinkinidin se može ponovo koristiti. Natrijevoj soli nastale otopine u reaktoru je dodano 13 kg 37% solne kiseline, CP uz miješanje. pH treba biti od 1.5 do 2.0. Ako je pH veći od 2.0, dodaje se dodatna količina 37% solne kiseline, CP. Nastala suspenzija u aparaturi za destilaciju je miješana oko 1 sat, te je ohlađena do 5-10°C. (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je filtrirana u centrifugu. Filtrat je odbačen. U aparaturu za destilaciju je dodano 20 L vode koja je korištena za pranje nastalog kolača. Otopina je odbačena. Vlažna (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je prenešena u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 65° ± 5°C najmanje 24 sata koristeći najbolji mogući vakuum. Iskorištenje (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilne kiseline je 20 kg, koja je u obliku bijele do svjetlo žute krutine, talište 111-113°C (nekorigirano).
200 MHz 1H NMR (CDCl3); 6 2.3-2.95 (m, 4H), 2.96-3.45 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.25-7.65 (m, 5H), 10.0-10.8
(širok s, 1H).
Kiralni test (HPLC): S enantiomer 99.24%
vrijeme retencije = 26.9 minuta
R enantiomer 0.76%
vrijeme retencije = 20.9 minuta
Uvjeti kiralnog HPLC:
Kolona: Chiralpack AD, 250 x 4.6 mm
Brzina protoka: 1.0 mL/minuta
Mobilna faza: 900 heksan/100 izopropanol/1 mravlja kiselina (vv)
Valna duljina: 254 nm
Koncentracija uzorka: ≈10.0 mg/mL u izoptopanolu
Vrijeme retencije: S enantiomer =25-27 minuta
R enantiomer =20-21 minuta
Kolona je skladištena u 900 heksan/100 izopropanolu nakon upotrebe.
Filtrat iz reaktora za "izolaciju" je prenešen u aparaturu za destilaciju. U aparaturu je dodano 11.2 kg natrijevog hidroksida u 100 L vode, 50%, uz miješanje. Otapala su miješana i destilirana u vakuumu pri 30-35°C sve dok se brzina destilacije nije značajno smanjila. Sadržaj u aparaturi za destilaciju je ohlađen do 20-25°C, te je vakuum prekinut dušikom. Destilat je odbačen. U aparaturu za destilaciju je dodano 50 L vode, a izolirani cinkonidin je iz aparature filtriran u centrifugu, a matičnica je upućena u reaktor. Izolirani cinkonidin je pran na centrifugi s 20 L vode, a otopina od pranja je upućena u reaktor. Vlažni izolirani cinkolidin je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 35° ± 5°C najmanje 24 sata koristeći najbolji mogući vakuum. Filtrat (otopina natrijeve soli uglavnom (R) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilne kiseline) je iz reaktora prenešena u aparaturu za destilaciju. U aparaturu je dodano 15 kg 37% solne kiseline, CP uz miješanje. Nastala suspenzija u aparaturi je miješana oko 1 sat, te je ohlađena do 5-10°C. Kruta (R) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je iz aparature filtrirana u centrifugu, Filtrat je odbačen. Aparatura je prana s 20 L vode, koja je korištena za pranje kolača nakon filtriranja. Filtrat je odbačen. Vlažna (R) 5- i okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je prenešena u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 80° ± 5°C najmanje 24 sata koristeći najbolji mogući vakuum. Ovo se može racemizirati u Primjeru A, formule VIII, korištenjem standardne metodologije.
Metoda B: Postupak s a-kimotripsinom
1 g n-butil 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilata (Primjer B) je smješten u okruglu tikvicu od 250 mL koja je snabdjevena mehaničkom miješalicom. Esteru je dodano približno 80 mL vode, te je smjesa miješana. Korištenjem razrijeđene solne kiseline, pH smjese je doveden do 5.0.
Toj otopini je dodano 0.1 g (≈10% mase) α-kimotripsina, te je isprano s 20 mL vode. pH reakcijske smjese je održavan kod pH 5, dodavanjem razrijeđene otopine natrijevog hidroksida pomoću pH-stata. Reakcija je izvođena pri sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena nakon 2.09 dana, npr. kada je utrošak baze bio 90-100% od teoretske količine potrebne za hidrolizu 50% racemične smjese.
Omjer (R) i (S) estera je 94:6.
Željena (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je dobivena zakiseljevanjem s razrijeđenom solnom kiselinom. Krutina je filtrirana i sušena u vakuumu pri 80 ± 5°C najmanje 24 sata, korištenjem najboljeg mogućeg vakuuma.
Korak B: Priprava(S) 1,2,3,6-tetrahidro-1-[(5-okso-3-fenil-3-cikloheksil)-karbonil]-4-fenilpiridin
Metoda A
U aparaturu za destilaciju od 400 L je dodano 6.0 kg (27.8 mol) (S) 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilone kiseline, 4.1 kg (30.3 mol) 1-hidroksitriazola hidrata, 7.0 kg (31.6 mol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid-HCI, 6.2 kg (33.4 mol) 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin•HCI i 90.0 kg acetonitrila. Smjesa je miješana i ohlađena do 5-10°C, te je dodano 4.6 kg (45.5 mol) trietilamina, koristeći mjernu pumpu, a pri brzini oko 0.3 kg/minuti. Temperatura kupelji je održavana pri 15-20°C. Smjesa je aparaturi za destilaciju je miješana najmanje 6 sati, te je ostavljena da se ugrije do sobne temperature.
U reaktor od 200 L je dodano 60.0 L vode i 4.0 kg (47.6 mol) natrijevog bikarbonata, te je započeto miješanje. Vodena otopina bikarbonata je prenešena iz reaktora i aparaturu za destilaciju. U aparaturu je dodano 80 L vode, a zatim 90.0 L toluena. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 30 minuta, a slojevi su ostavljeni da se odijele. Donja vodena faza je prenešena u reaktor. U aparaturu za destilaciju je dodano 50.0 kg vode. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 30 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je ispuštena u reaktor. U reaktor je dodan toluen (30.0 L), smjesa u reaktoru je miješana 30 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je odbačena u sustav za kemijski otpad. Toluenska faza je prenešena u aparaturu za destilaciju. U reaktor je dodano 50 L vode i 6.8 kg (65.7 mol) 37% solne kiseline CP. Vodena solna kiselina je prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju od 400 L. Ekstrakt vodene solne kiseline je upućen u sustav za kemijski otpad. U reaktor je dodano 40.0 L vode i 4.0 kg natrijevog klorida. Vodena otopina natrijevog klorida je prenešena iz reaktora i aparaturu za destilaciju, smjesa je miješana 20 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je iz aparature za destilaciju odbačena u sustav za kemijski otpad. Gornja toluenska faza koja sadrži produkt je prenešena iz aparature za destilaciju od 400 L u reaktor od 200 L. Kontrolor temperature (HTM) je podešena na 5-10°C i otopina je koncentrirana do volumena od 20 ± 5 L Temperatura šarže je održavana ispod 60°C. Destilat je odbačen. U aparaturu za destilaciju je dodano 30 kg etilnog alkohola 2B. Otopina je u aparaturi za destilaciju ohlađena do 0 ± 5°C, te je održavana najmanje 2 sata. Kruti produkt je iz aparature za destilaciju je filtriran u centrifugu, a filtrat je upućen u reaktor. Produkt koji sadrži još alkohol/toluena je smješten u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 40° ± 5°C najmanje 24 sata, koristeći najbolji mogući vakuum. Aparatura za destilaciju je podešena za vakuum destilaciju s odvodom u reaktor. Filtrat je koncentriran na 5 ± 5 L. Otopina je prenešena u flašu od 20 L. Destilat je odbačen. Koncentrirani filtrat je hlađen pri 0 ± 5°C tijekom 24 do 48 sati. Čvrsti produkt je filitriran preko Buechnerovog lijevka. Produkt vlažan od alkohol/toluena je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu, te je sušen pri 40° ± 5°C najmanje 24 sata, koristeći najbolji mogući vakuum. Suhi produkt je prenešen u plastičnu posudu i skladišten je na suhom mjestu pri temperaturi ispod 35°C.
Iskorištenje 8.4 kg nakon prvog sakupljanja produkta, a još 0.6 kg t nakon drugog.
Produkt, (S) 1,2,3,6-tetrahidro-1-[(5-okso-3-fenil-3-cikloheksil)karbonilj--4-fenilpiridin je obojena do svjetlo žuta krutina, talište 137-141°C (nekorigirano).
200 MHz 1H NMR (CDCl3): § 2.62 (m, 2H),-2.89 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.04 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.23-7.60 (m, 10H).
Metoda B
(S) 5-Okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina, 24.0 kg (111.1 mol) je dodana u aparaturu za destilaciju od 200 L skupa s 150.0 kg acetonitrila. U drugi reaktor je dodano 20.0 kg (123.5 mol) karbonil-diimidazola i 100.0 kg acetonitrila. Otopina je u reaktoru ohlađena do 20 ± 5°C. Otopina karbonil-diimidazola je polagano prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju Temperatura u aparaturi je održavana pri 25 ± 5°C. U reaktor je dodano 50.0 kg acetonitrila i otopina od pranja je prenešena u aparaturu za destilaciju.
Temperatura smjese u aparaturi je održavana pri 20-30°C 3 do 4 sata. Smjesa u aparaturi je ohlađena na 10-15°C uz miješanje. U aparaturu za destilaciju je dodano 18.0 kg (112.9 mol) 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, te je temperatura održavana pri 20-25°C. Cijevi za dodavanje su isprane s 50.0 kg acetonitrila, te je otopina od pranja upućena u aparaturu za destilaciju. U aparaturu je dodano 12.0 kg (118.6 mol) trietilamina koristeći mjernu pumpu, a pri brzini oko 1.0 kg/minuti. Temperatura kupelji je održavana pri 20-25°C. (Ako se koristi 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin'hidroklorida, dodaje se 24 kg trietilamina.) Smjesa je u aparaturi miješana najmanje 6 sati. Temperatura sadržaja aparature je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. U reaktor je dodano 500 L vode i 10 kg (119 mol) natrijevog bikarbonata te je započeto miješanje. Vodena otopina bikarbonata je polako prenešena u aparaturu za destilaciju. U aparaturu je dodano 500 L toluena. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 30 minuta, a slojevi su ostavljeni da se odijele. Donja vodena faza u aparaturi je prenešena u reaktor. U aparaturu za destilaciju je dodano 200 L vode. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 15 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je prenešena u reaktor. U reaktor je dodano 100 L toluena. Smjesa u reaktoru je miješana oko 15 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je odbačena. Gornja toluenska faza je prenešena u aparaturu za destilaciju. U reaktor je dodano 300 L vode i 12 kg 37% solne kiseline CP, te je smjesa miješana. Vodena solna kiselina je polako prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju uz miješanje. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 15 minuta, te su slojevi ostavljeni da se odijele. U reaktor je dodano 300 L vode i 20 kg natrijevog klorida. Vodena otopina natrijevog klorida je prenešena iz reaktora i aparaturu za destilaciju, smjesa je miješana 20 minuta, te su faze ostavljene da se odijele. Donja vodena faza je iz aparature za destilaciju odbačena. Gornja toluenska faza koja sadrži produkt je prenešena u obrocima u manju aparaturu za vakuum destilaciju, te je otopina koncentrirana na volumena 60 ± 5 L.
Temperatura sarže je održavana ispod 60°C. Destilat je odbačen. U aparaturu za destilaciju je dodano 120 kg etilnog alkohola 2B. Otopina je u aparaturi za destilaciju ohlađena do 0 ± 5°C, te je održavana najmanje 2 sata. Kruti produkt je iz aparature za destilaciju filtriran na centrifugu. Filtrat je upućen u reaktor. U aparaturu za destilaciju je dodano 50 kg etilnog alkohola, 2B. Smjesa je u aparaturi miješana najmanje 10 minuta, te je otopina od pranja prenešena na kolač nastao u centrifugi. Filtrat je upućen u reaktor. Čvrsti produkt je po želji prenešen u podložak za sušenje u vakuumu. Obično se koristi vlažan produkt u slijedećem stupnju. Filtrati su prenešeni iz reaktora u aparaturu za destilaciju. Sadržaj u aparaturu je destiliran pod sniženim tlakom, a temperatura je održavana ispod 60°C. Sadržaj je destiliran do volumena 50 ± 10 L. Destilat je odbačen. Otopina u aparaturi je hlađena na 0 ± 5°C najmanje 2 sata. Čvrsti produkt iz aparature je filtriran na centrifugu, Filtrat je upućen u reaktor. U aparaturu za destilaciju je dodano 30 kg etilnog alkohola, 2B. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 10 minuta, te je otopina od pranja prenešena na kolač nastao centrifugiranejm. Filtrati su odbačeni. Čvrsti produkt je iz centrifuge po želji prenešen u podložak za sušenje i sušen je u vakuumu. Obično se vlažan produkt koristi u slijedećem stupnju.
Korak C: Priprava (S) 1,2,3,6-Tetrahidro-1-[(5-hidroksi-3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil]-4-fenilpiridina
(S) 1,2,3,6-Tetrahidro-1-[(5-okso-3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil]-4-fenilpiridin, 8.4 kg (23.5 mol) je smješten u aparaturu za destilaciju od 200 L, skupa s 30 kg etanola, 2B. Smjesa u aparaturi je Ohlađena do 15 ± 5°C. U reaktor su dodani natrijev borhidrid, 1.2 kg (32.4 mol) i 30 kg etanola, 2B. Sadržaj reaktora je prenešen u aparaturu za destilaciju. Temperatura aparature je održavana pri 20 ± 5°C. Otopina iz reaktora je prenešena u aparaturu za destilaciju i temperatura aparature je održavana pri 20 ± 5°C. U reaktor je dodano 15 kg etanola, 2B. Etanol u reaktoru je miješan najmanje 3 minute, te je prenešen u aparaturu za destilaciju. Suspenzija u aparaturi je miješana najmanje 12 sati. Temperatura šarže u aparaturi je podignuta do 25 ± 5°C. Smjesa u aparaturi je ohlađena na 10 ± 5°C. U reaktor je dodano 30 L vode i 5 kg (92.5 mol) amonijevog klorida. Otopina amonijevog klorida je prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju koristeći mjernu pumpu, a pri brzini od oko 0.3 L/minuti. Ako dođe do pjenjejna, valja zaustaviti ili usporiti dovođenje sve dok pjenjenje na prestane. Otopina u aparaturi za destilaciju je hlađena pod dušikom na 0 ± 5°C najmanje 2 sata. Kruti produkt je iz aparature filtriran u centrifugu. Filtrati su odbačeni. Vlažni produkt je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu i sušen je pri 40 ± 5°C najmanje 24 sata pri najboljem mogućem vakuumu.
Iskorištenje bijele do svjetlo žute krutine 1,2,3,6-tetrahidro-1-[(5-hidroksi-3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil] -4- fenil piridina je 638 kg nakon prvog sakupljanja, te još 0.3 kg nakon drugog., talište 162-167°C (nekorigirano).
200 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 1.75 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 7.26-7.42 (m, 10H).
TEST (HPLC); 96.2% površine (glavni izomer) i 1.7% površine (sporedni izomer).
Uvjeti HPLC:
Kolona: YMC-AQ, 250 x 4.6 mm
Brzina protoka: 1.5mL/minuta
Mobilna faza: 600 CH3CNMOO otopina A* (v/v) ;Valna duljina: 214 nm ;Injektirani volumen: 20 μl ;Koncentracija uzorka: ≈5.0 mg/ 25mL u mobilnoj fazi ;*Otopina A: Otopi 5.75 g NH4H2PO4 u 1 L vode čistoće za HPLC. te dodaj 6 mL trietilamina i podesi pH otopina na 3.0 korištenjem 85% H3PO4.
Korak D: Priprava R (+) 1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil]piridina
U ispiralicu (engl. scrubber) je dodano 750 L vodovodne vode i 300 kg natrijevog hidroksida, 50%. Ovo se zbog sigurnosnih razloga mora spojiti sa svakim dijelom aparature da bi se uklonio cijanovodik koji se oslobađa.
U aparaturu za destilaciju od 400 L dodano je 8.4 1kg (S) 1,2,3,6-tetrahidro-1-[(5-hidroksi- 3-fenil-3- cikloheksenil)karbonil]-4-fenilpiridina, 3.8 kg (27.9 mol) cinkovog klorida, 3.5 kg (55.7 mol) natrijevog cijanoborhidrida i 70 kg heptana. Smjesa je u aparaturi miješana. U reaktor od 80 L je dodano 15 kg tetrahidrofurana i 5 kg (83.3 mol) ledene octene kiseline. Temperatura šarže u aparaturi za destilaciju je održavana pri 25 ± 5°C. Otopina ledene octene kiseline je iz reaktora prenešena u aparaturu za destilaciju. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 6 sati pri 25° ± 5°C. U reaktor od 80 L je dodano 30 L vode i 5.3 kg (99 mol) amonijevog klorida, te je miješanje započeto.
Vodeni amonijev klorid je iz reaktora prenešen u aparaturu za destilaciju korištenjem mjerne pumpe, a pri brzini od oko 1 L/minuti. Temperatura šarže je održavana 20 ± 5°C. Smjesa je u aparaturi za destilaciju miješana najmanje 30 minuta. U reaktor je dodano 20 L vode i 3.6 kg (34.8 mol) koncentrirane 37% solne kiseline.
Vodena solna kiselina je prenešena iz reaktora u aparaturu za destilaciju korištenjem pumpe, a pri brzini od oko 0.5 L/minuti. Temperatura šarže je održavana 20 ± 5°C. Smjesa je u aparaturi za destilaciju miješana najmanje 2 sata. Aparatura je podešena za vakuum destilaciju korištenjem sustava vakuum ispiralice. Otopina je koncentrirana do volumena oko 350 ± 50 L. Temperatura šarže je održavana ispod50 °C. Destilat hepta/tetrahidrofurana je bačen. U reaktor je dodano 200 L vode. OPASKA: Filtrat sadrži cijanovodika, a pare mogu sadržavati cijanovidika.
Zapečaćeno filter sušilo je testirano dušikom na tlak od 15 pounda po kvadratnom inchu (psig) prije korištenja. Bilo koje smanjivanje tlaka ne smije prijeći 1 psig u periodu od 15 minuta. U tom slučaju treba ponovo zapečatiti gdje curi i testirati. Produkt iz aparature je filtriran u zapečaćeno filter sušilo, a filtrat je odvođen u reaktor. U aparaturu za destilaciju je dodano 600 L tetrahidrofurana. Sadržaj je miješan i zagrijavan pri 40 ± 5°C. Oko 300 L rtetrahidrofuranske otopine je prebačeno u zapečaćeni filter. Sadržaj u zapečaćenom filteru je zagrijavan je pri 40 ± 5°C korištenjem vode zagrijane na 50°C. Sadržaj je miješan i ta temperatura je održavana 30 minuta.
Na unutarnji ventil aparature za destilaciju je instaliran Pall filter da bi se uklonila sva fino usitnjena tvar. Topli tetrahidrofuran je zajedno s otopinom produkta na zapečaćenom filteru prenešen preko Pall filtera u aparaturu za destilaciju. Ostatak vruće tetrahidrofuranske otopine u prvoj aparaturi za destilaciju je prenešen u zapečaćeni filter. Sadržaj u zapečaćenom filteru je zagrijan je na 40 ± 5°C koristeći vodu zagrijano na 50°C. Smjesa je miješana i održavana pri tom temperaturi najmanje 30 minuta. Vrući tetrahidrofuran je s otopljenim produktom iz zapečaćenog filtera prenešen preko linije Pall filtera u aparaturu za destilaciju. Zapečaćeni filter je ispran korištenjem spray štrcaljke s 50 L tetrahidrofurana. Otopina od pranja je upućena preko linije Pall filtera u aparaturu za destilaciju. Aparatura koja sadrži tetrahidorfuransku otopinu je podešena na vakuum destilaciju korištenjem sustava vakuum ispiralice. Otopina je koncentrirana na volumen od približno 60 ± 20 L. Temperatura šarže je održavana ispod 50°C. U aparaturu za destilaciju koja sadrži koncentriranu otopinu produkta je dodano 150 kg apsolutnog etanola. Aparatura je podešena na vakuum destilaciju. Otopina je koncentrirana na volumen od približno 60 ± 20 L. Temperatura šarže je održavana ispod 50°C. U aparaturu je dodano 300 kg apsolutnog etanola. Destilat tetrahidrofuran/etanola je bačen. Smjesa u aparaturi je miješana 1 sat pri 75 ± 5°C. Otopina u aparaturi je ohlađena pod dušikom na 0 ± 5°C, te je održavana najmanje 2 sata. Čvrsti produkt je iz aparature filtriran na centrifugu. Filtrat je upućen u reaktor od 80 L. U aparaturu za destilaciju je dodano 15 kg etanola 2B. Smjesa u aparaturi je miješana najmanje 3 minute, a otopina od pranja je prenešena iz aparature za destilaciju u reaktor od 80 L. Filtrati iz reaktora su prenešeni u aparaturu za destilaciju od 200 L. Aparatura je podešena za vakuum destilaciju. Otopina je koncentrirana na volumen približno 15 ± 5 L. Temperatura šarže je održavana ispod 40 ± 5°C. Otopina je prenešena u flašu od 20 L. Flaša je skupa sa sadržajem ohlađena na 0 ± 5°C. Nastala krutina je filtrirana preko Buechnorovog lijevka. Vlažni produkt je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu i sušen je pri 40 ± 5°C najmanje 24 sata pri najboljem mogućem vakuumu.
Iskorištenje bijelog do svjetlo žutog R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil]-piridina je 4 kg nakon prvog sakupljanja produkta, a još 0.5 kg nakon drugog, talište 1342-147 °C (nekorigirano). 200 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 1.91 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 5.29 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.14 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 10H).
Korak E: Priprava R (+) 1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-ciklo-heksenil)metil]piridina
Bure s apsolutnim etanolom je smješteno u ledenicu u svrhu korištenja za pranje. U aparaturu za destilaciju od 200 L je dodano 4.0 kg (11.64 mol) R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksenil)karbonil]piridina. U aparaturu je dodano 44.4 kg suhog tert-butil-metil-etera (sadržaj vode <0.02%).
U aparaturu za destilaciju je dodano 16.6 kg (18 mol) otopine litijevog aluminijhidrida, 1M u tetrahidrofuranu, koištenjem protoka od 0.1 do 0.5 kg/minuti i najmanjeg tlaka od 12 psi. Temperatura šarže je održavana pri 30-45°C. Ova reakcija je uspješno izvedena pri temperaturama između 0°C i refluksa =66°C. Za najbolji rezultat valja prekinuti dodavanje kad temperatura prijeđe 45°C. Nakon hlađenja <45°C dodavanje se nastavlja.
Kada je dodavanje završeno, linija za dovođenje litij-aluminijhidrida se ispere s približno 5 kg tetrahidrofurana. Otopina od pranja je dodana u aparaturu za destilaciju. Smjesa u aparaturi je miješana pri 30-45°C 3 do 4 sata. Smjesa u aparaturi je ohlađena na 20-25°C. Pripravljena je otopina 1.27 kg vode u 4.4 kg tetrahidrofurana u staklenoj flaši umetnutoj u metalnu posudu. Otopina od 1.27 kg vode u 4.4 kg tetrahidrofurana je dodana u aparaturu za destilaciju korištenjem mjerne pumpe, a počevši s brzinom dodavanja od 0.05-0.1 L po satu dok pjenjenje ne prestane, a zatim je dodavanje otopine završeno pri brzini od 0.1-0.5 L po satu. Pripravljena je zasićena otopina natrijevog sulfata u vodi, miješanjem 1 kg natrijevog sulfata u 5 kg vode u staklenoj boci smještenoj u metalnu posudu. Ako nema neotopljenog natrijevog sulfata, dodaje se još, sve dok neka količina ne ostane neotopljena. U aparaturu za destilaciju je dodano 4 kg zasićene otopine natrijevog sulfata korištenjem mjerne pumpe pri brzini dodavanja od 0.1-0.5 L po satu. Temperatura sadržaja u aparaturi je zagrijana na 40-45°C. Da bi se uklonile anorganske tvari, sadržaj je filtriran preko filtera, a filtrat je i upućen u reaktor od 400 L. U aparaturu je dodano 20 L tetrahidrofurana za pranje, koja je zagrijana na 40-45°C. Otopina od pranja je prenešena u reaktor od 400 L. Temperatura produkta u otopini u reaktoru je održavana pri 40-45°C.
Otopina produkta je prenešena u aparaturu za destilaciju, te je uglavnom svo otapalo je uklonjeno vakuum destilacijom. Dodan je apsolutni etanol, te je uglavnom svo otapalo je uklonjeno vakuum detilacijom. Dodan je apsolutni etanol, te je otopina hlađena pri -10 do 0°C kroz 1 do 2 sata, te je 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksenil)metil]-piridin izoliran centrifugiranjem. Nastali kolač je pran hladnim apsolutnim etanolom i sušen je u vakuumu. Skladišten je na isti način kao sol maleata.
Korak F: Priprava R (+) 1,2,3,6-Tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksenil)metilJpiridin maleata
Otopina tetrahidrofuranske otopine iz Koraka E je prenešena u aparaturu za destilaciju, te je destilirano pod vakuumom. Sadržaj u aparaturi je održavan pri temperaturi od 25-75°C. U aparaturu za destilaciju je dodano 100 L apsolutnog etanola i uglavnom sav tetrahidrofuran i etanol je destiliran u vakuumu. Sadržaj u aparaturi je i dalje održavan pri temperaturi od 25-75°C. U aparaturu za destilaciju je dodano 75 L apsolutnog etanola i smjesa je zagrijavana tako da lagano refluksira. U reaktor od 200 L je dodano 1.74 kg (15 mol) maleinske kiseline i 15.8 kg apsolutnog etanola. Nastala smjesa je miješana u reaktoru, a temperatura sadržaja je održavana pri 60-65°C. Etanolna otopina produkta je dodana u otopinu maleinske kiseline ili se alternativni otopina maleinske kiseline dodaje u otopinu produkta u reaktoru od 400 L, te je u reaktoru uspostavljeno čišćenje argonom.
Temperatura sadržaja u reaktoru je održavana pri 50-55°C i miješano je 1 do 2 sata. Anorganski materijal je uklonjen filtriranje. Po potrebi su u reaktor dodane klice produkta visoke čistoće.
Sadržaj reaktora je ohlađen na 35-40°C i miješano je 1 do 2 sata. Sadržaj reaktora je ohlađen na -10°C do -5°C i miješano je 1 do 2 sata. Kruti produkt je filtriran na centrifugu, a filtrat je upućen u reaktor od 400 L. U reaktor je dodano 15.8 kg hladnog apsolutnog etanola i to je upućeno na kolač nastao centrifugiranjem. Filtrat je upućen u reaktor od 400 L. Produkt vlažan od etanola je prenesen u podložak za sušenje u vakuumu i sušen je pri 30° ± 5°C najmanje 24 sata pri najboljem mogućem vakuumu.
Suhi produkt je prenešen u polietilensku plastični vreću s dvostrukim zatvaranjem koja je bila umetnuta u bezvodno bure snabdjeveno reapiratorom. Produkt je skladišten na suhom mjestu ispod 35°C.
Drugo sakupljanje
Filtrati u reaktoru su prenešeni u-aparaturu za destilaciju. Filtrati su destilirani u vakuumu uz miješanje. U aparaturu je dodana tolika količina apsolutnog etanola da se miješanje može izvoditi, te je sadržaj ohlađen na -10 do -5°C. Destilat je odbačen. Kruti produkt je iz aparature za destilaciju prenešen na centrifugu, a filtrat je odbačen. U reaktor od 200 L je dodano je 8 kg hladnog apsolutnog etanola. Otopina od pranja je upućena na kolač nastao centrifugiranjem, a filtrat je odbačen.
Produkt vlažan od etanola je prenešen u podložak za sušenje u vakuumu i sušen je pri 30° ± 5°C najmanje 24 sata pri najboljem mogućem vakuumu.
Suhi produkt je prenešen u polietilensku plastični vreću s dvostrukim zatvaranjem smještenu u buretu koje je osigurana protiv vlaženja. Produkt je skladišten na suhom mjestu ispod 35°C.
Iskorištenje bijelog do obojenog R (+) 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1-il)metil]piridina maleata je 3.6 kg nakon prvog sakupljanja produkta, a još 0.6 kg nakon drugog, talište 1342-147°C (nekorigirano).
200 MHz 1H NMR (CDCl3): § 1.65-1.80 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 4H), 2.25-4.20 (m, 9H), 6.0 (m, H), 6.08 (m, 1H), 6.15 (ss, 2H), 7.15-7.45 (m, 10H), kiselinski protoni maleinske kiseline nisu uočeni.
[image]
[image]
PRIPRAVA ISHODNIH SPOJEVA
Primjer A
5-Okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina
U aparaturu za destilaciju od 800 L dodano je 53.9 kg (306 mol) 3-benzoilakrilne kiseline. U aparaturu od 800 L je dodano 41 kg (315 mol) etil-acetoacetata. U aparaturu je dodano 150 L vode. U aparaturu je dodano 56 kg (1475 mol) 50% natrijeve lužine, a zatim 20 L vode. Nastala otopina je miješana, a temperatura sadržaja je održavana pri 45-50°C tijekom 16 do 18 sati nakon dodatka natrijeve lužine. Otopina u aparaturi za destilaciju je refluksirana 20-24 sata (≈100°C). U reaktor od 800 L je dodano 140 L vode i 90.6 kg (1100 mol) koncentrirane solne kiseline, a zatim 20 L vode, te je miješanje započeto. Reakcijska smjesa u aparaturi za destilaciju je ohlađena do 25-40°C. Aparatura je povezana kroz hladilo s atmosferskom ispiralicom. Ohlađena otopina iz aparature za destilaciju (25-40°C) je dodana u razrijeđenu otopinu solne kiseline u reaktor pri brzini od 2-4 L/minuti. U aparaturu za destilaciju je dodano 100 L vode, koja je prenešena u reaktor.
Nastala smjesa je miješana pri 25-40°C kroz 2 do 4 sata. Kruti produkt je iz reaktora filtriran na centrifugu. U reaktor je dodano 100 L vode, te je voda upućen na kolač nastao pri centrifugiranju. Matičnica i otopine od pranja su odbačene. Vlažan kolač produkta je iz centrifuge prebačen u aparaturu za destilaciju i dodano je 400 L vode, te je smjesa miješana 2 do 4 sata. Kruti produkt je filtriran na centrifugu. Aparatura za destilaciju i kolač nastao centrifugiranjem su prani s 200 L vode. Filtrati su odbačeni. Vlažna 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilna kiselina je prenešena u podložak za sušenje u vakuumu i sušena je pri 80 ± 5°C najmanje 24 sata pri najboljem mogućem vakuumu, pri čemu je dobiveno 62.5 kg obojene do svjetlo žute krutine, talište 140-160°C (prosjek dva određivanja). Suhi produkt je skladišten u plastičnim buradima.
200 MHz 1H NMR (CDCl3): § 2.3-2.95 (m, 4H), 2.96-3.45 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.25-7.65 (m, 5H), 10.0-10.8
(širok s, 1H).
Primjer B
n-Butil 5-okso-3-fenil-3-cikloheksankarboksilat
Smjesi 5-okso-3-fenil-3-cikloheksenkarboksilne kiseline (Primjer A) (216 g) i n.-butilnog alkoholA (500 g) je dodana koncentrirana sumporna kiselina (10 mL) uz miješanje.
Smjesa je čuvana pri sobnoj temperaturi 18 sati, a zagrijana na 50-55°C 1 do 2 sata, te je ostavljena da se ohladi. Otopina je koncentrirana u vakuumom na ulju. Ulje je izliveno u suvišak zasićene otopina natrijevog karbonata i ekstrahirano je u toluen. Toluenski ekstrakt je propušten kroz umetak od silikagela i koncentriran pri sniženom tlaku i pri temperaturi od 90-95°C. Produkt je ulje/vrelište 150-155°C pri 0.01 mmHg. Čistoća prema HPLC = 96.9% s ostacima toluena.
200 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 0.87-1.1 (t, 3H), 1.1-1.8 (kompleksni multiplet, 4H), 2.5-3.2 (kompleksni multiplet, 5H), 4.0-4.15 (t, 2H), 6.3-6.5 (s, 1H), 7.2-7.7 (kompleksni multiplet, 5H).
Claims (39)
1. Postupak priprave spoja formule I
[image]
i njegovih odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačeno time, da sadrži:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
s cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
Korak (e), reakciju smjese spojeva formule IIIA i formule IIIb sa smjesom cinkovog klorida i natrijevog cijanoborhidrida u otapalu, nakon čega slijedi dodavanje otopine karboksilne kiseline u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule II
[image]
Korak (f), reakciju spoja formule II sa sredstvom za redukciju koji je metalni hidrid u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule I,
Korak (g), po želji pretvorbu nastalog spoja formule I u njegovu odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol nastalu adicijom kiseline na uobičajeni način, te po želji pretvorbu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli nastale adicijom kiseline u spoja formule 1 na uobičajeni način.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time, da je otapalo u Koraku (a) alkohol.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time, da je otapalo izopropanol.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time, da je baza u Koraku (b) hidroksid alkalijskog metala.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 4, naznačeno time, da je baza natrijev hidroskid.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time, da je otapalo u Koraku (b) metanol.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time, da je reagens za kondenzaciju u Koraku (c) odabran od slijedećih: karbonil-diimidazol, te 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, 1-hidroksi-benzotriazol hidrat i trietilamin.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da je da je reagens za kondenzaciju karbonil-diimiazol.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je otapalo u Koraku (c) odabrano iz slijedeće skupine: acetonitril i tetrahidrofuran.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 9, naznačeno time da je otapalo acetonitril.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je sredstvo za redukciju u Koraku (d) karion borhidrida.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da je sredstvo za redukciju natrijev borhidrid.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je otapalo u Koraku (d) odabrano iz slijedeće skupine: alkohol i vodeni alkohol.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da je otapalo etanol.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je otapalo u Koraku (e) odabrano iz slijedeće skupine: heksan i heptan.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 15, naznačeno time da je otapalo heptan.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je karboksilna kiselina u Koraku (e) odabrana iz slijedeće skupine: ledena octena kiselina, propionska kiselina i pivalinska kiselina.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 17, naznačeno time da je karboksilna kiselina ledena octena kiselina.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da se karboksilna kiselina u Koraku (e) dodaje kao otopina u otapalu koje je odabrano od slijedećih: heksan, heptan i tetrahidrofuran.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačeno time da je otapalo tetrahidrofuran.
21. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je sredstvo za reduciju, metalni hidrid u Koraku (f) litijev aluminijhidrid.
22. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je otapalo u Koraku (f) tetrahidrofuran.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je spoj formule 1 R (+) 1,2,3,6-tetrahidro- 4-fenil-1-[(3-fenil-3-cikloheksen-1-il)-metiljpiridin maleat.
24. Postupak priprave spoja formule VI
[image]
naznačeno time, da sadrži:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
s cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačeno time da je otapalo u Koraku (a) alkohol.
26. Postupak prema patentnom zahtjevu 25, naznačeno time da je otapalo izopropanol.
27. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačeno time da je baza u Koraku (b) hidroksid alkalijskog metala.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 27, naznačeno time da je baza natrijev hidroskid.
29. Postupak prema patentnom zahtjevu 24, naznačeno time da je otapalo u Koraku (b) metanol.
30. Postupak priprave spoja formule VI
[image]
naznačeno time da sadrži reakciju racemičnog spoja formule IX
[image]
u otapalu kod pH oko 5 s a-kimotripsinom, pri čemu nakon odjeljivanja neizreagiranog estera i nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI.
31. Postupak prema patentnom zahtjevu 30, naznačeno time, da je otapalo voda.
32. Postupak priprave spoja formule II
[image]
naznačeno time, da sadrži:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
s cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
Korak (e), reakciju smjese spojeva formule IIIA i formule IIIb sa smjesom cinkovog klorida i natrijevog cijanoborhidrida u otapalu, nakon čega slijedi dodavanje otopine karboksilne kiseline u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule II
33. Postupak priprave spojeva formule IIIA a i formule IIIIb
[image]
naznačeno time, da sadrži:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
s cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV
[image]
Korak (d), reakciju spoja formule IV sa sredstvom za redukciju u otapalu, pri čemu nastaje smjesa spojeva formule IIIa i formule IIIb.
34. Postupak priprave spoja formule IV
[image]
naznačeno time, da sadrži:
Korak (a), reakciju racemičnog spoja formule VIII
[image]
s cinkonidinom u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule VII
[image]
Korak (b), reakciju spoja formule VII s bazom u otapalu, pri čemu nakon zakiseljavanja nastaje spoj formule VI
[image]
Korak (c), reakciju spoja formule VI sa spojem formule V
[image]
u prisutnosti sredstva za kondenzaciju u otapalu, pri čemu nastaje spoj formule IV.
35. Spoj formule IX
[image]
36. Spoj, naznačeno time, da je odabran iz skupine koja se sastoji od spojeva formule IIIa i formule IIIb
[image]
37. Spoj formule IV
[image]
38. Spoj formule VI
[image]
39. Spoj formule VII
[image]
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/304,074 US5710277A (en) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950471A2 true HRP950471A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=23174951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/304,074A HRP950471A2 (en) | 1994-09-12 | 1995-09-12 | Improved process for the preparation of r(+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-/(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl)pyridine, a central nervous system agent |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710277A (hr) |
| EP (1) | EP0781274A1 (hr) |
| JP (1) | JPH10505610A (hr) |
| KR (1) | KR100379069B1 (hr) |
| BG (1) | BG63539B1 (hr) |
| CA (1) | CA2194000A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ288258B6 (hr) |
| HR (1) | HRP950471A2 (hr) |
| HU (1) | HU219244B (hr) |
| MD (1) | MD1787G2 (hr) |
| MX (1) | MX9700331A (hr) |
| NO (2) | NO307881B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ290701A (hr) |
| PL (2) | PL184241B1 (hr) |
| RU (1) | RU2144026C1 (hr) |
| TJ (1) | TJ257B (hr) |
| WO (1) | WO1996008473A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA957615B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6433098B1 (en) | 1994-06-13 | 2002-08-13 | Rohm And Haas Company | Process of preparing curable compositions and compositions therefrom |
| US6362301B1 (en) * | 1994-06-13 | 2002-03-26 | Rohm And Haas Company | Curable composition |
| CN115572224A (zh) * | 2021-06-21 | 2023-01-06 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1189982A (fr) * | 1957-10-10 | 1959-10-08 | Centre Nat Rech Scient | Procédé de préparation de cycloheptadiènones-2-4 substituées |
| US5314896A (en) * | 1991-11-20 | 1994-05-24 | Warner-Lambert Company | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents |
-
1994
- 1994-09-12 US US08/304,074 patent/US5710277A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-28 EP EP95927500A patent/EP0781274A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-28 PL PL95319076A patent/PL184241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 WO PCT/US1995/009511 patent/WO1996008473A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-28 CA CA002194000A patent/CA2194000A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-28 KR KR1019970701595A patent/KR100379069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 CZ CZ1997740A patent/CZ288258B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 NZ NZ290701A patent/NZ290701A/en unknown
- 1995-07-28 PL PL95347274A patent/PL184075B1/pl unknown
- 1995-07-28 MX MX9700331A patent/MX9700331A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 HU HU9702120A patent/HU219244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 RU RU97105760/04A patent/RU2144026C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 JP JP8510175A patent/JPH10505610A/ja not_active Ceased
- 1995-07-28 MD MD97-0146A patent/MD1787G2/ro unknown
- 1995-07-28 TJ TJ97000456A patent/TJ257B/xx unknown
- 1995-09-11 ZA ZA957615A patent/ZA957615B/xx unknown
- 1995-09-12 HR HR08/304,074A patent/HRP950471A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-27 BG BG101271A patent/BG63539B1/bg unknown
- 1997-03-11 NO NO971122A patent/NO307881B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-19 NO NO995678A patent/NO309084B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL319076A1 (en) | 1997-07-21 |
| WO1996008473A1 (en) | 1996-03-21 |
| TJ257B (en) | 2000-05-12 |
| CA2194000A1 (en) | 1996-03-21 |
| NO971122L (no) | 1997-03-11 |
| MD970146A (en) | 1999-02-28 |
| NO307881B1 (no) | 2000-06-13 |
| JPH10505610A (ja) | 1998-06-02 |
| NO309084B1 (no) | 2000-12-11 |
| NZ290701A (en) | 1998-04-27 |
| ZA957615B (en) | 1996-04-22 |
| PL184075B1 (pl) | 2002-08-30 |
| HU219244B (en) | 2001-03-28 |
| BG101271A (en) | 1998-03-31 |
| HUT77531A (hu) | 1998-05-28 |
| EP0781274A1 (en) | 1997-07-02 |
| NO995678D0 (no) | 1999-11-19 |
| AU697702B2 (en) | 1998-10-15 |
| KR100379069B1 (ko) | 2003-07-23 |
| RU2144026C1 (ru) | 2000-01-10 |
| MD1787G2 (ro) | 2002-05-31 |
| AU3151595A (en) | 1996-03-29 |
| PL184241B1 (pl) | 2002-09-30 |
| US5710277A (en) | 1998-01-20 |
| MD1787F2 (en) | 2001-11-30 |
| NO971122D0 (no) | 1997-03-11 |
| CZ74097A3 (en) | 1997-12-17 |
| BG63539B1 (bg) | 2002-04-30 |
| CZ288258B6 (en) | 2001-05-16 |
| MX9700331A (es) | 1997-05-31 |
| NO995678L (no) | 1997-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK164597A3 (en) | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| US20080293965A1 (en) | Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid | |
| Floyd et al. | Synthesis of benzazepinone and 3-methylbenzothiazepinone analogs of diltiazem | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| FR2637591A1 (fr) | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1055037A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| HRP950471A2 (en) | Improved process for the preparation of r(+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-/(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl)pyridine, a central nervous system agent | |
| NO168820B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| AU697702C (en) | Improved process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro- 4-phenyl-1-((3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl) methyl)pyridine, a central nervous system agent | |
| FR2753196A1 (fr) | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| FR2559485A2 (fr) | Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU204835B (en) | New process for producing rifamycin compounds | |
| FR2575469A1 (fr) | N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| GB2037757A (en) | Process for the preparation of hydroxyimino-eburananes | |
| FR2565230A1 (fr) | Derives de (1h-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azepino (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2634208A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 dihydro-2,3 1h-isoindole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2625504A2 (fr) | Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19960911 Year of fee payment: 3 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |