NO161738B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161738B
NO161738B NO844118A NO844118A NO161738B NO 161738 B NO161738 B NO 161738B NO 844118 A NO844118 A NO 844118A NO 844118 A NO844118 A NO 844118A NO 161738 B NO161738 B NO 161738B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
compound
formula
mol
solution
Prior art date
Application number
NO844118A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844118L (no
NO161738C (no
Inventor
Dennis Bigg
Claude Morel
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8316474A external-priority patent/FR2553416B3/fr
Priority claimed from FR8401997A external-priority patent/FR2559485B2/fr
Priority claimed from FR8408726A external-priority patent/FR2565230B3/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO844118L publication Critical patent/NO844118L/no
Publication of NO161738B publication Critical patent/NO161738B/no
Publication of NO161738C publication Critical patent/NO161738C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater med den generelle formel I
hvori
n er et tall 1 eller 2,
R står for hydrogen, C1-C3 alkyl eller allyl,
X står for hydrogen eller halogen, metyl eller metoksy og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,
og det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel II
hvori n og X har den ovennevnte betydning og R' er en lavere alkylgruppe, reduseres hvorved det oppnås en forbindelse med formel III hvori R', X og n har den ovennevnte betydning, og om ønsket for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er en C1-C3 alkylgruppe eller en allylgruppe, underkastes den oppnådde forbindelse III en alkylering med litiumdiisopropylamid og en forbindelse med formel RY hvori R er en C1-C3 alkylgruppe eller en allylgruppe og Y er fortrinnsvis halogen, spesielt jod hvorved det oppnås en forbindelse med formel IV
hvori R' , X og n har den ovennevnte betydning og R er en C1-C3 alkylgruppe eller en allylgruppe, som omsettes med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller om ønsket for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R er H, omsettes forbindelsen (III) hvori R', X og n har den ovennevnte betydning for dannelse av imidazolinringen, med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, og om ønsket, fremstilles farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter ved omsetning av erholdte baser med farmasøytisk tålbare syrer.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk karbonatom i molekylet. De kan fremstilles i form av enantiomerer eller blandinger av disse.
Analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene illustreres ved hjelp av det etterføl-gende grafiske reaksjonsskjema.
Utgangsesterne (II) hvori n er 1 og R' er et C1-C4 alkylradikal kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet av E.A. Steck et al., J. Heterocyclic Chem. 11 (3), 387-93 (1974) for metylestere (R = CH3).
Utgangsesterne (II) hvori n er 2 kan fremstilles på analog måte fra 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin beskrevet av P.E. Reyl og J.L.A. Rollet i det franske patentskrift 1.473.839 (jfr. CA. 68, 1968, 78164e).
Ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen reduseres esteren med formel II hvori R' er en lavere alkylgruppe, spesielt en etylgruppe, ved hjelp av tinn i nærvær av hydrogenklorid for oppnåelse av esteren med formel III.
Hvis man ønsker å oppnå forbindelsen med formel I hvori R betegner hydrogen kan man direkte underkaste esteren III for innvirkning av etylendiamin i nærvær av trietylaluminium for å danne imidazolinringen.
Ellers kan dette trinn foregå med en alkylering, gjennomført f.eks. ved innvirkning av en forbindelse med RY (hvori R har den ovennevnte betydning og Y er en labil gruppe som et jodatom eller et bromatom) på litiumderivatet fremstilt in situ ved hjelp av litiumdiisopropylamid (butyllitium + diisopropyl-amin).
Alkylesteren med formel IV omsettes deretter med etylendiamin som angitt i det foregående i forbindelse med forbindelsen med formel III.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Analyse og IR og NMR spektra bekrefter strukturen av de oppnådde forbindelser.
EKSEMPEL 1.
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin og dets fumarat.
a) I en 1 1 trehalskolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og tilførsel for hydrogenkloridgass og som inneholdes i et bad av
kullsyreis og isopropylalkohol, innføres 24,7 g (0,108 mol) 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-2-etylkarboksylat og 210 ml absolutt alkohol. Saltsyregassen kondenseres til fullstendig oppløsning av utgangsesteren ved temperatur -20°C. Deretter tilsettes på en gang 38,3 g (0,323 g-atom) tinn i kornform. Reaksjonsblandingen omrøres ved vanlig temperatur i 17 timer.
Oppløsningen konsentreres og dannet olje og faststoff opptas i 750 ml absolutt alkohol. Etter innstilling til pH 9 - 10 ved tilsetning av gassformet ammoniakk frafUtreres de dannede tinnsalter. Etanolfiltratet inndampes til tørrhet, opptas i et isblandet vannbad og ekstraheres med dietyloksyd. Produktet tørkes over natriumsulfat, og inndampes til tørrhet under vakuum. Man oppnår 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-kinolin-2-etylkarboksylat i form av en olje. b) Under argon innføres i rekkefølge i en kolbe 21 ml toluen, 13,7 ml (0,032 mol) 25,2 % trimetylaluminium i heksan.
Blandingen avkjøles på is og tilsettes 2,1 ml (0,032 mol) etylendiamin i 6 ml toluen.
Blandingen omrøres i fem minutter og tilsettes deretter ved 50°C 4,6 g (0,02 mol) 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij ] - kinolin-2-etylkarboksylat oppnådd i det foregående i 18 ml toluen.
Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen.
18 ml løsningsmiddel fjernes og blandingen holdes ved til-bakeløpstemperaturen i tolv timer.
Reaksjonsblandingen avkjøles og tilsettes 13,2 ml vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med en oppløsning av natriumklorid og tørkes over natriumsulfat.
Etter filtrering og inndamping oppnås produktet som er 2-(4,5-dihydro-2-lH-imidazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrro-[3,2,1-ij]kinolin.
Denne forbindelse omdannes direkte til fumarat ved omsetning av 4,2 g (0,018 mol) av forbindelsen oppløst i 50 ml etanol med 1,97 g (0,017 mol) fumarsyre oppløst i 100 ml etanol. Blandingen omrøres i 15 minutter, inndampes til tørrhet, opptas i aceton og produktet filtreres. Etter omkrystallisasjon i etanol smelter forbindelsen ved 186 - 188°C.
EKSEMPEL 2.
2-metyl-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin og dets fumarat.
a) Man går frem som i eksempel 1 a).
b) I en Keller-kolbe på 100 ml utstyrt med magnetisk røreverk, termometer, argontilførsel, innføringstrakt og som er anbragt på et kuldebad, innføres 1,7 ml (0,012 mol) diisopro-pylamin og 100 ml tetrahydrofuran og blandingen avkjøles til -75°C. Man tilsetter så i løpet av 15 minutter 7,5 ml av en oppløsning av 1,6 M butyllitium i heksan.
Blandingen omrøres i en time ved -75°C og deretter tilsettes i løpet av ti minutter 2,1 g (0,009 mol) av oljen oppnådd i det foregående i oppløsning i 7,5 ml tetrahydrofuran.
Man omrører videre i en time og deretter tilsettes i løpet av ti minutter 7,1 g, d.v.s. 3,1 ml (0,05 mol) metyljodid i oppløsning i 5 ml tetrahydrofuran.
Blandingen omrøres i en time ved -75°C hvoretter blandingen får anta en temperatur på omtrent 0°C.
Blandingen helles deretter ut på en blanding av vann og is, man ekstraherer med etyleter i nærvær av en mettet oppløsning av natriumklorid, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes under vakuum på vannbad. Det blir tilbake en gul olje som renses ved passering gjennom en silikakolonne under eluering med metylenklorid. Man oppnår til slutt en gul olje som krystalliserer i kulden. c) 1 en Keller-kolbe på 50 ml utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler påmontert et Dean-Stark-apparat, et
termometer, en innføringstrakt og argontilførsel, innføres
10 ml toluen og 5,4 ml (0,013 mol) 25 % trimetylaluminium i oppløsning i heksan, og blandingen avkjøles ved hjelp av et isbad.
Man tilsetter så 0,9 ml (0,013 mol) etylendiamin i oppløsning i 3 ml toluen.
Blandingen omrøres i ti minutter ved 0°C, oppvarmes deretter til 50°C og tilsettes 2 g (0,0082 mol) av oljen oppnådd i det foregående i oppløsning i 10 ml toluen.
Blandingen oppvarmes deretter under tilbakeløp i 15 timer, avkjøles til -10°C og hydrolyseres med 5,4 ml vann.
Blandingen omrøres i ti minutter, tilsettes etylacetat, det uorganiske material separeres og den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det blir tilbake en oljeaktig substans med sterk gulfarge som krystalliserer etter noen timer.
Derav oppløses 2,05 g i 25 ml etanol og tilsettes en oppløsning av 0,8 g fumarsyre i 50 ml etanol. Blandingen omrøres, inndampes, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra metanol. Etter tørking under vakuum smelter fumaratet ved 184,5 - 186°C.
EKSEMPEL 3.
2-(4,5-dihydro-lH~2-imidazolyl)-1,2,4,5,6,7-heksahydroazepino-[3,2,1-hi]indol og dets fumarat.
a) I en 1 1 trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk, termometer, tilførselstrakt og som er anbragt på et isbad
innføres 42,3 g (0,287 mol) 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin og 240 ml 25 % svovelsyre. Blandingen avkjøles til 0°C og deretter tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter 20,7 g
(0,3 mol) natriumnitritt i oppløsning i 30 ml vann.
Det dannes et bunnfall som omrøres i to timer, deretter ekstraheres blandingen med metylenklorid, den organiske fase separeres, vaskes og tørkes og inndampes under vakuum på vannbad.
Man oppnår en olje som anvendes som den er i det følgende trinn. b) I en 3 1 trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler, kalsiumkloridfelle, termometer, tilførsels-trakt og anbragt under argonatmosfære, innføres 11,7 g (0,308 mol) aluminiumhydrid og litium i pulverform og 400 ml etyleter, og deretter tilsettes til den oppnådde suspensjon en oppløsning av 49,3 g (0,270 mol) av oljen oppnådd i det foregående i 600 ml etyleter. Tilsetningen tar en time og temperaturen holdes på omtrent 20°C ved hjelp av et isbad.
Etter 20 timers reaksjon dannes et lett bunnfall som oppløses ved tilsetning av 500 ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i seks timer før den settes bort over natten ved vanlig temperatur. Etter å ha anbragt blandingen i et isbad hydrolyseres den etterhvert med 8 ml vann, 8 ml IN natriumhydroksyd og 24 ml vann.
Etter en times omrøring avsuges det dannede bunnfall, vaskes med tetrahydrofuran, filtratet tørkes og inndampes under vakuum på vannbad. Det blir tilbake en rødaktig olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
c) I en 5 00 ml kolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler og en kalsiumkloridfelle, innføres i
rekkefølge 23,8 g (0,147 mol) av oljen oppnådd i det foregående, 230 ml absolutt etanol, 17,9 g (0,154 mol) etylpyruvat og 15 dråper iseddik.
Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i en time hvoretter den uthelles i en kolbe på 2 1 inneholdende etanol mettet med gassformet hydrogenklorid.
Blandingen oppvarmes til koking i to timer hvoretter den inndampes til tørrhet under vakuum og på vannbad.
Det blir tilbake en brunaktig rest som opptas i metylenklorid,
oppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes på nytt.
Det blir tilbake et harpiksaktig produkt som renses ved kromatografering på silika under eluering med metylenklorid. Man oppnår til slutt en lettflytende lysegul olje.
d) I en 500 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilførsel for gassformet hydrogenklorid, en kjøler
med kalsiumkloridfelle, termometer, og anbragt på isbad, innføres 8 g (0,0329 mol) av esteren oppnådd i det foregående og 70 ml etanol.
Blandingen avkjøles til -20°C og hydrogenkloridet kondenseres ved denne temperatur til det oppnås en rødorgangefarget oppløsning. Etanol tilsettes til blandingen til dobbelt volum. Deretter tilsettes på en gang 11,9 g (0,1 g-atom) tinnkorn, kuldebadet fjernes og blandingen omrøres ved vanlig temperatur.
Etter 26 timers reaksjon inndampes blandingen under vakuum på vannbad og opptas i 250 ml etanol, avkjøles til -10°C og ammoniakk gjennombobles til pH 9 - 10.
Bunnfallet av tinnsalter avsuges på filter og vaskes med isblandet etanol og deretter med eter, de organiske faser inndampes, resten behandles med isblandet vann og ekstraheres med eter. Etter vasking og tørking av eterfasen inndampes denne og man oppnår en gulfarget olje. e) I en 100 ml Keller-kolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler med kalsiumkloridfelle, termometer, argontilførsel, tilførselstrakt og et Dean-Stark-apparat, innføres i rekkefølge 11 ml toluen og 6,85 ml (0,16 mol) av en 25,2 % suspensjon av trimetylaluminium i heksan.
Blandingen avkjøles ved hjelp av et isblandet vannbad, tilsettes en oppløsning av 1,05 ml (0,016 mol), d.v.s. 0,95 g, etylendiamin i 3 ml toluen.
Blandingen omrøres i fem minutter og deretter oppvarmes den mot 50°C hvor man tilsetter en oppløsning av 2,45 g (0,01 mol) av oljen fremstilt i det foregående i 9 ml toluen. Deretter oppvarmer man under tilbakeløp og man fjerner omtrent 8 ml løsningsmiddel til oppnåelse av en indre temperatur på 110°C i blandingen.
Etter seks timers oppvarming avkjøles blandingen til omtrent -15°C og hydrolyseres med 6,6 ml vann. Blandingen omrøres i ti minutter, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes tre ganger med en mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmiddelet avdampes. Det blir tilbake et faststoff som smelter ved 138 - 140°C og hvorfra fumaratet fremstilles direkte.
For dette oppløses 1,9 g (0,0079 mol) i 25 ml etanol, blandingen filtreres og blandes med en filtrert oppløsning av 0,8 g (0,0068 mol) fumarsyre i 50 ml etanol.
Blandingen omrøres i 15 minutter, inndampes til tørrhet på vannbad under vakuum og resten opptas med aceton. Det dannes krystaller som avsuges på filter og renses med aceton. Etter tørking under vakuum og omkrystallisering fra isopropylalkohol blir det tilbake gule krystaller som smelter mellom 108 - 140°C.
EKSEMPEL 4.
2-(4,5-dihydro-lH-2-imidazolyl)-2-metyl-l,2,4,5,6,7-heksahydro-azepino[3,2,1-hi]indol og dets fumarat. a) I en Keller-kolbe på 100 ml utstyrt med magnetisk røreverk, termometer, argontilførsel, innføringstrakt og et
kjølebad, innføres under argon 2,3 ml (0,016 mol) diisopropyl-amin og 25 ml tetrahydrofuran, oppløsningen avkjøles til -75°C og deretter innføres i løpet av 15 minutter 10 ml (0,016 mol) butyllitium i 1,6 M oppløsning i heksan.
Blandingen holdes ved -7 5°C i en time hvoretter man i løpet av ti minutter tilsetter 3,2 g (0,013 mol) av den oppnådde hydrogenerte ester som angitt i eksempel 3 b) i oppløsning i 10 ml tetrahydrofuran.
Man omrører så i en time ved -75°C hvoretter man tilsetter
4,5 ml (0,072 mol), d.v.s. 10,3 g jodmetan i oppløsning i 7 ml tetrahydrofuran i løpet av ti minutter.
Man omrører ennå i en time og 30 minutter ved -7 5°C hvoretter blandingen settes bort noen timer i kjøleskap, hele tiden under argon. Blandingen helles deretter ut over isblandet vann, ekstraheres med etyleter i nærvær av en mettet oppløsning av natriumklorid.
Etter vasking, tørking og inndamping av den organiske fase blir det tilbake en olje som renses ved kromatografering på silika under eluering med metylenklorid. b) I en 50 ml Keller-kolbe utstyrt med magnetisk røreverk, tilbakeløpskjøler med kalsiumkloridfelle, termometer, argontilførsel, innføringstrakt og et Dean-Stark-apparat, innføres under argon 11 ml toluen og 6,85 ml (0,016 mol) av en 25,2 % trimetylaluminiumsuspensjon i heksan. Blandingen avkjøles og tilsettes 1,05 ml (0,016 mol), d.v.s. 0,95 g etylendiamin i oppløsning i 3 ml toluen.
Under fortsatt omrøring oppvarmes blandingen til 50°C og en oppløsning 2,5 g (0,0096 mol) olje fremstilt i det foregående i 9 ml toluen tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp og omtrent 10 ml løsningsmiddel fjernes for oppnåelse av en temperatur under 110°C. Etter åtte timers oppvarming avkjøles blandingen til omtrent -15°C og hydrolyseres med 6,6 ml vann.
Blandingen oppvarmes i ti minutter, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes, filtreres og inndampes. Det blir tilbake en gul olje hvorfra fumaratet fremstilles direkte.
For dette oppløses 2,5 g (0,0096 mol) av oljen i 25 ml etanol, oppløsningen filtreres og blandes med en filtrert oppløsning fra 0,9 (0,008 mol) fumarsyre i 50 ml etanol.
Etter 15 minutters omrøring inndampes blandingen under vakuum på vannbad, resten opptas i aceton og man avsuger på filter og renser de dannede krystaller, som tørkes under vakuum og omkrystalliseres fra etanol. Produktet smelter ved 212 - 213°C
EKSEMPEL 5.
2-(4,5-dihydro-8-fluor-lH-2-imidazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin og dets fumarat. a) I en 1 1 trehalskolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler, magnetisk røreverk, termometer og en tilførsel for hydrogenkloridgass og anbragt på et bad av kullsyre og isopropylalkohol, innføres 18,52 g (0,075 mol) 5,6-dihydro-8-fluor-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]kinolin-2-etylkarboksylat og 160 ml etanol. Blandingen avkjøles til -60°C hvoretter hydrogenkloridgassen tilsettes til fullstendig oppløsning av utgangsesteren. Man tilsetter så 28,72 g (0,24 g-atom) tinnkorn og blandingen omrøres i 20 timer ved 20°C. Løsningsmiddelet avdampes under vakuum og resten opptas i 500 ml etanol og blandingen mettes med ammoniakk til pH større enn 9.
Suspensjonen filtreres og løsningsmiddelet i filtratet avdampes. Man tilsetter 200 ml vann og ekstraherer med 600 ml eter, eterfasen vaskes med vann og deretter med vann mettet med natriumklorid, man tørker over magnesiumsulfat og avdamper eteren under vakuum. Man oppnår 1,2,5,6-tetrahydro-8-fluor-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]-2-etylkarboksylat i form av en olje.
b) I en 150 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røre-verk, kjøler og argontilførsel, innføres 21 ml toluen, og man
tilsetter 25 g (13,7 ml, d.v.s. 0,032 mol) 25,2 % trimetylaluminium i heksan. Blandingen avkjøles til -10°C og man tilsetter 1,92 g (0,032 mol) etylendiamin i oppløsning i 6 ml toluen og deretter tilsettes ved 20°C 3,73 g (0,015 mol) av esteren oppnådd i det foregående i oppløsning i 20 ml toluen.
Blandingen omrøres ved 110°C i fire timer, avkjøles til -10°C og tilsettes sakte 10 ml vann og 50 ml etylacetat. Blandingen omrøres ved 20°C i 30 minutter, filtreres og den organiske fase separeres, vaskes og tørkes og etylacetat avdampes.
Den således oppnådde base opptas i 20 ml etanol og tilsettes en oppløsning av 0,7 g fumarsyre i 20 ml etanol. Blandingen omrøres i 15 minutter og alkohol avdrives under vakuum. Det oppnådde fumarat smelter ved 182 - 185°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer andre forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres interesse som ct2-antagonister. Forbindelsene ble undersøkt ved hjelp av testen med potensialitet og selektivitet av antagonister overfor a2~ reseptorer in vitro.
Bestemmelsen av verdien pA2 med hensyn til inhibitorvirkning av clonidin som er en velkjent c^-agonist, fant sted med "vas deferens" i rotter stimulert ved en frekvens på 0,1 Hz i nærvær av 300 nM prazosin og 1 uM kokain, ved hjelp av metoden beskrevet av G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, 1977, 123-130).
pA2 av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 6,0 til 9,0.
Forbindelsene er «^-antagonister som kan anvendes for behandling av depresjoner (enten alene eller i assosiasjon med produkter som inhiberer mekanismene med neuronal forstyrrelse), behandling av hypotensjon, behandling av postoperativ paraly-tisk ileum, behandling av astma og fedme.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene kan tillages i passende former for oral, rektal eller parenteral tilførsel, f.eks. i form av kapsler, tabletter, granuler, geler eller flytende oppløsningsmidler, drikkbare ekstrakter eller suspensjoner og med innhold av passende tilsetningsmidler.
Daglig dose kan være fra 0,1 til 20 mg/kg ved oral tilførsel.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater med den generelle formel (I) hvori n er et tall 1 eller 2, R står for hydrogen, C1-C3 alkyl eller allyl, X står for hydrogen eller halogen, metyl eller metoksy og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori n og X har den ovennevnte betydning og R' er en lavere alkylgruppe, reduseres hvorved det oppnås en forbindelse med formel (III) hvori R', X og n har den ovennevnte betydning, og om ønsket for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er en cl-c3 alkylgruppe eller en allylgruppe, underkastes den oppnådde forbindelse III en alkylering med litiumdiisopropylamid og en forbindelse med formel RY hvori R er en C1-C3 alkylgruppe eller en allylgruppe og Y er fortrinnsvis halogen, spesielt jod hvorved det oppnås en forbindelse med formel (IV)
    hvori R', X og n har den ovennevnte betydning og R er en C1-C3 alkylgruppe eller en allylgruppe, som omsettes med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, eller om ønsket for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori R er H, omsettes forbindelsen (III) hvori R', X og n har den ovennevnte betydning for dannelse av imidazolinringen, med etylendiamin i nærvær av trimetylaluminium, og om ønsket, fremstilles farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter ved omsetning av erholdte baser med farmasøytisk tålbare syrer.
NO844118A 1983-10-17 1984-10-16 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. NO161738C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8316474A FR2553416B3 (fr) 1983-10-17 1983-10-17 Derive de pyrrolo-quinoline, sa preparation et son application en therapeutique
FR8401997A FR2559485B2 (fr) 1984-02-09 1984-02-09 Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8408726A FR2565230B3 (fr) 1984-06-04 1984-06-04 Derives de (1h-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azepino (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844118L NO844118L (no) 1985-04-18
NO161738B true NO161738B (no) 1989-06-12
NO161738C NO161738C (no) 1989-09-20

Family

ID=27251177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844118A NO161738C (no) 1983-10-17 1984-10-16 Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4567177A (no)
EP (1) EP0139584B1 (no)
AR (1) AR240700A1 (no)
AT (1) ATE34392T1 (no)
AU (1) AU564510B2 (no)
CA (1) CA1219261A (no)
DE (1) DE3471308D1 (no)
DK (1) DK493784A (no)
ES (1) ES536786A0 (no)
FI (1) FI76800C (no)
GR (1) GR80671B (no)
HU (1) HUT36476A (no)
IL (1) IL73259A (no)
MX (1) MX157033A (no)
NO (1) NO161738C (no)
NZ (1) NZ209912A (no)
PT (1) PT79365B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3411997A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
FR2583048B1 (fr) * 1985-06-10 1987-10-23 Synthelabo Derives de pyrrolo (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1989008654A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-21 Pfizer Inc. Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds
US5403839A (en) * 1988-03-11 1995-04-04 Pfizer Inc Pyrrolophenothiazine carboxamides
NZ229296A (en) * 1988-06-01 1991-05-28 Smithkline Beckman Corp 2-substituted-3,4,5,b-tetrahydrofuran(4,3,2-ef)(3) benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0375045A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-27 Duphar International Research B.V New annelated indole derivatives
US4981849A (en) * 1989-02-23 1991-01-01 Smithkline Beecham Corporation Alpha-adrenergic receptor antagonists
US4981848A (en) * 1989-02-23 1991-01-01 Smithkline Beecham Corporation Alpha-adrenergic receptor antagonists
DE3907388A1 (de) * 1989-03-08 1990-09-13 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von indolcarbonsaeurederivaten
PH26955A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
CA2195697A1 (en) 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1394374A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Fizer Ltd Pyrrolo-quinoline and pyrido-quinoline derivatives
GB1394373A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
ZW13782A1 (en) * 1981-07-28 1982-10-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ209912A (en) 1987-04-30
CA1219261A (en) 1987-03-17
NO844118L (no) 1985-04-18
EP0139584B1 (fr) 1988-05-18
AR240700A1 (es) 1990-09-28
MX157033A (es) 1988-10-19
FI76800B (fi) 1988-08-31
DK493784A (da) 1985-04-18
DK493784D0 (da) 1984-10-16
IL73259A (en) 1987-10-20
IL73259A0 (en) 1985-01-31
NO161738C (no) 1989-09-20
PT79365A (fr) 1984-11-01
ES8601201A1 (es) 1985-10-16
US4567177A (en) 1986-01-28
HUT36476A (en) 1985-09-30
ES536786A0 (es) 1985-10-16
FI844069A0 (fi) 1984-10-16
DE3471308D1 (en) 1988-06-23
ATE34392T1 (de) 1988-06-15
AU564510B2 (en) 1987-08-13
FI76800C (fi) 1988-12-12
EP0139584A2 (fr) 1985-05-02
EP0139584A3 (en) 1986-02-19
FI844069L (fi) 1985-04-18
PT79365B (fr) 1986-11-20
GR80671B (en) 1985-02-18
AU3427084A (en) 1985-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
CA1188300A (en) PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES
NO161738B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater.
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
EP0033767B1 (en) Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
US4495187A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
NO317997B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat)
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
Johnson et al. Gliotoxin. VII. Synthesis of Pyrazinoindolones and Pyridindolones1
US3227719A (en) Pyrazines
US4623725A (en) [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives
US4617313A (en) Alpha2 -antagonistic 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-pyrrolo[3,2,1-hi]indoles
JPH10505332A (ja) アシルイミダゾピリジン
GB2103207A (en) Substituted pyrrolo]2,1-bquinazolines and pyrido]2,1-bquinazolines and process for their prepara
Southwick et al. 1-Carbamoyl-and 1-aminomethyl-1, 4-dihydropyrrolo [3, 4-b] indole derivatives. Indole formation by fragmentation of strain-barrier stabilized 2-aminoindoline derivatives
US5959111A (en) Process for preparing 6-0-monoesters of castanospermine
US4146626A (en) 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives
KR820000098B1 (ko) 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR790000947B1 (ko) 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법
KR820000099B1 (ko) 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
Bigg et al. Imidazoline derivatives as α 2-antagonists
FR2559485A2 (fr) Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
NO842700L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner
JPS60149588A (ja) インドール誘導体およびその医薬への応用