HU219244B - Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine - Google Patents

Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine Download PDF

Info

Publication number
HU219244B
HU219244B HU9702120A HU9702120A HU219244B HU 219244 B HU219244 B HU 219244B HU 9702120 A HU9702120 A HU 9702120A HU 9702120 A HU9702120 A HU 9702120A HU 219244 B HU219244 B HU 219244B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
solvent
reactor
phenyl
Prior art date
Application number
HU9702120A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77531A (hu
Inventor
Donald Eugene Butler
Jodette Gailey
Tung Van Le
William John Smith Iii
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT77531A publication Critical patent/HUT77531A/hu
Publication of HU219244B publication Critical patent/HU219244B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (I) képletű vegyület ésgyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására. A találmányt azjellemzi, hogy i) 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavatcinchonidinnel reagáltatva oldószer jelenlétében (VII) képletűvegyületté alakítanak; majd ii) a kapott vegyületet lúggal kezelveoldószer jelenlétében savanyítás után megkapják a (VI) képletűvegyületet; majd iii) a kapott vegyületet 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnel reagáltatva kapcsoló reagens és oldószerjelenlétében (IV) képletű vegyületté alakítják; majd iv) a kapottvegyületet oldószer jelenlétében redukálószerrel kezelve a (IIIa) és(IIIb) képletű vegyületek keverékévé alakítják; majd v) a kapott(IIIa) és (IIIb) képletű vegyületek keverékét oldószer jelenlétébencink-klorid és nátrium-ciano-(tri- hidro-borát) keverékévelreagáltatják, majd oldószer jelenlétében karbonsavoldattal reagáltatva(II) képletű vegyületté alakítják; vi) a kapott vegyületet oldószerjelenlétében fém-hidrid redukálószerrel kezelik; és kívánt esetben akapott (I) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadhatósavaddíciós sóvá alakítják át, vagy a gyógyszerészetileg elfogadhatósavaddíciós sót az (I) képletű vegyületté alakítják át. ŕ

Description

A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 219 244 Β iv) a kapott vegyületet oldószer jelenlétében redukálószerrel kezelve a (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékévé alakítják; majd
v) a kapott (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékét oldószer jelenlétében cínk-klorid és nátrium-cíano-(trihidro-borát) keverékével reagáltatják, majd oldószer jelenlétében karbonsavoldattal reagáltatva (II) képletű vegyületté alakítják;
vi) a kapott vegyületet oldószer jelenlétében fém-hidrid redukálószerrel kezelik;
és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítják át, vagy a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót az (I) képletű vegyületté alakítják át.
A találmány tárgya új eljárás az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin előállítására.
Az 5.314.896 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás - amelyet találmányi bejelentésünkben referenciaként tartunk számon - egy sor, a központi idegrendszerre ható vegyületet tesz közzé. Ugyanez a leírás ismerteti az előbbiek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is.
Az idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közzétett vegyületek dopaminerg hatóanyagként használhatók. Mint dopaminerg hatóanyagok, a vegyületek alkalmasak pszichózisok, mint például skizofrénia, és a hiperprolaktinémiával kapcsolatos állapotok, mint például a tejcsorgás (galactorrhoea), a menstruáció elmaradása (amenorrhoea), a menstruáció zavarai vagy a szexuális élet zavarai kezelésére. Alkalmas vérnyomáscsökkentő szereknek is. Antipszichotikumként különösen értékes vegyület az R(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenill-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin.
Az 5.314.896 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közzétett módszerek - bár rendkívül rossz hatásfokúak a kitermelés és az időráfordítás szempontjából - igen alkalmasak arra, hogy a ciklohexángyűrűn lévő arilcsoportot széles körben szubsztituáljuk és variáljuk a szubsztituenseket a molekulák aminorészén is. A szintéziseljárás dehidrogénezési lépésének következményeként ez az út 2,3-ciklohexénizomerek keletkezéséhez is vezet, amelyek kromatográfiával választhatók szét a biológiai vizsgálathoz. Ráadásul az l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridinnek az R(-)-l,l-binaftil-2,2’diil-hidrogén-foszfáttal képezett sójának előállítása során - az átkristályosítás és a szabad bázis felszabadítása után - megkapjuk az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridint a biológiai vizsgálathoz.
Emellett számos más módszert is leírtak az R(+)1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 - [(3-feni 1-3 -ciklohexén-1 il)-metil]-piridin és rokonvegyületeinek előállítására, így Johnson, S. J. és munkatársai ezen vegyületek többféle szintézisét közölték (206th National Meeting American Chemical Society, Illinois, 1993. augusztus, MEDI-171). Az egyik eljárásban Johnson és munkatársai egy intramolekuláris Wittig-ciklizációt alkalmaznak, amiben a kiindulási anyag egy ismert ingerlő és könnyfakasztó vegyület, és az eljárás megköveteli az intermedier racém sav rezolválását, ami több mint
50%-os anyagveszteséggel jár. Továbbá Johnson és munkatársai, és Wustrow, D. és munkatársai [Tetrahedron Letters, 35, 61 (1994)] leírtak egy keton-dezoxigenációs eljárást, ahol reagensként trietil-szilil-hidridet és lítium-perklorátot használnak dietil-éterben, ami nem alkalmas üzemi léptékű szintézisnek. Wright, J. és munkatársai is egy olyan utat írnak le a kívánt vegyülethez, amely egy intermedier rezolválását igényli, ami a kívánt intermedier 50%-át meghaladó veszteségével jár (206th National Meeting American Chemical Society, Illinois, 1993. augusztus, MEDI). Downing, D. M. és munkatársai (208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D. C., 1994. augusztus, MEDI-178 és 206th National Meeting American Chemical Society, Illinois, 1993. augusztus, MEDI-173) különböző utakat mutatnak be a kívánt vegyülethez, amelyek többszöri kromatográfiás és rezolváló lépéseket tartalmaznak, ami a rezolvált anyag kevesebb mint 50%-át eredményezi. Végül Wise, L. D. és munkatársai (208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D. C., 1994. augusztus, MEDI-266) egy olyan utat írnak le a kívánt vegyülethez, amely rezolválás nélkül eredményezi az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridint.
Ezek a szintézismódszerek lehetővé teszik a biológiai alkalmasság szerkezetaktivitás-határainak meghatározását. Nem alkalmasak azonban nagy léptékű ipari eljárásnak, mert többszöri kromatográfiás lépéseket, a köztitermékek rossz hatásfokú rezolválását tartalmazzák, veszélyes reagenseket alkalmaznak és általában alacsony hozamúak.
Találmányunk tárgya egy javított eljárás az R(+)l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-lil)-metil]-piridin előállítására egy új szintézis alkalmazásával. Továbbá váratlanul azt találtuk, hogy a különösen értékes dopaminerg hatóanyag, az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin-maleinát új intermedierekből, kevesebb lépésben és kromatografálás nélkül állítható elő anélkül, hogy elveszítenénk az RS-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin több mint 50%át, és a hozam is magasabb, mint a korábbi módszereké. Ráadásul ez az eljárás olcsó kiindulási anyagokat dolgoz fel és alkalmas a nagy léptékű szintézisre.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya javított eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására; az eljárást az jellemzi, hogy
HU 219 244 Β
i) egy (Vili) képletű racém vegyületet cinchonidinnel reagáltatva oldószer jelenlétében (VII) képletű vegyületté alakítunk; majd ii) a kapott (VII) képletű vegyületet lúggal kezelve oldószerjelenlétében savanyítás után megkapjuk a (VI) képletű vegyületet; majd iii) a kapott (VI) képletű vegyületet (V) képletű vegyülettel reagáltatva kapcsoló reagens és oldószer jelenlétében (IV) képletű vegyületté alakítjuk; majd iv) a kapott (IV) képletű vegyületet oldószer jelenlétében redukálószerrel kezelve a (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékévé alakítjuk; majd
v) a kapott (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékét oldószer jelenlétében cink-klorid és nátrium-ciano-(trihidro-borát) keverékével reagáltatjuk, majd oldószer jelenlétében karbonsav-oldattal reagáltatva (II) képletű vegyületté alakítjuk;
vi) a kapott (II) képletű vegyületet oldószer jelenlétében fém-hidrid redukálószerrel kezeljük;
és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót az (I) képletű vegyületté alakítjuk át.
A (VI) képletű vegyület előállítása tehát a következő lépésekben történik:
i) a (VIII) képletű racém vegyületet cinchonidinnel reagáltatva egy oldószer jelenlétében a (VII) képletű vegyületté alakítjuk; majd ii) a kapott (VII) képletű vegyületet lúggal kezelve oldószerjelenlétében savanyítás után megkapjuk a (VI) képletű vegyületet.
A (VI) képletű vegyület azonban oly módon is előállítható, hogy a (IX) képletű racém vegyületet egy oldószerben, körülbelül pH=5-nél, a-kimotripszinnel kezeljük, és az el nem reagált észter elválasztása és savanyítás után megkapjuk a (VI) képletű vegyületet.
A (II) képletű intermedier előállítása a fenti i)-v) lépésekben történik.
A (Illa) és (Illb) képletű intermediereket a fenti i)—iv) lépésekben kapjuk.
A (IV) képletű intermedierek az i)-iii) lépésekben állíthatók elő.
A (Illa) vagy (Illb) képletű köztitermékek újak, ezek a (II) képletű vegyület előállításához használhatók, ami viszont az (I) képletű antipszichotikus vegyület előállításához használható.
A (IV) képletű köztitermékek is újak, ezek a (Illa) vagy (Illb) vegyület előállításához használhatók, melyek viszont a (II) képletű vegyület előállításához használhatók, melyek viszont az (I) képletű antipszichotikus vegyület előállításához használhatók.
A (VI) képletű köztitermék szintén új, ez a (IV) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont a (Illa) vagy (Illb) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont a (II) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont az (I) képletű antipszichotikus vegyület előállításához használható.
A (VII) képletű köztitermék is új.
A (IX) képletű köztitermék is új, amely a (VI) képletű új köztitermék előállításához használható, ami viszont a (IV) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont a (Illa) vagy (Illb) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont a (II) képletű vegyület előállításához használható, ami viszont a (I) képletű antipszichotikus vegyület előállításához használható.
Találmányunkban az „alkil” név alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, köztük például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil- és hexilcsoportot és a hasonlókat.
Az „alkálifém” egy fém az elemek periódusos rendszere 1. főcsoportjából, mint amilyen például a lítium, nátrium, kálium és a hasonlók.
Az „ásványi sav” egy erős sav, mint amilyen például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav és a hasonlók.
A „karbonsav” egy szerves sav, mint amilyen például az ecetsav, propionsav, vajsav, pivalinsav és a hasonlók.
A „(tetrahidro-borát) kation” egy redukálószer, mint amilyen a lítium-, nátrium- vagy kálium-[tetrahidro-borát(III)] és a hasonlók.
A „fém-hidrid redukálószer” egy redukálószer, ami karbonsavamidokat redukál, mint amilyen a lítium-[tetrahidro-aluminát(III)], nátrium- [bisz(2-metoxi-etoxi)dihidro-aluminát] és a hasonlók.
A „desztillálóreaktor” vagy hűtőfeltéttel ellátott berendezés, amely lehetővé teszi egy oldószer ledesztillálását.
A „reaktor” egy hűtőfeltéttel ellátott berendezés, ami az oldószert közvetlenül a reaktorba juttatja vissza.
Az (I) képletű vegyület képes gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók képzésére. Az összes ilyen forma találmányunk oltalmi körébe tartozik.
Az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a nem toxikus szervetlen savakkal - mint amilyenek a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav és a hasonlók - képezett sók, valamint a nem toxikus szerves savakkal - mint amilyenek az alifás mono- és dikarbonsavak, a fenilcsoporton szubsztituált alkánsavak, a hidroxi-alkánsavak, az alkán-dikarbonsavak, az aromás savak, az alifás és aromás szulfonsavak és a többi - képezett sók. Ilyen sók például egy szulfát, diszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, diszulfit, nitrát, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogán-foszfát, metafoszfát, difoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, oktándioát, dekándioát, fumarát, maleinát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, fenil-acetát, citrát, laktát, tartarát, metánszulfonát, a mandulasav sója és a hasonlók. Számba jöhető sók még az aminosavak sói, például az arginin és hasonlók sói, valamint a glukonátok és galakturonátok [lásd például Berge, S. M. és munkatársai : „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66,1-19 (1977)].
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt sav elégséges
HU 219 244 Β mennyiségével érintkeztetjük a szokásos módon. A szabad bázis úgy regenerálható, hogy a sót egy bázissal érintkeztetjük és a szabad bázist a szokásos módon izoláljuk. A szabad bázis néhány fizikai tulajdonsága, például a poláros oldószerekben való oldhatósága némileg különbözik a megfelelő sókétól, de egyébként találmányunk szempontjából a sók egyenértékűek a megfelelő szabad bázissal.
Amint azt korábban, az 5.314.896 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozták, az (I) képletű vegyület dopaminerg hatóanyagként használható a szakterületen ismert módszerekkel végzett vizsgálatok szerint. Az (I) képletű vegyület rendelkezik az antipszichotikus hatóanyagok jellemző aktivitásával.
A találmány szerinti eljárás egy új, javított, gazdaságos és kereskedelmi méretben megvalósítható módszer az (I) képletű antipszichotikus hatóanyag előállítására. A találmány szerinti eljárást az (I) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A (VIII) képletű vegyületet benzoil-akrilsavból állítjuk elő Júlia, S. és Bonnet, Y. [Bull. Soc. Chim. 1354-1364 (1957)] módosított módszerét használva.
A (VIII) képletű vegyületet feloldjuk egy oldószerben, például egy 1 -4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban, körülbelül 25 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, és a kapott oldatot a cinchonidin ugyanazon oldószerben készült szuszpenziójával vagy oldatával kezeljük, hogy megkapjuk a (VII) képletű vegyület cinchonidinsóját. Kívánt esetben a sót a nagyobb enantiomer-tisztaság érdekében átkristályosítjuk egy 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban. A (VII) képletű vegyületet feloldjuk egy oldószerben, például egy 1 -4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban, körülbelül 25 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A szuszpenziót vagy oldatot egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy egy hasonló vizes oldatával kezeljük, hogy megkapjuk a (VI) képletű vegyület alkálifémsóját. Az alkoholt vákuumdesztillációval eltávolítjuk és részben vízzel helyettesítjük, és a kristályos cinchonidint szűréssel eltávolítjuk. A vizes szűrletet, ami a (VI) képletű vegyület alkálifémsóját tartalmazza, egy ásványi sav oldatának feleslegével kezeljük, lehűtjük, és szűréssel kinyerjük a (VI) képletű vegyületet. Az R-enantiomer visszanyerhető és racemizálható az A) példa szerint, standard módszerekkel. A (VI) képletű vegyületet vákuumban, körülbelül 55-80 °C hőmérsékleten, körülbelül 24-48 órán át szárítjuk, hogy víztartalma kevesebb legyen, mint 0,2 tömeg.
A (VI) képletű vegyületet egy kapcsoló reagenssel, például egy savaktiváló reagenssel vagy reagensekkel, mint amilyen az l,l’-karbonil-diimidazol vagy az l-(3dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid, az 1-hidroxibenzotriazol-hidrát és a trietil-amin, és a hasonlók, reagáltatjuk. Az aktivált savat az (V) képletű 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridinnel vagy 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloriddal és trietil-aminnal reagáltatjuk egy inért oldószerben, mint amilyen például az acetonitril, tetrahidrofurán és a hasonlók. Az amidképzést körülbelül 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 3-24 óra hosszat végezzük. A reakciót egy alkálifém-hidrogén-karbonát, -karbonát vagy -hidroxid, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy egy hasonló vizes oldatának hozzáadásával állítjuk meg. A (IV) képletű vegyületet egy inért, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például toluollal, dietil-éterrel, terc-butil-metiléterrel és hasonlóval extraháljuk. Az oldatot híg ásványi savval mossuk, hogy eltávolítsuk az el nem reagált bázikus anyagokat. Az oldatot betöményítjük, és az oldószert egy 1-4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal, butanollal és hasonlóval helyettesítjük. Az oldatot körülbelül -5-25 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, és a (IV) képletű vegyületet szűréssel kinyerjük. A (IV) képletű vegyületet vákuumban megszárítjuk, ha tárolni kívánjuk, vagy nedvesen használjuk fel a következő reakcióban.
A (IV) képletű vegyületet feloldjuk egy oldószerben, például egy 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban és hasonlóban, vagy ezek vizes keverékeiben, és egy redukálószert, például egy kationos (tetrahidro-borát)-ot, mint amilyen a nátrium-[tetrahidro-borát(III)] és a hasonlók, adunk hozzá szilárd alakban vagy egy oldatban. Az elegyet körülbelül 3-24 órán át keverjük körülbelül 15-30 °C közötti hőmérsékleten. Ezután vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet körülbelül 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. A (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékét szűréssel kinyerjük és vákuumban, körülbelül 25-55 °C hőmérsékleten addig szárítjuk, amíg víztartalma kevesebb lesz, mint 0,2 tömeg.
A (Illa) és (Illb) képletű vegyületeket vízmentes cink-kloriddal, nátrium-ciano-(trihidro-borát)-tal és egy inért oldószerrel, például hexánnal vagy heptánnal, vagy hasonlóval keverjük össze. Hozzáadjuk egy karbonsav, például ecetsav, propionsav, vajsav, pivalinsav vagy egy hasonló oldatát egy inért oldószerben, például hexánban, heptánban, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban, körülbelül 25-35 °C reakció-hőmérsékleten. Az elegyet körülbelül 6-24 órán át keveijük, majd vizes ammómium-klorid-oldatot adunk hozzá. A (II) képletű vegyületet kiszűijük egy zárt szűrővel és a szilárd anyagot vízzel mossuk. Ezután a szilárd anyagot feloldjuk egy oldószerben, például tetrahidrofuránban, terc-butilmetil-éterben vagy egy meleg, 1 -4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban, hogy eltávolítsuk a zárt szűrőből. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és ha az nem egy alkohol, úgy egy 1 -4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal, butanollal vagy hasonlóval helyettesítjük. Az oldatot körülbelül 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és a (II) képletű vegyületet szűréssel kinyerjük. A (II) képletű vegyületet vákuumban addig szárítjuk, amíg oldószertartalma kisebb lesz, mint 0,1 tömeg%.
HU 219 244 Β
A (II) képletű vegyületet elszuszpendáljuk vagy feloldjuk egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, terc-butil-metil-éterben vagy hasonlóban, és egy fémhidrid redukálószerrel, például lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-tal vagy hasonlóval reagáltatjuk egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hasonlóban, körülbelül 25-55 °C hőmérsékleten, körülbelül 3-4 órán át. Ezután az oldatot körülbelül 20-25 °C-ra lehűtjük. Meghatározott mennyiségű vizet adunk hozzá tetrahidrofuránban, majd meghatározott mennyiségű, vizes, telített nátrium-szulfátoldatot. A kapott zagyot körülbelül 50-60 °C-ra felmelegítjük, és a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. Az inért oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és egy 1-4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal, butanollal vagy hasonlóval helyettesítjük. Acetonitrilt is használhatunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és újra egy 1-4 szénatomos alkohollal, például metanollal, etanollal, izopropanollal, butanollal vagy hasonlóval helyettesítjük. Az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra lehűtjük és legalább 2 órán át keverjük. Az (I) képletű vegyületet szűréssel kinyerjük.
Az (I) képletű vegyületet minimális mennyiségű, 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén feloldjuk. Az oldatot egy gyógyszerészetileg elfogadható sav, például maleinsav, egy 1-4 szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban vagy hasonlóban készült szuszpenziójával vagy oldatával kezeljük. Az oldatot körülbelül 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük és legalább 2 órán át keverjük. Az (1) képletű vegyület maleinsavas sóját szűréssel kinyerjük. Az (I) képletű vegyület maleinsavas sóját vákuumban, körülbelül 25-35 °C hőmérsékleten, körülbelül 16-24 órán át szárítjuk.
Találmányunk tárgya továbbá egy új, javított, gazdaságos és iparilag megvalósítható, alternatív eljárás a (VI) képletű vegyület előállítására. A (IX) képletű racém vegyületet feloldjuk egy oldószerben, például vízben, és az oldat pH-ját körülbelül 5-re állítjuk be egy savval, például híg hidrogén-klorid-oldattal vagy hasonlóval. Ezután az elegyet a-kimotripszinnel kezeljük és a pH-t körülbelül 5 körüli értéken tartjuk egy bázis, például híg nátrium-hidroxid-oldat vagy hasonló hozzáadásával, körülbelül szobahőmérsékleten, körülbelül 2 napon át. A reakciót akkor fejezzük be, amikor a (IX) képletű racém észter 50 tömeg%-ának elhidrolizálásához elméletileg szükséges bázis mennyiségének körülbelül 90-100%-a elfogyott. A reakciót előnyösen vízben végezzük, körülbelül pH=5-nél, amit híg hidrogén-klorid-oldattal és híg nátrium-hidroxid-oldattal állítunk be, körülbelül szobahőmérsékleten, körülbelül 2 napon át. Az el nem reagált észtert extraháljuk és a sav alkálifémsóját savval kezelve megkapjuk a (VI) képletű vegyületet.
A (IX) képletű vegyületet a (Vili) képletű vegyületből állítjuk elő butanollal reagáltatva egy sav, például kénsav vagy egy hasonló jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, körülbelül 18-24 órán át, hogy megkapjuk a (IX) képletű vegyületet. A reakciót előnyösen kénsavval, körülbelül 50-55 °C hőmérsékleten, körülbelül órán át végezzük.
Az alábbi, nem korlátozó példa a találmány szerinti vegyület előállításának előnyös eljárását mutatja be.
1. példa
Az R(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin-maleinát előállítása
A) lépés. Az (S)-3-fenil-5-oxo-ciklohexén-karbonsav előállítása
A) módszer: cinchonidin-eljárás
Egy 400 1-es desztillálóreaktorba 50,0 kg (231,4 mól) 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat [A) példa, (VIII) képletű vegyület] és 175 1 izopropanolt töltünk, és megindítjuk a keverőt. Az anyag hőmérsékletét a desztillálóreaktorban 70-75 °C-ra emeljük, és a szilárd anyag feloldódik. Egy reaktorba 50,0 kg (170 mól) cinchonidint és 2751 izopropanolt töltünk, és megindítjuk a keverőt. Az anyag hőmérsékletét a reaktorban 50-75 °C-ra emeljük, mire egy könnyen továbbítható, mozgékony zagyot kapunk. A szuszpenziót/oldatot a reaktorból a 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav-oldatot tartalmazó desztillálóreaktorba juttatjuk. A reaktorba 31 1 izopropanolt töltünk mosófolyadéknak. A mosófolyadékot a reaktorból a desztillálóreaktorba juttatjuk. Ekkor az anyagok teljesen feloldódnak. A desztillálóreaktor tartalmát 50-55 °C-ra hűtjük le körülbelül 1 óra alatt. A desztillálóreaktor hőcserélő közegének hőmérsékletét 50 °C-on tartjuk legalább 2 órán át. Ezután a hőcserélő közeg hőmérsékletét 40 °C-on tartjuk legalább 1 órán át. Ezután a hőcserélő közeg hőmérsékletét 25 °C-on tartjuk legalább 10 órán át. Végül a desztillálóreaktor tartalmát 0-5 °C-ra lehűtjük és legalább 2 órán át keverjük. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűijük és az anyalúgot egy „visszanyerő”-reaktorba irányítjuk. Ennek célja a cinchonidin és az R(+)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav későbbi visszanyerése. A desztillálóreaktorba 41 1 izopropanolt töltünk, amit a szűrőlepény mosására használunk. A mosófolyadékot a visszanyerő-reaktorba irányítjuk. A nedves szűrőlepényt a centrifugából egy 200 1-es desztillálóreaktorba töltjük. A 200 1-es desztillálóreaktorba töltünk még 50 kg technikai etanolt. Az elegyet keverjük és körülbelül 15 percre forráspontjára melegítjük. A keverést lassítjuk és a hőcserélő közeg hőmérsékletét 25 °C-ra állítjuk be. Ezután a keverést legalább 8 órán át folytatjuk. A desztillálóreaktor tartalmát 0-5 °C-ra lehűtjük és legalább 2 órán át keverjük. A szilárd terméket a 200 1-es desztillálóreaktorból egy centrifugában kiszűijük és az anyalúgot a „visszanyero’-reaktorba irányítjuk. A 200 1-es reaktorba 4 1 technikai etanolt töltünk, amit a szűrőlepény mosására használunk fel. A mosófolyadékot a visszanyerő-reaktorba irányítjuk. A centrifugából kiveszünk körülbelül 10 g szilárd anyagot és a szabad savat izoláljuk hidrogén-kloriddal történő savanyítással, etilacetáttal végzett kétszeri extrahálással és forgó bepárló5
HU 219 244 Β készülékben való betöményítéssel. A kapott terméket királis HPLC-val analizáljuk. Ha a termékben az S: R arány nem >99:1, úgy technikai etanolban végzett átkristályosítással elérjük ezt a szintet.
A sót a centrifugából egy 400 1-es desztillálóreaktorba töltjük 67 kg metanollal, és megindítjuk a keverést. A desztillálóreaktorba töltünk 3,75 kg 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot 401 vízzel. Az elegyet körülbelül 1 órán át keveijük 20-25 °C hőmérsékleten, majd a desztillálóreaktorba töltünk 1201 vizet. Az elegyet keverjük és az alkoholt vákuumban desztilláljuk 30-35 °C hőmérsékleten, amíg a desztilláció kifejezetten le nem lassul. Ekkor a desztillálóreaktor tartalmát 20 -25 °C-ra hűtjük le. A vákuumot nitrogén bevezetésével megszüntetjük és a desztillátumot elöntjük. A visszanyert szilárd cinchonidint a desztillálóreaktorból egy centrifugában kiszűrjük. A szűrletet egy reaktorba irányítjuk. A visszanyert cinchonidint a centrifugában 201 vízzel mossuk, és a mosófolyadékot a reaktorba irányítjuk. A nedves, visszanyert cinchonidint tálcás vákuumszárítóba tesszük és 35±5 °C hőmérsékleten szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban. A termék nátriumsójának oldatát a reaktorban 13 kg 37 tömeg%-os hidrogénklorid-oldattal kezeljük keverés közben. A szuszpenzió pH-ját indikátorpapírral ellenőrizzük. A pH-nak 1,5 és 2,0 között kell lennie. Ha a pH magasabb 2,0-nél, további 37 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldatot adagolunk. A kapott szuszpenziót a desztillálóreaktorban keveijük körülbelül 1 órán át és 5-10 °C-ra hűtjük le. Az (S)-310 fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat a desztillálóreaktorból egy centrifugára juttatjuk és kiszűqük. A szűrletet elöntjük. A desztillálóreaktorba 20 1 vizet öntünk és a szűrőlepény mosására használjuk fel. A mosófolyadékot elöntjük. A nedves (S)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexénkarbonsavat egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 65 ±5 °C hőmérsékleten legalább 24 órán át szárítjuk az elérhető legjobb vákuumban. A kapott (S)-3-fenil-5oxo-3-ciklohexén-karbonsav tömege 20 kg, az anyag szilárd, fehér - halványsárga; olvadáspontja 111-113 °C (nem korrigált érték).
200 MHz Ή-NMR (CDC13): σ 2,30-2,95 (m, 4H), 2,96-3,45 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H) 10,0-10,8 (br.s, 1H).
Királis HPLC: (S) enantiomer: 99,24%;
retenciós idő=26,9 perc (R) enantiomer: 0,76%; retenciós idő=20,9 perc.
Királis HPLC körülményei:
oszlop: Chiralpak AD, 250 χ 4,6 mm átfolyás: 1 ml/perc mozgó fázis: 900 hexán/100 izopropanol/1 hangyasav (v/v) hullámhossz: 254 nm minta térfogata: 20 μΐ minta koncentrációja: »10,0 mg/10 ml izopropanol retenciós idő: (S) enantiomer= »25-27 perc (R) enantiomer= =20-21 perc.
Az oszlopot használat után 900 hexán/100 izopropanol (v/v) elegyben tároljuk.
A szűrletet a visszanyerő-reaktorból egy desztillálóreaktorba továbbítjuk. A desztillálóreaktorba adagolunk 11,2 kg 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot 100 1 vízben, keverés közben. Az oldószereket keverjük és vákuumban, 30-35 °C hőmérsékleten desztilláljuk, amíg a desztilláció kifejezetten le nem lassul. A desztillálóreaktor tartalmát 20-25 °C-ra lehűtjük, és a vákuumot nitrogénnel megszüntetjük. A desztíllátumot elöntjük. A desztillálóreaktorba 50 1 vizet adunk, a visszanyert cinchonidint a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűrjük és az anyalúgot egy reaktorba irányítjuk. A visszanyert cinchonidint a centrifugában 20 1 vízzel mossuk és a mosófolyadékot is a reaktorba vezetjük. A visszanyert, nedves cinchonidint egy tálcás vákuumszárítóban, 35 ±5 °C hőmérsékleten szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban. A szűrletet [ami zömében az (R)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav nátriumsójának oldata] a reaktorból egy desztillálóreaktorba tesszük át. Hozzáadunk 15 kg 37 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldatot, keverés közben. A kapott szuszpenziót a desztillálóreaktorban keverjük körülbelül 1 órán át és 5-10 °C-ra hűtjük le. A szilárd (R)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűrjük. A szűrletet elöntjük. A nedves 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 80 ±5 °C-on szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban. Ez a vegyület szokványos módszerekkel racemizálható az A) példa (VIII) képletű vegyületévé.
B) módszer: a.-kimotripszin-eljárás g 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav-butilésztert [B) példa] teszünk egy mechanikus keverővei ellátott, 250 ml-es gömblombikba. Körülbelül 80 ml vizet adunk az észterhez, és az elegyet keverjük. Az elegy pH-ját 5,0-re állítjuk be híg hidrogén-kloridoldattal. Ehhez az oldathoz 0,1 g (körülbelül 10 tömeg%) α-kimotripszint adunk, amit 20 ml vízzel öblítünk bele. A reakcióelegy pH-ját 5-ön tartjuk híg nátrium-hidroxid-oldattal, amit egy laboratóriumi pH-ellenőrző berendezés adagol. A reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciót 2 nap után állítjuk le, azaz akkor, amikor a racém keverék 50 tömeg%-ának elhidrolizálásához elméletileg szükséges bázis mennyiségének 90- 100%-a elfogyott.
Az (R) és (S) észterek aránya 94:6.
A kívánt (S)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat híg hidrogén-klorid-oldattal való savanyítással kapjuk meg. A szilárd anyagot kiszűrjük és 80±5 °C hőmérsékleten szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban.
B) lépés. Az (S)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil-5-oxo-3ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridin előállítása
A) módszer
Egy 400 1-es desztillálóreaktorba 6,0 kg (27,8 mól) (S)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat, 4,1 kg (30,3 mól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 7,0 kg (31,6 mól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodi6
HU 219 244 Β imid-hidrokloridot, 6,2 kg (33,4 mól) 4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridin-hidrokloridot és 90,0 kg acetonitrilt töltünk. Az elegyet keverjük és 5-10 °C-ra hűtjük le, és
4,6 kg (45,5 mól) trietil-amint adunk hozzá egy adagolószivattyúval, körülbelül 0,3 kg/perc sebességgel. A reakció hőmérsékletét 15-20 °C-on tartjuk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 6 órán át keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni.
Egy 200 1-es reaktorba 60 1 vizet és 4,0 kg (47,6 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot töltünk és megindítjuk a keverést. A vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot a reaktorból a desztillálóreaktorba töltjük. A desztillálóreaktorba adagolunk 80 1 vizet, majd 90 1 toluolt. Az elegyet a desztillálóreaktorban keverjük legalább 30 percig, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból átszivattyúzzuk a reaktorba. A desztillálóreaktorba 50 kg vizet adunk. Az elegyet legalább 30 percig keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist átszivattyúzzuk a reaktorba. 30,0 1 toluolt töltünk a reaktorba, az elegyet 30 percen át keveijük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist leeresztjük a vegyiszennyvíz-rendszerbe. A toluolos fázist a reaktorból a desztillálóreaktorba juttatjuk. A reaktorba 50 1 vizet és 6,8 kg (65,7 mól) 37 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldatot töltünk. A vizes hidrogén-klorid-oldatot a reaktorból a 400 1-es desztillálóreaktorba juttatjuk át. A vizes hidrogén-klorid-extraktumot leeresztjük a vegyiszennyvíz-rendszerbe. A reaktorba 40,0 1 vizet és 4 kg nátrium-kloridot töltünk. A vizes nátrium-klorid-oldatot a reaktorból a desztillálóreaktorba juttatjuk, az elegyet a desztillálóreaktorban 20 percig keveijük és a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból leeresztjük a vegyiszennyvíz-rendszerbe. A felső, toluolos fázist, ami a terméket tartalmazza, a 400 1-es desztillálóreaktorból áttöltjük egy 200 1-es desztillálóreaktorba (a desztillálás egyszerűbbé tételére). A 200 1-es desztillálóreaktorból vákuumdesztillációt végzünk a 200 1-es reaktorba. A hőcserélő közeg hőmérsékletét 5-10 °C-ra állítjuk be, és az oldatot 20±5 1 térfogatra töményítjük. A rendszer hőmérsékletét 60 °C alatt tartjuk. A desztillátumot elöntjük. A desztillálóreaktorba 30 kg technikai etanolt töltünk. Az oldatot a desztillálóreaktorban 0±5 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk legalább 2 órán át. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűijük úgy, hogy a szűrletet a reaktorba vezetjük. Az alkohol/toluol-nedves terméket egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 40 ±5 °C-on szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban. A szűrletet a reaktorból a desztillálóreaktorba visszük át. A desztillálóreaktorból vákuumdesztillációt végzünk a reaktorba. A szűrletet 5±5 1 térfogatra töményítjük. Ezt az oldatot egy 20 1-es palackba töltjük. A desztillátumot elöntjük. A koncentrált szűrletet 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk 24-48 órán át. A szilárd terméket egy Büchner-tölcsérrel kiszűrjük. Az alkohol/toluol-nedves terméket egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 40 ±5 °C-on szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban. A száraz terméket műanyag bélésű dobokba tesszük és száraz helyen tároljuk 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten.
A hozam az első kitermelésben 8,4 kg, a második kitermelésben 0,6 kg.
A termék, az (S)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil-5oxo-3-ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridin egy piszkosfehér - halványsárga színű, szilárd anyag; olvadáspontja 137-141 °C (nem korrigált érték).
200 MHz *H-NMR (CDC13): σ 2,62 (m, 2H), 2,89 (m,
2H), 3,00 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (Μ, 1H),
3,91 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 6,04 (m, 2H), 6,14 (s,
1H), 7,23-7,60 (m, 10H).
B) módszer
Egy 200 1-es desztillálóreaktorba 24,0 kg (111,1 mól) (S)-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat töltünk 150,0 kg acetonitrillel. Egy másik reaktorba 20,0 kg (123,5 mól) karbonil-diimidazolt és 100,0 kg acetonitrilt töltünk. Az oldatot a reaktorban 20±5 °C-ra hűtjük le. A karbonil-diimidazol-oldatot a reaktorból lassan átjuttatjuk a desztillálóreaktorba. Az anyag hőmérsékletét a desztillálóreaktorban 25 ±5 °C-on tartjuk. A reaktorba 50,0 kg acetonitrilt töltünk és a mosófolyadékot a desztillálóreaktorba továbbítjuk. Az elegy hőmérsékletét a desztillálóreaktorban 3-4 órán át 20-30 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet a desztillálóreaktorban 10-15 °C-ra hűtjük le keverés közben. A desztillálóreaktorba 18,0 kg (112,9 mól) 4-fenil1.2.3.6- tetrahidropiridint töltünk és a reakcióelegy hőmérsékletét 20-25 °C-on tartjuk. Az anyagszállító tömlőket 50,0 kg acetonitrillel átmossuk és a mosófolyadékot a desztillálóreaktorba továbbítjuk. A desztillálóreaktorba 12,0 kg (118,6 mól) trietil-amint töltünk adagolószivattyúval, 1,0 kg/perc sebességgel. A reakcióelegy hőmérsékletét 20-25 °C-on tartjuk. (Ha 4-fenil1.2.3.6- tetrahidropiridin-hidrokloridot használunk, 24 kg trietil-amint töltünk be.) Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 6 órán át keveijük. A desztillálóreaktor tartalmának hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni. A reaktorba 500 1 vizet és 10 kg (119 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot töltünk, és az elegyet keverjük. A vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot a reaktorból lassan áttöltjük a desztillálóreaktorba. A desztillálóreaktorba 500 1 toluolt töltünk. Az elegyet a desztillálóreaktorban körülbelül 30 percen át keveijük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból a reaktorba továbbítjuk. A desztillálóreaktorba 200 1 vizet töltünk. Az elegyet legalább 15 percen át keveijük, és a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból a reaktorba továbbítjuk. A reaktorba 100 1 toluolt töltünk. Az elegyet a reaktorban körülbelül 15 percen át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az alsó, vizes fázist a reaktorból elöntjük. A felső, toluolos fázist a reaktorból a desztillálóreaktorba továbbítjuk. A reaktorba töltünk 300 1 vizet és 12 kg 37 tömeg %-os hidrogén-klorid-oldatot, és az elegyet keverjük. A vizes hidrogén-klorid-oldatot keverés közben, lassan a reaktorból a desztillálóreaktorba továbbítjuk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 15 percen át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. Az
HU 219 244 Β alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból elöntjük. A reaktorba 300 1 vizet és 20 kg nátrium-kloridot töltünk.
A vizes nátrium-klorid-oldatot a reaktorból a desztillálóreaktorba továbbítjuk, és az elegyet körülbelül 20 percen át keveijük, majd a fázisokat hagyjuk szétvál- 5 ni. Az alsó, vizes fázist a desztillálóreaktorból elöntjük.
A terméket tartalmazó felső, toluolos fázist a desztillálóreaktorból részletekben egy kisebb desztillálóreaktorba juttatjuk vákuumdesztillálás céljából. A kisebb desztillálóreaktort beállítjuk a vákuumdesztillálás- 10 hoz, és az oldatot körülbelül 60 ±5 1 térfogatra koncentráljuk. A rendszer hőmérsékletét 65 °C alatt tartjuk. A desztillátumot elöntjük. A desztillálóreaktorba 120 kg technikai etanolt öntünk. Az oldatot a desztillálóreaktorban 0±5 °C-ra hűtjük és ezen a hőmér- 15 sékleten tartjuk legalább 2 órán át. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűijük.
A szűrletet egy reaktorba vezetjük. A desztillálóreaktorba 50 kg technikai etanolt töltünk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 10 percen át keveijük, és a 20 mosófolyadékot a desztillálóreaktorból a centrifugába, a szűrólepényre vezetjük. A szűrletet egy reaktorba juttatjuk. A szilárd terméket a centrifugából szárítótálcákra szedjük és kívánt esetben vákuumban megszárítjuk.
A terméket általában nedvesen használjuk a következő 25 lépésben. A szűrletet a reaktorból egy desztillálóreaktorba juttatjuk át. A desztillálóreaktor tartalmát vákuumban desztilláljuk úgy, hogy a hőmérséklete 60 °C alatt maradjon. Az anyagot 50±10 1 térfogatig desztilláljuk. A desztillátumot elöntjük. Az oldatot a desztil- 30 lálóreaktorban 0±5 °C-ra hűtjük legalább 2 órára. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugában kiszűijük. A szűrletet egy reaktorba vezetjük. A desztillálóreaktorba 30 kg technikai etanolt töltünk. Az elegyet legalább 10 percen át keverjük, és a mosófolyadé- 35 kot a desztillálóreaktorból a centrifugában lévő szűrólepényre vezetjük. A szűrletet elöntjük. A szilárd terméket a centrifugából szárítótálcákra szedjük és kívánt esetben vákuumban megszárítjuk. A terméket általában nedvesen használjuk a következő lépésben. 40
C) lépés: az (S)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil-5-hidroxi3-ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridin előállítása 8,4 kg (23,5 mól) (S)-l,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil5-oxo-3-ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridint töltünk egy 200 1-es desztillálóreaktorba 30 kg technikai etanol- 45 lal. Az elegyet a desztillálóreaktorban 15±5 °C-ra hűtjük le. Egy reaktorba 1,2 kg (32,4 mól) nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-ot és 30 kg technikai etanolt töltünk.
A reaktor tartalmát a desztillálóreaktorba továbbítjuk.
A desztillálóreaktor hőmérsékletét 20±5 °C-on tartjuk. 50 A reaktorba töltünk 15 kg technikai etanolt. Az etanolt a reaktorban legalább 3 percen át keveijük, majd továbbítjuk a desztillálóreaktorba. A szuszpenziót a desztillálóreaktorban legalább 12 órán át keveijük. A reakcióelegy hőmérsékletét a desztillálóreaktorban 25 ±5 °C-ra 55 emeljük. Ezután az elegyet a desztillálóreaktorban 10±5 °C-ra hűtjük le. A reaktorba töltünk 30 1 vizet és 5 kg (92,5 mól) ammónium-kloridot. Az ammóniumklorid-oldatot a reaktorból egy adagolószivattyúval a desztillálóreaktorba továbbítjuk 0,3 1/perc sebességgel. 60
Ha habzás lép fel, megállítjuk vagy lelassítjuk az adagolást, amíg a hab összeesik. Az oldatot a desztillálóreaktorban, nitrogéngáz alatt 0±5 °C-ra hűtjük legalább 2 órára. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugával kiszűrjük. A szűrletet elöntjük. A nedves terméket egy tálcás vákuumszárítóban, 40 ±5 °C-on, legalább 24 órán át szárítjuk az elérhető legjobb vákuumban.
Az (S)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -[(3-fenil-5-hidroxi-3-ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridin kitermelése 6,38 kg az első kihozatalban és 0,3 kg a második kihozatalban; a termék fehér - halványsárga szilárd anyag, aminek olvadáspontja 162-167 ° (nem korrigált érték).
200 MHz Ή-NMR (CDC13): ad 1,75 (m, 2H),
2,62 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,73 (m,
2H), 3,79 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,28 (m, 1H),
6,03 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H). HPLC-mérés: 96,2% fő izomer és 1,7% másik izomer (a terület alapján).
HPLC körülményei:
oszlop: YMC - AQ, C (8 5 pm,
250 χ 4,6 mm átfolyás: 1,5 ml/perc mozgó fázis: 600 acetonitril/400 A-oldat* (v/v) hullámhossz: 214 nm mintatérfogata: 20 pl minta koncentrációja: «5,0 mg/25 ml mozgó fázis *A-oldat: 5,75 g ammónium-dihidrogén-foszfátot feloldunk 11 HPLC-tisztaságú vízben, hozzáadunk 6 ml trietil-amint és az oldat pH-ját 3,0-ra állítjuk be 85%-os foszforsawal.
D) lépés: az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3fenil-3-ciklohexenil)-karbonil]-piridin előállítása Egy gázmosó berendezésbe 7501 vezetékes vizet és
300 kg 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot töltünk. A berendezést biztonsági okból, a folyamat során keletkező hidrogén-cianid elnyeletésére, csatlakoztatni kell a reaktorokhoz.
Egy 400 1-es desztillálóreaktorba 8,4 kg (23,4 mól) (S)-1,2,3,6-tetrahidro-l-[(3-fenil-5-hidroxi-3-ciklohexenil)-karbonil]-4-fenil-piridint, 3,8 kg (27,9 mól) cink-kloridot, 3,5 kg (55,7 mól) nátrium-ciano-(trihidro-borát)-ot és 70 kg heptánt töltünk. Az elegyet a desztillálóreaktorban keveijük. Egy 80 1-es reaktorba 15 kg tetrahidrofuránt és 5 kg (83,3 mól) jégecetet töltünk. A reakcióelegy hőmérsékletét a desztillálóreaktorban 25 ±5 °C-on tartjuk. A jégecet tetrahidrofurános oldatát a reaktorból a desztillálóreaktorba vezetjük. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 6 órán át keverjük 25±5 °C hőmérsékleten. A 80 1-es reaktorba 30 1 vizet és 5,3 kg (99 mól) ammónium-kloridot teszünk, és megindítjuk a keverőt.
A vizes ammónium-klorid-oldatot a reaktorból a desztillálóreaktorba továbbítjuk egy adagolószivattyúval, 11/perc sebességgel. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 ±5 °C-on tartjuk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 30 percen át keveijük. A reaktorba 20 1 vizet és 3,6 kg (34,8 mól) koncentrált, 37 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldatot töltünk.
HU 219 244 Β
A vizes hidrogén-klorid-oldatot a reaktorból a desztillálóreaktorba továbbítjuk egy adagolószivattyúval, körülbelül 0,5 1/perc sebességgel. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 ±5 °C-on tartjuk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 2 órán át keverjük.
A desztillálóreaktort vákuumdesztillálásra állítjuk be egy vákuumos gázmosó berendezést használva. Az oldatot körülbelül 350±50 1 térfogatra koncentráljuk. Az elegy hőmérsékletét 50 °C alatt tartjuk. A heptán/tetrahidrofúrán desztillátumot elöntjük. Egy reaktorba 2001 vizet töltünk.
Figyelmeztetés : a szűrlet hidrogén-cianidot tartalmaz, és a gőzök is tartalmazhatnak hidrogén-cianidot.
Egy légmentesen zárt szűrőszárítón a használat előtt nyomáspróbát végzünk 103 kPa nyomással, nitrogéngázzal. A nyomáscsökkenés nem haladhatja meg a 6,9 kPa-t 15 perc alatt. Ha mégis, megszüntetjük a szivárgást és újra nyomáspróbát végzünk. A terméket a desztillálóreaktorból a zárt szűrőszárítóval kiszűijük, a szűrletet egy reaktorba vezetjük. A desztillálóreaktorba 600 1 tetrahidrofuránt töltünk. A desztillálóreaktor tartalmát keverjük és 40 ±5 °C-ra melegítjük. A meleg tetrahidrofurános oldat körülbelül 300 1-ét a desztillálóreaktorból a zárt szűrőbe vezetjük. A szűrő tartalmát felkeverjük és 40±5 °C-ra melegítjük úgy, hogy a fűtőköpenybe 50 °C-os vizet vezetünk. A tartalmát keverjük és legalább 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Egy Pali-szűrőt szerelünk fel egy desztillálóreaktor bemenő csőcsonkjára, hogy eltávolítsunk minden finomszemcsés anyagot. A meleg tetrahidrofuránt, benne az oldott termékkel, a zárt szűrőből a Pali-szűrőn át a desztillálóreaktorba továbbítjuk. A meleg tetrahidrofürános oldat maradékát az első desztillálóreaktorból a zárt szűrőbe továbbítjuk. A zárt szűrő tartalmát felkeverjük és 40±5 °C-ra melegítjük úgy, hogy a fűtőköpenybe 50 °C hőmérsékletű vizet vezetünk. Az elegyet keverjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk legalább 30 percen át. A meleg tetrahidrofuránt a benne oldott termékkel a zárt szűrőtől a Pali-szűrőn át a desztillálóreaktorba juttatjuk. A zárt szűrőt a szórófejeken át 50 1 tetrahidrofuránnal kiöblítjük. Az öblítőfolyadékot a Pali-szűrőn át a desztillálóreaktorba vezetjük. A desztillálóreaktort, ami a termék tetrahidrofurános oldatát tartalmazza, vákuumdesztillációhoz készítjük el a vákuum gázmosó berendezés csatlakoztatásával. Az oldatot körülbelül 60±20 1 térfogatra koncentráljuk. A hőmérsékletet 50 °C alatt tartjuk. A desztillálóreaktorba, ami a termék koncentrált oldatát tartalmazza, 150 kg abszolút etanolt töltünk. A desztillálóreaktort vákuumdesztillálásra állítjuk be. Az oldatot körülbelül 60±20 1 térfogatra koncentráljuk. A hőmérsékletet 50 °C alatt tartjuk. A desztillálóreaktorba 300 kg abszolút etanolt töltünk. A tetrahidrofúrán/etanol desztillátumot elöntjük. Az elegyet a desztillálóreaktorban körülbelül 1 órán át keverjük 75±5 °C hőmérsékleten. Az oldatot a desztillálóreaktorban nitrogéngáz alatt 0±5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk legalább 2 órán át. A szilárd terméket a desztillálóreaktorból egy centrifugában kiszűrjük. A szűrletet egy 80
1-es reaktorba vezetjük. A desztillálóreaktorba 15 kg technikai etanolt töltünk. Az elegyet a desztillálóreaktorban legalább 3 percig keverjük és a mosófolyadékot a desztillálóreaktorból a centrifugába, a szűrletet pedig a 801-es reaktorba vezetjük. A szűrleteket a reaktorból a 200 1-es desztillálóreaktorba juttatjuk, A desztillálóreaktort vákuumdesztillálásra állítjuk be. Az oldatot körülbelül 15±5 1 térfogatra koncentráljuk. Az elegy hőmérsékletét 40±5 °C alatt tartjuk. Az oldatot egy 20 1-es palackba fejtjük. A palackot és tartalmát 0±5 °C-ra lehűtjük. A kapott szilárd anyagot egy Büchner-tölcsérrel kiszűrjük. A nedves terméket egy tálcás vákuumszárítóban, 40 ±5 °C hőmérsékleten, legalább 24 órán át szárítjuk az elérhető legjobb vákuumban.
Az R(+)-l ,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexenil)-karbonil]-piridin kitermelése 4 kg az első kihozatalban és 0,5 kg a második kihozatalban; a termék fehér - halványsárga, szilárd anyag, aminek olvadáspontja 142-147 °C (nem korrigált érték).
200 MHz ‘H-NMR (CDC13): σ 1,91 (m, 2H), 2,37 (m,
2H), 2,52-2,61 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 1H),
4,24 (m, 2H), 5,29 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,14 (m,
2H), 7,23-7,42 (m, 10H).
E) lépés: az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin előállítása Egy hordó abszolút etanolt a hidegszobába teszünk, hogy majd mosófolyadékként használjuk fel. Egy 200 1-es desztillálóreaktorba 4,0 kg (11,64 mól) R(+)l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexenil)karbonilj-piridint töltünk. A desztillálóreaktorba töltünk még 44,4 kg vízmentes terc-butil-metil-étert (víztartalma <0,02 tömeg%).
A desztillálóreaktorba adagolunk 16,6 kg (18 mól) lítium-[tetrahido-aluminát(III)]-ot 1 mólos, tetrahidrofurános oldatban, 0,1-0,5 kg/perc sebességgel és
82,6 kPa-nál kisebb argongáznyomással. A desztillálóreaktor hőmérsékletét 30-45 °C között tartjuk. Ez a reakció eredményesen folyik 0 °C és a ~66 °C forráspont közötti hőmérsékleten. A jobb eredmény érdekében az adagolást megszakítjuk, ha a hőmérséklet 45 °C fölé emelkedik. Ekkor 45 °C alá hűtjük, és folytatjuk az adagolást.
Amikor az adagolás befejeződött, a lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-os vezetékeket körülbelül 5 kg tetrahidrofúránnal átöblítjük. Az öblítőfolyadékot a desztillálóreaktorba vezetjük. Az elegyet a desztillálóreaktorban 30-45 °C hőmérsékleten keverjük 3-4 órán át. Az elegyet a desztillálóreaktorban 20-25 °C-ra hűtjük le. 1,27 kg vizet és 4,4 kg tetrahidrofuránt elegyítünk egy fémkannában álló üvegpalackban. A 4,4 kg tetrahidrofuránban feloldott 1,27 kg vizet egy adagolószivattyúval, 0,05-0,1 1/óra sebességgel vezetjük a desztillálóreaktorba, amíg a habzás meg nem szűnik, majd az oldat adagolását 0,1-0,5 1/óra sebességgel fejezzük be. Telített vizes nátrium-szulfát-oldatot készítünk 1 kg nátrium-szulfátból és 5 kg vízből egy fémkannában álló üvegpalackban. Ha a palackban nincs fel nem oldott nátrium-szulfát, úgy még adunk hozzá, amíg egy kevés feloldatlan nem marad. A desztilláló9
HU 219 244 Β reaktorba 4 kg telített nátrium-szulfát-oldatot adagolunk szivattyúval, 0,1-0,5 1/óra sebességgel. A desztillálóreaktor tartalmának hőmérsékletét 40-45 °C-ra fűtjük. A kivált szervetlen vegyületeket a desztilláló reaktorból egy szűrővel kiszűrjük, és a szűrletet egy 5 400 1-es reaktorba vezetjük. A desztillálóreaktorba 20 1 tetrahidrofuránt töltünk mosófolyadéknak, és azt 40-45 °C-ra melegítjük. A mosófolyadékot a desztillálóreaktorból egy szűrőn át a 400 1-es reaktorba vezetjük. A termék oldatának hőmérsékletét a reaktorban 40-45 °C-on tartjuk.
A termék oldatát egy desztillálóreaktorba vezetjük és az oldószer zömét vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Abszolút etanolt adunk hozzá és az oldószer zömét vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Abszolút eta- 15 nőit adunk hozzá, és az oldatot lehűtjük -10 és 0 °C közötti hőmérsékletre, és az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridint centrifugálással elkülönítjük. A termék szűrőlepényt hideg abszolút etanollal mossuk és vákuumban meg- 20 szárítjuk. A terméket a maleinsavas sóval azonos módon tároljuk.
F) lépés: az R(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-1-il)-metil]-piridin maleinsavas sójának előállítása
A terméknek az E) lépésben előállított tetrahidrofurános oldatát egy desztillálóreaktorba töltjük és vákuumdesztilláljuk. A desztillálóreaktor tartalmát 25-75 °C hőmérsékleten tartjuk. A desztillálóreaktorba 100 1 abszolút etanolt töltünk, és az etanol/tetrahidrofürán elegyet 30 vákuumdesztilláljuk. A desztillálóreaktor tartalmát 25-75 °C hőmérsékleten tartjuk. A desztillálóreaktorba 100 1 abszolút etanolt töltünk, és az etanol/tetrahidrofúrán elegy zömét vákuumdesztillációval eltávolítjuk.
A desztillálóreaktor tartalmát 25-75 °C hőmérsékleten 35 tartjuk. A desztillálóreaktorba 75 1 abszolút etanolt töltünk és az elegyet éppen forráspontjáig melegítjük. Egy 200 1-es reaktorba 1,74 kg (15 mól) maleinsavat és 15,8 kg abszolút etanolt töltünk. A kapott szuszpenziót a reaktorban keverjük és a hőmérsékletet 60-65 °C-on 40 tartjuk. A termék etanolos oldatát a maleinsavoldathoz adjuk, vagy fordítva, a maleinsavoldatot adjuk a termék etanolos oldatához a 400 1-es reaktorban, és egy argongázöblítőt kapcsolunk a reaktorhoz.
A reaktor tartalmát 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk 45 és 1-2 órán át keverjük. A szűrőn fennmaradt szervetlen anyagokat eldobjuk. Szükség esetén a reaktorba magas minőségű terméket adunk kristálymagnak.
A reaktor tartalmát 35-40 °C-ra hűtjük és 1 -2 órán át keverjük. A reaktor tartalmát -10—5 °C-ra hűtjük 50 és 1-2 órán át keverjük. A szilárd terméket egy centrifugával kiszűrjük és a szűrletet egy 400 1-es reaktorba vezetjük. A reaktorba 15,8 kg hideg, abszolút etanolt töltünk és a centrifugába, a szűrőlepényre vezetjük.
A szűrletet a 400 1-es reaktorba irányítjuk. Az etanol- 55 nedves terméket egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 30±5 °C hőmérsékleten szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban.
A száraz terméket kettős falú polietilén zsákokban, nedvességzáró, levegőzőnyílással ellátott dobokban tá- 60 roljuk. A terméket 35 °C alatti hőmérsékleten, száraz helyen kell tartani.
Második kihozatal
A szűrletet a reaktorból egy desztillálóreaktorba továbbítjuk. A szűrletet vákuumban addig desztilláljuk, amíg szintje a keverőlapát alá nem süllyed. A desztillálóreaktorba elegendő abszolút etanolt töltünk, hogy a keverés lehetővé váljon, és lehűtjük -10--5 °C-ra.
A desztillátumot elöntjük. A szilárd terméket a desz10 tillálóreaktorból a centrifugában kiszűrjük és a szűrletet elöntjük. A 200 1-es reaktorba 8 kg hideg, abszolút etanolt töltünk. A mosófolyadékot a centrifugába, a szűrőlepényre vezetjük, és a szűrletet elöntjük. Az etanolnedves terméket egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 30±5 °C-on szárítjuk legalább 24 órán át az elérhető legjobb vákuumban.
A száraz terméket kettős falú polietilén zsákokban tesszük nedvességzáró dobokba. A terméket 35 °C alatti hőmérsékleten, száraz helyen tároljuk.
Az R(+)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-1 -[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin maleinsavas sójának kitermelése 3,6 kg az első kihozatalban és 0,6 kg a második kihozatalban; a termék fehér - piszkosfehér, szilárd anyag. 200 MHz Ή-NMR (CDC13): σ 1,65-1,80 (m, 1H),
1,93-2,05 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,25-4,20 (m, 9H), 6,0 (m, H), 6,08 (m, 1H), 6,15 (ss, 2H),
7,15-7,45 (m, 10H); a maleinsav savas protonja nem volt megfigyelhető.
HPLC-mérés:
retenciós terület
idő (perc) (%)
termék: nem kevesebb, mint 98% 23,2 99,52
szennyezések: nem több, mint 6,50 0,04
0,5% egyenként 6,90 0,28
9,40 0,01
11,50 0,06
18,50 0,07
21,00 0,01
21,50 0,01
összes szennyezés: 0,48% nem több, mint 2%.
HPLC körülményei:
oszlop: YMC-AQ, C18 5 pm, 250x4,6 mm
átfolyás: 1,5 ml/perc
mozgó fázis: 350 acetonitril/650 A-oldat* (v/v)
hullámhossz: 214 nm
minta térfogata: 20 pl
minta koncentrációja: «5,0 mg/25 ml mozgó fázis
*A-oldat: 5,75 g ammónium-dihidrogén-foszfátot feloldunk 11 HPLC-tisztaságú vízben, hozzáadunk 6 ml trietil-amint és az oldat pH-ját 3,0-ra állítjuk be 85%-os foszforsavval.
Maleinsav-tartalom titrálással: 26,00% (két mérés átlaga)
Elméleti érték: 26,05%.
Specifikus forgatóképesség: [apj = + 62,46° (1%, metanol) (6 mérés átlaga).
HU 219 244 Β
Királis HPLC-arány:
retenciós idő terület (perc) (%)
12,6 a (-) enantiomer nem mutatható ki (a kimutathatóság határa 0,03%) 33,2 99,96
Királis HPLC körülményei:
oszlop: Chiralcel OJ, 250 χ 4,6 mm átfolyás: 1,0 ml/perc mozgó fázis: 700 hexán/300 izopropanol (v/v) hullámhossz: 254 nm mintatérfogata: 20 μΐ minta koncentrációja: «10,0 mg/25 ml izopropanol (ultrahanggal kezelve a feloldódásig).
A) példa
3-Fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav előállítása Egy 800 1-es desztillálóreaktorba 53,9 kg (306 mól)
3-benzoil-akrilsavat töltünk. A 800 1-es desztillálóreaktorba töltünk 41 kg (315 mól) etil-aceto-acetátot. A desztillálóreaktorba töltünk még 1501 vizet. A keverőt megindítjuk. A desztillálóreaktorba töltünk 56 kg (1475 mól) 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 201 vizet. A kapott oldatot keveijük, és az elegy hőmérsékletét 45-50 °C-on tartjuk 16-18 órán át a nátrium-hidroxid hozzáadása után. Ezután az oldatot a desztillálóreaktorban 20-24 órán át, körülbelül 100 °C-on forraljuk. Egy 8001-es reaktorba 1401 vizet és 90,6 kg (1100 mól) koncentrált hidrogén-klorid-oldatot töltünk, majd 201 vizet és megindítjuk a keverőt. A reakcióelegyet a desztillálóreaktorban 25-40 °C-ra lehűtjük. A desztillálóreaktor kondenzátorát egy atmoszferikus gázmosó berendezésen át levegőztetjük ki. A lehűtött (25-40 °C-os) oldatot a desztillálóreaktorból hozzáadjuk a híg hidrogénklorid-oldathoz a reaktorban körülbelül 2-41/perc sebességgel. A desztillálóreaktorba 100 1 vizet töltünk, és ezt is a reaktorba továbbítjuk. A kapott zagyot a reaktorban keveijük 25-40 °C hőmérsékleten, 2-4 órán át. A szilárd terméket a reaktorból egy centrifugában kiszűijük. A reaktorba 100 1 vizet töltünk és a vizet a centrifugába, a szűrőlepényre vezetjük. Az anyalúgot és a mosófolyadékot elöntjük. A desztillálóreaktorba 100 1 vizet töltünk, a vizet a szűrőlepényre vezetjük, majd a szűrletet elöntjük. A termék nedves szűrőlepényét a centrifugából visszatesszük a desztillálóreaktorba, majd 400 1 vizet töltünk rá és a zagyot 2-4 órán át keveijük. A szilárd terméket egy centrifugában kiszűijük. A desztillálóreaktort és a szűrőlepényt 2001 vízzel átmossuk. A szűrleteket elöntjük. A nedves 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsavat egy tálcás vákuumszárítóba tesszük és 80 ±5 °C hőmérsékleten, legalább 24 órán át szárítjuk az elérhető legjobb vákuumban; a kitermelés 62,5 kg piszkosfehér halványsárga, szilárd anyag, aminek olvadáspontja 140-160 °C (két mérés átlaga). A száraz terméket műanyag bélésű dobokban tartjuk.
200 MHz Ή-NMR (CDC13): σ 2,30-2,95 (m, 4H), 2,96-3,45 (m, 3H), 6,45 (s, IH), 7,25-7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (br.s, IH).
B) példa
Butil-3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karboxilát előállítása
216 g 3-fenil-5-oxo-3-ciklohexén-karbonsav [A) példa] és 500 g butanol elegyéhez 10 ml koncentrált kénsavat adunk keverés közben. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1-2 órára 50-55 °C-ra melegítjük, utána hagyjuk lehűlni. Az oldatot vákuumban olajjá koncentráljuk. Az olajat telített nátrium-karbonát-oldat feleslegébe öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumot egy szilikagél rétegen engedjük át, és csökkentett nyomáson, 90-95 °C hőmérsékleten betöményítjük. A termék egy olaj, amelynek forráspontja 150-155 °C 1,33 Pa nyomáson A HPLC-val mért tisztaság 96,9%; a maradék toluol.
200 MHz Ή-NMR (CDC13): σ 0,87-1,1 (t, 3H),
1,1-1,8 (komplex multiplett, 4H), 2,5-3,2 (komplex multiplett, 5H), 4,0-4,15 (t, 2H), 6,3-6,5 (s, IH), 7,2-7,7 (komplex multiplett, 5H).

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (VIII) képletű racém vegyületet cinchonidinnel reagálva oldószer jelenlétében (VII) képletű vegyületté alakítunk; majd ii) a kapott (VII) képletű vegyületet lúggal kezelve oldószerjelenlétében savanyítás után megkapjuk a (VI) képletű vegyületet; majd iii) a kapott (VI) képletű vegyületet (V) képletű vegyülettel reagáltatva kapcsoló reagens és oldószer jelenlétében (IV) képletű vegyületté alakítjuk; majd iv) a kapott (IV) képletű vegyületet oldószer jelenlétében redukálószerrel kezelve a (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékévé alakítjuk; majd
    v) a kapott (Illa) és (Illb) képletű vegyületek keverékét oldószer jelenlétében cink-klorid és nátrium-ciano-(trihidro-borát) keverékével reagáltatjuk, majd oldószer jelenlétében karbonsav-oldattal reagáltatva (II) képletű vegyületté alakítjuk;
    vi) a kapott (II) képletű vegyületet oldószer jelenlétében fém-hidrid redukálószerrel kezeljük;
    és kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót az (I) képletű vegyületté alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben oldószerként alkoholt használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer izopropanol.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben lúgként egy alkálifém-hidroxidot használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúg nátrium-hidroxid.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben oldószerként metanolt használunk.
    HU 219 244 Β
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésben kapcsoló reagensként az alábbi vegyületek egyikét alkalmazzuk: karbonil-diimidazol, 1(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid, 1 -hidroxibenzotriazol-hidrát és trietil-amin.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kapcsoló reagensként karbonil-diimidazolt használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésben oldószerként acetonitrilt használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iv) lépésben redukálószerként egy fém[tetrahidro-borát(III)]-ot használunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-ot használunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iv) lépésben oldószerként etanolt használunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az v) lépésben oldószerként heptánt használunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az v) lépésben karbonsavként jégecetet használunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az v) lépésben a karbonsavat tetrahidrofuránnal készített oldatként alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vi) lépésben fémhidrid redukálószerként lítium-[tetrahidro-aluminát(HI)]-ot használunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vi) lépésben oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület az R(+)-l,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-l-[(3-fenil-3-ciklohexén-l-il)-metil]-piridin maleinsavas sója.
HU9702120A 1994-09-12 1995-07-28 Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine HU219244B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/304,074 US5710277A (en) 1994-09-12 1994-09-12 Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
PCT/US1995/009511 WO1996008473A1 (en) 1994-09-12 1995-07-28 Improved process for r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine, a central nervous system agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77531A HUT77531A (hu) 1998-05-28
HU219244B true HU219244B (en) 2001-03-28

Family

ID=23174951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702120A HU219244B (en) 1994-09-12 1995-07-28 Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5710277A (hu)
EP (1) EP0781274A1 (hu)
JP (1) JPH10505610A (hu)
KR (1) KR100379069B1 (hu)
BG (1) BG63539B1 (hu)
CA (1) CA2194000A1 (hu)
CZ (1) CZ288258B6 (hu)
HR (1) HRP950471A2 (hu)
HU (1) HU219244B (hu)
MD (1) MD1787G2 (hu)
MX (1) MX9700331A (hu)
NO (2) NO307881B1 (hu)
NZ (1) NZ290701A (hu)
PL (2) PL184241B1 (hu)
RU (1) RU2144026C1 (hu)
TJ (1) TJ257B (hu)
WO (1) WO1996008473A1 (hu)
ZA (1) ZA957615B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6433098B1 (en) 1994-06-13 2002-08-13 Rohm And Haas Company Process of preparing curable compositions and compositions therefrom
US6362301B1 (en) * 1994-06-13 2002-03-26 Rohm And Haas Company Curable composition
CN115572224A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 上海茂晟康慧科技有限公司 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1189982A (fr) * 1957-10-10 1959-10-08 Centre Nat Rech Scient Procédé de préparation de cycloheptadiènones-2-4 substituées
US5314896A (en) * 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Also Published As

Publication number Publication date
HRP950471A2 (en) 1997-08-31
PL319076A1 (en) 1997-07-21
WO1996008473A1 (en) 1996-03-21
TJ257B (en) 2000-05-12
CA2194000A1 (en) 1996-03-21
NO971122L (no) 1997-03-11
MD970146A (en) 1999-02-28
NO307881B1 (no) 2000-06-13
JPH10505610A (ja) 1998-06-02
NO309084B1 (no) 2000-12-11
NZ290701A (en) 1998-04-27
ZA957615B (en) 1996-04-22
PL184075B1 (pl) 2002-08-30
BG101271A (en) 1998-03-31
HUT77531A (hu) 1998-05-28
EP0781274A1 (en) 1997-07-02
NO995678D0 (no) 1999-11-19
AU697702B2 (en) 1998-10-15
KR100379069B1 (ko) 2003-07-23
RU2144026C1 (ru) 2000-01-10
MD1787G2 (ro) 2002-05-31
AU3151595A (en) 1996-03-29
PL184241B1 (pl) 2002-09-30
US5710277A (en) 1998-01-20
MD1787F2 (en) 2001-11-30
NO971122D0 (no) 1997-03-11
CZ74097A3 (en) 1997-12-17
BG63539B1 (bg) 2002-04-30
CZ288258B6 (en) 2001-05-16
MX9700331A (es) 1997-05-31
NO995678L (no) 1997-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100016116A (ko) 개선된 솔리페나신의 합성공정
BR112016010788B1 (pt) Processo para a produção em grande escala de monohidrato de dimesilato de 1-[(2-bromofenil)sulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1h- indola
US20080167477A1 (en) Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
HU193916B (en) Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
HU219244B (en) Process for the preparation of r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine
FR2671350A1 (fr) Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US6262270B1 (en) Enantioselective synthesis
SE448459B (sv) 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar
AU697702C (en) Improved process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro- 4-phenyl-1-((3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl) methyl)pyridine, a central nervous system agent
JP3064017B2 (ja) （ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸及びアナログの合成
CA2217171C (en) New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine
US4559356A (en) 2-(Inden-2-yl)-imidazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7544802B2 (en) Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives
AU724816B2 (en) Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids
HU198073B (en) Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid
FR2741074A1 (fr) Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US1934015A (en) Optically active 1-phenyl-2-(nmethyl-n-aralkyl-) aminopropaphenyl-2-(n-methyl-) aminopropanols-1 and optically active 1-nol-1 and process of preparing them
Norris et al. An unusual carbon–carbon bond scission reaction with molecular oxygen under mild conditions; formation of piperidines from 1-azabicyclo [2.2. 2] octanes
FR2719844A1 (fr) Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH10310567A (ja) ３−アミノ−２−（ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の晶析方法
FR2559485A2 (fr) Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
PL150350B1 (en) Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride
JP2000239273A (ja) ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法
FR2570700A2 (fr) Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2565230A1 (fr) Derives de (1h-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azepino (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee