NO309084B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO309084B1 NO309084B1 NO995678A NO995678A NO309084B1 NO 309084 B1 NO309084 B1 NO 309084B1 NO 995678 A NO995678 A NO 995678A NO 995678 A NO995678 A NO 995678A NO 309084 B1 NO309084 B1 NO 309084B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- reactor
- solution
- phenyl
- distillation apparatus
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- IEYKTQNEOMYKAQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IEYKTQNEOMYKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- -1 5-oxo-3-phenyl-cyclohexenecarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- XBGWTWPYCTZIIE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[(3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1CC(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 XBGWTWPYCTZIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IEYKTQNEOMYKAQ-NSHDSACASA-N (1s)-5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 IEYKTQNEOMYKAQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QWFLKVKCPGATSE-QFIPXVFZSA-N (5s)-3-phenyl-5-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carbonyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C([C@H](C1)C(=O)N2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QWFLKVKCPGATSE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- UULSVTJJTDVBLF-NQCNTLBGSA-N OC1C=C(C[C@@H](C1)C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1C=C(C[C@@H](C1)C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UULSVTJJTDVBLF-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- UGSOIMHAQBCDQP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-phenyl-1-[(3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1CC(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 UGSOIMHAQBCDQP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 POGWXTJNUCZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGWTWPYCTZIIE-HXUWFJFHSA-N 4-phenyl-1-[[(1r)-3-phenylcyclohex-3-en-1-yl]methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C([C@H](C1)CN2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)CC=C1C1=CC=CC=C1 XBGWTWPYCTZIIE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QPWPQFOHWOQWGE-UHFFFAOYSA-N butyl 5-oxo-3-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCCCC)CC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QPWPQFOHWOQWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BQLLWIXLIDTWAY-UHFFFAOYSA-N (3-phenylcyclohex-3-en-1-yl)-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(C=2C=CC=CC=2)=CCN1C(=O)C(C1)CCC=C1C1=CC=CC=C1 BQLLWIXLIDTWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-cykloheksenkarboksylsyre.
US-patent nr. 5 314 896, som er inkorporert heri ved referanse, beskriver en serie midler for sentralnervesystemet. Det beskriver også farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene beskrevet i nevnte US-patent ovenfor er anvendelige som dopaminerge midler. Som dopaminerge midler er forbindelsene anvendelige for behandling av psykoser såsom schizofreni og hyperprolaktinemibeslektede tilstander såsom galaktoré, amenoré, menstruasjonsforstyrrelser og seksuell dysfunksjon. De er også anvendelige som antihypertensive midler. Spesielt verdifullt som antipsykotisk middel er R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)-metyl]-pyridin.
Metodene beskrevet i US-patent nr. 5 314 896, selv om de er ekstremt ineffektive med hensyn til totalt utbytte og tidsforbruk, er de svært anvendelige til å frembringe en lang rekke substitu-sjoner på arylgruppen på cykloheksanringen og til å variere substitusjonene på aminodelen av molekylet. Som konsekvens av dehydreringstrinnet i syntesefremgangsmåten ville denne vei også gi 2,3-cykloheksenisomerer som kunne skilles fra hverandre kromatografisk for biologisk testing. I tillegg ville fremstilling av saltet av 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridinet med (R) (-) 1,1,binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfat, etterfulgt av omkrystallisering og frigjøring av den frie base, gi R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin for biologisk vurdering.
I tillegg er det beskrevet flere andre fremgangsmåter for fremstilling av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin og beslektede forbindelser. Således har S.J. Johnson et al., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, august 1993, MEDI-171 beskrevet flere synteser av denne forbindelse. I én fremgangsmåte vil Johnson et al., anvende en intramolekylær Wittig-syklisering hvor utgangsmaterialet er en kjent irritant og lachrymator, og fremgangsmåten krever oppløsning av mellomproduktet racemisk ensyre med mer enn 50% tap av materiale. Dessuten har Johnson et al., og D. Wustrow et al., Tetrahedron Letters 35:61 (1994) beskrevet en keton-deoksygeneringsfremgangsmåte som anvender triety Is i ly I hyd rid og litiumperklorat i dietyleter-reagenser, og som ikke egner seg for syntese i stor skala. J. Wright et al., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, august 1993, MEDI, beskrev en vei til den ønskede forbindelse som krever oppløsning av et mellomprodukt som resulterer i mer enn 50% tap av det ønskede mellomprodukt.
D.M. Downing et al., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., august 1994, MEDI-178 og D.M. Downing et al., 206th National Meeting American Chemical Society, Chicago, Illinois, august 1993 MEDI-173 beskrev forskjellige veier til den ønskede forbindelse som involverer flere kromatografier og oppløsninger og som gir mindre enn 50% av det trinn som blir oppløst. Endelig har L.D. Wise et al., 208th National Meeting American Chemical Society, Washington, D.C., august 1994, MEDI-266 beskrevet en vei for den ønskede forbindelse som ikke diskuterte oppløsning for å oppnå R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin.
Disse syntesefremgangsmåter tillot etablering av strukturaktivitetsgrensene for biologisk anvendelighet. De er imidlertid ikke egnet til industriell fremstilling i stor skala, siden de involverer flere kromatografier, ineffektiv oppløsning av mellomprodukter, anvender farlige reagenser, og gir et lavt totalt utbytte.
Formålet med oppfinnelsen beskrevet i foreliggende søknads stamsøknad, patentsøknad nr. 1997 1122 er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin beskrevet ovenfor ved å anvende en ny syntese. Dessuten ble det uventet funnet at det spesielt verdifulle dopaminerge middel R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)-met-yljpyridinmaleat kan fremstilles fra nye mellomprodukter i færre trinn uten kromatografi, uten å tape mer enn 50% av materiale ved oppløsning av en RS-blanding av 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cyklo-heksen-1-yl)metyl]pyridin og med høyere utbytter enn de tidligere fremgangsmåter. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-cykloheksenkarboksylsyre. Dessuten går foreliggende metode ut i fra billige utgangsmaterialer og egner seg for syntese i stor skala.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel VI
Kjennetegnet ved at den omfatter behandling av den racemiske forbindelse med formel
IX
i et løsningsmiddel ved ca. pH 5 med a-chymotrypsin for etter fraskilling av uomsatt ester og surgjøring å gi forbindelsen med formel VI.
I et foretukket aspekt av foreliggende oppfinnelse er løsningsmiddelet vann.
I denne oppfinnelse skal betegnelsen "alkyl" bety én rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og inkludere f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, tert.-amyl, n-heksyl og lignende.
"Alkalimetall" skal være et metall i gruppe IA i det periodiske system og inkludere
f.eks. litium, natrium, kalium og lignende.
"Mineralsyre" skal være en sterk syre som inkluderer f.eks. saltsyre,
hydrogenbromidsyre, svovelsyre og lignende.
"Karboksylsyre" skal være en organisk syre som inkluderer f.eks. eddiksyre,
propansyre, smørsyre, pivalinsyre og lignende.
"Kation-borhydrid" skal være et reduksjonsmiddel som inkluderer litiumborhydrid,
natriumborhydrid, kaliumborhydrid og lignende.
"Metallhydrid-reduksjonsmiddel" skal være et reduksjonsmiddel som reduserer karboksylsyreamider og som inkluderer litium-aluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksy-etoksy)-aluminium-hydrid og lignende.
Et "destillasjonsapparat" skal være et reaksjonssystem med en kondensator som tillater destillasjon av et løsningsmiddel.
En "reaktor" skal være et reaksjonssystem med en kondensator som returnerer
løsningsmiddel direkte til reaksjonssystemet.
Forbindelsen med formel I er i stand til videre å danne farmasøytisk akseptable
syreaddisjonssalter.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I skal inkludere salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer såsom saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovel-syre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, fosforsyrling og lignende, såvel som saltene avledet fra ikke-toksiske organiske syrer såsom alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksyalkansyrer, alkandisyr-er, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer o.s.v. Slike salter skal således inkludere sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også overveiet er salter av aminosyrer såsom arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se f.eks. S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)).
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser blir fremstilt ved å bringe den frie baseform i kontakt med eh tilstrekkelig mengde av den ønskede syre under dannelse av saltet på vanlig måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på vanlig måte. De frie baseformer adskiller seg fra sine respektive saltformer til en viss grad i visse fysiske egenskaper såsom løselighet i polare løsningsmidler, men ellers vil saltene være likeverdige med sine respektive frie baser for formålet med foreliggende oppfinnelse.
Som tidligere beskrevet i US patent 5 314 896 vil forbindelsen med formel I være anvendelig som dopaminerge midler som bestemt ved metodologi kjent i teknologien.
Forbindelsen med formel I har aktivitet som er representativ for et antipsykotisk middel. Fremgangsmåten ifølge foreliggende søknads stamsøknad er i sitt første aspekt en ny forbedret økonomisk og kommersielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av det antipsykotiske middel med formel I. Fremgangsmåten er vist i skjema I, som også viser anvendelse av produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen med formel VIII fremstilles fra benzoylakrylsyre ved anvendelse av en modifikasjon av metodologien beskrevet av S. Julia og Y. Bonnet, Bull. Soc. Chim., 1354-1364(1957).
Forbindelsen med formel VIII løses således i et løsningsmiddel, f.eks. en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende ved ca. 25°C til ca. løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og den resulterende løsning blir behandlet med en suspensjon eller løsning av cinchonidin i det samme løsningsmiddel under dannelse av cinchonidinsaltet med formel VII. Om ønsket, blir saltet omkrystallisert til høyere enantiomer renhet fra en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Forbindelsen med formel VII blir løst i et løsningsmiddel, f.eks. en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer såsom metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende ved en temperatur på ca. 25°C til ca. løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Suspensjonen eller løsningen behandles med en vandig løsning av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende under dannelse av alkalimetallsaltet av forbindelsen med formel VI. Alkoholen fjernes ved vakuumdestillasjon og erstattes delvis med vann, og det krystallinske cinchonidin blir gjenvunnet ved filtrering. Det vandige filtrat inneholdende alkalimetallsaltet av forbindelsen med formel VI blir behandlet med et overskudd av en mineralsyreløsning, avkjølt, og filtrert for å gi forbindelsen med formel VI.
R enantiomeren kan gjenvinnes og racemiseres til Eksempel A ved anvendelse av standard metodologi. Forbindelsen med formel VI blir tørket i vakuum ved ca. 55°C til ca. 80°C i ca. 24 til ca. 48 timer til et vanninnhold på mindre enn 0,2%.
Forbindelsen med formel VI behandles med et koblingsreagens, f.eks. et syreaktiveringsreagens eller reagenser såsom karbonyl-diimidazol eller 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbo-diimid, 1-hydroksybenzotriazolhydrat, og trietylamin og lignende. Den aktiverte syre blir behandlet med forbindelsen med formel V, 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin eller 4-fenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin-hydroklorid og trietylamin i et inert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, tetrahydrofuran og lignende. Amid-dannelsen gjennomføres ved ca. 0°C til ca. tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i ca. 3 til ca. 24 timer. Reaksjonen undertrykkes ved tilsetning av en vandig løsning av et alkalimetallhydrogenkarbonat, karbonat eller hydroksyd, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd og lignende. Forbindelsen med formel IV ekstraheres over i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. toluen, dietyleter, tert.-butylmetyleter og lignende. Løsningen vaskes med fortynnet mineralsyre for å fjerne eventuelle uomsatte basiske materialer. Løsningen konsentreres og løsningsmidlet erstattes med en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Løsningen avkjøles til ca. -5°C til ca.-25°C, og forbindelsen med formel IV isoleres ved filtrering. Forbindelsen med formel IV kan tørkes i vakuum dersom lagring er ønsket, eller anvendes fuktig i den neste reaksjon.
Forbindelsen med formel IV løses i et løsningsmiddel, f.eks. en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende eller vandige blandinger derav, og et reduksjonsmiddel, f.eks. et kation-borhydrid såsom natrium-borhydrid og lignende blir tilsatt som et fast stoff eller en løsning. Blandingen rystes i ca. 3 til 24 timer ved en temperatur mellom ca. 15°C og ca. 35°C. En vandig løsning av ammoniumklorid tilsettes, og blandingen avkjøles til ca. 0°C til ca. 5°C. En blanding av forbindelser med formel Illa og formel lllb isoleres ved filtrering, og tørkes i vakuum ved ca. 25°C til ca. 55°C til et vanninnhold på mindre enn 0,2%.
Forbindelsene med formel Illa og formel lllb blandes med vannfritt sinkklorid, natriumcyanoborhydrid, og et inert løsningsmiddel, f.eks. heksan eller heptan og lignende. En løsning av en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propansyre, smørsyre, pivalinsyre og lignende i et inert løsningsmiddel såsom heksan, heptan, tetrahydrofuran og lignende blir tilsatt ved en reaksjonstemperatur på ca. 25°C til ca. 35°C. Blandingen omrystes i ca. 6 til ca. 24 timer, og en vandig løsning av ammoniumklorid blir tilsatt. Forbindelsen med formel II filtreres i et innelukket filter, og det faste stoff vaskes med vann. Det faste stoff løses i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, tert.-butylmetyleter eller en oppvarmet alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende, for å fjerne det fra det innelukkede filter. Løsningsmidlet fjernes ved destillasjon, og dersom det ikke er en alkohol, blir løsnings-midlet erstattet med en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Løsningen avkjøles til ca. 0°C til ca. 5°C, og forbindelsen med formel II isoleres ved filtrering. Forbindelsen med formel II tørkes i vakuum til et løsningsmiddelinnhold på mindre enn 0,1%.
Forbindelsen med formel II suspenderes eller løses i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, tert.-butylmetyleter og lignende og behandles med et metallhydrid-reduksjonsmiddel, f.eks. litiumaluminiumhydrid og lignende i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran og lignende ved en temperatur på ca. 25° til ca. 55°C i ca. 3 til ca. 4 timer. Løsningen avkjøles til ca. 20°C til ca. 25°C. Et utmålt mengde vann i tetrahydrofuran blir tilsatt etterfulgt av en utmålt mengde av mettet natriumsulfatløsning i vann. Den resulterende oppslemming blir oppvarmet til ca. 50°C til ca. 60°C, og de uorganiske salter fjernes ved filtrering. Det inerte løsningsmiddel destilleres av i vakuum, og erstattes med en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f. eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Acetonitril kan også anvendes. Løsningsmidlet destilleres av i vakuum og erstattes igjen med en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Løsningen avkjøles til ca. 0°C til ca. 5°C og omrystes i minst 2 timer. Forbindelsen med formel I isoleres ved filtrering.
Forbindelsen med formel I løses i en minimumsmengde av en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende ved ca.
tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet. Løsningen behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, f.eks. en maleinsyresuspensjon eller løsning i en alkohol med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende. Løsningen avkjøles til ca. 0°C til ca. 5°C og omrystes i minst 2 timer. Maleinsyresaltet av forbindelsen med formel I isoleres ved filtrering. Maleinsyresaltet av forbindelsen med formel I blir tørket i vakuum ved ca. 25°C til ca. 35°C i ca. 16 til ca. 24 timer.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt gjennomførbar alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel VI. Den racemiske forbindelse med formel IX
i et løsningsmiddel såsom vann, bringes til en pH på ca. 5 ved anvendelse av en syre,
f.eks. fortynnet saltsyre og lignende. Blandingen behandles deretter med a-chymotrypsin, og pH holdes på ca. 5 ved tilsetning av en base, f.eks. fortynnet natrium-
hydroksyd og lignende ved ca. omgivelsestemperatur i ca. 2,09 dager. Reaksjonen fullføres når forbruket av base er ved ca. 90 til ca. 100% av den teoretiske mengde som er nødvendig for å hydrolysere 50% av den racemiske ester med formel IX. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i vann ved ca. pH 5 med fortynnet saltsyre og fortynnet natriumhydroksyd ved ca. omgivelsestemperatur i ca. 2,09 dager. Den uomsatte. ester ekstraheres, og alkalimetallsaltet av syren blir behandlet med syre for å gi forbindelsen med formel VI.
Forbindelsen med formel IX oppnås fra forbindelsen med formel VIII
ved omsetning med en butanol i nærvær av en syre, f.eks. svovelsyre og lignende ved ca. romtemperatur til ca. 100°C i ca. 18 til ca. 24 timer under dannelse av forbindelsen med formel IX. Fortrinnsvis utføres omsetningen med svovelsyre ved ca. 50-55°C i ca.
22 timer.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnernes foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, samt anvendelse av denne.
Eksempel 1
R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]pyridin-maleat Trinn A: Fremstilling av (S) 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre
Metode B: a-chymotrypsin-fremgangsmåte
1 g av n-butyl-5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylat (Eks. B) plasseres i en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører. Ca. 80 ml vann settes til esteren, og blandingen omrøres. Blandingen bringes til pH 5,0 ved anvendelse av fortynnet saltsyre. Til denne løsning settes 0,1 g (ca. 10 vekt%) a-chymotrypsin, og skylles inn med 20 ml vann. Reaksjonsblandingens pH holdes på pH 5 ved tilsetning av en fortynnet
natriumhydroksyd-løsning via et laboratorie pH kontrollsystem. Reaksjonen kjøres ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen stanses etter 2,09 dager, f.eks. når forbruket av base er ved 90-100% av den teoretiske mengde som er nødvendig for å hydrolysere 50% av den racemiske blanding.
Forholdet av (R)-ester til (S)-ester er 94:6.
Den ønskede (S) 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre oppnås ved surgjøring med fortynnet saltsyre. Det faste stoff frafiltreres og tørkes i vakuum ved 80° 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum.
Trinn B: Fremstilling av (S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenyl)karbonylj-4-fenylpyridin
Metode A
Et 400 I destillasjonsapparat fylles med 6,0 kg (27,8 mol) av (S) 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre, 4,1 kg (30,3 mol) av 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 7,0 kg (31,6 mol) av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI, 6,2 kg (33,4 mol) 4-fenyl-omrøres og avkjøles til 5-10°C, og 4,6 kg (45,5 mol) trietylamin fylles i ved anvendelse av en målepumpe med en hastighet på ca. 0,3 kg/min. Satstemperaturen holdes på 15-20°C. Blandingen i destillasjonsapparatet blir omrørt i minst 6 timer og får oppvarme seg til omgivelsestemperatur.
En 200 I reaktor fylles med 60,0 I vann og 4,0 kg (47,6 mol) natriumhydrogenkarbonat, og røreren startes. Den vandige natriumhydrogenkarbonatløsning overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet ifylles 80 I vann etterfulgt av 90,0 I toluen. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 30 minutter, og fasene får skille seg fra hverandre. Den undre vandige fase i destillasjonsapparatet dreneres til reaktoren. Destillasjonsapparatet ifylles 50,0 kg vann. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 30 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den undre vandige fase i destillasjonsapparatet dreneres til reaktoren. Toluen (30,0 I) fylles i reaktoren, blandingen i reaktoren omrøres i 30 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den undre vandige fase blir kastet i det kjemiske avfallssystem. Toluenfasen i reaktoren overføres til destillasjonsapparatet. Reaktoren ifylles 50 I vann og 6,8 kg (65,7 mol) av saltsyre 37% CP. Den vandige saltsyre overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet på 400 I. Den vandige saltsyreekstrakt dreneres til det kjemiske avfallssystem. Reaktoren ifylles 40,0 I vann og 4,0 kg natriumklorid. Den vandige natriumkloridløsning overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet, blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i 20 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den undre vandige fase i destillasjonsapparatet blir kastet til det kjemiske avfallssystem. Den øvre toluenfase inneholdende produkt i destillasjonsapparatet på 400 I blir overført til destillasjonsapparatet på 200 I (greiere destillasjon). Destillasjonsapparatet på 200 I settes for vakuum-destillasjon over i reaktoren på 200 I. Temperaturen på kondensatorens varmeoverføringsmedium (HTM) settes på 5-10°C, og løsningen konsentreres til et volum på 20 ± 5 I. Satstemperaturen holdes under 60°C. Destillatet blir kastet. Destillasjonsapparatet ifylles 30 kg etylalkohol 2B. Løsningen i destillasjonsapparatet avkjøles til 0° ± 5°C og holdes der i minst 2 timer. Det faste produkt fra destillasjonsapparatet filtreres på en sentrifuge mens filtratet ledes til reaktoren. Det alkohol/ toluen-fuktige produkt plasseres i en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 40° 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum. Filtratet overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet settes for vakuum-destillasjon over i reaktoren. Filtratet konsentreres til 5 ± 5 I. Denne løsning overføres til en 20 I kolbe. Destillatet kastes. Det konsentrerte filtrat avkjøles ved 0° + 5°C i 24 til 48 timer. Det faste produkt filtreres på en Buchner-trakt. Det alkohol/ toluen-fuktige produkt overføres til en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 40° + 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum. Det tørre produkt overføres til plastforede fat og lagres i et tørt område ved en temperatur under 35°C.
Utbyttet er 8,4 kg av første kjøring og 0,6 kg av andre kjøring.
Produktet, (S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenyl-3-cyklo-heksenyl)karbonyl]-4-fenylpyridin er et nesten hvitt til blekgult faststoff; smp. 137-141 °C (ikke korrigert).
200 MHz ^ NMR (CDCl3): 6 2,62 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 3,00 (m, "1H>'.3_:Z4 (m, 1H) , 3,88 (m 1H) , 3,91 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 6,04
(m, 2H), 6,14 (s, 1H) , 7,23-7,60 (m, 10H) .
Metode B
(S) 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre, 24,0 kg (111,1 mol) fylles i et 200 I destillasjonsapparat med 150,0 kg aceto-nitril. Til en separat reaktor fylles 20,0 kg (123,5 mol) karbonyldiimidazol og 100,0 kg acetonitril. Løsningen i reaktoren avkjøles til 20° ± 5°C. Karbonyl-diimidazol-løsningen overføres
langsomt fra reaktoren til destillasjonsapparatet. Satstemperaturen i destillasjonsapparatet holdes ved 25° ± 5°C. Reaktoren ifylles 50 kg acetonitril, og vaskeløsningen overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet. Temperaturen til blandingen i destillasjonsapparatet holdes i 3-4 timer ved 20-30°C. Blandingen i destillasjonsapparatet avkjøles til 10-15°C under omrøring. Destillasjonsapparatet ifylles 18,0 kg (112,9 mol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og satstemperaturen holdes ved 20-25°C. Overføringsslangene vaskes med 50,0 kg acetonitril, og vaske-løsningen ledes til destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet ifylles 12,0 kg (118,6 mol) trietylamin ved anvendelse av en doseringspumpe med en hastighet på ca. 1,0 kg/min. Satstemperaturen holdes på 20-25°C. (Dersom det anvendes 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydroklorid, vil det bli ifylt 24 kg trietylamin). Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 6 timer. Innholdet i destillasjonsapparatet får varme seg til omgivelsestemperatur. Reaktoren ifylles 500 I vann, og 10 kg (119 mol) natriumhydrogenkarbonat fylles i reaktoren, og blandingen omrøres. Den vandige natriumhydrogenkarbonatløsning fra reaktoren fylles langsomt over i destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet ifylles 500 I toluen. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i ca. 30 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den undre vandige fase i destillasjonsapparatet overføres til reaktoren. Destillasjonsapparatet ifylles 200 I vann. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 15 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den nedre vandige fase i destillasjonsapparatet overføres til reaktoren. Reaktoren ifylles 100 I toluen. Blandingen i reaktoren omrøres i ca. 15 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den nedre vandige fase i reaktoren blir kastet. Den øvre toluenfase i reaktoren overføres til et destillasjonsapparat. Reaktoren ifylles 300 I vann, 12 kg saltsyre 37% CP, og blandingen omrøres. Den vandige saltsyre overføres langsomt fra reaktoren til destillasjonsapparatet under omrøring. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 15 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den nedre vandige fase i
destillasjonsapparatet blir kastet. Reaktoren ifylles 300 I vann og 20 kg natriumklorid. Det vandige natriumklorid fra reaktoren overføres til destillasjonsapparatet, og blandingen omrøres i ca. 20 min., og fasene får skille seg fra hverandre. Den nedre vandige fase i destillasjonsapparatet blir kastet. Den øvre toluenfase inneholdende produkt i destillasjonsapparatet blir overført i porsjoner til et mindre destillasjons-, apparat for vakuum-destillasjon. Det mindre destillasjonsapparat settes for vakuum-destillasjon, og løsningen konsentreres til et volum på ca. 60 ± 5 I. Satstemperaturen holdes under 65°C. Destillatet kastes. Destillasjonsapparatet ifylles 120 kg etylalkohol, 2B. Løsningen i destillasjonsapparatet avkjøles til 0° ± 5°C og holdes i minst 2 timer. Det faste produkt fra destillasjonsapparatet filtreres over på en sentrifuge.
Filtratet ledes til en reaktor. Destillasjonsapparatet ifylles 50 kg etylalkohol, 2B. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 10 min., og vaskeblandingen overføres fra destillasjonsapparatet over til kaken på sentrifugen. Filtratet ledes til en reaktor. Det faste produkt på sentrifugen overføres til tørkebakker og tørkes i vakuum, om ønsket. Produktet bringes vanligvis over i det neste trinn i fuktig tilstand. Filtratene overføres fra reaktoren til et destillasjonsapparat. Innholdet av destillasjonsapparatet blir vakuum-destillert mens satstemperaturen holdes under 60°C. Innholdet destilleres til et volum på 50 ± 10 I. Destillatet blir kastet. Løsningen i destillasjonsapparatet avkjøles til 0° ± 5°C i minst 2 timer. Det faste produkt fra destillasjonsapparatet filtreres over på en sentrifuge. Filtratet ledes til en reaktor. Destillasjonsapparatet ifylles 30 kg etylalkohol, 2B. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 10 min., og vaskeblandingen fra destillasjonsapparatet overføres til kaken på sentrifugen.
Filtratene kastes. Det faste produkt på sentrifugen overføres til tørkebakker og tørkes
i vakuum, om ønsket. Produktet bringes vanligvis over i det neste trinn i fuktig tilstand.
Trinn C: Fremstilling av (S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-hydroksy- 3-fenyl-3-cykloheksenyl)-karbonyl]- 4-fenylpyridin
(S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenyl)-karbonyl]-4-fenylpyridin, 8,4 kg (23,5 mol) fylles i et 200 I destillasjonsapparat med 30 kg etanol, 2B. Blandingen i destillasjonsapparatet avkjøles til 15 ± 5°C. Natriumborhydrid, 1,2 kg (32,4 mol) og 30 kg etanol, 2B, fylles i en reaktor. Innholdet av reaktoren overføres til destillasjons-
apparatet. Satstemperaturen i destillasjonsapparatet holdes ved 20° ± 5°C. Løsningen i reaktoren overføres til destillasjonsapparatet og holdes ved 20° ± 5°C. Reaktoren ifylles 15 kg etanol, 2B. Etanolen i reaktoren omrøres i minst 3 min., og overføres til
destillasjonsapparatet. Suspensjonen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 12 timer. Satstemperaturen i destillasjonsapparatet heves til 25° ± 5°C. Blandingen i destillasjonsapparatet avkjøles til 10° ± 5°C. Reaktoren ifylles 30 I vann og 5 kg (92,5 mol) ammoniumklorid. Ammoniumklorid-løsningen overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet ved anvendelse av en målepumpe med en hastighet på ca. 0,3 l/min. Dersom det forekommer skumming, blir tilsetningen stanset eller gjort langsommere inntil skummingen gir seg. Løsningen i destillasjonsapparatet avkjøles under nitrogen til 0° 5°C i minst 2 timer. Det faste produkt fra destillasjonsapparatet filtreres over på en sentri-fuge. Filtratene kastes. Det fuktige produkt overføres til vakuum-brett-tørkere og tørkes ved 40° ± 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum.
Utbyttet av (S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-hydroksy-3-fenyl-3-cykloheksenyl) karbonyl]-4-fenylpyridin er 6,38 kg av den første sats og 0,3 kg av den andre sats av hvitt til lysegult faststoff; smp. 162-167°C (ukorrigert).
200 MHz <X>H NMR (CDCl3): S 1,75 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,16 (m, 1H) , 3,21 (m, 2H) , 3,73 (in, 2H) , 3,79 (m, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H) .
Assay (HPLC): 96,2% etter areal (hoved-isomer) og 1,7% etter
areal (mindre isomer).
HPl.c-hg>t- i ngelser:
Kolonne: YMC-AQ, Clg 5 /ra, 250 x 4,6 mm <S>trømningshastighet: 1,5 ml/min.
Mobil fase: 600 CH3CN/400 løsning A (v/v) <B>ølgelengde: 214 nm
<In>jeksjonsvolum: 20 /il
Prøve, kons.: ca. 5,0 mg/25 ml i mobil fase
<L>øsning A: Løs 5,75 g NH4H2P04 ill vann av HPLC-kvalitet, tilsett 6 ml trietylamin, og juster pH av løsningen til 3,0 ved^
anvendelse av 85% H.,PO„.
3 4
Trinn D: Fremstilling av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksenyl)karbonyl]pyridin
Et vasketårn ifylles 750 I springvann og 300 kg natriumhydroksyd, 50%. Dette må av sikkerhetsgrunner kobles til hver utstyrsdel for å fjerne eventuelt hydrogencyanid utviklet i prosessen.
Et 400 I destillasjonsapparat ifylles 8,4 kg (23,4 mol) av (S) 1,2,3,6-tetrahydro-1-[(5-hydroksy-3-fenyl-3-cykloheksenyl)-karbonyl]-4-fenylpyridin, 3,8 kg (27,9 mol) sinkklorid, 3,5 kg (55,7 mol) natriumcyanoborhydrid, og 70 kg heptan. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres. En 80 I reaktor ifylles 15 kg tetrahydrofuran og 5 kg (83,3 mol) iseddiksyre. Satstemperaturen i destillasjonsapparatet holdes ved 25° ± 5°C. Løsningen av iseddiksyre i tetrahydrofuran overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 6 timer ved 25° ± 5°C. Reaktoren på 80 I ifylles 30 I vann og 5,3 kg (99 mol) ammonium-klorid, og røreren startes.
Det vandige ammoniumklorid overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet ved anvendelse av en doseringspumpe med en hastighet på ca. 1 l/min. Satstemperaturen holdes ved 20° ± 5°C. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 30 min. Reaktoren ifylles 20 I vann og 3,6 kg (34,8 mol) konsentrert saltsyre, 37% vandig løsning.
Den vandige saltsyre overføres fra reaktoren til destillasjonsapparatet ved anvendelse av en doseringspumpe med en hastighet på ca. 0,5 l/min. Satstemperaturen holdes ved 20° ± 5°C.
Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 2 timer.
Destillasjonsapparatet settes for vakuumdestillasjon ved anvendelse av et vakuum-vaskersystem. Løsningen konsentreres til et volum på ca. 350 ± 50 I. Satstemperaturen holdes under 50°C. Heptan/tetrahydrofuran-destillatet kastes. En reaktor ifylles 200 I vann.
Bemerk: Filtratet inneholder hydrogencyanid og dampene kan inneholde hydrogencyanid.
En forseglet filtertørker blir trykktestet ved et overtrykk på 103 kPa (15 psig) med nitrogen før anvendelse. Et eventuelt trykktap må ikke overskride 7 kPa (1 psig) i løpet av et tidsrom på 15 min. Ellers må lekkasjene repareres og testes på nytt. Produktet fra destillasjonsapparatet filtreres over på den forseglede filtertørker, mens filtratet avledes til en reaktor. Destillasjonsapparatet ifylles 600 I tetrahydrofuran. Innholdet av destillasjonsapparatet omrøres og oppvarmes til 40° ± 5°C.
Ca. 300 I av den varme tetrahydrofuranløsning i destillasjonsapparatet overføres til det forseglede filter. Innholdet av det forseglede filter røres ut igjen til en oppslemming og oppvarmes til 40° ± 5°C ved anvendelse av ca. 50°C temperert vann i kappen. Innholdet omrøres og holdes ved denne temperatur i minst 30 min.
Det installeres et Pall-filter i inntaksventilen for destillasjonsapparatet for å fjerne eventuell finpartikulær substans. Den varme tetrahydrofuran med løst produkt i det forseglede filter overføres gjennom Pall-filteret til et destillasjonsapparat. Resten av den varme tetrahydrofuranløsning i det første destillasjonsapparat overføres til det forseglede filter. Innholdet av det forseglede filter røres ut igjen til en oppslemming og oppvarmes til 40° ± 5°C ved anvendelse av ca. 50°C temperert vann i kappen. Blandingen omrøres og holdes ved denne temperatur i mint 30 min. Den varme tetrahydrofuran med løst produkt fra det forseglede filter overføres gjennom Pall-filteret til destillasjonsapparatet. Det forseglede filter skylles ved anvendelse av forstøvningsdysene med 50 I tetrahydrofuran. Skyllingen ledes gjennom Pall-filteret og overføringsledningen til destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet inneholdende tetrahydrofuranløsningen av produkt, settes for vakuumdestillasjon ved anvendelse av vakuum-vaskesystemet. Løsningen konsentreres til et volum på ca. 60 ± 20 I. Satstemperaturen holdes under 50°C. Destillasjonsapparatet inneholdende den konsentrerte løsning av produktet, blir ifylt 150 kg absolutt etanol. Destillasjonsapparatet settes for vakuumdestillasjon. Løsningen konsentreres til et volum på ca. 60 ± 20 I. Satstemperaturen holdes under 50°C. Destillasjonsapparatet ifylles 300 kg absolutt etanol. Tetrahydrofuran/etanol-destillatet blir kastet. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i ca. 1 time ved 75° 5°C. Løsningen i destillasjonsapparatet avkjøles under nitrogen til 0° ± 5°C og holdes i minst 2 timer. Det faste produkt i destillasjonsapparatet filtreres over på en sentrifuge. Filtratet ledes til en 80 I reaktor. Destillasjonsapparatet ifylles 15 kg etylalkohol, 2B. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres i minst 3 min., og vaskeblandingen overføres fra destillasjonsapparatet til sentrifugen mens filtratet ledes til reaktoren på 80 I. Filtratene fra reaktoren overføres til destillasjonsapparatet på 200 I. Destillasjonsapparatet settes for vakuumdestillasjon. Løsningen konsentreres til et volum på ca. 15 ± 5 I. Satstemperaturen holdes under 40° ± 5°C. Løsningen overføres til en 20 I kolbe. Kolben og innholdet avkjøles til 0° ± 5°C. Det resulterende faste stoff filtreres på en Buchner-trakt. Det fuktige produkt overføres til en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 40° ± 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum.
Utbyttet av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksenyl) karbonyl] pyridin er 4 kg som et første utbytte og 0,5 kg som et andre utbytte av et hvitt til lysegult fast stoff;
smp. i42-l47"C (ukorrigert).
200 MHZ <X>H NMR (CDC13): S 1,91 (m, 2H) , 2,37 (m, 2H), 2,52-2,61 (Itl, 1H) , 3,77 (m, 2H) , 3,88 (s, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 5,29 (ltl, 2H) , 6,04 (s, 1H), 6,14 (m, 2H), 7,23-7,42 (m, 10H).
Trinn E: Fremstilling av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-3-cykloheksen-1 -yl)metyl]pyridin
Et fat med absolutt etanol plasseres i et kaldt rom for anvendelse til vasking. Et 200 I destillasjonsapparat ifylles 4,0 kg (11,64 mol) av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksenyl)karbonyl]pyridin. Destillasjonsapparatet ifylles 44,4 kg av tørr tert.-butylmetyleter (inneholdende <0,02% vann).
Destillasjonsapparatet ifylles 16,6 kg (18 mol) av en løsning av litiumaluminiumhydrid, 1M i tetrahydrofuran, ved å bruke en strømningshastighet på 0,1 til 0,5 kg/min., og mindre enn 83 kPa (12 psi) argontrykk. Satstemperaturen holdes ved 30-45°C. Denne reaksjon er blitt kjørt med hell mellom 0°C og tilbakeløp ca. 66°C. For de beste resultater stanses tilsetningen dersom temperaturen stiger over 45°C. Avkjøl til <45°C og gjenoppta tilsetningen.
Når tilsetningen er fullstendig, skylles litiumaluminiumhydrid-tappeledningen med ca. 5 kg tetrahydrofuran. Skyllevæsken ledes til destillasjonsapparatet. Blandingen i destillasjonsapparatet omrøres ved 30-45°C i 3-4 timer. Blandingen i destillasjonsapparatet avkjøles til 20-25°C. En løsning av 1,27 kg vann i 4,4 kg tetrahydrofuran
fremstilles i en glasskolbe i en metallkanne. Løsningen av 1,27 kg vann i 4,4 kg tetrahydrofuran fylles i destillasjonsapparatet ved anvendelse av en doseringspumpe som starter med en hastighet på 0,05-0,1 l/time inntil skummingen gir seg, deretter fullføres tilsetningen av hele løsningen med en hastighet på 0,1-0,5 l/time. En mettet løsning av natriumsulfat i vann fremstilles ved å blande 1 kg natriumsulfat i 5 kg vann i
en glasskolbe i en metallkanne. Dersom det ikke er noe uløst natriumsulfat, tilsettes mer inntil noe er tilbake uløst. Destillasjonsapparatet ifylles 4 kg av den mettede natrium-sulfatløsning ved anvendelse av en doseringspumpe med en hastighet på 0,1-0,5 l/time. Temperaturen av innholdet i destillasjonsapparatet heves til 40-45°C. Oppslemmingen av uorganiske forbindelser i destillasjonsapparatet filtreres gjennom et filter, og filtratet ledes til en 400 I reaktor. Destillasjonsapparatet ifylles 20 I tetrahydrofuran (for vasking), og vaskeløsningen oppvarmes til 40-45°C. Vaskeløsningen i destillasjonsapparatet overføres gjennom et filter til reaktoren på 400 I. Temperaturen av produktløsningen i reaktoren holdes ved 40-45°C.
Løsningen av produktet overføres til et destillasjonsapparat, og mesteparten av løsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Absolutt etanol tilsettes, og det meste av løsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Absolutt etanol tilsettes, og løsningen avkjøles til -10°C til 0°C i løpet av 1 til 2 timer, og R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-[(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl]-pyridin isoleres ved sentrifugering. Produktkaken vaskes med kald absolutt etanol og vakuumtørkes. Lagring er på samme måte som maleat-saltet.
Trinn F: Fremstilling av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-3-cykloheksen-1 -yl)metyl]pyridin-maleat
En tetrahydrofuranløsning av produktet fra trinn E overføres til et destillasjonsapparat og vakuumdestilleres. Innholdet av destillasjonsapparatet holdes ved 25-75°C. Destillasjonsapparatet ifylles 100 I absolutt etanol, og mesteparten av etanol/tetra-hydrofuran-løsningen vakuumdestilleres. Innholdet av destillasjonsapparatet holdes ved 25-75°C. Destillasjonsapparatet ifylles 100 I absolutt etanol, og mesteparten av etanol/tetrahydrofuran-løsningen vakuum-destilleres. Innholdet av destillasjonsapparatet holdes ved 25-75°C. Destillasjonsapparatet ifylles 75 I absolutt etanol, og blandingen oppvarmes til forsiktig tilbakeløp. En 200 I reaktor ifylles 1,74 kg
(15 mol) maleinsyre og 15,8 kg absolutt etanol. Den resulterende oppslemming omrøres i reaktoren, og temperaturen av innholdet holdes ved 60-65°C. Etanol-løsningen av produktet settes til maleinsyreløsningen eller alternativt settes maleinsyreløsningen til etanol-løsningen av produktet i reaktoren på 400 I, og det etableres en argon-gjennomspyling på reaktoren.
Innholdet av reaktoren holdes ved 50-55°C og omrøres i 1 til 2 timer. De uorganiske forbindelser i filteret blir kastet. Kimkrystaller av produkt med høy kvalitet blir tilsatt, om nødvendig, til reaktoren.
Innholdet av reaktoren avkjøles til 35-40°C og omrøres i 1-2 timer. Innholdet av reaktoren avkjøles til -10°C til -5°C og omrøres i 1-2 timer. Det faste produkt filtreres over på en sentrifuge, og filtratet ledes til en 400 I reaktor. Reaktoren ifylles 15,8 kg kald absolutt etanol og ledes over på kaken på sentrifugen. Filtratet ledes til reaktoren på 400 I. Det etanol-fuktige produkt overføres til en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 30° 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum.
Det tørre produkt overføres til polyetylen dobbelt-forede plastsekker i fuktighetssikre fat med en respirator koblet til en luftledning. Produktet lagres under 35°C i et tørt lager.
Andre uthytte;
Filtratene i reaktoren overføres til et destillasjonsapparat. Filtratene vakuumdestilleres inntil løsningen er under røreren. Destillasjonsapparatet ifylles tilstrekkelig absolutt etanol til å tillate omrøring, og innholdet avkjøles til -10 til -5°C. Destillatet blir kastet. Det faste produkt fra destillasjonsapparatet filtreres over på sentrifugen, og filtratet kastes. Reaktoren på 200 I ifylles 8 kg kald absolutt etanol. Denne vasking ledes over på kaken på sentrifugen, og filtratet blir kastet. Det etanol-fuktige produkt overføres til en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 30° ± 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum.
Det tørre produkt overføres til polyetylen dobbelt-forede plastsekker i
fuktighetssikre fat. Produktet lagres under 35°C i et tørt lager.
Utbyttet av R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metylpyridin-maleat er 3,6 kg som et første utbytte og 0,6 kg som et andre utbytte av hvitt til nesten hvitt fast stoff;
200 MHz <1> H NMR (CDCI3): 6 1,65-1,80 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 4H), 2,25-4,20 (m, 9H), 6,0 (m, H), 6,08 (m, 1H), 6,15 (ss, 2H), 7,15-7,45 (m, 10H); syreprotoner av maleinsyre ikke observert.
Totale urenheter: 0,48%
Ikke mer enn 2,0%
HPLC- betinqelser
Kolonne: YMC-AQ, C18 5um, 250 x 4,6 mm Strømningshastighet: 1,5 ml/min.
Mobil fase: 350 CH3 CN/650 løsning A<*> (v/v)
Bølgelengde: 214 nm
injeksjonsvolum: 20 fil
Prøve, kons.: ca. 5,0 mg/25 ml i mobil fase
og juster løsningens pH til 3,0 ved anvendelse av 85% H3PO4.
Titr<p>ring for maleinsyre: 26,00% (gj.snitt av 2 verdier)
Teoretisk = 26,05%
Sp<p>sifikk rotasjon- t0^<5> = + 62,46° 1% i metanol
(gj.snitt av 6 verdier)
Betingelser:
Kolonne: Chiralcel OJ, 250 x 4,6 mm
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Mobil fase: 700 heksan/300 isopropanol (IPA) (v/v)
Bølgelengde: 254 nm
Injeksjonsvolum: 20 jil
Prøve kons.: ca. 10,0 mg/25 ml i IPA (ultralyd-behandlet inntil den er løst)
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
Eksempel A
5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre
Et 800 I destillasjonsapparat ifylles 53,9 kg (306 mol)
3-benzoylakrylsyre. Destillasjonsapparatet på 800 I ifylles 41 kg (315 mol) etylacetoacetat. Destillasjonsapparatet ifylles 150 I vann. Røreren startes på
destillasjonsapparatet. Destillasjonsapparatet ifylles 56 kg (1475 mol) av 50% natriumhydroksyd, etterfulgt av 20 I vann. Den resulterende løsning omrøres, og temperaturen av innholdet holdes ved 45-50°C i 16-18 timer etter tilsetning av natriumhydroksydet. Løsningen i destillasjonsapparatet blir deretter oppvarmet med tilbakeløp i 20-24 timer (ca. 100°C). En 800 I reaktor ifylles 140 I vann og 90,6 kg (1100 mol) konsentrert saltsyre etterfulgt av 20 I vann, og røreren startes. Reaksjonsbland-ingen i destillasjonsapparatet avkjøles til 25-40°C. Destillasjonsapparatet ventileres gjennom kondensatoren til et atmosfærisk vasketåm. Den avkjølte løsning i destillasjonsapparatet (25-40°C) settes til den fortynnede saltsyreløsning i reaktoren med en hastighet på ca. 2-4 l/min. Destillasjonsapparatet ifylles 100 I vann, og dette overføres til reaktoren. Den resulterende oppslemming i reaktoren omrøres ved 25-40°C i ca. 2-4 timer. Det faste produkt i reaktoren filtreres over på en sentrifuge. Reaktoren ifylles 100 I vann, og vannet ledes til kaken på sentrifugen. Morvæskene og vaskingene blir kastet. Destillasjonsapparatet ifylles 100 I vann, vannet ledes over filterkaken, og
filtratet kastes. Den fuktige produktkake fra sentrifugen blir returnert til destillasjonsapparatet etter-fulgt av 400 I vann, og oppslemmingen omrøres i 2-4 timer. Det faste produkt filtreres over på en sentrifuge. Destillasjonsapparatet og filterkaken blir vasket med 200 I vann. Filtratene kastes. Den vannfuktige 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre overføres til en vakuum-brett-tørker og tørkes ved 80° ± 5°C i minst 24 timer ved anvendelse av det best tilgjengelige vakuum under dannelse av 62,8 kg av et nesten hvitt til blekgult faststoff; smp. 140-160°C (gjennomsnitt av 2 bestemmelser). Det tørre produkt lagres i plastforede fat.
200 MHZ <X>H NMR (CDCl3): 6 2,3-2,95 (m, 4H), 2,96-3,45 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,25-7,65 (m, 5H), 10,0-10,8 (br.s, 1H).
Eksempel B
n-butyl-5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylat
En blanding av 5-okso-3-fenyl-3-cykloheksenkarboksylsyre (eks. A) (216 g) og n-butylalkohol (500 g) behandles med konsentrert svovelsyre (10 ml) under omrøring. Blandingen lagres ved omgivelsestemperatur i 18 timer, oppvarmes til 50-55°C i 1 til 2 timer, og får avkjøle seg. Løsningen konsentreres under vakuum til en olje. Oljen helles over i et overskudd av mettet natrium-karbonat og ekstraheres over i toluen. Toluenekstraktet ledes over en matte av silikagel og konsentreres ved redusert trykk ved en temperatur på 90-95°C. Produktet er en olje; kp. 150-155°C ved 0,01 mm Hg. HPLC-renhet = 96,9% mens resten er toluen.
200 MHZ <1>H NMR (CDC13): 6 0,87-1,1 (t, 3H), 1,1-1,8 (kompleks multiplet, 4H), 2,5-3,2 (kompleks multiplet, 5H), 4,0-4,15 (t, 2H), 6,3-6,5 (s, 1H), 7,2-7,7 (kompleks multiplet, 5H).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel VIkarakterisert ved å behandle den racemiske forbindelse med formel IX
i et løsningsmiddel ved pH ca. 5, med ot-chymotrypsin under dannelse etter separasjon av uomsatt ester og surgjøring, av forbindelsen med formel VI.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved å anvende vann som løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/304,074 US5710277A (en) | 1994-09-12 | 1994-09-12 | Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent |
PCT/US1995/009511 WO1996008473A1 (en) | 1994-09-12 | 1995-07-28 | Improved process for r (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1-[(3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl]pyridine, a central nervous system agent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO995678L NO995678L (no) | 1997-03-11 |
NO995678D0 NO995678D0 (no) | 1999-11-19 |
NO309084B1 true NO309084B1 (no) | 2000-12-11 |
Family
ID=23174951
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO971122A NO307881B1 (no) | 1994-09-12 | 1997-03-11 | Forbedret fremgangsmÕte for R(+)1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1- [(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl] pyridin, et sentralnervesystem- middel |
NO995678A NO309084B1 (no) | 1994-09-12 | 1999-11-19 | FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO971122A NO307881B1 (no) | 1994-09-12 | 1997-03-11 | Forbedret fremgangsmÕte for R(+)1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1- [(3-fenyl-3-cykloheksen-1-yl)metyl] pyridin, et sentralnervesystem- middel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5710277A (no) |
EP (1) | EP0781274A1 (no) |
JP (1) | JPH10505610A (no) |
KR (1) | KR100379069B1 (no) |
BG (1) | BG63539B1 (no) |
CA (1) | CA2194000A1 (no) |
CZ (1) | CZ288258B6 (no) |
HR (1) | HRP950471A2 (no) |
HU (1) | HU219244B (no) |
MD (1) | MD1787G2 (no) |
MX (1) | MX9700331A (no) |
NO (2) | NO307881B1 (no) |
NZ (1) | NZ290701A (no) |
PL (2) | PL184241B1 (no) |
RU (1) | RU2144026C1 (no) |
TJ (1) | TJ257B (no) |
WO (1) | WO1996008473A1 (no) |
ZA (1) | ZA957615B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6433098B1 (en) | 1994-06-13 | 2002-08-13 | Rohm And Haas Company | Process of preparing curable compositions and compositions therefrom |
US6362301B1 (en) * | 1994-06-13 | 2002-03-26 | Rohm And Haas Company | Curable composition |
CN115572224A (zh) * | 2021-06-21 | 2023-01-06 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1189982A (fr) * | 1957-10-10 | 1959-10-08 | Centre Nat Rech Scient | Procédé de préparation de cycloheptadiènones-2-4 substituées |
US5314896A (en) * | 1991-11-20 | 1994-05-24 | Warner-Lambert Company | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents |
-
1994
- 1994-09-12 US US08/304,074 patent/US5710277A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-28 EP EP95927500A patent/EP0781274A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-28 PL PL95319076A patent/PL184241B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 WO PCT/US1995/009511 patent/WO1996008473A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-28 CA CA002194000A patent/CA2194000A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-28 KR KR1019970701595A patent/KR100379069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 CZ CZ1997740A patent/CZ288258B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 NZ NZ290701A patent/NZ290701A/en unknown
- 1995-07-28 PL PL95347274A patent/PL184075B1/pl unknown
- 1995-07-28 MX MX9700331A patent/MX9700331A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 HU HU9702120A patent/HU219244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 RU RU97105760/04A patent/RU2144026C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 JP JP8510175A patent/JPH10505610A/ja not_active Ceased
- 1995-07-28 MD MD97-0146A patent/MD1787G2/ro unknown
- 1995-07-28 TJ TJ97000456A patent/TJ257B/xx unknown
- 1995-09-11 ZA ZA957615A patent/ZA957615B/xx unknown
- 1995-09-12 HR HR08/304,074A patent/HRP950471A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-27 BG BG101271A patent/BG63539B1/bg unknown
- 1997-03-11 NO NO971122A patent/NO307881B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-19 NO NO995678A patent/NO309084B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP950471A2 (en) | 1997-08-31 |
PL319076A1 (en) | 1997-07-21 |
WO1996008473A1 (en) | 1996-03-21 |
TJ257B (en) | 2000-05-12 |
CA2194000A1 (en) | 1996-03-21 |
NO971122L (no) | 1997-03-11 |
MD970146A (en) | 1999-02-28 |
NO307881B1 (no) | 2000-06-13 |
JPH10505610A (ja) | 1998-06-02 |
NZ290701A (en) | 1998-04-27 |
ZA957615B (en) | 1996-04-22 |
PL184075B1 (pl) | 2002-08-30 |
HU219244B (en) | 2001-03-28 |
BG101271A (en) | 1998-03-31 |
HUT77531A (hu) | 1998-05-28 |
EP0781274A1 (en) | 1997-07-02 |
NO995678D0 (no) | 1999-11-19 |
AU697702B2 (en) | 1998-10-15 |
KR100379069B1 (ko) | 2003-07-23 |
RU2144026C1 (ru) | 2000-01-10 |
MD1787G2 (ro) | 2002-05-31 |
AU3151595A (en) | 1996-03-29 |
PL184241B1 (pl) | 2002-09-30 |
US5710277A (en) | 1998-01-20 |
MD1787F2 (en) | 2001-11-30 |
NO971122D0 (no) | 1997-03-11 |
CZ74097A3 (en) | 1997-12-17 |
BG63539B1 (bg) | 2002-04-30 |
CZ288258B6 (en) | 2001-05-16 |
MX9700331A (es) | 1997-05-31 |
NO995678L (no) | 1997-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0506532B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
JP2003505373A (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
JPH061788A (ja) | 新規なアザインドール、その製造方法及びそれらを含む医薬品 | |
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
NO129043B (no) | ||
FR2731708A1 (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
NO309092B1 (no) | Pyrimido[1,2-a]indoler og pyrimido[1,2-a]indoler til bruk som terapeutikum, legemidler inneholdende forbindelsene, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler samt nye karboksylsyrer | |
NO309084B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre | |
EP0556119B1 (fr) | Dérivés de pyrrolidine portant en position 3 un groupe acide gras saturé ou non-saturé, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques ayant une activité d'inhibiteurs de thromboxane-A2 les contenant | |
NO328548B1 (no) | Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
FR2685325A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
AU697702C (en) | Improved process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro- 4-phenyl-1-((3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl) methyl)pyridine, a central nervous system agent | |
US6433174B1 (en) | Process for producing novel naphthyridine derivatives | |
FR2792635A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP4749710B2 (ja) | イミダゾール化合物およびα−2−アドレナリン作動性受容体としてのその使用 | |
JPH0374667B2 (no) | ||
FR2559485A2 (fr) | Derives de pyrrolo-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CZ337299A3 (cs) | Dynamické štěpení thioesterů isoxazolinu katalyzované lipasou na isoxazolinkarboxylové kyseliny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |