NO328548B1 - Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater - Google Patents
Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328548B1 NO328548B1 NO20041848A NO20041848A NO328548B1 NO 328548 B1 NO328548 B1 NO 328548B1 NO 20041848 A NO20041848 A NO 20041848A NO 20041848 A NO20041848 A NO 20041848A NO 328548 B1 NO328548 B1 NO 328548B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mandelate salt
- dibenzo
- furan
- tetrahydro
- cyclohepta
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 for example Chemical group 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)OC2=C1 GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class CC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C ZWJMXJUZYGTMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1C WMJNKBXKYHXOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mandelatsalter av et substituert tetracyklisk tetrahydrofuranderivat i henhold til formel (I)
N-oksidformene og de stereokjemisk isomere former derav, hvori rA og R.<2> hver uavhengig er hydrogen eller C]_-6alkyl og R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller halogen, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende mandelatsalter i henhold til oppfinnelsen, mandelatsalter i henhold til oppfinnelsen for anvendelse som en medisin, en fremgangsmåte for fremstilling av mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen og anvendelsen av mandelatsaltene og farmasøytiske sammensetninger omfattende mandelatsalter i henhold til oppfinnelsen for behandlingen eller forebyggingen av CNS-forstyrrelser, kardiovaskulære forstyrrelser og
gastrointestinale forstyrrelser.
Forbindelser i henhold til formel (I) er kjente fra W099/19317 og W097/38991. Også kjent fra referansene er
syreaddisjonssalter av forbindelsene i henhold til formel (I), omfattende salter basert på vinsyre (D og L-former), saltsyre, hydrobromsyre og eplesyre. Imidlertid har de kjente syreaddisjonsformer i henhold til den kjente teknikk av en forbindelse i henhold til formel (I) ulempen at deres fysikokjemiske stabilitet ble funnet å være dårlig. Ved lagring eller formulering av de kjente salter ble tiltagende dekomponering og medfølgende en økning i mengden og antall forurensninger observert. Åpenbart forverres dette problem ytterligere under krevende miljømessige betingelser slik som lys, varme, fuktighet, surhet, basisitet og oksygen. W099/19317 og W097/38991 er i det hele tatt tause om
stabiliteten til forbindelsene brakt for dagen deri og om måter å oppnå eller forbedre stabilitet.
Uventet har det nå blitt funnet at det ovennevnte problem kan løses ved å anvende mandelatsaltet av forbindelsene i henhold til formel (I), W-oksidformene og de stereokjemiske isomere former derav. Mandelatsaltet er ikke lyssensitivt og er langt mer stabilt enn de tidligere kjente salter ved romtemperatur, økt temperatur og ved relativt høye fuktigheter og i vandige medier.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan representeres generelt ved formel (II)
W-oksidformene og de stereokjemisk isomere former derav, hvori R.<1> og r<2> hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6alkyl og R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller halogen. I de foregående definisjoner definerer C]__galkyl rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl og heksyl.
I de foregående definisjoner er halo generisk for fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne forbindelser er forbindelser hvor R-'- og R^ hver uavhengig er hydrogen eller metyl.
Foretrukne forbindelser er forbindelser hvor R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller fluor.
Spesielt foretrukne er forbindelsene hvor:
• rA er hydrogen, R.2 er metyl, R^ er fluor og R^ er hydrogen (mandelatsalt av ll-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N-metyl-2£T-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin); • r! er hydrogen, R^ er metyl, R^ er hydrogen og R^ er hydrogen (mandelatsalt av 3, 3a, 8,12b-tetrahydro-W-metyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin); • r! er metyl, R^ er metyl, R^ er fluor og R^ er fluor (mandelatsalt av 5, 11-difluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-W/.W-dimetyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin); • r! er metyl, R^ er metyl, R^ er fluor og R^ er hydrogen (mandelatsalt av ll-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro- N, W-dimetyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin); • R^- er metyl, R^ er metyl, R^ er hydrogen og R^ er hydrogen (mandelatsalt av 3, 3a, 8, 12b-tetrahydro- N, W-dimetyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin).
W-oksidformene av forbindelsene i henhold til formel (I) og (II) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori nitrogenatomet er oksidert til det såkalte N-oksid.
Begrepet "stereokj emisk isomere former"- som anvendt heri definerer alle mulige isomere former, som forbindelsene med formel (I) og (II) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentere ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) og (II) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentere med kjent absolutt konfigurasjon er nærværende i et molekyl, tilordnes en R- eller S-deskriptor (basert på Cahn-Ingold-Prelog-sekvensregel) til det lavest nummererte kirale senter, referansesenteret. Konfigurasjonen til det andre stereogene senter indikeres ved å anvende relative deskriptorer [ R*, R* ] eller [ R*, S*], hvor R<*> alltid er spesifisert som ref eransesenteret og [ R*, R*] indikerer sentere med den samme kiralitet og [ R*, S*] indikerer sentere med ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest nummererte kirale senter i molekylet har en S-konfigurasjon og det andre senter er R, ville stereodeskriptoren bli spesifisert som S-[ R*, S*]. Hvis "a" og "P" anvendes: er stillingen til substituenten med høyest prioritet på det asymmetriske karbonatom i ringsystemet som har det laveste ringnummer, vilkårlig alltid i "om-stillingen av midtplanet bestemt av ringsystemet. Stillingen til substituenten med høyest prioritet på det andre asymmetriske karbonatom i ringsystemet relativt til stillingen til substituenten med høyest prioritet på referanseatomet benevnes "a", hvis den er på den samme side av midtplanet bestemt av ringsystemet, eller "P", hvis den er på den andre side av midtplanet bestemt av ringsystemet.
For noen forbindelser med formel (I) og (II) og for intermediater anvendt i deres fremstilling, ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I de tilfeller er den stereokjemisk isomere form som først ble isolert angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og "B"-isomere former være entydig karakterisert ved for eksempel deres optiske rotasjon i tilfelle "A" og "B" har et enantiomert forhold. Fagmannen er i stand til å bestemme slike forbindelsers absolutte konfigurasjon ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon.
For eksempel betegner en forbindelse som har den stereokj emiske deskriptor A-(2a,3a£,12ba) den rene enantiomer som har enten (a) [2R- (2a, 3a(3,12ba) ] -konfigurasjonen hvorved karbonatom 2 er referanseatomet som har R-konfigurasjonen og
-CH2-NR<1>R<2->substituenten er på a-siden av midtplanet, karbonatom 3a har S-konfigurasjon fordi hydrogensubstituenten er på den andre side av midtplanet relativt til -CH2-NR<1>R<2->substituenten, og karbonatom 12b har R-konfigurasjon fordi hydrogensubstituenten er på den samme side av midtplanet relativt til -CH2-NR1R<2->substituenten, eller (b)
[2S-(2a, 3a(3, 12ba) ]-konfigurasjonen hvorved karbonatom 2 har S-konfigurasjon, karbonatom 3a R-konfigurasjon og karbonatom 12b S-konfigurasjon.
På lignende vis betegner en forbindelse som har den stereokj emiske deskriptor A- (2a, 3aa, 12b(3) den rene enantiomer som har enten (a) [2R-(2a, 3aa, 12b(3) ]-konfigurasjon hvorved karbonatom 2 er referanseatomet som har R-konfigurasjonen og -CH2-NR<1>R<2->substituenten er på a-siden av midtplanet, karbonatom 3a har R-konfigurasjonen og karbonatom 12b har S-konfigurasjon, eller (b) [2S-(2a, 3aa, 12b(3) ]-konfigurasjon hvorved karbonatom 2 har S-konfigurasjon, karbonatom 3a S-konfigurasjon og karbonatom 12b R-konfigurasjon.
Vi bemerker at furanenheten i formel (I) omfatter tre stereogene karbonatomer, henholdsvis ved stilling 2, 3a og 12b. Derfor omfatter formel (I) 8 forskjellige isomerer. Mest spesielt foretrukket er isomerene betegnet som (2a, 3aa, 12bp) .
Siden mandelsyre eksisterer i to isomere former (R- og S-formen), er det gitt at salter av begge isomere former, inklusive enhver blanding derav, er omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse. Spesielt foretrukket er S-formen av mandelatsaltet.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse viser affinitet for 5-HT2_reseptorer, spesielt for 5-HT2A- og 5-HT2c-resePtorer (nomenklatur som beskrevet av D. Hoyer i "Serotonine (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" redigert av M.D. Ferrari og publisert i 1994 av Boerhaave Commission of the University of Leiden). De serotonin-antagonistiske egenskaper av de foreliggende forbindelser kan demonstreres ved deres hemmende effekt i "5-hydroksytryptofan-testen på rotter " som er beskrevet i Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Videre viser mandelatsaltene i henhold til den foreliggende oppfinnelse interessant farmakologisk aktivitet i "mCPP-testen på rotter" som er beskrevet i W099/19317, og i "Kombinert apomorfin, trypt-amin, norepinefrin (ATN) testen på rotter" som er beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også mandelatsalter i henhold til oppfinnelsen som definert over for anvendelse som en medisin, spesielt kan forbindelsene med formel (II) anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling av CNS-forstyrrelser, slik som angst, psykose, schizofreni, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser og vanedannende egenskaper til legemidler som misbrukes.
Spesielt er mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen nyttige som terapeutiske midler i behandlingen eller forebyggingen av sentralnervesystemforstyrrelser som angst, depresjon og mild depresjon, bipolare forstyrrelser, søvn- og seksuelle forstyrrelser, psykose, grenselinjepsykose, schizofreni, migrene, personlighetsforstyrrelser eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, sosiale fobier eller panikkanfall, organiske mentale forstyrrelser, mentale forstyrrelser hos barn, aggresjon, hukommelsesforstyrrelser og adferdsforstyrrelser hos eldre mennesker, avhengighet, obesitet, bulimi og lignende forstyrrelser.
Spesielt kan mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen også anvendes som anxiolytiske midler, antipsykotiske midler, antidepressive midler, antimigrene midler og som midler med potensialet til å overstyre de vanedannende egenskaper til legemidler som misbrukes.
Mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes som terapeutiske midler i behandlingen av motoriske forstyrrelser. Det kan være fordelaktig å anvende mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen i kombinasjon med klassiske terapeutiske midler for slike forstyrrelser.
Mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen kan også hjelpe i behandlingen eller forebyggingen av skade på nervesystemet forårsaket av traume, slag, nevrodegenerative sykdommer og lignende; kardiovaskulære forstyrrelser som høyt blodtrykk, trombose, slag og lignende; og gastrointestinale forstyrrelser som dysfunksjon av motiliteten av det gastrointestinale system og lignende.
I betraktning av anvendelsene over av mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen følger det at den foreliggende oppfinnelse også tilveiebringer en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av slike sykdommer, fremgangsmåten omfatter den systemiske administrasjon av en terapeutisk mengde av en forbindelse med formel (II), en N-oksidform eller stereokjemisk isomer form derav, effektiv i behandling av de over beskrevne forstyrrelser, spesielt, i behandling av angst, psykose, schizofreni, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser og vanedannende egenskaper til legemidler som misbrukes.
Fagmannen i behandlingen av slike sykdommer kunne bestemme den effektive terapeutiske daglige mengde fra testresultatene presentert i det følgende. En effektiv terapeutisk daglig mengde ville være fra ca 0,01 mg/kg til ca 10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca 0,05 mg/kg til ca 1 mg/kg kroppsvekt.
For å lette administrasjon kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøytiske former for admini-stråsjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktig orale doseringsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter saline-løsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare løsninger inneholdende mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Passende oljer for dette formål er, for eksempel, peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soyaolje, syntetiske glyserolestere av langkjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikante skadelige effekter på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Mandelatsaltene, som er syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende base- eller syreform, mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (II) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, (3- eller Y-cyklodekstriner eller ders derivater, spesielt hydroksyalkylsubstituerte cyklodekstriner, f.eks. 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin. Også ko-løsningsmidler slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (II) i farmasøytiske sammensetninger.
Andre passende måter for å øke løseligheten av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger er beskrevet i WO 97/44014.
Mer spesielt kan de foreliggende forbindelser formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (II), og (b) en eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer.
Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformig tilstand) omfattende minst to komponenter, hvori en komponent er dispergert mer eller mindre jevnt gjennom hele den andre komponent eller komponenter. Når dispersjonen av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller homogent gjennom hele eller består av en fase som definert i termodynamikken, refereres en slik fast dispersjon til som "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene til hvilke de administreres.
Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner, som er mindre homogene gjennom det hele enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysisk uniforme gjennom det hele eller omfatter mer enn en fase.
Den vannløselige polymer i partiklene er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når løst i en 2 % vandig løsning ved 20 °C løsning.
Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetyl-celluloser eller HPMC. HPMC som har en metoksy-substitusjonsgrad fra ca 0,8 til ca 2,5 og en hydroksypropyl-molarsubstitusjon fra ca 0,05 til ca 3,0 er generelt vann-løselige. Metoksy-substitusjonsgrad refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper nærværende per anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. Hydroksy-propyl-molarsubstitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet.
Partiklene som definert i det foregående kan fremstilles ved å først fremstille en fast dispersjon av komponentene, og deretter eventuelt finmaling eller knusing av denne dispersjon. Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner inklusive smelteekstrusjon, spraytørking og løsningsfordamping, smelteekstrusjon er foretrukket.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette doseringens administrasjon og uniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhets-doseringer, hver enhet inneholdende en forbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt, i assosiasjon med den krevde farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Mandelatsaltene i henhold til formel (II) kan generelt fremstilles ved å løse den frie base av forbindelsene i henhold til formel (I) i et passende løsningsmiddel, eventuelt oppvarming av blandingen, tilsetning av en tilstrekkelig mengde av mandelsyren, avkjøling av reaksjonsblandingen og samling av det krystallinske materiale. De således oppnådde tilsvarende salter kan refineres videre ved omkrystallisasjon i et passende løsningsmiddel.
Begrepet passende løsningsmiddel som anvendt heri i relasjon til fremstillingen av mandelatsaltene og omkrystallisasjonen definerer ethvert lavere alkanol- eller ketonløsningsmiddel hvor forbindelsen i henhold til formel (I) er løselig og inkluderer primære, sekundære og tertiære alkoholer og de tilsvarende ketoner med fra 1 til 6 karbonatomer. Passende lavere alkanolløsningsmidler inkluderer metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metyl-l-propanol, 1,1-dimetyl-etanol, cykloheksanol og lignende. Blandinger av to eller flere av de overnevnte løsningsmidler kan også effektivt anvendes i fremstillingen av mandelatsaltene i henhold til oppfinnelsen, samt løsninger av løsningsmidlene eller blandinger derav med vann. Spesielt kan vannet omfatte opp til ca 25 % til 35 % basert på volum av løsningen. Fortrinnsvis er det anvendte løsningsmiddel et lavere alkanol, spesielt 2-propanol.
Forbindelsene i henhold til formel (I) kan fremstilles i henhold til prosedyrene beskrevet i W099/19317 og W097/38991 og disse prosedyrer er brakt for dagen heri ved referanse. Generelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å N-alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (IV) hvori W er en passende utgående gruppe slik som halo. I intermediatene (III) og (IV) er R.<1> til R^ som definert i forbindelsene med formel (I). W-alkyleringen kan beleilig utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, metanol, tetrahydrofuran, metylisobutylketon, N, W-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, og eventuelt i nærvær av en passende base. Omrøring og hevede temperaturer, for eksempel reflukstemperatur, kan øke reaksjonshastigheten. Alternativt kan W-alkyleringen også utføres ved å anvende prosedyren beskrevet av Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16( 4), s. 403-407) som involverer anvendelsen av et reaksjonskar under trykk.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget.
I tillegg kan forbindelsene med formel (I) omdannes til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets W-oksid-form. W-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, perok-soalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de i de foregående beskrevne prosesser er generelt racemiske blandinger av enantiomerer, som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelige basiske eller sure kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre henholdsvis med en passende kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.
Intermediatene nevnt i det foregående er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lages ved å følge kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan intermediater med formel (III) fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet av Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16( 4), s. 403-407).
De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
a) LiAlH4 (0,0686 mol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av AICI3 (0,0718 mol) i tetrahydrofuran (75 ml), avkjølt på et
isbad og under N2~atmosfære. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C. En løsning av 2-fluor-5Jf-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-on (0,0653 mol og fremstilt som beskrevet i DE 3 644 462) i tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble tillatt å varme til romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt på et isbad. Vann og CH2C12 ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig NaHCCh-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 13,16 g (96 %) 2-f luor-5Jf-dibenzo [a, d] cyklohepten (intermediat 1)
b) Metaklorperbenzosyre (0,0501 mol) ble løst i CHC13 (40 ml). Den organiske løsning ble tørket, filtrert og filtratet ble
tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat 1 (0,0417 mol) og 1,4-benzendiol (0,26 g) i CHC13 (70 ml), omrørt ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 60 °C, deretter avkjølt på et isbad, vasket med en 10 % vandig Na2C03-løsning og saltløsning, tørket, filtrert og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 10,42 g 3-fluor-6, lOb-dihydro-lalf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohept[1,2-b]oksiren (intermediat 2)
c) Brom-2-propenyl-magnesium (0,0542 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat 2 (0,04956 mol) i
tetrahydrofuran (120 ml) under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur,
deretter omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, stanset med en 20 % NH4Cl-løsning, og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset og separert i to regio-isomerer med HPLC over silikagel (eluent: heksaner/etylacetat 9/1). To rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble fordampet, hvilket ga 4,79 g (36 %) (±)- trans- Q- fluor-10,11-dihydro-11- (2-propenyl) -5Jf-dibenzo [a, d] cyklo-hepten-10-ol (intermediat 3) og 2,52 g (19 %) (trans)-2-fluor-10,11-dihydro-11- (2-propenyl) -5Jf-dibenzo [a, d] cyklohepten-10-ol (intermediat 4). d) Pyridiniumtribromid (0,0175 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av intermediat 3 (0,0175 mol) i CHCI3 (80 ml),
avkjølt på et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 min. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved kort kolonnekromatografi over silikagel (eluent: heksaner/CH2Cl2 4:1, deretter 1:1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 5,02 g (83 %) (±)-[ (2o£,3a3,12ba) + (2a, 3aa, 12b(3) ]-2- (brommetyl)-11-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2tf-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan (intermediat 5).
På en lignende måte fremstilles:
(±) - [ (2a, 3a(3,12ba) + (2a, 3aa, 12b(3) ] -2-(brommetyl)-5-fluor-3,3a,8,12b-tetrahydro-2tf-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan (intermediat 6) , (±) - [ (2a, 3a(3,12ba) + (2a, 3aa, 12b(3) ] -2-(brommetyl)-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-2£T-dibenzo- [3,4:6,7] -cyklohepta [1, 2-b] furan (intermediat 7) og (±)-[ (2a,3a(3,12ba) + (2a, 3aa, 12b(3) ] -2-(brommetyl)-5, li-di fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-2£T-dibenzo [3,4:6,7] cyklo-hepta [ 1, 2-b] furan (intermediat 8). e) En blanding av intermediat 5 (0,073 mol), dimetylaminogass (170 g) og CaO (26 g) i THF (400 ml) ble varmet i 16 timer ved 125 °C (autoklav) (reaksjon x 2). Blandingen ble vasket med en mettet vandig NaHCCb-løsning, deretter ekstrahert med CH2CI2. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble løst i dietyleter og omdannet til hydrokloridsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol (pH < 4). Løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt i kokende 2-propanon, filtrert fra og tørket. Hvilket ga: 20,5 g (±) - (2a, 3a(3, 12ba) -ll-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-W,W-dimetyl-2Jf-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [ 1, 2-b] furan-2-metanamin (intermediat 9). f) Løsningsmidlet fra moderluten ble fordampet. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over RP-18 (eluent: (0,5 % NH40Ac i H20)/CH3OH/CH3CN gradienteluering) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Hvilket ga: 0,400 g (±) - (2a, 3aa, 12b(3)-ll-fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2ft-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (intermediat 10).
g) Intermediat 10 (0,00128 mol) ble separert i sine enantiomerer ved kiral kolonnekromatografi over Chiralpak AD
(eluent: heksan/2-propanol 97/3). To rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble fordampet. Hvilket ga: 0,201 g A- (2a, 3aa, 12b(3)-ll-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2Jf-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [ 1, 2-b] furan-2-metanamin (intermediat 11) og 0,170 g B- (2a, 3aa, 12b(3) -11-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-W,W-dimetyl-2Jf-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (intermediat 12) .
Analogt med intermediat 10 ble de følgende intermediater også fremstilt: (±) - (2a, 3aa, 12b(3) -5-f luor-3, 3a, 8 ,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2Jf-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [ 1, 2-b] furan-2-metanamin (intermediat 13),
(±)-(2a,3aa,12bp)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2tf-dibenzo[3,4:6,7] cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (intermediat 14) og
(±) - (2a, 3aa, 12b(3) -5,11-dif luor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2£T-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [ 1, 2-b] furan-2-metanamin (intermediat 15).
d) Ved å anvende metylamin (gass) istedenfor N, W-dimetylamin (gass), fremstilles på en lignende måte
monometylekvivalentene av intermediater 13,14 og 15, som gir
(±) - (2a, 3aa, 12b(3) -ll-fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N-metyl-2tf-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (intermediat 16),
(±) - (2a, 3aa, 12b(3) -5-f luor-3, 3a, 8 ,12b-tetrahydro-N-metyl-2tf-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin (intermediat 17),
(±) - (2a, 3aa, 12b(3) -5, 11-dif luor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-W-metyl-2Jf-dibenzo [3,4:6,7] cyklohepta [ 1, 2-b] furan-2-metanamin (intermediat 18) og
(±) - (2a, 3aa, 12b(3) -3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N-metyl-2tf-dibenzo[3,4:6,7] cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin
(intermediat 19)
B. Fremstilling av mandelatsaltene
Forbindelse 1
0,00025 mol av B-enantiomeren av intermediat 16 og 0,00025 mol S-mandelsyre ble løst i 4 ml 2-propanol, deretter tillatt å krystallisere. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (vakuum, 50 °C). Utbytte: 0,096 g av mandelatsalt (forbindelse 1). 5 mg av forbindelse 1 ble omkrystallisert fra 1 ml 2-propanol, inklusive 3 dråper etanol for å oppnå en prøve, passende for røntgenanalyse.
På en lignende måte ble mandelatsaltene av B-enantiomerene av intermediater 12, 13, 14, 15, 17, 18 og 19 fremstilt.
Stabilitetstesting
De følgende salter ble testet: tartratsalt, ditoluoyltar-tratsalt, citratsalt, malonatsalt, succinatsalt og mandelatsalt (forbindelse 1) av B- (2a, 3aa, 12bfJ)-11-fluor-3, 3a, 8, 12b-tetrahydro-N-metyl-2Jf-dibenzo- [3,4:6,7] cyklohepta [1,2-b]furan-2-metanamin. Saltene ble testet for sin vannadsorpsjons/desorpsjonsoppførsel, deres krystallografiske stabilitet og deres kjemiske stabilitet.
a. Adsorpsjon og desorpsjon av vann
Adsorpsjonen og desorpsjonen av vann ved 25 °C ved forskjellige betingelser av relativ fuktighet undersøkes på en mengde på ± 10 mg av hvert salt. Vektendringen som en funksjon av relativ fuktighet registreres. Resultatene er vist i figur 1. Mandelatsaltet er stabilt mot fuktighetsopptak over hele fuktighetsområdet. Malonatsaltet, succinatsaltet, tartratsaltet og (+)ditoluoyltartratsaltet er mindre stabile, men vektendringen som en funksjon av den relative fuktighet er svært liten. Citratsaltet er hygroskopisk og antar væskeform ved høy relativ fuktighet.
b. K rystallografisk stabilitet.
Stabiliteten av krystallstrukturen til saltet studeres etter lagring av forbindelsene i en periode på to uker ved romtemperatur (RT) under både 5 %, 75 % og 25 °C/60 % relativ fuktighet (RH). Prøvene analyseres med termogravimetri (TGA), differential skanning kalorimetri (DSC) og infrarød spektroskopi (IR).
Resultatene av testene er rapportert i tabell 1.
Ingen endring observeres for tartratsaltet, mandelsyresaltet og (+)ditoluoyltartratsaltet i løpet av lagring under de forskjellige relative fuktigheter. IR-spekterne og DSC-kurvene forblir de sammen før og etter lagring. Dette indikerer at produktene er krystallografisk stabile. Citratsaltet er amorft og antar væskeform ved RT/75 %RH.
c. Kjemisk stabilitet
I testprogrammet for kjemiske stabilitet lagres saltene i perioder på 2, 4 og 8 uker under forskjellige betingelser. Disse betingelser er 40 °C/75 % RH, 50 °C, dagslys, RT/5 % RH, RT/75 % RH, 25 °C/60 % RH og kunstig lys. Mandelatsaltet og ditoluoyltartratsaltet lagres også 8 timer i 0,3 da ICH-lys. Forbindelsene analyseres etter lagring med HPLC og ved visuell inspeksj on.
Resultatene av testene er rapportert i tabell 2.
Den kjemiske stabilitetsstudie av de forskjellige former resulterte i følgende observasjoner: Tartratsaltet viste en sensitivitet overfor 40 °C/70 % RH og lys, fordi summen av forurensninger økte etter lagring ved 40 °C/70 % RH og ved de to lysbetingelser. Citratsaltet viser degradering ved alle undersøkte betingelser.
(+)ditoluoyltartratsaltet viste en sensitivitet overfor temperatur og lys, fordi summen av forurensninger øker etter lagring ved 50 °C og ved de to lysbetingelser. Mandelatsaltet er kjemisk stabilt ved alle undersøkte betingelser.
I korthet viser tartratsaltet en god adsorpsjon/de-sorpsjonsprofil, er krystallografisk stabilt, men viser sensitivitet overfor høyere fuktigheter og lys. Citratsaltet er hygroskopisk og antar væskeform ved høy relativ fuktighet under adsorpsjon/desorpsjonstesten. Citratsaltet er amorft og ikke kjemisk stabilt. Det er sensitivt for degradering ved alle lagringsbetingelser. (+)ditoluoyltartratsaltet viser en god adsorpsjon/desorpsjonsprofil, er krystallografisk stabilt, men viser sensitivitet overfor temperatur og lys. På den annen side viser mandelatsaltet en god adsorpsjon/desorpsjonsprofil og er krystallografisk og kjemisk stabilt.
Det ble også funnet at stabiliteten av saltene økte med økende renhet. Dessuten var saltene fra den kjente teknikk vanskelige å fremstille med en høy renhetsgrad mens mandelatsaltet alltid kunne fremstilles med en høy renhetsgrad. Derfor er mandelatsaltet et bedre valg når det gjelder å velge salter med en
tilstrekkelig stabilitet.
Claims (10)
1. Mandelatsalt av en forbindelse i henhold til formel (I),
W-oksidformene og de stereokjemisk isomere former derav, hvori R.! og r<2> hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6alkyl, R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller halogen, C^-galkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer og halo er generisk for fluor, klor, brom og jod.
2. Mandelatsalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at R^- og R^ hver uavhengig er hydrogen eller metyl.
3. Mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at R^ og R^ hver uavhengig er hydrogen eller fluor.
4. Mandelatsalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen er mandelatsaltet av: ll-fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-W-metyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin;
3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metyl-2tf-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin; 5,11-dif luor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-W/.W-dimetyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin; ll-fluor-3, 3a, 8,12b-tetrahydro-W/.W-dimetyl-2Jf-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin eller 3, 3a, 8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2tf-dibenzo- [3,4:6,7]-cyklohepta[1,2-b]furan-2-metanamin.
5. Mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at forbindelsen i henhold til formel (I) er en (2a,3aa,12bP)-isomer.
6. Mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at mandelatsaltet har S-formen.
7. Mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelse som en medisin.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 i fremstillingen av et medikament for behandling av angst, psykose, schizofreni, depresjon, migrene, søvnforstyrrelser og vanedannende egenskaper av legemidler som misbrukes.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av et mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et mandelatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved å løse den frie base av en forbindelse i henhold til formel (I) i et passende løsningsmiddel, eventuelt oppvarming av blandingen, tilsetning av en tilstrekkelig mengde av mandelsyren, avkjøling av reaksjonsblandingen og samling av det krystallinske materiale, eventuelt ytterligere rafinering av mandelatsaltet ved omkrystallisasjon i et passende løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01204465 | 2001-11-09 | ||
| PCT/EP2002/011136 WO2003040122A1 (en) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041848L NO20041848L (no) | 2004-05-05 |
| NO328548B1 true NO328548B1 (no) | 2010-03-15 |
Family
ID=8181272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041848A NO328548B1 (no) | 2001-11-09 | 2004-05-05 | Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7317115B2 (no) |
| EP (1) | EP1446397B1 (no) |
| JP (1) | JP2005508988A (no) |
| KR (1) | KR100962325B1 (no) |
| CN (1) | CN1582282B (no) |
| AR (1) | AR037285A1 (no) |
| AT (1) | ATE299138T1 (no) |
| AU (1) | AU2002349327B2 (no) |
| BR (1) | BR0212770A (no) |
| CA (1) | CA2465043C (no) |
| DE (1) | DE60204982T2 (no) |
| EA (1) | EA006980B1 (no) |
| ES (1) | ES2244818T3 (no) |
| HR (1) | HRP20040395A2 (no) |
| HU (1) | HUP0402224A3 (no) |
| IL (2) | IL161866A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04004365A (no) |
| MY (1) | MY128237A (no) |
| NO (1) | NO328548B1 (no) |
| NZ (1) | NZ531739A (no) |
| PL (1) | PL368456A1 (no) |
| TW (1) | TW200407117A (no) |
| UA (1) | UA79248C2 (no) |
| WO (1) | WO2003040122A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200403454B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2468038C (en) * | 2001-12-07 | 2011-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives |
| WO2005013969A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic agent with socializing properties |
| RU2401257C2 (ru) | 2004-12-07 | 2010-10-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена |
| JP4937141B2 (ja) | 2005-01-27 | 2012-05-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｃｎｓ障害の処置における５ｈｔ２インヒビターとしての複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体 |
| ES2342110T3 (es) | 2005-06-17 | 2010-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina ciclica. |
| US8507040B2 (en) | 2008-05-08 | 2013-08-13 | Air Products And Chemicals, Inc. | Binary and ternary metal chalcogenide materials and method of making and using same |
| US8765223B2 (en) * | 2008-05-08 | 2014-07-01 | Air Products And Chemicals, Inc. | Binary and ternary metal chalcogenide materials and method of making and using same |
| US8962675B1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Atrasentan mandelate salts |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3644462A1 (de) | 1986-12-24 | 1988-07-07 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-onen |
| JP2656720B2 (ja) * | 1992-12-09 | 1997-09-24 | 武田薬品工業株式会社 | 光学活性アミノクマラン誘導体 |
| AU1945495A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| HUP9901613A3 (en) * | 1996-04-12 | 2001-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetracyclic fused furanamine derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2240161C (en) | 1996-05-20 | 2005-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| US6281247B1 (en) * | 1998-03-03 | 2001-08-28 | Novo Nordisk A/S | Salt forms of (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-methyl-N-((1R)-1-(N-methyl-N-((1R)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl)carbamoyl)-2-(2-naphthyl)ethyl)amide |
| HUP9904624A2 (hu) * | 1999-12-17 | 2002-01-28 | Sanofi-Synthelabo | Szacharinszármazékok, eljárás előállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik |
| EP1186303A3 (en) * | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
-
2002
- 2002-08-11 UA UA20040604168A patent/UA79248C2/uk unknown
- 2002-11-07 MY MYPI20024166A patent/MY128237A/en unknown
- 2002-11-08 AT AT02781214T patent/ATE299138T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 AR ARP020104298A patent/AR037285A1/es unknown
- 2002-11-08 ES ES02781214T patent/ES2244818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 WO PCT/EP2002/011136 patent/WO2003040122A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-08 AU AU2002349327A patent/AU2002349327B2/en not_active Ceased
- 2002-11-08 IL IL16186602A patent/IL161866A0/xx unknown
- 2002-11-08 KR KR1020047002379A patent/KR100962325B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 BR BR0212770-9A patent/BR0212770A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 DE DE60204982T patent/DE60204982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 JP JP2003542168A patent/JP2005508988A/ja active Pending
- 2002-11-08 EA EA200400656A patent/EA006980B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 CN CN02821918XA patent/CN1582282B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 PL PL02368456A patent/PL368456A1/xx unknown
- 2002-11-08 MX MXPA04004365A patent/MXPA04004365A/es active IP Right Grant
- 2002-11-08 CA CA2465043A patent/CA2465043C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 TW TW091132840A patent/TW200407117A/zh unknown
- 2002-11-08 EP EP02781214A patent/EP1446397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 NZ NZ531739A patent/NZ531739A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 US US10/491,799 patent/US7317115B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 HU HU0402224A patent/HUP0402224A3/hu unknown
-
2004
- 2004-05-05 NO NO20041848A patent/NO328548B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-05-05 HR HR20040395A patent/HRP20040395A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-06 ZA ZA200403454A patent/ZA200403454B/en unknown
- 2004-05-06 IL IL161866A patent/IL161866A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO317159B1 (no) | Halogensubstituerte tetrasykliske tetrahydrofuranderivater | |
| NO317156B1 (no) | Substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| EP1138677B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine | |
| NO328548B1 (no) | Nye mandelatsalter av substituerte tetracykliske tetrahydrofuranderivater | |
| AU2002349327A1 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| EP1456193B1 (en) | PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2 i H /i -DIBENZO 3,4:6,7]CYCLOHEPTA 1,2-b]FURAN DERIVATIVES | |
| WO2003048147A2 (en) | PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| NO309084B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre | |
| MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| AU6547400A (en) | Process for the preparation of piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |