TW200407117A - Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives - Google Patents

Description

200407117 A7 ----- —___B7 ____ 五、發明說明' 本發明係關於一種根據式⑴之新穎經取代的四環性四 氫呋喃衍生物之杏仁酸酯鹽 R1 /

(I) R3 其队氧化物與其立體化學異構物，其中R1與R2各分 別獨立地為氫或域且R3與R4各分職立地為氫或 鹵素’以及包含本發明的杏仁酸6旨鹽類之醫藥組成物，使 用本發明的杏仁酸㈣難為醫藥品之用途，製備本發明 的杏仁酸酯鹽類與使用本發明的杏仁酸酯鹽類及包含本發 明的杏日鹽類之醫藥組成物用於治療或預防c⑽疾 病、心血管疾病與胃腸方面疾病之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)的化合物類為得知自w〇99/19317與W〇97/38991 者，也得知自此參考物者為式(1)化合物之酸加成鹽類，包 含其與酒石酸(D與L_型）、㈣、氫祕與蘋果g㈣形成 之鹽類，然而，根據先前所知的式⑴化合物之酸加成鹽 類，其缺點為其物理化學的安定錄差，所知鹽類經儲存 或配製後，被觀察到漸進的分解與同時增加許多的不純物 質，顯然，此問題在需求的環境條件(例如光線，熱，濕 度，酸性，鹼性與氧氣等）更為嚴苛，w〇99/19317與 W097/38991中對所揭露其中的化合物之安定性及如何取 得或改善其安定性並未提及。

91469A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200407117 A7 B7 五、發明說明（2) 未預期到地，目前發現上述的問題可藉使用式(1)化合 物之杏仁酸酯鹽、其队氧化物與其立體化學異構物而達 成，此杏仁酸酯鹽係對光線不敏感的且在室溫、高溫及相 對尚濕度及在水性介質中，遠較之前本技藝中之鹽類具更 大安定性。 本發明的化合物類可以下列式(II)代表

R3

OH

I

HC— COOH 其N-氧化物與其立體化學異構物，其中Ri與R2各分 別獨立地為氫或Cw烷基且化3與R4各分別獨立地為氫或 鹵素，於前述定義中，Cw烷基代表具有丨至6個碳原子 之直鏈與支鏈飽和的烴基，例如曱基，乙基，丙基，丁 基’ 1_甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基與己基。 上述定義中之鹵素是指氟，氣，溴與碘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的化合物為其中R1與R2各分別獨立地 基之化合物類。 5 較佳的化合物為其中R3與R4各分別獨立地為氫或氟 之化合物類。 特別佳的化合物為其中： • Rl為氫，R2為曱基，R3為氟且R4為氫（11_氣_ 3,3&，8，121>四氫善甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]環庚[124] -4-

200407117 A7 B7 五、發明說明（3) 吱喃-2甲烧胺之杏仁酸g旨鹽）； • R1為氫，R2為甲基，R3為氫且R4為氫(3,3a，8，12b-ra 氫-TV-甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]環庚[l，2-b]呋喃-2甲烷 胺之杏仁酸酯鹽）； • R1為甲基，R2為甲基，R3為氟且R4為氟(5，11-二氟-3,3&，8，121>四氫-^-二曱基-2//-二苯並-[3,4:6,7]環庚 〜 [1，2-b]吱喻甲烧胺之杏仁酸酯鹽）； • R1為曱基，R2為甲基，R3為氟且R4為氫（11-氟-3,3&，8，121>四氫-7^#-二甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]環庚 [l，2-b]呋喃-2甲烷胺之杏仁酸酯鹽）； • R1為甲基，R2為甲基，R3為氫且R4為氫(3,3a，8，121> 四氫二甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]環庚[l，2-b]呋喃-2甲烷胺之杏仁酸酯鹽）； 根據式(I)與(II)的化合物之沁氧化物類是指包括那些 其中氮原子被氧化成所謂的沁氧化物之式(I)的化合物類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文内所稱之π立體化學異構物型類"是用於定義所有 可能出現的式（I)與(II)化合物之異構物型式，除非另有提 及或指示，化合物的化學式代表所有可能的立體化學異構 物型類之混合物，此混合物包含所有的具基本分子結構之 非鏡像立體異構物與鏡像異構物，更明確地說，產生立體 異構性中心可具有或構型（configuration);位於雙價 環形（部分地）飽和的基上的取代基可具有順式或反式構 型〇 式（I)與(II)的化合物之立體化學異構物型類顯然被涵 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200407117 A7 五、發明說明（4 ) 蓋於本發明的範圍中。 根據CAS-命名原則法，卷 知的絕對構型時，以及或s的二=個分子中出現兩個己 r u ^ η， 的撝述符(descriptor)標識(基於 ㈤切丨伽-㈣規則） (chiral)中心，作為參考中 、权m叛曰π亍狂 ^ ^ T ^，第二個產生立體異構的中心 被使用相對的描述符 ,.. ，或[及，以]標示，其中R*永遠 作為參考中心娜，]代表具相同手 而_*]代表具不同手徵性的中心，例如，如果分子中旦 較低數目的手性中心具有Μ型且第二個中心為及，立體 描达符將被標不成;如果是使用m":在 具有最低的環數目的環系中不對稱碳原子上具最高優先權 取代基的位置，常被隨意地定為環系所決定之中心加㈣ 平，之”α"位置，而位於環系中其他不對稱碳原子上之具 最南優先權取代基的位置，當相較於參考原子上具最高優 先=取代基的位置為同位於環系的中心平面之相同邊時， 被標示為”α，，，如位於不同邊時則被標示為"点"。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對有些的式(I)與(II)化合物及用於製備其之中間物， 並未實際地測定其絕對立體化學的構型，這類情況下，先 被分離得的化合物被標示為"Α"，次分離得者被標示為 ΠΒ”，並未進一步對照其真正的立體化學構型，然而，所 稱的"Α”或"Β”異構物型仍可被不特意地予以鑑別，例如 ΠΑ”與"Β”具有鏡像關係時，可區分其光學旋轉性，精於本 技藝者能利用本技藝中已知的方法(例如χ_射線繞射法）定 出這類化合物之絕對構型。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200407117

例如，具立體化學描述符為冬(2(1，3冲，12^)的化合物 代表具有下列兩者之一的純鏡像物：⑷構型為[211-(2a，3ap，l2ba)]，其中碳原子2為具R構型之參考碳原子 且-CH^NRiR2取代基是位於中心平面的邊，碳原子如 具有S構型乃由於氫取代基是位於相對於_CH2_nrir2取代 基之中心平面的另-邊’且碳原子12b具有R構型乃由於 氫取代基松對於-CHrNRi2取代基位於中心平面之同一 邊，或(b)構型為[2δ-(2α，3αβ5ΐ21κχ)]，其中破原子2具有s 構型，妷原子3a具有R構型且碳原子12b具有s構型。 類似地，具立體化學描述符為Α_(2α，3⑽，12邱)的化合 物代表具有下列兩者之一的純鏡像物：⑷構型為[2R_ (2cx，3aa，12_，其中碳原子：為具卩構型之參考碳原子 且-CHrNRW取代基是位於中心平面的心邊，碳原子％ 具有R構型，且奴原子12b具有s構型，或⑻構型為降 (Waa，—)]，其中碳原子2具有8構型，碳原子3a具 有S構型且碳原子12b具有R構型。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 我們注意到’ S(i)巾时喃部分包含三個產生立體異 構性的碳原子分別位於位置2，3a與i2b，故式⑴包含 8種不同的異構物’最佳地’為被標示成(2α，-，i2bp) 之異構物類。 由於杏仁酸呈現兩種異構物型（R與8_型），可了解 的’兩種異構物型的鹽類，包括其任何混合物，均被涵蓋 於本發明中，特別佳者為杏仁酸酯鹽的S-型化合物。 本發明的化合物顯現對5HT2受體類之親和性，特別 -7- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4規格（21Qx297公楚） 200407117 A7 B7 五、發明說明（6) 疋對 5_HT2a 與 5-HT2C 受體[1994 年由 M.D Ferrari 編輯， Boerhaave Commission of the University of Leiden 出版，經 D· Hoyer 揭露並命名於’’Serotonine(5-HT) in neurologic and psychiatric disorders’’]，本化合物的血清素(sertonine)拮抗 的性質可藉其在”老鼠5-羥基色胺酸試驗”之抑制效果得到 證明，此方法被揭露於Drug Dev· Res.，13，237-244 (1988);再者，-從被揭露於W099/19317中之，，老鼠mCpp 試驗"，與揭露於 Arch. Int· Pharmacodyn·，227，238-253 (1977)中，”對老鼠進行混合的阿樸嗎啡(Aporn〇rphine)， 色胺（Tryptamine)，新腎上腺素（Norepinephrine，ATN)試 驗"，可得知根據本發明的杏仁酸酯鹽類顯示具有有利的 藥學活性。 本發明因此也關於依上述定義的杏仁酸酯鹽類作為醫 藥品之用途’特別是’式（II)的化合物可被用於製造藥 物，供治療CNS疾病類，例如焦慮，精神病，精神分裂 症，憂鬱症，偏頭痛，睡眠疾病與濫用藥物成瘾症等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別地，本發明的杏仁酸酯鹽類為有用的治療劑用於 治療或預防中樞神經系統疾病，像是焦慮，憂營症與中等 度的憂鬱症，兩極化疾病，睡眠-及性功能疾病，邊緣型 精神病，精神分裂症，偏頭痛，人格異常疾病或強迫性疾 病，社交恐懼症或恐慌發作，器質性精神病，兒童心智疾 病，攻擊性行為，老年的記憶疾病與態度疾病，成瘾 肥胖症，暴食症與類似的疾病。 特別地，本發明的杏仁酸酯鹽類也可被用為抗焦慮

200407117 五、發明說明（7) 藥，抗精神病藥，抗憂營症藥，抗偏頭 力克服濫用藥物的成癩性之藥劑。 作為具有潛 本發明的杏⑽_也可作為 性疾病，有利地為使用本發明的杏仁酸運動 型的用於治療鋪疾狀治_。 併用典 本發明的社_旨鹽類也可驗治 的傷害一血管疾病，像二起之神經系統 像疋冋血壓，血栓，中風等；蛊田 知疾病’像是胃腸系統的運動性功能不良等。 ’、月 回顧上述的本發明之杏仁酸醋鹽類之用途，本發 包合提供-種治療溫血動物罹患這類疾病的方法，此 包括全身性投予具療效量的式(11)化合物、# N-氧化物或 其立體異構物’有效於治療上述的疾病，特別是供治療焦 慮症’憂鬱症人格分裂症，憂鬱症，偏頭痛，睡眠疾病與 濫用藥物的成瘾性。 那些精於治療這類疾病者可由後面呈現的試驗結果決 定出有效治療的每日用量，有效的每日治療量可自約〇〇1 宅克/公斤至約10毫克/公斤體重，更佳為約自〇〇5毫克/ 公斤至約1毫克/公斤體重。 為方便投予’本發明的化合物可被配製成各種的醫藥 wj型技予’為製備本發明的醫藥組成物，將作為活性組成 分的具療效量的特定化合物，與藥學可接受的載劑充分密 切混合，視所要形成的投予之製劑型式可選用各種型式的 載劑，這些醫藥組成物有必要呈單一的劑量型式以適於經 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 200407117 五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 口服、經直腸、經皮下、或非經胃腸的注射方式投予，例 如，製備呈口服劑量型式的組成物時，可應用任何習用的 藥學介質，例如，使用水，甘油，油質，醇類等用於製備 供口服之液態製劑（例如懸浮劑類，濃漿劑類，酏劑類與 溶液類）；或使用固體載劑（例如殿粉，糖類，高嶺土，潤 滑劑類，粘結劑類，崩散劑類等）用於製備粉劑，丸劑， 膠囊劑與錠齋h等，由於方便投予，錠劑與膠囊劑代表最有 利的口服劑量單位型式，其中顯然係使用固態藥學載劑； 就非經胃腸施用的組成物而言，載劑通常包括滅菌水，至 少大部分是，雖然也可能包含其他組成分，例如，助溶 劑；可注射的溶劑類，可製自，例如，其載劑包含食鹽溶 液，葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖的混合溶液；含有根據本 發明的杏仁酸酯鹽類之可注射的溶液類可被配製成油溶液 以延長作用，為此目的之適當的油類為，例如花生油，芝 麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的長鏈脂肪酸類之 甘油酯類與這些混合物類及其他油類，可注射的懸浮劑類 也可製備成其中使用了適當的液體載劑、懸浮劑等；適於 經皮下投予的組成物，其中載劑選擇地包含助穿透劑及/ 或適當的可潤濕劑，選擇地併合使用適當的不會對皮膚引 起任何明顯不良反應之微量天然物添加劑，此添加物使製 劑容易投予至皮膚及/或有助於製備所要的組成物，這些 組成物可用各種方式投予，例如，作成經皮膚的貼片，作 成點上物或作成油膏；杏仁酸酯鹽，為式⑴化合物的加成 鹽類者，由於其相較於相關的鹼或酸有較高的水溶解性， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚）

200407117 A7 B7 五、發明說明（9 ) 故更適於供製備含水的組成物。 為了提昇式(II)化合物在醫藥組成物中的溶解度及/或 女定性，可有利地應用α-，β_或環狀糊精類或其衍生物 類，特別是羥基烷基經取代的環狀糊精類，例如^羥基丙 基-β-環狀糊精，此外，也可使用所謂的共_溶劑類（co-solvents) ， 例如醇類 ，用於改善式 (11) 化合物在醫藥組成物 中的溶解度及/或安定性。 用於提昇本發明的化合物類在醫藥組成物中的溶解度 的其他方便的方法被揭露於W〇 97/44014中。 更特別地，本發明的化合物可被配製於醫藥組成物 中’其係包含具治療效果量之固態分散物粒子組成自包括 下列成分： ⑷式(II)的化合物，與 (b) —種或多種藥學可接受的可溶解於水的聚合物類。 "固態分散物”一詞代表一種包含至少兩種組成分之 固態（相對液態或氣態）的系統，其中一種組分被或多或 少均勻地分散於另外的組分中，當此組分的分散物使系 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 統呈現化學地或物理地均一或同質性或熱力學上成一相 時，這樣的分散物被歸之於”固體溶液”，物理溶液為較 佳的物理系統，乃由於其中組分易於被受投予的有機體 利用。 •’固體分散物’•一詞也包含整體較固體溶液較不均質 之分散物，這類分散物非化學或物理地均勻分佈，或其 包含多於一種相。 -11· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200407117 A7 ---- B7 五、發明說明（10) 粒子中可溶解於水的聚合物是指在2〇。0下，當使其 /谷解於水成2%的水溶液時，具有視枯度(叩parent visc〇sity) 為1至100 mPa.s之聚合物。 較佳的可溶解於水的聚合物為羥丙基甲基纖維素或 HMPC ’具有曱氧基的取代度為自約〇.8至約2·5與羥基丙 基的莫耳取代度為自約〇·〇5至約3·〇之HMPC通常為可溶 解於水者，甲氧基的取代涉及纖維素分子的每個脫水葡萄 糖單位存在之甲基醚基的平均數目，羥基_丙基莫耳取代 度涉及己與纖維素分子的各脫水葡萄糖單位反應之氧化丙 烯的平均莫耳數。 上述定義的粒子可製自，首先製備組分的固體分散 物’並選擇地碾磨式研磨此分散物，各種用來製備固體分 散物的技術包括熔融押出、喷霧乾燥與溶液_蒸發，以熔 融押出為較佳的方式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尤其有利的是將上述的醫藥組成物配製成易於投予的 W里單位形式與作成劑量的均—性，說明書與中請專利範 圍中的劑量單位型式是指適於作為單—的劑量之物理分離 料位，各單位含有經計算得能產生所要治療效果之預決 定量的活性組成分，與所要㈣學_，這顧量單位型 式的例子為錠劑(包括核心的或包衣的錠劑)，膠囊劑，丸 f末包片劑’扁片齊，1，崎的溶液類或懸浮液類，茶 哒，湯匙等，與其分隔的多重劑。 式(II)的杏仁_鹽類的製備法，通常為將呈游離鹽 基態之式(I)化合物溶解於適當的溶劑，選擇地加熱此混合 -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407117 A7 -----B7 五、發明說明（1 i ) 物，加入足量的杏仁酸，冷卻反應混合物並收集結晶材 料’所取得的鹽類可再於適當的溶劑中進行再結晶純化。 此處用於製備杏仁酸酯鹽類與再結晶使用之適當的溶 劑為任何可溶解式⑴的化合物之低級的醇類或酮類溶劑並 包括帶有1至6個碳原子之一級、第二級與第三級醇類與 相關的酮類，適當的低級烷醇溶劑類包括曱醇，乙醇，^ 丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-曱基-1-丙醇，1，1-二甲 基-乙醇’ ί衣己醇專’兩種或多種上述的溶劑之混合物也 可有效地被應用於製備本發明的杏酸酯鹽類，以及以所述 溶劑或其混合液與水做成溶液類，特別地，水可佔所述溶 液之至多達約25%至35%容量計，較佳地所用的溶劑為低 級醇’特別是2-丙醇。 本發明的式（I)化合物可根據W099/19317與 W097/38991中揭露的方法製備，那些方法被併入於此作 為參考。 通常，式(I)的化合物可使用其W為一種適當的釋離 基(例如鹵素）之式(IV)的中間物將式(III)的中間物進行沁 烷基化反應而得，於中間物(III)與(IV)中，R1至R4的定義 同於式(I)化合物中之定義，此尽烷基化反應可方便地於反 應-惰性的溶劑内（例如曱醇，四氫吱喃，曱基異丁基酮， 凡尽二曱基甲醯胺或二曱亞砜）中，與選擇地在適當的鹼存 在下進行，攪拌與提升溫度（例如在迴流溫度下）可增加反 應的速率，或者’此烧基化反應可使用Monkovic等人 揭露的方法(J· Med. Chem· (1973)，16(4)，ρ· 403-407)進行， -13- P張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） " 一

200407117 A7 B7 五、發明說明（l2 ) 其包含使用加壓的反應瓶

(III) Η 一 N,

V (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IV) 式(I)的化合物類也可方便地依照本技藝中所知的酯交 換反應進行互相轉換。 此外，式(I)的化合物可利用文獻所知將三價的氮轉變 成其沁氧化物之方法被轉變成相關的ΛΓ-氧化物型，此沁 氧化反應通常可令起始的式⑴化合物與適當的有機或無機 過氧化物反應而得，適當的無機過氧化物包含，例如，過 氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物類，例如過氧化鈉， 過氧化鉀，適當的有機過氧化物類可包含過氧酸類，例如 苯碳過氧酸或經㈣取代的苯碳過氧酸，例如3•氯苯碳過 氧酸，過氧⑨㈣聽乙酸，垸㈣氧化氫，例如 第三丁基過氧化物；適當的溶劑類為，例如，水低級烧 醇類’例如乙醇等，烴類，例如曱笨，酮類，例如2_丁 酮鹵化的烴類，例如二氯曱烷，與這類之混 類。 巧)的化合物類的純態立體化學異構物類也可由應用 =騎所知的方法製得，非對映立體異構物可藉由物理 ^ ^製備’例如㈣選擇性結日日日法與層析技術，例如對 >瓜刀佈法，液態層析法等。

200407117

、發明說明（13) 以上述的方法製備得的式(I)化合物類通當 消旋異構物類，I可利用㈣射/貞通"為鏡像物之 且万祕獻的財將其彼此分開， 性或_之式⑴化合物财使其 :酸及適當的手徵性驗反應轉變成相關的麵映 構接者將此非對映立體異構鹽分開，例如，經選擇性 或分劃結晶法’再賤級將其巾的鏡像物釋出，另種分 開j⑴化合物的鏡像物之方法包括使用具手徵性的固定相 進行液相層析；純態的立體化學異構物也可由適當的起始 材料衍生自相_純態立體異構物，只要反應以立體專一 性的方式發生者，較佳地，如需要專一的立體異構物時， 此化合物宜以立體專一性的方法合成，這些方法將有利地 應用鏡像純態的起始材料進行。 前面提到的中間物，或可買得到或可依照本技藝中所 知的方法製得，例如，式（III)的中間物可依照Monkovic 專人揭露的方法(J· Med· Chem· (1973)，16(4)，ρ· 4〇3_4〇7)進 行。 下列實例被用來說明而非指本發明僅限於此。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗的里直· A參化合物的製備 a)將LiAlH4(0.0686莫耳）滴入懸浮於四氫呋喃（75毫 升）之A1C13(0.0718莫耳）懸浮液中，在氮氣層中置 於冰浴上冷卻，在〇°C下將混合物反應十分鐘，滴 入溶解於四氫吱°南（75毫升）之2-氟-5//-二笨並[a，d] -15- Τ紙張尺度·^規格(210x297 .^) 200407117 A7 B7 五 、發明說明（14) 環庚烯酮(0.0653莫耳，係依照de 3,644,462中 方法製備得者）溶液，將所得反應混合物回溫至室 μ ’然後將反應混合物授掉並迴流2小時，混合物 被置於冰浴上冷卻，加入水與二氣曱烷，有機層經 飽和的碳酸氫納水溶液洗務，乾燥，過渡，蒸發除 去溶劑，收得13.16克(96%)的2_氟-5沁二苯並[a，d] 環庚稀（中間物1)。 言 b) 將間氯過苯曱酸(0.0501莫耳)溶解於三氣曱烷(4〇毫 升）’將此有機溶液乾燥，過濾，並將渡液滴入至中 間物1(0.0417莫耳)之溶液與溶解在三氣甲烧(7〇毫 升)之1，4-苯二醇(0.26克)溶液内，在6(rc下攪拌； 在60 C下授拌反應混合物經2·5小時後，在冰浴上 冷卻，以10%的碳酸鈉水溶液與鹽水洗滌，乾燥， 過濾，將濾液濃縮，收得1〇·42克的3-敦-6，1〇1>二 氫-la//-一苯並[3,4:6,7]環庚[i，2-b]環氧乙烧（中間物 2)〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 將溴-2-丙烯基-鎂(0.0542莫耳)在氣氣層中，滴入至 溶解於四氫呋喃（120毫升)之中間物2(〇 〇4956莫耳) 之溶液中，在室溫下將反應混合物授拌3〇分鐘， 然後攪拌迴流2小時，將反應混合物置於冰浴上冷 卻，以20% NHfl溶液中止反應後，以乙酸乙酯萃 取，分出有機層，予以乾燥，過濾並蒸發除去溶 劑，藉HPLC於矽膠上將殘留物純化並分成兩種特 定的異構物（流洗液：己烧/乙酸乙酯9/1)，收集兩 -16·

200407117 五、發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 純態劃分並蒸發除去其溶劑，收得4.79克(36%)的 (-）反式1氟_1〇，11_二氫丙稀基)_沾-二苯並 [a’d]%•庚稀·10_醇（中間物3)與2·52克（19%)的（反 式氟―10，1!-二氫-11 -〇丙烯基)-5私二苯並[a，d] 壞庚烯醇（中間物4)。 d)將吡啶鑷三溴化物(〇〇175莫耳）分次地加入至溶解 於三氣甲烷(80毫升）的中間物3(0·0175莫耳)溶液 中，置於冰浴上冷卻，在室溫下將反應混合物攪拌 一小時，加入水，再攪拌5分鐘，分出有機層，經 水洗滌，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，殘留物以短杈 層經矽膠層析（流洗液：己烷/二氣曱烷4:1，再以 U) ’收集純劃分’蒸發除去溶劑，收得5 02克 (83%)的（吟[(2〇1，3吼121^)+(2〇1，3时，12邱)]_2_(漠甲 基)_11-氟-3,3&，8，121>四氫_2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚 [124]呋喃（中間物5)。 依照類似的方法可製得 (士 H(2a，3ap，12ba)+(2a，3aa，12bp)]K^f*)_5_^_ 3,3a，8，12b_四氫-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[i，2_b]呋 喃（中間物6)， (士 ：4(2〇1，3&11213〇〇+(2〇1，33〇1，1230)]-2-(溴甲基)_3，如，8，121^ 四氫-扮-二苯並-[3,4··6,7]-環庚[l，2-b]呋喃（中間物η與 (士 )-[(2(1，3&0，1213〇〇+(2〇1，3&〇1，1213)]-2-(溴甲基）_511 一氟-3,3&，8，121>四氫_2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[12 b]呋喃（中間物8)。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200407117 em中_ 5_3莫耳）’二甲基胺基氣體⑽克声 Ca〇(26克)並置於THF(4〇〇毫升）的混合物在⑵。c 的加壓爸中加熱16小時(反應χ 2)，以飽和的碳酸 氫鈉水溶液將混合物洗職，以二氯代萃取，將 刀離的有機層乾燥，過濾、並蒸發除去溶劑，殘留物 被溶解於二乙醚，以HC1/2_丙醇(ρΗ<4)將其轉變成 鹽酸鹽（1:1) ’將溶㈣發除去，殘留物勝入彿騰 的2-丙酮内，過濾並予以乾燥，收量：2〇5克的 (± )-[(2a，3a石，12ba)-ll-氟-3,3丑，8,121>四氫-况#_二 甲基-2/f-二苯並-[3,4:6,7]_環庚[12b]咬味_2甲烧胺 (中間物9)。 f) 將母液中的溶劑蒸發，殘留物經高效能液相層析於 RP-18進行純化（流洗液為（在水中的〇·5%乙酸銨)〆 甲醇/CHsCN進行梯度流洗），收集純劃分，將溶劑 瘵發除去’收量：0.400克的（± )_(2a，3aa，12b点）_ 11-氟-3,3a，8，12b-四氫 二甲基-2//-二笨並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-曱烧胺（中間物1〇)。 g) 利用手徵性柱層層析法，經Chiralpak AD(流洗液： 己烧/2-丙醇97/3)將中間物ι〇(〇·〇〇128莫耳)分開成 其鏡像物，收集兩部分的純劃分並將其中的溶劑蒸 發’收量：0.201 克的 A-(2α，3aα,12b)5)·ll-氟-3,3a，8，12b-四氫-W-二甲基-2/^二苯並·[3,4:6,7]環 庚[l，2-b]呋喃-2-曱烷胺（中間物11)與0.170克的β一 (2 a，3aa，12b冷），11_氟-3,3a，8，12b-四氫二甲基- -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200407117 A7 B7 五、發明說明（17) 2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺（中間 物 12) 〇 依照類似於實例10的方法也可製得下列中間物： (± )-(2a，3aa，12bp)-5-氟-3,3a，8,12b-四氫-M7V-二曱基-2/^二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺（中間 物 13)， (土K2 a，3a a，12b 召）_3,3&，8，1213-四氫-^-二曱基-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-甲烷胺（中間 物14)與 (士)-(2a，3aa，12b冷）_5，11_二氟-3,3&，8，121)_四氫#，沁 二甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃_2_曱烷 胺（中間物15)。 h)使用甲基胺（氣體）取代使用况沁二曱基胺（氣體）， 在類似的方法中可製備得中間物13，14與15之單 甲基相等物，製得 (士)-(2a，3aa，12b/3)-ll-氟-3,3&，8，121)-四氫-#-甲基-2//-二苯並-[3，4:6,7]-環庚[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺（中間 物 16)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (土)-[(2a，3aa，12b；5)_5-氟-3,3&，8，121)-四氫-沁甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃·2-曱烷胺（中間 物 17)， (士)-[(2a，3aa，1213召）-5，11-二氟-3,3&，8，121)-四氫-#_ 甲基-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-曱烷胺 (中間物18)與 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 200407117 A7 B7 五、發明說明（18) (士)-(2 a，3a a，12b 冷）-3,3a，8，12b_ 四氫-7V-曱基-2//-二 苯並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2-曱烷胺（中間物 19)。 B.杏仁酸酯鹽類的製備 化合物1 將0.00025莫耳的中間物16之B-鏡像物與 0.00025莫耳的S-杏仁酸溶解於4毫升的2-丙醇，然 後讓其結晶，將沈澱濾下並予以乾燥（真空下，50 °C)，收量:0.096克的杏酸酯鹽(化合物1)，將5毫克 的化合物1置於1毫升的2-丙醇（包括3滴的乙醇以 便取得樣品）中，使其再析出結晶，供X-射線分析。 用類似的方法可製備得中間物12，13，14，15， 17，18與19之B-鏡像物之杏仁酸酯鹽類。 安定性試驗 下述的鹽類被試驗：B-(2a，3aa，12b召）-11-氟-3， 3a，8，12b-四氫甲基二笨並-[3,4:6,7]-環庚[l，2-b] 呋喃-2-甲烷胺之酒石酸鹽、二甲苯醯基酒石酸鹽、擰 檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽與杏酸酯鹽（化合物 1)，這些鹽類被測試其水吸附/脫附行為、其晶體圖的 穩定性(crystallographic stability)與其化學穩定性。 a.水的吸附與脫附 探討於25°C，在不同之相對濕度條件下，各 種鹽對水之吸附與脫附量在± 10毫克的量變化， -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200407117 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 重量的改變與相對濕度的關係被記錄，將結果顯示 於圖1，在整個範圍的濕度下，杏仁酸酯鹽對濕氣 的攝入是安定的，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸 鹽，與(+)二曱苯醯基酒石酸鹽稍微不安定，但重 量的改變相對於濕度是極少的，擰檬酸鹽是吸濕的 且在較高的相對濕度下會產生液化。 b.晶體圖的穩定性 進行鹽的晶體結構之穩定性研究方式為，在室 溫(RT)及5%或75%相對濕度(RH)及25°C/60%相對 濕度下將化合物儲存二星期後進行，樣品經熱重量 分析法(TGA)，微差掃瞄卡計(DSC)與紅外光譜(IR) 予以分析。 試驗結果被列於表1。 表1:晶體圖穩定性之試驗結果 鹽 條件 TGA <100°C IR DSC Max ΔΗ (°C) (J/g) 外觀 酒石酸鹽 0天 0.0 Ref 158.8 85.9 白色 RT/< 5% RH 0.0 〜Ref 160.3 86.4 白色 RT/56% RH 0.1 〜Ref 159.0 86.2 白色 RT/75% RH 0.0 〜Ref 159.0 85.5 白色 杏仁酸酯 0天 0.1 Ref 229.5 141.1 白色 RT/< 5% RH 0.1 〜Ref 229.1 140.2 白色 25〇C/60% RH 0.1 〜Ref 229.1 139.0 白色 RT/75% RH 0.1 〜Ref 229.4 137.6 白色 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 07 04 200 A7 B7 發明說明（20 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *未進行測定 〜Ref:與參考物完全相同 在不同的相對濕度下儲存期間，酒石酸鹽，杏仁酸鹽 與(+)二甲苯醯基酒石酸鹽未被觀察到有變化，儲存前後其 IR光譜與DSC曲線維持相同，這代表晶體型是穩定的， 檸檬酸鹽為不定形的且在RT/75%RH的條件下液化。 c· 穩定性 於化學穩定性試驗程序中，鹽類被儲存於不同條件下 經2 ’ 4與8星期，這些條件為4〇°C/75%RH，50°C，曰光 下 ’ RT/5% RH，RT/75% RH，25°C/60% RH 與人工光線 下杏仁酸S旨鹽與二曱苯醯基酒石酸鹽也被儲存於〇.3da ICH光線下8小時，儲存後藉HpLC分析與目視檢視這些 化合物。 這些試驗的結果被整理於表2。 -22- f 計 線 本紙張尺度適用1P國國家標準(CNS)A4 規格（210 X 297公楚） 200407117 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2i) 表2:化學穩定性的結果 鹽 條件 HPLC 不純物質總和 外觀 2星期 4星期 8星期 2星期 4星期 8星期 酒石酸 參考值 0.72 - - 白色 鹽 人工光線 0.79 - - 白色 40〇C/75%RH 0.72 0.83 0.93 白色 白色 幾乎白色 50°C 0.72 0.77 0.79 白色 白色 幾乎白色 自然光線 0.75 0.85 0.91 白色 幾乎白色 略呈黃色 RT/<5%RH - 0.73 0.75 白色 白色 25〇C/60%RH - 0.75 0.77 白色 白色 RT/75%RH - 0.72 0.80 白色 白色 杏仁酸 參考值 1.72 - - 白色 酯鹽 人工光線 1.70 - - 白色 0.3daICH 光 1.70 - - 白色 40〇C/75%RH 1.73 1.73 1.70 白色 白色 白色 50°C 1.74 1.75 1.70 白色 白色 白色 自然光線 1.73 1.71 1.72 白色 白色 白色 RT/<5%RH - 1.73 1.72 白色 白色 25〇C/60%RH - 1.71 1.69 白色 白色 RT/75%RH - 1.75 1.76 白色 白色 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200407117 A7 B7 五、發明說明（22 ) 鹽 條件 HPLC 不純物質總和 外觀 2星期 4星期 8星期 2星期 4星期 8星期 檸檬酸 鹽 參考值 4.76 痛 黃色 人工光線 8.99 筆 • 黃褐色 40〇C/75%RH 4.83 7.91 10.62 液化 液化 液化 50°C 6.29 7.47 9.07 黃褐色 黃褐色 橘色-標色 自然絲 5.81 5.99 6.31 黃褪色 黃褪色 橘色-標色 RT/75%RH - 4.69 4.98 細 液化 液化 (+)二甲 參考值 1.01 錄 白色 - • 苯· 人工光線 1.57 两 白色 - - 酒石酸 0.3daICH 光 1.41 擊 • 白色 - - 鹽 40〇C/75%RH 0.98 1.00 1.09 白色 白色 白色 50°C 1.06 1.22 1.25 白色 白色 白色 自然先線 1.26 1.65 1.74 白色 白色 白色-黃色 計丨 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 不同型式的化學穩定性研究得到下述的觀察報告： 酒石酸鹽顯示對40°C/70%RH與光線敏感，由於在40 它/70%1〇1及於兩種光線條件下儲存之後，不純物的總量 增加之故，在所有被探討的條件下，檸檬酸鹽均顯示降解 之現象。 (+)二苯甲醯基酒石酸鹽顯示對溫度與光線敏感，由於 在50°C及於兩種光線條件下儲存之後，不純物的總量增加 之故，在所有被探討的條件丁，杏仁酸酯鹽均具化學安定 性。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200407117

玄+簡。之/酉石酸鹽顯示良好的吸附脫附外觀，晶體也 1^一顯不對％^的濕度與光線敏感，檸檬酸鹽為吸濕的 在吸t脫附武驗期間在較高的相對濕度下會產生液化 現象’杨·樣酸鹽為不定 存條件下均敏感=:學:質不安定的’在所有儲 、牛解（+)—曱本醯基酒石酸鹽，顯示良 :的外戴，晶體性穩定但顯示崎^ 晶體性與化學性^^旨_示良好的吸附/脫附外觀且 裝 先顿料度增加㈣加，此外， 先月】文獻之孤類錄製得具高純度的產品 可製得具高純度者，故’要選用具較佳穩定性 杏仁酸S旨鹽為較佳的選擇。 ⑧之鹽類時， 計 線丨！_ 用 適 度 尺 張 紙 -1-1__T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製Sr

Claims (1)

1. 200407117 A8 B8 C8

   其斛氧化物類與其立體化學異構物類，其中…與 R各分別獨立地為氫或烷基，汉3與R4各分別獨 10 立地為氫或齒素，Cl·6烷基代表具有1至6個碳原子 之直鏈與支鏈飽和的烴基且齒素代表氟，氣，溴與 2·根據申請專利範圍第i項的杏仁酸酯鹽，特徵為其 中R1與R2各分別獨立地為氫或甲基。 15 3·根據申請專利範圍第1至2項中任一項的杏仁酸酯 鹽，特徵為其中R3與R4各分別獨立地為氫或氟。 4·根據申請專利範圍第丨項的杏仁酸酯鹽，特徵為其 中化合物為下列化合物之杏仁酸酯鹽： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一一： 11-氟_3,3&，8，121>四氫-，曱基_2//-二苯並-[3,4:6,7> 20 環庚[U2-b]呋喃-2甲烧胺； 3,3a，8，12b-四氫-7V-曱基-2//-二苯並-[3,4:6,7]-環庚 [l，2-b]呋喃-2曱烷胺； 5，11-二氟-3,3狂，8，121)-四氫-#，#-二曱基-2//-二苯並- P，4:6,7]-環庚[l，2-b]呋喃-2曱烷胺； -26 - 91469b 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200407117 A8 B8 C8

   六、申請專利範圍 11-氟-3,3a，8，12b-四氫 二甲基-2//_ 二苯並_ [3,4:6,7]-環庚[i，2-b]呋喃_2甲烷胺或3,3七8，121>四氳-#鼻二甲基-2//_二苯並一[3,4:6,7]_環 庚[l，2-b]呋喃-2曱烷胺。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項的杏仁酸酯 鹽，特徵為根據式⑴的化合物為 構物。 6·根據申請專利範圍第i至5項中任一項的杏仁酸酯 鹽，特徵為此杏仁酸酯鹽具s_構型。 10 7·根據巾請專利範圍第丨至6項中任_項的杏仁酸醋 鹽作為醫藥品之用途。 8. —種使用根據申請專利範圍第丨至7項中任一項的 杏仁酸㈣之用途，供製造絲治療焦慮，精神病, 精神分裂症，憂鬱症，偏頭痛，睡眠疾病與濫用藥 15 物成瘾症等之醫藥品。 計 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 20 消 費 合 作 社 印 製 9· 一種醫藥組成物，其係包含藥學可接受的載劑與作 為活性成分的具療效量的根據申請專利範圍第丨至 7項中任一項之杏仁酸酷鹽。 1〇· —種製備根據申請專利範圍第丨至7項中任一項的 杏仁酸酯鹽的方法，特徵為將根據式⑴的化合物之 游離鹼溶解於適當的溶劑，選擇地加熱混合物，加 入足量的杏仁酸，冷卻反應物並收集結晶的物質， 選擇地再於適當的溶劑内經再結晶以純化杏仁酸酯 鹽0 -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）