KR100389298B1 - 치환된테트라사이클릭테트라하이드로퓨란유도체 - Google Patents

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기의 화학식의 화합물, 그것의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 이 화합물의 입체화학적 이성체인 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, n은 0 내지 6이고 ; p 및 q는 0 내지 4이고 ; r은 0 내지 5이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 : 임의로 치환된 C1-6알킬 ; C1-6알킬카르보닐 ; 할로메틸카르보닐 ; R1및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리닐 고리를 형성하거나, 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있는 것이고 ; 각 R3및 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 할로메틸, 할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐이고; 각 R5는 독립적으로 C1-6알킬, 시아노 또는 할로메틸이고 ; X는 CR6R7,NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; 아릴은 임의로 치환된 페닐이고, 단, 이들 화합물중에서 (±)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 옥살산은 제외된다.
화학식(1)의 화합물은 CNS장애, 심혈관 장애 또는 위장장애의 치료 및 예방을 위한 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체
몬코빅(Monkovic) 등에 의한 문헌(J. Med. Chem.(1973), 16(4), p.403-407)은 (±)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타-[1,2-b]퓨란-3-메탄아민 옥살산의 합성을 기술하고 있다. 상기 화합물은 잠재적인 항우울제로서 합성되었다; 그러나, 이러한 특정 테트라하이드로푸르푸릴아민 유도체는 300mg/kg의 투여량에서 항우울제로서 비활성임이 밝혀졌다.
유사한 구조의 화합물이 1979년 3월 20일에 공고된 US 4,145,434에 의해 공지되어 있는데, 이에는 CNS-억제, 항히스타민 및 항세로토닌 활성을 갖는 디벤조(사이클로헵타-, 옥세피노-, 티에피노-)피롤리딘 유도체 및 디벤조피롤리디노 아제핀 유도체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 피롤리딘 고리 대신 테트라하이드로퓨란 고리가 존재함에 의해 상기 화합물과 구조적으로 다르며, 추가로 유용한 약리학적 성질, 특히 그들이 래트에 있어서 mCPP(메타클로로페닐피페라진)유도효과를 억제한다는 약리학적 성질에 의해 구별된다.
본 발명은 항정신병성, 심혈관 및 위장운동 조절작용(gastrokinetic activity)을 갖는 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다 ; 본 발명은 또한 그들을 함유하는 조성물 및 그들의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 화학식(1)의 화합물, 그것의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 ;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 ;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 ;
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 ;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬카르보닐 ; 할로메틸카르보닐 ; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나 ; R1및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와함께, 모르폴리닐 고리를 형성하거나, 하기의 화학식의 라디칼을 형성할 수 있고;
여기에서,
R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로메틸 또는 C1-6알킬이고 ;
m은 0, 1, 2 또는 3이며 ;
R13, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴카르보닐이거나 ;
R15및 R16은 함께 이가의 라디칼 C4-5알칸디일을 형성할 수 있고 ;
R17은 수소 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬카르보닐 ; 할로메틸카르보닐 ; C1-6알킬옥시카르보닐 ; 아릴 ; 디(아릴)메틸 ; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이며 ;
각각의 R3는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 할로메틸, 할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 할로메틸, 할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이며 ;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6알킬, 시아노 또는 할로메틸이고 ;
X는 CR6R7, NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이며 ;
여기에서
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 할로메틸, C1-6알킬옥시이거나, R6및 R7은 함께 메틸렌; 모노- 또는 디(시아노)메틸렌; 화학식이 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-인 이가의 라디칼; 또는 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 카르보닐을 형성할 수 있고;
R8은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴C1-6알킬술포닐이며;
아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
단, 이들 화합물중에서 (±)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 옥살산은 제외된다.
전술한 정의에서 C1-6알킬은 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실과 같은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화탄화수소 라디칼을 뜻하며; C4-5알칸디일은 예를들면 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일과 같은 4-5개의 탄소 원자를 갖는 이가의 직쇄 및 분지쇄의 포화탄화수소 라디칼을 뜻하고; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다. 모노시아노메틸렌이라는 용어는 화학식 =CHCN의 라디칼을 뜻하고, 디시아노메틸렌이라는 용어는 화학식 =C(CN)2의 라디칼을 뜻한다. 할로메틸이라는 용어는 모노-, 디-, 및 트리할로메틸을 포함하는 의미이다. 할로메틸의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 특히 트리플루오로메틸이 있다. R6및 R7이 함께 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-의 이가의 라디칼을 형성하는 경우 화학식(1)의 화합물은 스피로 화합물이다.
상기에서 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식(1)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 염기 및 산 부가염을 포함하는 의미이다. 염기로서 그것의 유리형태로 존재하는 화학식(1)의 화합물의 산 부가염 형태는 화학식(1)의 화합물의 유리염기 형태를 예를들면 염산이나 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리함에 의해 얻어질 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식(1)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리함에 의해 그들의 치료적으로 활성인 비독성 염기(즉 금속 또는 아민염기) 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기 염의 형태는 예를들면 암모늄염, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등의 알칼리 및 알칼리토금속염, 예를들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 등의 유기 염기와의 염, 및 예를들면 아르기닌 또는 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태를 적합한 염기 또는 산으로 처리함에 의해 유리형태로 전환시킬 수 있다.
또한 상기에서 사용한 부가염이라는 용어는 화학식(1)의 화합물 및 그들의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를들면 하이드레이트, 알콜레이트 등이다.
화학식(1)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(1)의 화합물, 특히 R1및 R2치환체를 갖는 질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다,
상기 및 하기에서 사용되는 "입체화학적 이성체"라는 용어는 화학식(1)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 형태의 이성체로 정의한다. 따로 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물, 특히 라세믹 혼합물을 나타내는데, 여기서 혼합물은 기본 분자구조의 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함한다. 화학식(1)의 화합물의 입체화학적 이성체 및 그러한 형태의 혼합물을 화학식(1)에 포함시키고자 한다.
화학식(1)의 화합물에 있는 테트라사이클릭 고리-시스템의 넘버링은 C.A.(Chemical Abstracts)명명법에서 정의된 바와 같이 하기의 화학식(1')에 나타냈다.
화학식(1)의 화합물은 적어도 세 개의 비대칭 중심, 즉 2번 탄소원자, 3a번 탄소원자 및 12b번 탄소원자를 갖는다. 상기 비대칭 중심 및 존재할 수 있는 다른비대칭 중심은 R 및 S로 표시된다.
모노시아노메틸렌 부분이 화학식(1)의 화합물에 있을 때, 상기 부분은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다.
3a 및 12b번의 탄소원자상의 치환체, 즉 수소 또는 R5는 시스 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 상기 시스 또는 트랜스 배열을 정하는데 있어서, 3b 및 12a번의 탄소원자는 둘다 같은 고리 시스템의 부분이므로 관련 치환체로서 고려되지 않는다. 3a 및 12b번 탄소원자의 배열을 정할때는 3a번 탄소원자상의 치환체 및 12b번 탄소원자상의 치환체가 고려된다. 그들이 테트라하이드로퓨라닐 고리에 의해 결정되는 평면의 같은 쪽에 놓이게 될 수 있는데, 이때 그 배열은 시스라고 명명되고, 만일 다른 쪽에 놓이게 된다면 그 배열은 트랜스라고 명명된다. 바람직하게는, 3a 및 12b번 탄소원자상의 치환체는 모두 수소이고, 각각 테트라하이드로퓨라닐 고리에 의해 결정되는 평면의 다른 쪽에 놓이게 된다. 즉 그들은 트랜스 배열을 갖는다.
이하에서 "화학식(1)의 화합물"이라는 용어가 사용될 때마다 이에는 약제학적으로 허용가능한 부가염, 입체이성체 형태, 및 N-옥사이드 형태가 포함되는 것을 의미한다.
화합물의 특정 그룹은 R13, R14, R15및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물을 포함한다,
3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 이외의 화학식(1)의 화합물이 특별한 관심의 대상이다.
흥미로운 화합물은 R1및 R2가 둘다 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물이다,
다른 흥미로운 화합물은 R1및 R2가 그들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리닐 고리; 화학식(c)의 라디칼, 특히 m이 2이고, R13이 수소이며, R14이 아릴 또는 아릴카르보닐인 화학식(c)의 라디칼; 또는 화학식(e)의 라디칼, 특히 R17이 아릴, C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬인 화학식(e)의 라디칼을 형성하는 화학식(1)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물은 X가 CR6R7또는 O인 화학식(1)의 화합물이다.
특별한 화합물은 R1및 R2가 모두 메틸이고 n이 1인 화학식(1)의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 p가 1이고 R3가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시, 특히 할로인 화학식(1)의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 q가 1이고 R4가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시, 특히 할로인 화학식(1)의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 p,q 및 r이 0인 화학식(1)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 r이 0이고 3a 및 12b번 탄소원자상의 수소원자가 트랜스 배열을 갖는 특별한 화합물이다.
가장 바람직한 것은3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민; 그들의 입체화학적인 이성체 및 약제학적으로 허용가능한 부가임, 및 상기 화합물의 N-옥사이드 형태이고, 더욱 특히, 3a 및 12b번 탄소원자에 결합된 수소원자가 트랜스배열을 갖는 이성체이다.
화학식(1)의 화합물은 일반적으로 화학식(2)의 중간체를 화학식(3)의 중간체로 N-알킬화함에 의해 제조할 수 있는데, 여기에서 W는 할로와 같은 적당한 이탈기 이다. 중간체(2) 및 중간체(3)에서 R1~ R5, n, p, q, r 및 X는 화학식(1)의 화합물에서 정의한 바와 같다. 상기 N-알킬화는 임의로 적당한 염기의 존재하에서 예를들면 메탄올, 메틸이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드 등의 반응-불황성 용매내에서 편리하게 수행할 수 있다. 교반하고 높은 온도(예컨대 환류온도)에서 반응시키면 반응속도를 향상시킬 수 있다. 대안으로서, 상기 N-알킬화는 또한 가압 반응 용기의 사용을 포함하는 몬코빅(Monkovic) 등에 의해 공지된 방법(J.Med. Chem.(1973), 16(4), P.403-407)을 사용함에 의해서도 수행할 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 또한 당업계에서 공지된 변환반응에 따라 상호 전환될 수 있다. 예를들면,
a) R1및 R2가 그들이 결합된 질소원자와 함께 화학식(b)의 라디칼을 형성하는 화학식(1)의 화합물은 히드라진 또는 수성 알칼리로 처리함에 의해 상응하는 1차 아민으로 전환될 수 있고,
b) R1또는 R2가 트리플루오로메틸카르보닐인 화학식(1)의 화합물은 수성 알칼리를 사용한 가수분해에 의해 상응하는 1차 또는 2차 아민으로 전환될 수 있으며;
c) R1또는 R2가 C1-6알킬카르보닐옥시로 치환된 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물은 R1또는 R2가 하이드록시로 치환된 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물로 가수분해될 수 있고;
d) R1및 R2가 모두 수소인 화학식(1)의 화합물은 상응하는 아민 형태로모노- 또는 디-N-알킬화될 수 있으며;
e) R1및 R2가 모두 수소인 화학식(1)의 화합물은 상응하는 N-아미드로 아실화될 수 있고;
f) C1-6알킬옥시카르보닐 그룹을 함유하는 화학식(1)의 화합물은 상응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
추가로, X가 S이외의 것인 화학식(1)의 화합물은 3가의 질소를 그것의 N-옥사이드 형태로 전환시키기는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(1)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를들면 과산화수소, 예컨대 과산화나트륨, 과산화칼륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 과산화물을 포함하며; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를들면 벤젠카르보퍼옥소산 또는 예컨대 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 등의 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예컨대 퍼옥소아세트산 등의 퍼옥소알카노산, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 알킬하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적당한 용매는 예를들면 물, 예컨대 에탄올 등의 저급 알칸올, 예컨대 톨루엔 등의 탄화수소, 예컨대 2-부탄올 등의 케톤, 예컨대 디클로로메탄 등의 할로겐화된 탄화수소, 및 그러한 용매들의 혼합물이다.
화학식(1)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법을 적용함에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 선택결정법 및 예컨대 역류분배,액체크로마토그래피 등의 크로마토그래피 기법과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
상기에서 기술된 과정으로 제조된 바와 같은 화학식(1)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성이거나 산성인 화학식(1)의 라세미 화합물은 각각 적당한 키랄산이나 적당한 키랄염기와 각각 반응시킴에 의해 상응하는 부분입체이성체염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성체염 형태는 예컨대 선택 또는 분별결정에 의해 순차적으로 분리되고, 거울상이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식(1)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 대안적 방법으로는 키랄정지상을 사용하는 액체크로마토그래피법을 포함한다. 또한 상기 순수한 입체화학적 이성체는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특별한 입체이성체가 요구된다면 상기 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성될 것이다. 이러한 방법은 거울상 이성체적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있을 것이다.
상기에서 언급된 중간체는 상업적으로 구매가능하거나 당업계에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다, 예를들면 화학식(3)의 중간체는 몬코빅 등에 의해 공지된 방법(J. Med. Chem.(1973), 16(4),p.403-407)에 따라 제조될 수 있다.
또한 n이 1이고 r이 O인 화학식(3)의 중간체[이 중간체는 화학식(3-a)로 표시된다]는 화학식(4)의 에폭사이드화 유도체를 X가 적합하게 할로인 화학식(5)의 그 리냐드시약과 반응시켜 화학식(6)의 중간체를 형성한 후, 순차적으로 몬코빅 등에 의해 기술된 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 폐환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(4)의 에폭사이드는 화학식(7)의 중간체를 m-클로로퍼벤조산 등의 적당한 과산화물로 과산화시키는 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용해서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT2수용체, 특히 S-HT2A및 5-HT2C수용체(M.D. Ferrari에 의해 편집되고 1994년에 Boerhaave Commission of the Univsrsity of Leiden에 의해 출판된 "Serotonin(5-HT) in neurologic and psychiatric disorders"에서 D. Hoyer에 의해 기술된 바와 같은 명명)에 대해 친화력을 보인다. 본 발명의 화합물의 세로토닌 길항성은 문헌(Drug Dev. Res., 13, 237-244(1988))에 기술된 "래트에대한 5-하이드록시트립토판 시험"에서의 그들의 억제효과에 의해 설명될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기에서 기술되는 "래트에 대한 mCPP 시험" 및 문헌 (Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253(1977))에 기술된 "래트에 대한 배합된 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 유리한 물리화학적 성질을 갖는다, 예를들면, 그들은 화학적으로 안정한 화합물이다.
이러한 약리학적 및 물리화학적 성질의 관점에서, 화학식(1)의 화합물은 불안, 우울증 및 가벼운 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열증, 편두통, 성격장애 또는 강박관념장애, 대인공포증 또는 공황발작, 기질적 정신장애, 어린이의 정신장애, 공격성, 노인들에게 있어서의 기억장애 및 행동장애, 중독, 비만증, 대식 및 유사장애와 같은 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 불안제거제, 항정신병제, 항우울제, 항편두통제 및 약물남용의 중독성을 제어할 수 있는 잠재성을 갖는 약물로서 사용될 수 있다.
또한 화학식(1)의 화합물은 운동성장애의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 장애에 대한 고전적 치료제와 배합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한 화학식(1)의 화합물은 외상, 발작, 신경변성병 등에 기인한 신경계의 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등과같은 심혈관장애; 및 위장 시스템의 운동성 기능부전 등과 같은 위장장애 등을 치료 또는 예방하는데 제공될 수 있다.
화학식(1)의 화합물의 상기 용도의 관점에서, 본 발명은 또한 그러한 질병에 걸린 온혈동물의 치료 방법을 제공하며, 이 치료법은 상기에서 기술된 장애 특히 불안, 정신병, 우울증, 편두통, 및 약물남용의 중독성을 치료하는데 효과적인 화학식(1)의 화합물의 치료학적 양을 전신적으로 투여하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 의약품으로 사용하기위한 상기에서 정의된 화학식(1)의 화합물에 관한 것이며, 특히 화학식(1)의 화합물은 불안, 정신병, 우울증, 편두통, 및 약물남용의 중독성을 치료하는 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
그러한 질병의 치료에 있어서의 숙련자들은 이하에서 소개되는 시험결과로부터 1일 치료학적 유효량을 질정할 수 있다. 1일 치료학적 유효량은 체중kg당 약 0.01mg-약10mg, 보다 바람직하게는 체중kg당 약0.05mg-약1mg일 것이다.
투여를 쉽게 하기 위해서, 주제 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의로 부가염의 형태로, 활성성분인 특정 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용 가능한 담체과 배합하여 균일한 혼합물을 만드는데, 이때 담체는 투여를 위한 바람직한 제형에 따라 아주 다양한 형태로 취해질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를들면, 경구 제형의 조성물을 제조할 때, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제, 및 액제 등의 경구용 액상 제제의 경우에는 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제 등의 경우에는 녹말, 당, 카올린, 활택제,결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 어떠한 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유용한 경구 단위 제형을 대표하는데, 이 경우 명백히 약제학적 고형 담체가 사용된다, 비경구용 조성물을 위한 담체는 예컨대 용해를 돕는 다른 성분들이 포함될 수 있으나 적어도 많은 양의 멸균수를 통상 함유할 것이다. 예를들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용액이 제조될 수 있다. 화학식(1)의 화합물을 함유하는 주사용액은 지속적인 작용을 위해서 오일중에 제제화시킬 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 오일로는 예를들면, 땅콩기름, 참기름, 면실유, 옥수수기름, 콩기름, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일 들의 혼합물 등이 있다. 또한 주사용 현탁액이 제조될 수 있으며, 이 경우 적합한 액상 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피투여에 적당한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떠한 특성을 갖는 소량의 배합한 첨가제와 배합된 적당한 습윤제 및/또는 침투증강제를 임의로 함유하는데, 여기서 첨가제는 피부에 어떤 상당한 유독효과를 야기하지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 바람직한 조성물을 제조하는 것을 도울수 있다. 이러한 조성물은 여러 가지 방법, 예컨대 경피용 패치제로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태보다 증가된 수용해도를 나타내기 때문에 수성 조성물의 제조에 보다 더 적당하다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식(1)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을향상시키기 위하여, α-, β- 또는-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체, 특히 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 등의 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알콜같은 공-용매는 약제학적 조성물내의 화학식(1)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 단위 제형은 단위 투여에 적당한 물리적으로 분리가능한 단위를 말하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 낼수 있도록 계산된 미리한정된 양의 활성성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로서는 (스코어(scored) 또는 코팅정을 포함하는) 정제, 캅셀제, 환제, 분말팩킷, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼으로 한숟가락량 제제, 테이블스푼으로 한숟가락량제제등, 및 각각 분리된 복합물(segregated multiple) 등이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실험부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) t-부탄올(100㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(0.054몰) 및 문헌(C.R.Acad.Sc.Paris, Serie C 1976, 283(15), 683-6)에 기술된 방법에 따라 제조된 디벤즈[bf]옥세핀-10(11H)온(0.054몰)의 혼합물에 3-브로모프로펜(0.054몰)을 적가하고, 실온 및 N2흐름하에서 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반시키고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에서 분배시컸다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 리크로프렙(LiChroprep) 컬럼을 통과(용리액:헥산/에틸아세테이트 98/2)시켜 HPLC로 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-11-(2-프로페닐)디벤즈[bf]옥세핀-10(11H)-온(중간체1) 4.5g(32%)을 수득하였다.
b) 중간체1(0.007몰) 및 소디움 보로하이드라이드(0.0033몰)을 에탄올(40㎖)에 용해시켰다. 반응용액을 60℃에서 4시간 동안 교반시키고나서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 반응을 물로 퀀칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 리크로프렙 컬럼을 통과(용리액:헥산/에틸아세테이트 90/10)시켜 HPLC로 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜, (±)-10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)디벤즈[bf]옥세핀-10-올(중간체2) 0.85g(50%)을 수득하였다.
c) 중간체 2(0.0047몰) 및 피리딘(0.0047몰)을 사염화탄소(40㎖)에 용해시켰고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 브롬(0.0047몰)을 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척했다. 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 응고시킨 후 건조시켜 (±)-2-(브로모메틸)-2,3,3a,12b-테트라하이드로디벤조-[bf]푸로[2,3-d]옥세핀(중간체3) 0.4g(25%)을 수득하였다.
실시예 A.2
a) N2대기 하에서, 1a,10b-디하이드로-6H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵트[1,2-b]옥시렌(1g)을 15㎖의 데트라하이드로퓨란에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 브로모-2-프로페닐-마그네슘(5.2㎖, 테트라하이드로퓨란 중의 1M)을 상기 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반시키고나서 2시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% NH4Cl 및 물로 퀀칭하고, 건조시켰고, 용매를 증발시켜, 10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-올(중간체4) 0.5g(48%)을 수득하였다.
b) 피리디늄 트리브로마이드(0.63g)를 CHCl3(15㎖)중의 중간체4(0.5g)의 용액에 조금씩 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 한시간 동안 교반하고나서 실온으로 가온시켰다. 그 혼합물을 또 한시간 동안 교반하고나서 물로 세척하고, 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜, (±)-2-(브로모메틸)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란(중간체5) 0.42g(65%)을 수득하였다.
B. 화학식(1)의 화합물의 제조
이하에서 제조되는 모든 화합물은 특별히 언급하는 경우를 제외하고는 3a 및12b번 탄소원자상의 치환체가 트랜스 배열을 갖는 이성체의 혼합물이다.
실시예 B.1
클로로포름(30㎖) 및 디메틸 술폭사이드(60㎖) 중의 중간체 3(0.00012몰)의 혼합물을 교반하고, ±0℃로 냉각시켰다. 디메틸아민(가스)를 15분 동안 혼합물에 통과시켜 기포를 형성시켰다. 반응 혼합물을 파르 프레셔 용기(Parr Pressure ves-sel)내에서 65℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 분리한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 리크로프렙 컬럼을 통과(용리액: CH2Cl2/CH3OH 95/5)시켜 HPLC로 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜, (±)-2,3,3a,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤조[bf]퓨로[2,3-d]옥세핀-2-메탄아민(화합물1) 0.14g(39%)을 수득하였다.
실시예 B.2
중간체 5(0.0045몰) 및 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(0.0090몰)의 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고나서 CH2Cl2에 용해시킨 후 여과시키고, 그 여액을 증발시켰다. 잔류물은 리크로프렙(LiChroprep) 컬럼을 통과(용리액: CH2Cl2/(NH3로 포화된 CH3OH) 96/4)시켜 HPLC로 정제시켰다. 목적하는 분획물을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:2)로 전환시켰다. 그 침전물을 여과하고 건조시켜, (±)-4-[(3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-일)메틸]-1-피레라진에탄올 디하이드로클로라이드(화합물3) 0.73g(37%)을 수득하였다.
실시예 B.3
a) 중간체5(0.030몰) 및 디메틸아민(테트라하이드로퓨란 중의 2M;150㎖)의 혼합물을 테트라하이드로퓨란(100㎖)으로 희석시키고 파르 프레셔 용기(Parr pressure vessel)에서 65℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 리크로프렙 컬럼을 통과(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3(g)) 98/2)시켜 HPLC로 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, (±)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 하이드로클로라이드 (1:1)(화합물4;융점 237℃) 0.8g(8%)을 수득하였다. 화합물4를 분리해서 4개의 순수한 거울상이성체, 즉 [2R(2α,3aα,12bβ)],[2R(2α,3aβ,12bα)],[2S(2α, 3aα,12bβ)] 및 [2S(2α,3aβ,12bα)]이성체를 얻었다.
상기의 실시예에 따라 제조된 화학식(1)의 화합물을 표 1에 실었다.
[표 1]
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1 : "래트에 대한 mCPP시험"
1시간의 예비시험시간(T)에 래트를 체중 1kg당 0.0025mg 내지 40mg 범위의 투여량으로 시험 화합물로 처리하고, 시험 15분 전에 1mg/kg의 mCPP(메타클로로페닐피페라진)를 정맥주사했다. 예비시험시간(T)이 경과한 후, 문헌(DrugDev,Res,18, 119-144(1989))에서 기술되어 있는 바와 같은 "래트에대한 오픈필드 시험(Open Field Test on Rats)"을 처리된 래트에대해 행했는데, 이때 클레버룩스(KleverluxR)(12V/20W)광원 대신에 적외선 광원을 사용했다. 시험한 래트의 40%가 mCPP유도 효과 억제작용, 즉 mCPP-길항작용을 나타낸 투여량을 활성 투여량으로 정의했다. 1,2,4 및 9번 화합물은 2.5mg/kg의 시험 투여랑 또는 그 이하에서 활성이었다.
실시예 C.2 : 시험관내에서 5-HT 2A 및 5-HT 2C 수용체에 대한 결합친화력
화학식(1)의 화합물과 5-HT2A및 5-HT2C수용체와의 상호작용을 시험관 내에서 방사성리간드 결합실험으로 평가했다.
일반직으로, 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 갖는 저농도의 방사성리간드를 완충매질(0.2-5㎖)내에서 특정 수용체(1-5mg 조직)가 풍부한 조직표본을 사용하여 배양한다. 배양하는 동안, 방사성리간드는 수용체에 결합한다. 결합평형에 도달하면, 수용체 결합 방사능을 비결합 방사능과 분리하고, 수용체 결합 방사능을 계수한다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용은 경쟁결합실험으로 평가한다. 다양한 농도의 시험 화합물을 조직표본 및 방사성리간드를 함유하는 배양혼합물에 첨가한다. 방사성리간드의 결합은 그것의 결합친화력 및 농도에 비례하여 시험화합물에 의해 억제될 것이다.
5-HT2A결합친화력 시험에 사용된 방사성리간드는3H-케탄세린이고, 사용된조직은 래트의 전피질이다. 10-7M의 시험농도에서, 2, 4, 5, 8 및 9번 화합물은 40% 이상의 5-HT2A수용체 억제를 나타냈고, 다른 화합물은 40%이하의 억제를 나타냈다.
5-HT2C결합친화력 시험에 사용된 방사성리간드는3H-메슐러진(mesulergine)이고, 사용된 조직은 돼지의 맥락막총이다. 10-7M의 시험농도에서, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9번 화합물은 40%이상의 5-HT2C수용체 억제를 나타냈고, 2번 화합물은 40%이하의 억제를 나타냈다.
D.조성물 실시예
이들 실시예를 통해 사용된 "활성성분(A.I)"은 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그들의 입체화학적 이성체 또는 그들의 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 경구용 액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트(9g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트(1g)를 끓는 정제수(4ℓ)에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디오산(10g)을 용해시키고, 그다음에 활성성분(20g)을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 남은 부분과 배합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올(12ℓ) 및 소르비톨 70%용액(3ℓ)를 첨가했다. 소디움 사카린(40g)을 물(500㎖)에 용해시켰고, 나무딸기(2㎖) 및 구즈베리 에센스(2㎖)를 첨가했다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합했고, 물을 20ℓ의 부피를 만들기에 적당한 양으로 첨가하여 티스푼(5㎖)당 5mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액 20ℓ를 제조했다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진하였다.
실시예 D.2 : 필름-코팅정
핵정의 제조
활성성분(100g), 락토오즈(570g) 및 녹말(200g)의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물(200㎖)중의 소디움 도데실 설페이트(5g) 및 폴리비닐피롤리돈(10g)의 용액으로 습윤시켰다. 상기 젖은 분말 혼합물을 사분하고, 건조시킨후 다시 사분했다. 그후, 여기에 미세결정 셀룰로즈(100g) 및 수소화된 식물성 기름(15g)을 첨가했다. 전체를 잘 혼합하고 압축시켜 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅
변성된 에탄올(75㎖)중의 메틸셀룰로즈(10g)의 용액에 디클로로메탄(150㎖)중의 에틸셀룰로즈(5g)의 용액을 첨가했다. 그후 여기에 디클로로메탄(75㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5ml)을 첨가했다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 용융시키고 디클로로메탄(75㎖)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가한 다음 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5g), 폴리비닐피롤리돈(5g) 및 농축된 유색 현탁액 (30㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화 시켰다. 상기 핵정을 코팅장치 중에서 상기 수득한 혼합물로 피복시켰다.
실시예 D.3 : 주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.8g) 및 프로필4-하이드록시벤조에이트(0.2g)를 주사용 비등수(500㎖)에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반하면서 여기에 락트산(4g), 프로필렌 글리콜(0.05g) 및 활성성분(4g)을 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1000ml를 만들기에 적당량의 주사용수를 보충하여 활성성분 4mg/㎖을 함유하는 용액를 얻었다. 용액을 여과하여 멸균하고, 멸균된 용기에 충진하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 ;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며 ;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고 ;
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며 ;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬카르보닐 ; 할로메틸카르보닐 ; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나 ; R1및 R2는 그들이 결합된 질소 원자와함께, 모르폴리닐 고리를 형성하거나, 하기 화학식의 라디칼을 형성할 수 있고;
    여기에서 ,
    R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로메틸 또는 C1-6알킬 이고 ;
    m은 0,1,2 또는 3이며 ;
    R13, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴카르보닐이거나 ;
    R15및 R16은 함께 이가의 C4-5알칸디일 라디칼을 형성할 수 있고 ;
    R17은 수소 ; C1-6알킬 ; C1-6알킬카르보닐 ; 할로메틸카르보닐 ; C1-6알킬옥시카르보닐 ; 아릴 ; 디(아릴)메틸 ; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이며 ;
    각각의 R3는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 할로메틸, 할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로,시아노, 하이드록시, 할로메틸, 할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이며 ;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-6알킬, 시아노 또는 할로메틸이고 ;
    X는 CR6R7, NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이며;
    여기에서,
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 할로메틸, C1-6알킬옥시이거나, R6및 R7은 함께 메틸렌, 모노- 또는 디(시아노)메틸렌, 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-의 이가 라디칼을 형성하거나; 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 카르보닐을 형성할 수 있고;
    R8은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴C1-6알킬술포닐이며;
    아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    단, 이들 화합물중에서 (± )-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민옥살산은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민을 제외하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R13, R14, R15및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 CR6R7또는 O인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1및 R2가 모두 C1-6알킬이거나, R1및 R2가그들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리닐 고리; 화학식(c)의 라디칼 또는 화학식(e)의 라디칼을 형성하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 3a 및 12b번 탄소원자상의 치환체가 트랜스 배열을 갖는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, r, p 및 q가 0인 화합물,
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, p가 1이고, R3가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, q가 1이고, R4가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민; 그의 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 부가염, 또는 그의 N-옥사이드인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성성분으로서 제 1 항에서 청구된 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 불안, 우울증 및 가벼운 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능장애, 정신병, 경계병 정신병, 정신분열증, 편두통, 성격장애 또는 강박관념장애, 대인공포증 또는 공활발작, 기질적 정신장애, 어린이의 정신장애, 공격성, 노인들에게 있어서의 기억장애 및 행동장애, 중독, 비만증, 대식, 외상, 발작, 신경변성병 등에 기인한 신경계의 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 및 위장 시스템의 운동성 기능부전의 치료 또는 예방용 조성물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 불안, 우울증 및 가벼운 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열증, 편두통, 성격장애 또는 강박관념장애, 대인공포증 또는 공활발작, 기질적 정신장애, 어린이의 정신장애, 공격성, 노인들에게 있어서의 기억장애 및 행동장애, 중독, 비만증, 대식, 외상, 발작, 신경변성병 등에 기인한 신경계의 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 및 위장 시스템의 운동성 기능부전의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  13. a) 반응-불활성 용매내에서, 임의로 적당한 염기의 존재하에서 화학식(2)의 중간체를 화학식(3)의 중간체로 N-알킬화 시키고;
    b) 화학식(1)의 화합물을 당업계에서 공지된 변환방법에 따라 상호간에 변환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는방법.
    상기 식의 중간체(2) 및 (3)에서, R1내지 R5, n, p, q, r 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, W는 적당한 이탈기이다.
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