CZ288865B6 - Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva - Google Patents
Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288865B6 CZ288865B6 CZ19983243A CZ324398A CZ288865B6 CZ 288865 B6 CZ288865 B6 CZ 288865B6 CZ 19983243 A CZ19983243 A CZ 19983243A CZ 324398 A CZ324398 A CZ 324398A CZ 288865 B6 CZ288865 B6 CZ 288865B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- substituted tetracyclic
- tetrahydrofuran derivatives
- derivatives according
- Prior art date
Links
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)OC2=C1 GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IQYNYJJLNYMECO-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan Chemical compound C1=CC=CC2=CCOC2=C1 IQYNYJJLNYMECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- RUKTXHCGSFMYLO-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-(3-oxatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),7,9,11,14,16-hexaen-4-yl)methanamine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CC(CNC)OC2C2=CC=CC=C21 RUKTXHCGSFMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEJMTJSVMIUEZ-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-d]oxepin-2-ylmethanamine Chemical compound O1C(=CC2=C1C=COC=C2)CN XVEJMTJSVMIUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ACTVOFFLDWZANE-UHFFFAOYSA-N l021637 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CC(CN(C)C)OC2C2=CC=CC=C21 ACTVOFFLDWZANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical class NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Substituovan tetracyklick deriv ty tetrahydrofuranu obecn ho vzorce I, jejich N-oxidov formy, farmaceuticky p°ijateln adi n soli a stereochemicky izomern formy, ve kter m maj n, p, q, r, R.sup.1.n. a R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n., R.sup.5.n., X, specifick v²znamy. Deriv ty obecn ho vzorce I a farmaceutick kompozice obsahuj c tyto deriv ty lze pou t jako terapeutick inidla pro l en nebo prevenci CNS chorob, kardiovaskul rn ch chorob nebo gastrointestin ln ch chorob. Vyn lez se rovn t²k zp sobu v²roby t chto deriv t .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných tetracyklických derivátů tetrahydrofuranu, které mají antipsychotickou, kardiovaskulární a gastrokinetickou účinnost, a způsobu jejich výroby. Vynález se rovněž týká kompozic obsahujících tyto deriváty a rovněž jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Článek Monkovice a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 až 407) popisuje syntézu kyseliny (±) -3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]-furan-2methanaminoxalové. Zmíněná sloučenina se syntetizovala jako potenciální antidepresivum, nicméně se ukázalo, že tento konkrétní derivát tetrahydrofurfurylaminu se při dávce 300 mg/kg jako antidepresivum inaktivuje.
Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v patentu US 4 145 434 publikovaném 20. března 1979, a zahrnují deriváty dibenzo(cyklohepta-, oxepino-, thiepino-)pyrrolidinu a rovněž deriváty dibenzopyrrolidinoazepinu, které mají CHS-depresivní antihistaminové a antiserotoninové účinky. Tyto sloučeniny se strukturně liší přítomností tetrahydrofuranového kruhu namísto pyrrolidinového kruhu a dále jsou rozlišitelné zhodnotitelnými farmakologickými vlastnostmi, zejména tím, že u krys potlačují účinky indukované mCPP (methachlorfenylpiperazinem).
Podstata vynálezu
Vynález se týká substituovaných tetracyklických derivátů tetrahydrofuranu obecného vzorce (I)
(D, ve kterém:
n znamená nulu, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
p znamená nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
r znamená nulu, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
-1 CZ 288865 B6
R1 a R2 každý nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál obecného vzorce (c) nebo (e):
| R13 r14-^An— W | R 7—N N* k_/ |
| (c) | (e) |
ve kterých:
m znamená nulu, 1,2 nebo 3;
R13 a R14 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu;
R17 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, případně substituované halogenskupinami nebo hydroxyskupinami;
R3, R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
X znamená CR6R7, atom kyslíku; ve kterých
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenmethylové skupiny;
a jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky izomemích forem, za předpokladu, že derivát neznamená 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2Hdibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin nebo kyselinu (±)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methan-aminoxalovou.
V předcházející definici výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ definuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem a s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovu skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu; výraz „halogenskupina“ je generickým výrazem pro atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výše zmíněné, farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují terapeuticky účinné netoxické bazické a kyselinové adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I, která se vyskytuje ve své volné formě jako báze, lze získat působením vhodnou kyselinou, jakou je anorganická kyselina, například kyselina halogenvodíková, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organická kyselina, například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová,
-2CZ 288865 B6 kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny, na volnou bazickou formu sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselinové proteiny lze převést na jejich terapeuticky účinné netoxické báze, tj. kovové nebo aminové adiční solné formy, působením vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod., soli s organickými bázemi, například benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, například argininem, lysinem apod. Uvedené solné formy lze naopak převádět na volné formy působením vhodnou bází nebo kyselinou.
Výraz „adiční sůl“, jak je použit výše, rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obcného vzorce (I) a rovněž jejich soli schopny tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-Oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je jeden nebo několik dusíkových atomů zoxidováno na tzv. „N-oxid“, zejména ty N-oxidy, ve kterých je dusík nesoucí substituenty R1 a R2 N-oxidován.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“, jak je zde uveden, definuje všechny možné izomemí formy, ve kterých se mohou sloučeniny obecného vzorce I nacházet. Není-li stanoveno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs, a zejména racemickou směs, všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto forem.
Číslování tetracyklického kruhového systému, který je přítomen ve sloučeninách obecného vzorce (I), jak je definován názvoslovím chemických abstrakt, je znázorněno v obecném vzorci Γ.
(Γ)
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň tři asymetrické středy, konkrétně na uhlíkovém atomu 2, uhlíkovém atomu 3a a uhlíkovém atomu 12b. Uvedené asymetrické středy a všechny další asymetrické středy, které mohou být přítomny, jsou označeny indexy R a S.
Pokud je ve sloučeninách obecného vzorce I přítomen monokyanomethylenový zbytek, potom může mít E- nebo Z-konfiguraci.
Substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b, tj. atom vodíku nebo R5, mohou mít cis nebo trans konfigurace nejsou atomy uhlíku 3b a 12a považovány za relevantní substituenty, protože oba jsou součástí stejného kruhového systému. Pokud se stanoví konfigurace uhlíkových atomů 3a a 12b, potom lze uvažovat o substituentu na uhlíkovém atomu 3a a uhlíkovém atomu 12b. Mohou být na stejné straně roviny určené terahydrofuranylovým kruhem. V tomto případě je konfigurace
-3CZ 288865 B6 označena jako cis; v případě, že se nenacházejí na stejné straně této roviny je konfigurace označena jako trans. Je výhodné, pokud jsou oba substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b atomy vodíku a pokud se každý z nich nachází na jiné straně roviny určené tetrahydrofuranylovým kruhem, tj. pokud mají trans konfiguraci.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I“, pokud bude použit v následující části přihlášky vynálezu, bude vždy zahrnovat rovněž farmaceuticky přijatelné adiční soli, stereoizomemí formy a rovněž N-oxidové formy.
Určitá skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R13 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), které neznamenají 3,3a,8,12b-tetrahydro-N-methyl-2-H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]fiiran-2-methanamin.
Zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jak R1 tak R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří morfolinový kruh; radikál obecného vzorce (c), zejména radikál obecného vzorce (c), ve kterém m znamená 2, R13 znamená atom vodíku a R14 znamená arylovou nebo arylkarbonylovou skupinu, nebo radikál obecného vzorce (e), zejména radikál obecného vzorce (e), ve kterém R17 znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ještě dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce, ve kterém X znamená CR6R7 nebo atom kyslíku.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jak R1 tak R2 30 znamenají methylovou skupinu a n znamená 1.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém p znamená 1 a R3 znamená halogenskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně halogenskupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém q znamená 1 a R4 znamená halogenskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně halogenskupinu.
Ještě dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém p, q a r znamenají nulu.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty výhodné sloučeniny, ve kterých r znamená nulu a atomy vodíku na uhlíkových atomech 3a a 12b mají trans konfiguraci.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou 3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimethyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]-furan-2-methanamin, jeho stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli a N-oxidové formy, výhodně ty izomemí formy, ve kterých mají atomy vodíku na uhlíkových atomech 3a a 12b trans konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I lze běžně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II meziproduktem obecného vzorce III, ve kterém W znamená vhodnou odstupující skupinu, například halogenskupinu. V meziproduktech II a III jsou R* až R5, n, p, q, r a X definovány stejně, jako ve sloučeninách obecného vzorce I. Tuto N-alkylaci lze běžně provádět v reakčně 55 inertním rozpouštědle, například v methanolu, methylisobutylketonu, N,N-dimethylformamidu
-4CZ 288865 B6 nebo dimethylsulfoxidu, a případně v přítomnosti vhodné báze. Míchání a zvýšené teploty, například refluxní teplota, mohou reakci urychlit. Alternativně lze uvedenou N-alkylaci rovněž provádět za použití postupu popsaného Monkovicem a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407), který zahrnuje použití natlakované reakční nádoby.
(Π) (I)
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést na další sloučeniny obecného vzorce I použitím v daném oboru známých transformačních reakcí. Například
a) sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří radikál obecného vzorce b, lez převést na odpovídající primární amin působením hydrazinem nebo vodným roztokem alkálie;
b) sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají trifluormethylkarbonylovou skupinu, lze převést na odpovídající primární nebo sekundární amin hydrolýzou vodným roztokem alkálie;
c) sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, lze hydrolyzovat na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou;
d) sloučeninu obecného vzorce I, ve které jak R1 tak R2 znamená atom vodíku, lze mono- nebo di-N-alkylovat na odpovídající aminovou formu;
e) sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jak R1 tak R2 znamená atom vodíku, lze N-acylovat na odpovídající amid;
f) sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, lze hydrolyzovat na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je jiné než S, mohou být převedeny na N-oxidové formy, za použití v daném oboru známých postupů pro převedení trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Tato N-oxidační reakce se může běžně provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce I do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo peroxidy alkalických zemin, například peroxid sodíku, peroxid draslíku; vhodné organické peroxidy, které mohou obsahovat například peroxykyseliny, jakými jsou například kyselina benzenkarboperoxová nebo kyselina benzenkarboperoxová substituovaná halogenskupinou, například kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová, kyseliny peroxoalkanové, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky,
-5CZ 288865 B6 například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I lze získat aplikací v daném oboru známých postupů. Diastereomery lze separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizací a chromatografickými technikami, například protiproudou distribuční kapalinovou chromatografií apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, které byly připraveny výše popsanými způsoby, představují běžně racemické směsi enantiomerů, které od sebe lze separovat použitím vdaném oboru známých rezolučních postupů. Racemické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou dostatečně kyselé, lze převést na odpovídající diastereomemí solné formy uvedením do reakce s vhodnou chirální kyselinou, respektive s vhodnou chirální bází. Uvedené diastereomemí solné formy se následně separují, například pomocí selektivní nebo frakční krystalizace a enantiomery se izolují pomocí alkálie nebo kyseliny. Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografii využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být rovněž odvozeny zodpovídajících čistých stereoizomemích forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádán stereoizomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou přednostně používat enantiomemě čisté výchozí materiály.
Výše zmíněné meziprodukty jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny v daném oboru známými postupy. Meziprodukty obecného vzorce III lze připravit za použití postupu popsaného Monkovicem a kol. (J. Med. Chem. (1973) 16(4), str. 403-407).
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce III, ve kterém n znamená 1 a r znamená 0, což jsou meziprodukty reprezentované obecným vzorcem III—a, rovněž připravit reakcí epoxidovaného derivátu obecného vzorce IV s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce V, ve kterém X vhodně znamená halogenskupinu, která poskytuje meziprodukt obecného vzorce VI, který lze následně cyklizovat v daném oboru známými metodami, například metodou popsanou^ Monkovicem a kol.
-6CZ 288865 B6
Epoxidy obecného vzorce IV lze připravit v daném oboru známými postupy, například peroxidací meziproduktu obecného vzorce VII vhodným peroxidem, například kyselinou /w-chlorperbenzoovou.
peroxid
----------(IV)
Sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu k 5-HT2 receptorům, zejména k 5-HT2a a 5-HT2c receptorům (názvosloví popsané D. Hoyerem v „Serotonin (5-HT) in neurologie and psychiatrie disorders“, vydané M. D. Ferrarim a publikované v roce 1994 Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistické vlastnosti sloučenin podle vynálezu, pokud jde o serotonin, lze demonstrovat na jejich inhibičním účinku v „5-hydroxytiyptophan Test on Rats“, který je popsán vDrug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují zajímavou farmakologickou aktivitu v „mCPP Test on Rats“, který bude popsán dále a v „Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats“, který je popsán v Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu mají příznivé fyzikální a chemické vlastnosti. Jednou z jejich výhod je, že jsou chemicky stabilními sloučeninami.
Díky těmto farmakologickým a fyzikálně-chemickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné jako terapeutická činidla při léčení nebo při prevenci poruch centrální nervové soustavy, například neurózy, deprese a mírné deprese, bipolámích poruch, poruch spánku a sexuálních poruch, psychózy, hraniční psychózy, schizofrenie, migrény, poruch osobnosti nebo obsesívně-kompulzívních poruch, sociálních fóbií nebo panického strachu, organických duševních chorob, duševních chorob u dětí, agrese, poruch paměti a poruch rovnováhy u starších lidí, návyku na drogy, obezity, bulimie a podobných chorob. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity zejména jako látky působící proti stresu a neuróze, antipsychotika, antidepresiva, látky působící proti migréně a jako činidla, která jsou účinná při překonávání návyků na drogy při drogové závislosti.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použity jako terapeutická činidla při léčení motorických poruch. Výhodné může být použití sloučenin podle vynálezu v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly, která se pro léčení těchto poruch používají.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použitelné při léčení nebo při prevenci poškození nervové soustavy způsobené úrazem, mrtvicí, neurodegeneračními nemocemi apod.; kardiovaskulárních chorob, jakými jsou vysoký krevní tlak, trombóza, mrtvice apod.; a gastrointestinálních chorob, jako například dysfunkce motility gastrointestinálního systému apod.
Z přehledu výše popsaných využití sloučenin obecného vzorce I vyplývá, že vynález rovněž poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito poruchami, přičemž uvedený způsob zahrnuje systemické podání terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I účinného pro léčení výše popsaných chorob, zejména při léčení neurózy, psychózy, deprese, migrény a drogových návyků při drogové závislosti.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, použitelných jako léčiv, zejména sloučenin obecného vzorce I, které mohou být použity pro výrobu léčiva pro léčení neurózy, psychózy, deprese, migrény a drogových návyků při drogové závislosti.
Specialisté, kteří se zabývají léčením těchto chorob, by měli být schopni na základě dále uvedených testů určit terapeuticky účinnou denní dávku. Terapeuticky účinným denním množství by mělo být přibližně 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně 0,05 mg/kg až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro usnadnění podání sloučenin podle vynálezu mohou být tyto sloučeniny formulovány v různých farmaceutických formách. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství příslušné sloučeniny, případně v adiční solné formě, jako účinné složky smísí v důkladně promíchané směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít io celou řadu forem, přičemž forma nosiče se zvolí v závislosti na formě požadovaného přípravku.
Je žádoucí, aby měly tato farmaceutické kompozice jednotkovou dávkovou formu, výhodně pro orální, rektální nebo perkutánní podání nebo pro parenterální injektování. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít některé z běžných farmaceutických médií, například v případě orálních kapalinových přípravků jakými jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, lze 15 použít vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; a v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, dezintegrační činidla apod. Díky snadnosti podání jsou za nejvýhodnější orální dávkovou formu považovány tablety a kapsle, ve kterých se zjevně používají pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň jeho větší část, a případně další 20 přísady, které usnadní rozpouštění účinné látky. Například lze připravit injektovatelné roztoky, jejichž nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs glukózového a solného roztoku. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány v oleji, čímž se dosáhne prolongovaného účinku. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například olej podzemnice olejné, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, kukuřičný olej, sójový olej, 25 syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a jejich směsi s dalšími oleji.
Rovněž mohou být připraveny injektovatelné suspenze, pro jejichž přípravu lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné přísady. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič případně obsahuje činidlo zlepšující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s vhodnými aditivy libovolné povahy, použitými v malých množstvích, 30 která nemají podstatnější vážnější škodlivé účinky na kůži. Tato aditiva mohou usnadnit aplikaci na kůži a/nebo mohou být užitečná při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými způsoby, například formou transdermální náplasti, formou topické aplikace nebo formou masti. Při přípravě vodných kompozic jsou díky zvýšené rozpustnosti ve vodě, oproti bazické nebo kyselinové formě sloučenin obecného vzorce I, vhodnější kyselinové 35 nebo adiční solné formě těchto sloučenin.
Aby se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických kompozicích, může být výhodné použít α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty, zejména cyklodextriny substituované hydroxyalylovou skupinou, například 2-hydroxypropyl-p40 cyklodextrin. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických kompozicích mohou rovněž zvyšovat ko-rozpouštědla, například alkoholy.
Zvláště výhodné pro snadné podání a jednotnost dávky je formulování výše zmíněných farmaceutických kompozic v jednotkové dávkové formě. V7raz Jednotková dávková forma“, jak 45 je zde použit, označuje fyzicky diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a vhodný farmaceutický nosič. Příkladem takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených vlisy nebo potažených tablet), kapsle, pilule, prášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsahy 50 kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce apod., a jejich dělené množiny.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
-8CZ 288865 B6
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Do směsi dibenzo[bf]oxepin-10 (ll//)-onu (0,054 mol), připravené podle postupu popsaného vC.R. Acad. Se. Paris, Serie C 1976, 283(15), 683-6, se po kapkách přidal 3-brompropen (0,054 mol) a následně kalium-íerc.butoxid (0,054 mol) v terč, butanolu (100 ml) míchaném při pokojové teplotě pod proudem dusíku. Výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny při 80 °C a potom ochladila na pokojovou teplotu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek frakcionalizoval mezi vodou a ethylacetát. Organická vrstva se izolovala, vysušila, přefiltrovala a odpařením zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiChroprep sloupec (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 98/2). Čisté frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 4,5 g (32 %) (±)-l l-(2-propenyl)dibenzo[bf]oxepÍn-10(l l//)onu (meziproduktu 1).
b) Meziprodukt 1 (0,007 mol) a borohydrid sodný (0,0033 mol) se rozpustily v ethanolu (40 ml). Reakční roztok se míchal 4 hodiny při 60 °C a potom se ochladil na pokojovou teplotu. Reakční směs se zahustila a následně ochladila v ledové vodní lázni. Reakce se ochladila vodou a získaná směs se extrahovala ethylacetátem. Separovaná organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiCHroprep sloupec (eluční soustava: hexan/ethylacetát, 90/10). Čisté frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 0,85 g (50%) (±)-10,l-dihydro-l l-(2-propenyl)dibenzo[bf]oxepin-10-olu (meziproduktu 2).
c) Meziprodukt 2 (0,0047 mol) a pyridin (0,0047 mol) se rozpustily v tetrachlormethanu (40 ml) a roztok se ochladil na 0 °C. Do takto připraveného roztoku se přidal brom (0,0047 mol) a výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se směs promyla vodou. Organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se převedl do pevné formy promytím diisopropyletherem a po následném vysušení poskytl (0,4 g) (25 %) (±)-2-(brommethyl)-2,3,3a,12b-tetrahydrodibenzo[bf]furo[2,3-d]oxepinu (meziproduktu 3).
Příklad A.2
a) la,10b-Dihydro-6/Z-dibenzo[3,4:6,7]cyklohept[l,2-b]-oxyren (1 g) se rozpustil pod dusíkovou atmosférou v 15 ml tetrahydrofuranu a ochladil na 0 °C. Do směsi se po kapkách přidalo brom-2-propenylmagnesium (5,2 ml, 1M v tetrahydrofuranu) a směs se následně míchala při pokojové teplotě a při 60 °C 2 hodiny. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a následně prudce ochladila 10% NH4CI a vodou, vysušila a po zbavení rozpouštědla odpařováním poskytla 0,5 g (48%) 10,11—dihydro—1 l-2-propenyl)-5//-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-olu (meziproduktu 4).
b) Do roztoku meziproduktu 4 (0,5 g) v CHCI3 (15 ml) se přidal pyridiniumtribromid (0,63 g). Směs se míchala jednu hodinu při -10 °C a následně nechala ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchala další hodinu a potom promyla vodou, extrahovala, vysušila a po odpaření rozpouštědla poskytla 0,42 g (65%) (±)-2-(brommethyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2/ř-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]-buranu (meziproduktu 5).
B. Příprava sloučenin obecného vzorce I
Všechny níže připravené sloučeniny představují směsi izomemích forem, ve kterých, není-li stanoveno jinak, mají substituenty na atomech uhlíku 3a a 12b konfiguraci trans.
-9CZ 288865 B6
Příklad B.l
Směs meziproduktu 3 (0,0012 mol) v dimethylsulfoxidu (60 ml) a chloroformu (30 ml) se míchala a ochladila na ±0 °C. Směs se nechala 15 minut probublávat plynným dimethylaminem. Reakční směs se 24 hodin míchala v Parrově tlakové nádobě při 60 °C. Potom se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu, zahustila, promyla vodou a extrahovala diethyletherem. Separovaná organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařením zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil pomocí HPLC přes LiChroprep sloupec (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se odebraly a po odpařen rozpouštědla poskytly 0,14 g (39 %) (±)-2,3,3a,12b-tetrahydrojV,A/-dimethyldibenzo[bf]furo[2,3-d]oxepin-2-methanaminu (sloučeniny 1).
Příklad B.2
Směs meziproduktu 5 (0,0045 mol) a l-2-hydroxyethyl)piperazinu (0,0090 mol) se míchala 2 hodiny při 120 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a vyjmula v CH2C12, přefiltrovala a filtrát se odpařil. Zbytek se vyčistil pomocí HPLC přes LiChroprep (eluční soustava: CH2C12/ (CH3OH, nasycený NH3) 96/4) Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se převedl na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,73 g (37 %) (±}-4-[(3,3a,8,12b-tetrahydro-2ř/-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-yl)methyl]-l-piperazinethanolu (sloučenina 3).
Příklad B.3
a) Směs mezi produktu 5 (0,030 mol) a dimethylaminu (2M v tetrahydrofuranu; 150 ml) Se naředila tetrahydrofuranem (100 ml) a míchala přes noc při 65 °C v Parrově tlakové nádobě*. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala. Filtrát se odpařil. Zbytek se čistil pomocí HPLC přes LiCHroprep (eluční soustava: CH2C12/(CH3OH/NH3 (g)) 98/2). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se převedl na sůl kyseliriý chlorovodíkové (1:1). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,8 g (8%) (±)~ 3,3a,8,12b-tetrahydro-jV,jV-dimethyl-277-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminhydrochloridu (1:1) (sloučeniny 4, t.t. 237 °C). Separace sloučeniny 4 vedla k získání čtyř čistých enantiomerů, tj. [2R(2a,3aa,12bP)J, [2R(2a,3aP,12ba)], [2S(2a,3aa,12bp)J a [2S(2a,3ap,12ba)] izomemích forem.
Tabulka 1 uvádí seznam sloučenin obecného vzorce I, které se připravily podle jednoho z výše uvedených příkladů.
-10CZ 288865 B6
Tabulka 1
| Slouč. č. | Př. č. | X | R | Fyzikální data |
| 1 | B.l | ch2 | -N(CH3)2 | (±) |
| 2 | B.l | 0 | -n(ch3)2 | (±) |
| 3 | B.2 | ch2 | —y*—CHi-CHs-OH | (±); HC1 (1:1); t.t. 258 eC |
| 4 | B.3 | ch2 | -N(CH3)2 | (±); HC1 (1:1); t.t. 237 °C |
| 4a | B.3 | ch2 | -N(CH3)2 | [2R(2a,3aa, 12bp] |
| 4b | B.3 | ch2 | -N(CH3)2 | (2R(2a,3ap,12ba] |
| 4c | B.3 | ch2 | -N(CH3)2 | [2R(2a,3aa,12bp] |
| 4d | B.3 | ch2 | -N(CH3)2 | [2R(2a,3aP,12b<x] |
| 5 | B.2 | ch2 | --N \H—CH> | (±); t.t. 276 °C; H20 (1:2).HC1 (1:1) |
| 6 | B.2 | ch2 | (±); HC1 (1:1) | |
| ΛΖν | ||||
| 7 | B.2 | ch2 | -oo | (±); t.t. 208 eC; HBr (1:1) |
| 8 | B.2 | ch2 | -O | (±); t.t. 253 °C; HZO (1:1).HC1 (1:1) |
| 9 | B.2 | ch2 | (±); t.t. 284 °C; HC1 (1:1) |
-11CZ 288865 B6
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l „mCPP Test na krysách“
Kryse se ošetřily testovanou sloučeninou, která byla krysám podána v dávkách pohybujících se od 0,0025 mg/kg do 40 mg/kg tělesné hmotnosti, jednu hodinu před prováděním testu a 1 mg(kgmCPP (mehachlorfenylpiperazinu), který se krysám injektoval intravenózně 15 minut před testem. Po uplynutí časové periody T se krysy podrobily testu označenému jako „Open Field Test on Rats“, který je popsán vDrug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale za použití zdroje infračerveného světla namísto světelného zdroje Kleverlux (12 V/20 W). Dávka, při které 40 % testovaných krys vykazovalo potlačení účinků indukovaných mCPP, tj. mCPP-antagonismus, byla definována jako účinná dávka. Sloučeniny číslo 1, 2, 4 a 9 byly účinné při testované dávce 2,5 mg/kg nebo nižší.
Příklad C.2
In vitro vazebná afinita k 5-HT2A a 5-HT2C receptorům
Interakce sloučenin obecného vzorce I s 5-HT2A a 5-HT2C receptory se testovaly v in vitro experimentech radiologicky značených vazebných ligantů.
Nízká koncentrace radioaktivně značených ligandů s vysokou vazebnou afinitou k receptoru se zpravidla inkubovala vzorkem tkáňového preparátu obohaceného příslušným receptorem (1 až 5 mg tkáně) v pufrovaném médiu (0,2 až 5 ml). Během inkubace se radioaktivně značené ligandy navázaly na receptor. Jakmile bylo dosaženo vazebné rovnováhy, separovala se radioaktivita vážící receptor od nevázané radioaktivity a stanovila se vazebná aktivita receptoru. Interakce testovaných sloučenin s receptory se stanovila ve srovnávacích vazebných experimentech. Do inkubované směsi, obsahují tkáňový preparát a radioaktivně značený ligand, se přidaly různé koncentrace testované sloučeniny. Vazebnost radioaktivně značeného ligandu bude inhibována testovanou sloučeninou úměrně kjeho vazebné afinitě a jeho koncentraci.
Radiologicky značeným ligandem, použitým pro 5-HT2A testování vazebné afinity, byl 3H-ketanserin a použitou tkání byla čelní kůra mozková. Sloučeniny číslo 3, 4, 5, 8 a 9 při koncentraci ΙΟ’7 M poskytovaly více než 40% inhibici 5-HT2A receptoru a ostatní sloučeniny poskytovaly inhibici nižší než 40%.
Radiologicky značeným ligandem, použitým pro 5-HT2c testování vazebné afinity, byl 3H-mesulergine a použitou tkání byla pleteň prasečí cévnatky. Sloučeniny číslo 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 9 při testovací koncentraci 10-7 M poskytovaly v případě 5-HT2c receptoru inhibici vyšší než 40% a sloučenina číslo 2 poskytla inhibici nižší než 40%.
D. Příklady kompozic
Výraz „účinná složka“ (A.I.), jak je použit ve všech příkladech, označuje sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou kyselinou adiční sůl, stereochemicky izomemí formu nebo A-oxidovou formu.
-12CZ 288865 B6
Příklad D. 1
Orální roztok
Ve vroucí přečištěné vodě (4 1) se rozpustil methyl 4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (1 g). Ve 3 litrech tohoto roztoku se rozpustila nejprve kyselina 2,3-dihydroxybutandiová (10 g) a následně účinná složka (20 g). Získaný roztok se sloučil se zbývající části prvního roztoku a do vzniklé směsi se přidal 1,2,3-propantriol (12 I) a 70% roztok sorbitolu (3 1). Sacharin sodný (40 g) se rozpustil ve vodě (500 ml) a následně se přidala malinová a angreštová esence (2 ml). Získaný roztok se sloučil s již připraveným roztokem 1,2,3-propantriolu a doplnil se do 20 1 vodou, čímž se získal orální roztok obsahující 5 mg účinné složky na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se naplnil do vhodných nádob.
Příklad D.2
Tablety potažené fólií
Příprava jádra tablety
Směs účinné látky (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) se dobře promísila a následně zvlhčila roztokem dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidonu (10 g) ve vodě (200 ml). Zvlhčená prášková směs se prosela, vysušila a opět prosela. Následně se přidala mikrokrystalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rostlinný olej (15 g). Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet, čímž se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku methylcelulózy (10 g) v denaturovaném ethanolu (75 ml) se přidal roztok ethylcelulózy (5 g) v dichlormethanu (150 ml). Následně se přidal dichlormethan (75 ml) a 1,2,3propantriol (2,5 ml). Polyethylenglykol (10 g) se roztavil a rozpustil v dichlormethanu (75 ml). Druhý roztok se přidal do dříve připraveného roztoku a do získané směsi se přidal oktadekanoát hořečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) a koncentrovaná barevná suspenze (30 ml) a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad D.3
Injektovatelný roztok
Pro účely injektování se methyl-4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (0,2 g) rozpustily ve vroucí vodě (500 ml). Po ochlazení přibližně na 50 °C se za stálého míchání přidala kyselina mléčná (4 g), propylenglykol (0,05 g) a účinná složka (4 g). Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a do objemu 1 000 ml doplnil vodou, čímž se získal roztok obsahující 4 mg/ml účinné látky. Získaný roztok se sterilizoval filtrací a plnil do sterilních nádob.
Claims (12)
1. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu obecného vzorce I (D, ve kterém: n znamená nulu, 1, 2,3,4, 5 nebo 6;
p znamená nulu, 1,2, 3 nebo 4;
q znamená nulu, 1,2,3 nebo 4;
r znamená nulu, 1,2,3,4 nebo 5;
R1 a R2 každý nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo Rf a R2 společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál obecného vzorce c nebo e:
(C) ve kterých:
m znamená nulu, 1,2 nebo 3;
R13 a R14 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu;
R17 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, případně substituované halogenskupinami nebo hydroxyskupinami;
R3, R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-14CZ 288865 B6
X znamená CR6R7, atom kyslíku; ve kterých
R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenmethylové skupiny;
a jejich N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky izomemí forma, za předpokladu, že je vyloučen 3,3a,8,12b-tetrahydro-7V-methyl-2//-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin, nebo kyselina (±)-3,3a,8,12b-tetrahydro-A-methyl2řf-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanaminoxalová.
2. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R12 13 a R14 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde X znamená CR6R7 nebo atom kyslíku.
4. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde tak R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří morfolinylový kruh, radikál obecného vzorce c nebo radikál obecného vzorce e.
5. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde substituenty na uhlíkových atomech 3a a 12b mají trans konfiguraci.
6. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde r, p a q znamenají nulu.
7. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde p znamená 1 a R3 znamená halogenskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
8. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde q znamená 1 a R4 znamená halogenskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
9. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle nároku 1, kterými jsou 3,3a,8,12b-tetrahydro-y,2V-dimethyl-277-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-methanamin, jeho stereochemicky izomemí forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo TV-oxidová forma.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9.
11. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu podle některého z nároků 1 až 10 pro použití jako léčiva.
12. Způsob přípravy substituovaných tetracyklických derivátů tetrahydrofuranu podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačená tím, že se meziprodukt obecného vzorce II
-15CZ 288865 B6
Λ1
H-N
R2
OD ve kterém jsou R1 a R2 definovány stejně jako v nároku 1; Ύ-alkyluje v inertním rozpouštědle a případně v přítomnosti vhodné báze meziproduktem obecného vzorce III ve kterém jsou R3 až Rs, n, p, q, r a X definovány stejně jako v nároku 1 a W znamená vhodnou odstupující skupinu; derivát obecného vzorce I se vzájemně převede na jiný derivát obecného . vzorce I za použití v daném oboru známých transformačních reakcí a dále se, pokud je to žádoucí, derivát obecného vzorce I převede působením kyseliny na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se převede působením báze na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl, s bází nebo se naopak adiční solí s kyselinou převedou působením alkálie_ na volnou bázi nebo se působením kyseliny adiční soli s bází převedou na volnou kyselinu;», a, pokud je to žádoucí, připraví se stereochemicky izomemí formy nebo jejichW-oxidové formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200990 | 1996-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ324398A3 CZ324398A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ288865B6 true CZ288865B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=8223868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983243A CZ288865B6 (cs) | 1996-04-12 | 1997-04-09 | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6057441A (cs) |
| EP (1) | EP0892793B1 (cs) |
| JP (1) | JP3199751B2 (cs) |
| KR (1) | KR100389298B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116291C (cs) |
| AT (1) | ATE236893T1 (cs) |
| BG (1) | BG63083B1 (cs) |
| BR (1) | BR9706639A (cs) |
| CA (1) | CA2232141C (cs) |
| CY (1) | CY2382B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288865B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720709T2 (cs) |
| DK (1) | DK0892793T3 (cs) |
| EA (1) | EA001002B1 (cs) |
| EE (1) | EE03612B1 (cs) |
| ES (1) | ES2196328T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901613A3 (cs) |
| IL (1) | IL123655A (cs) |
| MY (1) | MY119321A (cs) |
| NO (1) | NO317156B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329953A (cs) |
| PL (1) | PL190960B1 (cs) |
| PT (1) | PT892793E (cs) |
| SI (1) | SI0892793T1 (cs) |
| SK (1) | SK283400B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801164T2 (cs) |
| TW (1) | TW504506B (cs) |
| WO (1) | WO1997038991A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973114B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ288865B6 (cs) * | 1996-04-12 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| US20050148018A1 (en) | 1999-10-07 | 2005-07-07 | David Weiner | Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor |
| HRP20000310A2 (en) * | 2000-05-17 | 2002-02-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dioniko | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| WO2002056873A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-substituted dibenzo[a,e]1,2,3-triazolo[4,5-c][7]annulen-8-ones as growth hormone secretagogues |
| UA79248C2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| HUP0402325A2 (hu) | 2001-12-07 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására |
| HUP0402152A3 (en) | 2001-12-07 | 2007-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030957A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030958A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| PL1761514T3 (pl) * | 2004-06-14 | 2009-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nowe tetracykliczne pochodne tetrahydrofuranu |
| WO2006000555A2 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| AU2011202995B2 (en) * | 2004-12-07 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| AU2005313325C1 (en) * | 2004-12-07 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| EP1846415B1 (en) * | 2005-01-27 | 2012-08-01 | Janssen Pharmaceutica NV | Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5ht2 inhibitors in the treatment of cns disorders |
| AU2006248956C1 (en) * | 2005-05-19 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Selected tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain |
| CA2604165A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives and their use as a medicament |
| MX2007016247A (es) * | 2005-06-17 | 2008-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| DE2742794A1 (de) * | 1976-11-15 | 1978-05-18 | Dec Int | Vorrichtung zur befoerderung von gemahlenem kaese |
| DE68924751T2 (de) * | 1988-09-26 | 1996-04-11 | Smithkline Beecham Farma | Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel. |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| FR2681320B1 (fr) * | 1991-09-12 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ATE256110T1 (de) * | 1995-09-15 | 2003-12-15 | Neurosearch As | Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker |
| CZ288865B6 (cs) * | 1996-04-12 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva |
-
1997
- 1997-04-09 CZ CZ19983243A patent/CZ288865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 DE DE69720709T patent/DE69720709T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 EE EE9800326A patent/EE03612B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 AT AT97920662T patent/ATE236893T1/de active
- 1997-04-09 EA EA199800348A patent/EA001002B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 HU HU9901613A patent/HUP9901613A3/hu unknown
- 1997-04-09 IL IL12365597A patent/IL123655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 CN CN97191422A patent/CN1116291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 WO PCT/EP1997/001829 patent/WO1997038991A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-09 JP JP53673397A patent/JP3199751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 EP EP97920662A patent/EP0892793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 KR KR10-1998-0703536A patent/KR100389298B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 ES ES97920662T patent/ES2196328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 BR BR9706639A patent/BR9706639A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 PL PL328575A patent/PL190960B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 US US09/155,840 patent/US6057441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 SI SI9730551T patent/SI0892793T1/xx unknown
- 1997-04-09 CA CA002232141A patent/CA2232141C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 PT PT97920662T patent/PT892793E/pt unknown
- 1997-04-09 NZ NZ329953A patent/NZ329953A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 TR TR1998/01164T patent/TR199801164T2/xx unknown
- 1997-04-09 SK SK1418-98A patent/SK283400B6/sk unknown
- 1997-04-09 DK DK97920662T patent/DK0892793T3/da active
- 1997-04-10 TW TW086104563A patent/TW504506B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 MY MYPI97001598A patent/MY119321A/en unknown
- 1997-04-11 ZA ZA973114A patent/ZA973114B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-11 NO NO19981076A patent/NO317156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 BG BG102820A patent/BG63083B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-22 US US09/533,625 patent/US6194405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 US US09/745,517 patent/US6288058B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300077A patent/CY2382B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288865B6 (cs) | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva | |
| KR100366014B1 (ko) | 할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 | |
| KR100598724B1 (ko) | 이속사졸리딘유도체 | |
| MX2007014431A (es) | Derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano seleccionados que contiene una cadena lateral de amina ciclica. | |
| AU712154C (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| HK1015771B (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080409 |