KR100598724B1 - 이속사졸리딘유도체 - Google Patents

이속사졸리딘유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100598724B1
KR100598724B1 KR1019980703537A KR19980703537A KR100598724B1 KR 100598724 B1 KR100598724 B1 KR 100598724B1 KR 1019980703537 A KR1019980703537 A KR 1019980703537A KR 19980703537 A KR19980703537 A KR 19980703537A KR 100598724 B1 KR100598724 B1 KR 100598724B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
acid
Prior art date
Application number
KR1019980703537A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990067515A (ko
Inventor
조제 이그나키오 안드레스-길
페드로 마르티네즈-지메네즈
프란시스코 자비에르 페르난데스-가데아
빅토르 카렐 시피도
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR19990067515A publication Critical patent/KR19990067515A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100598724B1 publication Critical patent/KR100598724B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 하기의 화학식(1)의 화합물, 그들의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 그 화합물의 입체화학적 이성체에 관한 것인데, 상기에서 n이 0 내지 6이고; p가 0 내지 3이고; q가 0 내지 3이고; r이 0 내지 3이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐; 트리할로메틸카르보닐이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 모르폴리닐 고리 또는 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고; 각 R3 및 R4가 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고; 각 R5가 독립적으로 C1-6알킬, 시아노 또는 트리할로메틸이고; X가 CR6R7, NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; 각 화학식(i)는 독립적으로 이가의 방향족 헤테로고리를 말하는데 여기에서 헤테로고리는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퓨란, 티오펜, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있고; 또는 화학식(1)의 화합물내의 두 개의 이가의 방향족 헤테로고리중 하나가 1,2-벤젠디일일 수 있고; 아릴은 임의로 치환된 페닐이고; 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 조성물 뿐아니라, CNS장애, 심혈관 장애 또는 위장장애의 치료 및 예방을 위한 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

이속사졸리딘 유도체{ISOXAZOLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 항정신병성, 심혈관 및 위운동조절(gastrokinetic)작용을 갖는 테트라사이클릭 이속사졸리딘 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다 ; 본 발명은 또한 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그들의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
US4,039,558 은 항히스타민성, 진정성 및 항우울성을 갖는 피롤리디노디벤조-아제핀, -옥사제핀, -타아제핀 및 -디아제핀 유도체를 기재하고 있다. EP-A-0,421,823은 항알러지 및 항천식 활성을 갖는 디벤조피라지노- 또는 벤조-피리도-피라지노-아제핀 유도체를 기술한다. 본 발명의 화합물은 이속사졸리딘 고리의 존재에 의해, 또 그들의 약리학적 성질에 의해 공지발명과 구별된다.
본 발명은 하기의 화학식(1)의 화합물, 그들의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 그 화합물의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서:
n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
q가 0, 1, 2 또는 3이고;
r이 0, 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소; C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐; 트리할로메틸카르보닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 모르폴리닐 고리 또는 하기의 화학식의 라디칼을 형성할 수 있고:
여기에서:
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리할로메틸, 또는 C1-6알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나; R15 및 R16이 함께, 이가의 라디칼 C4-5알칸디일을 형성할 수 있고; R17이 수소; C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐; 트리할로메틸카르보닐; C1-6알킬옥시카르보닐; 아릴; 디(아릴)메틸; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카르복실, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
각 R3가 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고;
각 R4가 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 카르복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노술포닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카르보닐 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고;
각 R5가 독립적으로 C1-6알킬, 시아노 또는 트리할로메틸이고;
X가 CR6R7, NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; 여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 트리할로메틸, C1-6알킬옥시이거나 또는 R6 및 R7은 함께, 메틸렌; 모노- 또는 디(시아노)메틸렌; 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-의 이가의 라디칼을 형성하거나 ; 그들이 부착된 탄소원자와 함께, 카르보닐을 형성할 수 있고;
R8가 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴C1-6알킬술포닐이고;
각는 독립적으로 이가의 방향족 헤테로고리를 말하는데 여기에서 헤테로고리는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퓨란, 티오펜, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있고; 또는 화학식(1)의 화합물내의 두 개의 이가의 방향족 헤테로고리중 하나가 1,2-벤젠디일일 수 있고; 아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 트리할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
전술한 정의에서 C1-6알킬은 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 뜻하는 것이고; C4-5알칸디일은 예를들면 1,4-부탄디딜, 1,5-펜탄디일과 같은 4-5개의 탄소원자를 갖는 이가의 직쇄 및 분지쇄의 포화탄화수소 라디칼을 뜻하는 것이고; 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다. 모노시아노메틸렌이라는 용어는 화학식 =CHCN의 라디칼을 나타내며, 디시아노메틸렌이라는 용어는 화학식 =C(CN)2의 라디칼을 나타낸다. 할로메틸이라는 용어는 모노-, 디-, 및 트리할로메틸을 포함하는 의미이다. 할로메틸의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 특히 트리플루오로메틸이 있다. R6 및 R7이 함께 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-의 이가의 라디칼을 형성하는 경우에, 화학식(1)의 화합물은 스피로 화합물이다.
의 정의에서 이가의 헤테로고리 라디칼은 라디칼의 위치가 헤테로고리에 인접한 모든 이가의 라디칼을 포함한다.
상기에서 언급된바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식(1)의 화합물로부터 형성될 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 염기 및 산 부가염 형태를 포함하는 의미이다. 염기로서 그것의 유리형태로 존재하는 화학식(1)의 화합물의 산 부가염 형태는 화학식(1)의 화합물의 염기 형태를 예를들면 염산이나 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 말르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 유기산과 같은 적합한 산으로 처리함에 의해 얻어질 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식(1)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리함에 의해 그들의 치료적으로 활성인 비독성 염기(즉 금속 또는 아민염기) 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기 염의 형태는 예를들면 암모늄염, 예를들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등의 알칼리 및 알칼리토금속염, 예를들면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염 등의 유기 염기와의 염, 및 예를들면 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태를 적합한 염기 또는 산으로 처리함에 의해 유리형태로 전환시킬 수 있다.
또한 상기에서 사용한 부가염이라는 용어는 화학식(1)의 화합물 및 그들의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를들면 하이드레이트, 알콜레이트 등이다.
화학식(1)의 화합물의 N-옥사이드는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된 화학식(1)의 화합물, 특히 R1 및 R2 치환체를 갖는 질소가 N -산화된 N-산화물을 포함하는 것을 의미한다.
상기 및 하기에서 사용되는 "입체화학적 이성체"라는 용어는 화학식(1)의 화합물로부터 형성 가능한 모든 형태의 이성체를 정의한다. 언급되거나 지시되지않는 외에는 화합물이라는 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물, 특히 라세믹 혼합물을 나타내는데, 여기서 혼합물은 기본 분자구조의 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함한다. 화학식(1)의 화합물의 입체화학적 이성체 및 그러한 형태의 혼합물을 화학식(1)에 명백히 포함시키고자 한다.
화학식(1)의 화합물에 있는 이속사졸리딘 고리-시스템의 넘버링은 케미칼 애브스트랙트(Chemical Abstracts) 명명법에서 정의된 바와 같이 하기에서 사용된다. 화학식(1)의 화합물은 시스 및 트랜스 이성체가 생긴다. 상기 용어는 이속사졸리딘고리상의 치환체의 위치에 관한 것이고, 또한 케미칼 애브스트랙트(Chemical Abstracts) 명명법에 따른 것이다. 명명법에서 3a번 탄소원자의 관련 치환체가 단지 수소 또는 R5라는 것은 특이하다. 배열을 정할 때, 3a번 탄소원자상의 치환체 및 2번 탄소원자상의 최선행 치환체(즉, -(CH2)n-NR1R2 또는 R5)가 고려된다. 3a번 탄소원자상의 관련 치환체 및 2번 탄소원자상의 최선행 치환체가 이속사졸리딘 고리에 의해 결정되는 평면의 같은 쪽에 놓이게 되면, 그 배열은 시스라고 명명되고, 만일 다른 쪽에 놓이게 된다면 그 배열은 트랜스라고 명명된다.
화학식(1)의 화합물은 적어도 두 개의 비대칭 중심, 즉 3a번 탄소원자 및 2번 탄소원자를 갖는다. 상기 비대칭 중심 및 존재할 수 있는 다른 비대칭 중심은 R 및 S로 표시된다. 모노시아노메틸렌 부분이 화학식(1)의 화합물에 있을 때, 상기 부분은 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다.
이하에서 "화학식(1)의 화합물"이라는 용어가 사용될 때마다 이에는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 염기 부가염 및 모든 입체이성체 형태, 및 또한 N-옥사이드가 포함되는 것을 의미한다.
흥미로운 화합물은 두 개의라디칼중 하나가 1,2-벤젠디일인 화학식(1)의 화합물 그룹; 특히 두 개의라디칼중의 하나가 1,2-벤젠디일이고 다른 이가의 라디칼이 이가의 피리딘, 이미다졸, 피롤 또는 티오펜 라디칼인 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
다른 흥미로운 화합물은 X가 CR6R7 또는 O인 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
또다른 흥미로운 화합물은 r이 0인 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
바람직한 화합물은 R1 및 R2가 모두 메틸이고, n이 1 또는 2인 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
다른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께, 모르포리닐 고리 또는 화학식(e)의 라디칼을 형성하는 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
또한, R1이 수소 또는 C1-6알킬카르보닐옥시로 치환된 C1-6알킬이고, R2가 메틸이고, n이 1 또는 2인 화학식(1)의 화합물 그룹이다.
가장 바람직한 화합물은:
2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조-디아제핀-2-메탄아민;
2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸이미다조[2,1-c]이속사졸로[2,3-a][1,4]-벤조-디아제핀-2-메탄아민;
2,3,3a,7-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]티에노[2,3-c][1]벤즈-아제핀-2-메탄아민;
2,3,3a,7-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]티에노[3,2-c][1]벤즈-아제핀-2-메탄아민; 그들의 입체화학적 이성체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 그들의 N-옥사이드이다.
일반적으로, 화학식(1)의 화합물은 화학식(3)의 디에노필 및 화학식(2)의 중간체의 1,3-쌍극성 고리화첨가(cycloaddition)에 의해 제조될 수 있다. 중간체(2) 및 중간체(3)에서 그리고 이하에서 언급되는 다른 어떤 중간체에서, R1 내지 R5, X, n, r, p, q 및 은 달리 지시되지 않는한 상기에서 정의된 바와 같다.
추가로, 중간체(2) 및 중간체(3)에 있는 sp2-혼성 지방족 탄소원자상의 수소는 각각 R5로 치환될 수 있다. 상기 1,3-쌍극성 고리화첨가는 임의로 예를들면, 톨루엔, 4-메틸-2-펜타논 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 그러한 용매들의 혼합물과 같은 반응-비활성 용매내에서 반응물질을 혼합함에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 교반 및 가온, 또는 가압은 반응속도를 증대시킬 수 있다. 실질적으로 중간체(2)와 중간체(3)의 반응으로 구조선택적(regioselective)으로 화학식(1) 화합물을 수득한다.
상기 및 하기의 제조방법에 있어서, 반응생성물은 반응매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 추가로 예를들면 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 또한 당업계에서 공지된 변환반응에 따라 상호 전환 될 수 있다. 예를들면,
a) R1 및 R2가 그들이 부착된 질소원자와 함께 화학식(b)의 라디칼을 형성하는 화학식(1)의 화합물은 히드라진 또는 수성 알칼리로 처리함에 의해 상응하는 1차 아민으로 전환될 수 있다;
b) R1 또는 R2가 트리플루오로메틸카르보닐인 화학식(1)의 화합물은 수성 알칼리를 사용한 가수분해에 의해 상응하는 1차 또는 2차 아민으로 전환될 수 있다;
c) R1 또는 R2가 C1-6알킬카르보닐옥시로 치환된 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물은 R1 또는 R2가 하이드록시로 치환된 C1-6알킬인 화학식(1)의 화합물로 가수분해될 수 있다;
d) R1 및 R2가 모두 수소인 화학식(1)의 화합물은 상응하는 아민 형태로 모노- 또는 디-N-알킬화될 수 있다;
e) R1 및 R2가 모두 수소인 화학식(1)의 화합물은 상응하는 아미드로 N-아실화될 수 있다;
f) C1-6알킬옥시카르보닐 그룹을 함유하는 화학식(1)의 화합물은 상응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
추가로, X가 S이외의 것인 화학식(1)의 화합물은 또한 3가의 질소를 그것의 N-옥사이드로 전환시키기는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(1)의 출발물질을 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 또는 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를들면 과산화수소, 예컨대 과산화나트륨, 과산화칼륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 과산화물을 포함하며; 적합한 유기 과산화물은 예를들면 벤젠카르보과산화산 또는 예컨대 3-클로로벤젠카르보과산화산 등의 할로 치환된 벤젠카르보과산화산, 예컨대 과산화아세트산 등의 과산화알카노산, 예컨대 삼차-부틸 하이드로과산화물 등의 알킬하이드로과산화물과 같은 과산화산을 포함할 수 있다. 적당한 용매는 예를들면 물, 예컨대 에탄올 등의 저급 알칸올, 예컨대 톨루엔 등의 탄화수소, 예컨대 2-부탄온 등의 케톤, 예컨대 디클로로메탄 등의 할로겐화된 탄화수소, 및 그러한 용매들의 혼합물이다.
Xa가 CR6R7, O, S(=O) 또는 S(=O)2인 화학식(2)의 중간체[이 중간체는 화학식(2-a)로 표시된다]는 화학식(4)의 중간체를 예를들면, 2-벤젠술포닐-3-페닐-옥사지리딘, 과산화수소, 삼차-부틸하이드록시과산화물, 또는 메타클로로퍼벤조산 등의 적당한 산화제로 산화시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 산화는 -20℃ 와 50℃사이, 바람직하게는 0℃ 와 실온사이 범위의 온도에서 반응 비활성 용매내에서 수행된다. 적당한 용매로는 예를들면, 물, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 4-메틸-2-펜탄온 또는 그러한 용매들의 혼합물이 있다. 과산화 산화제를 사용할 때, 반응속도는 임의로 예를들면 아르곤과 같은 반응-비활성 기체하에서 예를들면 Na2WO4, VO(아세틸아세토네이트)2, Ti(OBu)4 또는 MoO2(아세틸아세토네이트)2와 같은 금속성 촉매를 사용함에 의해 증대될 수 있다.
대안으로서, R3b가 니트로를 제외한 R3와 같고, R4b가 니트로를 제외한 R4와 같은 화학식(2)의 중간체[이 중간체는 화학식(2-b)로 표시된다]는 물 및 예를들면 아연 또는 철같은 적당한 환원제의 존재하에서 화학식(5)의 중간체의 니트로 그룹을 환원시키고, 순차적으로 예를들면 염화암모늄 또는 아세트산과같은 약한 산의 존재하에서 분자내 고리화를 동일반응계에서 수행함에 의해 제조될 수 있다. 상기 환원적 고리화는 예를들면 1,4-디옥산과 같은 반응-비활성 용매내에서 수행된다. 교반 및 가온은 반응 속도를 증대시킬 수 있다. 중간체(5)에서, R3b 및 R4b는 화학식(2-b)의 중간체에서 정의된 바와 같고, 포르밀 및 니트로 치환체는 모두 화학식(1)에서 정의된 바와같은 화학식 의 각각의 방향족 헤테로고리상의 X라디칼에 인접한 원자상에 존재한다.
, X, R3, R4, p 및 q가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식(2)의 중간체는 신규하다고 생각된다.
화학식(1)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법을 적용함에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 선택결정법 및 예컨대 역류분배, 액체크로마토그래피 등의 크로마토그래피 기법과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
상기에서 기술된 과정으로 제조된 바와 같은 화학식(1)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성이거나 산성인 화학식(1)의 라세미 화합물은 각각 적당한 키랄산이나 키랄염기와 반응시킴에 의해 상응하는 부분입체이성질염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질염 형태는 예컨대 선택 또는 분별결정에 의해 순차적으로 분리되고, 거울상이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식(1)의 화합물의 거울상이성체을 분리하는 대안적 방법으로는 키랄 정지상을 사용하는 액체크로마토그래피법을 포함한다. 또한 상기 순수한 입체화학적 이성체는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특별한 입체이성체가 요구된다면 상기 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성될 것이다. 이러한 방법은 거울상이성질적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C수용체(M.D. Ferrari에 의해 편집되고 1994년에 Boerhaave Commission of the University of Leiden에 의해 출판된 "Serotonin (5-HT)in neurologic and psychiatric disorders"에서 D. Hoyer에 의해 기술된 바와 같은 명명)에 대해 친화력을 보인다. 본 발명의 화합물의 세로토닌 길항성은 문헌(Drug Dev. Res., 13, 237-244(1988))에 기술된 "쥐에 대한 5-하이드록시트립토판 시험"에서의 그들의 억제효과에 의해 설명될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기에서 기술되는 "쥐에 대한 mCPP 시험", 문헌(Drug Dev. Res., 18, 119-144(1989))에 기술된 "일정한 높이의 조사된 플러스 메이즈 시험(Elevated and Illuminated Plus Mase Test)" 및 문헌 (Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253(1977))에 기술된 "쥐에 대한 결합된 아포모르핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN)시험"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다.
이러한 약리학적 및 물리화학적 성질의 관점에서, 화학식(1)의 화합물은 불안, 우울증 및 약한 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열증, 편두통, 성격장애 또는 강박관념장애, 대인공포증 또는 공황발작, 기질적 정신장애, 어린이의 정신장애, 공격성, 노인들에게 있어서의 기억장애 및 행동장애, 중독, 비만증, 대식 및 유사장애와 같은 중추신경계 장애를 치료 및 예방하기 위한 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 불안제거제, 항정신병제, 항우울제, 항편두통제 및 약물남용의 중독성을 제어할 수 있는 잠재성을 갖는 약물로서 사용될 수 있다.
또한 화학식(1)의 화합물은 운동성장애의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 장애에 대한 고전적 치료제와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한 화학식(1)의 화합물은 외상, 발작, 신경변성병 등에 기인한 신경계의 손상; 고혈압, 혈전증, 발작 등과같은 심혈관장애; 및 위장 시스템의 운동성 기능부전같은 위장장애 등을 치료 또는 예방하는데 제공될 수 있다.
화학식(1)의 화합물의 상기 용도의 관점에서, 본 발명은 또한 그러한 질병으로 고통받는 온혈동물의 치료법을 제공하는데, 이 치료법은 상기에서 기술된 장애 특히 불안, 정신병, 우울증, 편두통, 및 약물남용의 중독성을 치료하는데 효과적인 화학식(1)의 화합물의 치료량을 전신적으로 투약하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 의약품으로 사용하기위한 상기에서 정의된 화학식(1)의 화합물에 관한 것이며, 특히 화학식(1)의 화합물은 불안, 정신병, 우울증, 편두통, 및 약물남용의 중독성을 치료하는 의약품의 제조에 사용될 수 있다.
그러한 질병의 치료에 있어서의 숙련자들은 이하에서 소개된 시험결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있었다. 1일 치료 유효량은 체중 1kg당 약0.01mg-약10mg, 보다 바람직하게는 체중 1kg당 약0.05mg-약1mg일 것이다.
투약을 쉽게하기 위해서, 주제 화합물은 투약 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의로 부가염의 형태로, 활성성분인 특정화합물의 치료적으로 효과적인 양을 약제학적으로 허용가능한 담체과 혼합하여 완전한 혼합물을 만드는데, 이때 담체는 투약을 위한 바람직한 제조형태에 따라 아주 다양한 형태로 취해질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투약, 직장투약, 경피투약 또는 비경구적 주사에 적합한 단위 투여 형태로 함이 바람직하다. 예를들면, 경구 투여 형태로 조성물을 제조할 때, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구용 액체를 제조하는 경우에는 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제 등을 제조하는 경우에는 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 다소간의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투약이 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 투여 단위 형태로 표현되는데, 이 경우 명백히 약제학적 고체담체가 사용된다. 비경구용 조성물을 위한 담체는 예컨대 용해를 돕는 다른 성분들이 포함될 수 있지만, 통상적으로 적어도 많은 양의 멸균수를 함유할 것이다. 예를들면, 담체가 염류용액, 글루코스 용액 또는 염류와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용액이 제조될 수 있다. 화학식(1)의 화합물을 함유하는 주사용액은 지속적인 작용을 위해서 오일로 제형화시킬 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 오일로는 예를들면, 땅콩기름, 참기름, 목화씨기름, 옥수수기름, 콩기름, 긴사슬 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 또한 적합한 액체 담체, 서스펜션화제 등이 사용될 수 있는 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 경피투약에 적당한 조성물에 있어서, 담체는 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정한 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 적당한 습윤제 및/또는 침투증강제를 임의로 함유한다. 상기 첨가제는 피부에의 투약을 용이하게할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는 것을 도울 수 있다. 이러한 조성물은 여러 가지 방법, 예컨대 경피용 패치제로서, 점적제로서 또는 연고로서 투약될 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태보다 증가된 수용성을 나타내기 때문에 수성 조성물의 제조에 명백하게 보다더 적당하다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식(1)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체, 특히 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 등의 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알콜같은 공-용매는 약제학적 조성물내의 화학식(1)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투약의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 투여단위 형태는 단위 투여량으로서 적당한 물리적으로 분리가능한 단위를 말하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료효과를 낼수 있도록 계산된 미리한정된 양의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로서는 (스코어(scored) 또는 피복된 정제를 포함하는)정제, 캡슐, 환제, 분말팩킷, 오블라토, 주사용액 또는 현탁액, 티스푼으로 한숟가락량 제제, 테이블스푼으로 한숟가락량제제등, 및 각각 분리된 복합물 등이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명할 것이나, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
실험부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) 수소화나트륨(60%)(0.0899몰)을 N2하의 실온에서 N,N-디메틸포름아미드중의 2-하이드록시벤즈알데히드(0.0818몰)의 혼합물에 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 N2하에서 15분 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드중의 2-클로로-3-니트로피리딘(0.0818몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 혼합물을 빙수에 붓고, 디에틸에테르로 추출하고, 용매를 증발시켜 2-[(3-니트로-2-피리디닐)옥시]벤즈알데히드(중간체1) 4.5g(23%)을 수득하였다.
b) 아연(0.0821몰)을 1,4-디옥산(100㎖) 및 물(6.2㎖)중의 중간체(1)(0.0158몰)의 현탁액에 첨가했다. 염화암모늄(0.0413몰)을 5-7℃에서 적가하고 그 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반했다. 침전물을 여과해내고, 그 여액을 증발시켰다. 잔류물(6.6g)을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 그 생성물을 추가적으로 정제하지 않고, 피리도[2,3-b][1,4]벤조아제핀,5-산화물(중간체 2) 3.7g을 수득하였다.
중간체 A.2
a) 2-프로판올(150㎖)중의 2-아미노벤질 알콜(0.1218몰), 3-티오펜카르복살데히드(0.1218몰) 및 분자체(3Å)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 조반응혼합물을 여과하고, 그 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 그 혼합물을 다시 여과했다. 용매를 증발시켜 (±)-1,4-디하이드로-2-(3-티에닐)-2H-3,1-벤족사진(중간체 3) 21.53g (81%)을 수득하였다.
b) 소디움 테트라하이드로보레이트(0.1979몰)를 에탄올(230㎖)중의 중간체(3)(0.0989몰)에 조금씩 첨가하고 실온에서 교반했다. 그 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고나서, 환류온도에서 90분 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 포화된 수성 NH4Cl용액으로 처리하고, 그 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 2-[(3-티에닐메틸)아미노]벤젠메탄올(중간체 4) 20.89g(85%)을 수득하였다.
c) 염화주석(Ⅳ)(0.2658몰)을 1,2-디클로로에탄(1000㎖)중의 중간체(4) (0.088몰)에 적가했다. 그 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 물을 적가하고, 그 결과 용액을 염기화하고, 그리고나서 CH2Cl2로 추출했다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과시키고, 그 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔을 통과(용리액: 헥산/에틸아세테이트 9/1 및 8/2)시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 5,10-디하이드로-4H-티에노[3,2-c][1]벤즈아제핀(중간체 5) 4.76g(27%)을 수득했다.
d) 중간체(5)(0.0145몰)을 CH2Cl2(128㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. (±)-3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘(0.02911몰)을 조금씩 첨가하고, 그 반응 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 96/4)시켜 오픈 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 10H-티에노[3,2-c][1]벤즈아제핀,5-산화물(중간체 6) 3.64g(82%)을 수득했다.
상기의 실시예중 하나(컬럼에 있는 실시예 번호 참조)에 따라 제조된 화학식(2)의 중간체를 표1 및 표2에 실었다.
표 1
표2
B. 화학식(1)의 화합물의 제조
실시예 B.1
테트라하이드로퓨란(60㎖)중의 중간체(2)(0.0174몰) 및 3-아미노-1-프로펜(0.0261몰)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켰고, 그 잔류물을 실리카겔을 통과(용리액: CH2Cl2/헥산/2-프로판온 6/3/1 및 CH2Cl2/헥산/ CH3OH 6/3.5/0.5)시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.5g)을 디에틸에테르로 세척하고, 추가로 HPLC(용리액: 헥산/CH2Cl2/CH3OH 6/3/1)에 의해 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-시스-3,13b-디하이드로-N,N-디메틸-2H-이속사졸로[2,3-d]피리도[2,3-b][1,4]벤즈옥사제핀-2-메탄아민(화합물1 ; 융점 106.3℃) 1.4g(27%)를 수득하였다.
실시예 B.2
(±)-시스-2,3,3a,7-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]티에노[3,2-c][1]벤즈아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1)(화합물2 ; 융점 136.9℃)를 실시예 B.1에서의 화합물1과 유사한 방법으로 제조했다. 단, 용매로서 톨루엔을 사용했다.
실시예 B.3
(±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1)(화합물3 ; 융점 137.6℃)를 실시예 B.1에서의 화합물1과 유사한 방법으로 제조했다. 단, 용매로서 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합물을 사용했다.
실시예 B.4
2-(메틸-2-프로페닐아미노)에탄올 아세테이트(에스테르)(0.0176몰)를 테트라하이드로퓨란(110㎖)중의 중간체(11)(0.0160몰)의 용액에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 24시간 동안 교반 및 환류시켰다. 톨루엔(100㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)을 통과시켜 쇼트 오픈 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그리고나서 HPLC(용리액: CH2Cl2/CH3OH 96/4)에 의해 정제시켰다. 순수한 분획물을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2,3,3a,8-테트라하이드로-2-(4-모르폴리닐메틸)이속사졸로[3,2-a]피리도[3,4-c][2]-벤즈아제핀(화합물9 ; 융점 46℃) 0.360g(10%)을 수득하였다.
상기의 실시예중의 하나(컬럼에 있는 실시예번호 참조)에 따라 제조된 화학식(1)의 화합물을 표3 및 표4에 실었다.
표3
표 4
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1 : "쥐에 대한 mCPP시험"
1시간의 예비시험시간(T)에 쥐를 체중 1kg당 0.0025mg에서 40mg사이로 투여량을 변화시킨 시험 화합물로 처리하고, 시험 15분 전에 1mg/kg의 mCPP(메타클로로페닐피페라진)를 정맥주사했다. 예비시험시간(T)이 경과한 후, 문헌(Drug Dev.Res.18, 119-144(1989))에서 기술되어 있는 바와같은 "쥐에대한 오픈필드 시험(Open Field Test on Rats)"을 처리된 쥐에대해 행했는데, 이때 클레버룩스(KleverluxR) (12V/20W)광원 대신에 적외선 광원을 사용했다. 처리된 쥐의 42%가 mCPP유도효과 억제작용, 즉 mCPP-길항작용을 나타낸 투여량을 활성 투여량으로 정의했다. 2,3 및 7번 화합물은 10mg/kg의 시험량 또는 그이하에서 활성이었다.
실시예 C.2 : "쥐에 대한 일정한 높이의 조사된 플러스 메이즈 시험(Elevated and Illuminated Plus Maze Test)"
"쥐에 대한 일정한 높이의 조사된 플러스 메이즈 시험(Elevated and Illuminated Plus Maze Test)" 이 문헌(Drug Dev. Res. 18, 119-114(1989))에 기술되어 있다. 상기 시험에서, 시험쥐의 42%가 메이즈의 조사된 암(illuminated arms)을 찾은 투여량을 시험화합물의 활성 투여량으로 정의했다. 2,4 및 5번 화합물은 2.5mg/kg의 시험량 또는 그이하에서 활성을 나타냈다.
실시예 C.3 ; 시험관 내에서 5-HT 2A 및 5-HT 2C 수용체에 대한 결합 친화력
화학식(1)의 화합물과 5-HT2A 및 5-HT2C수용체와의 상호작용을 시험관 내에서 방사성리간드 결합실험으로 평가했다.
일반적으로, 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 갖는 저농도의 방사성리간드를 완충매질(0.2-5㎖)내에서 특정 수용체(1-5mg 조직)가 풍부한 조직표본을 사용하여 배양한다. 배양하는 동안, 방사성리간드는 수용체에 결합한다. 결합평형에 도달하면, 수용체 결합 방사능을 비결합 방사능과 분리되고, 수용체 결합 방사능을계수한다. 시험 화합물과 수용체의 상호작용은 경쟁결합실험으로 평가한다. 다양한 농도의 시험 화합물을 조직표본 및 방사성리간드를 함유하는 배양혼합물에 첨가한다. 방사성리간드의 결합은 그것의 결합친화력 및 농도에 비례하여 시험화합물에 의해 억제될 것이다.
5-HT2A 결합친화력 시험에 사용된 방사성리간드는 3H-케탄세린이고, 사용된 조직은 쥐의 전피질이다. 10-7M의 시험농도에서, 2, 3, 5 및 7번 화합물은 40%이상의 5-HT2A 수용체 억제효과를 나타냈고, 다른 화합물은 40%이하의 억제효과를 나타냈다.
5-HT2C 결합친화력 시험에 사용된 방사성리간드는 3H-메슐러진이고, 사용된 조직은 돼지의 맥락막총이다. 10-7M의 시험농도에서, 2, 3, 5, 6 및 7번 화합물은 40%이상의 5-HT2C 수용체 억제효과를 나타냈고, 다른 화합물은 40%이하의 억제효과를 나타냈다.
D.조성물 실시예
이들 실시예를 통해 사용된 "활성성분(A.I)"은 화학식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 그들의 입체화학적 이성체 또는 그들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
실시예 D.1:경구용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트(9g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트(1g)를 끓는 정제수(4ℓ)에 용해시켰다. 이 용액 3ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디오산(10g)을 용해시키고, 그다음에 활성성분(20g)을 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액의 남은 부분과 섞고, 여기에1 ,2, 3-프로판트리올(12ℓ) 및 소르비톨 70%용액(3ℓ)를 첨가했다. 소디움 사카린(40g)을 물(500㎖)에 용해시켰고, 나무딸기(2㎖) 및 구즈베리 에센스(2㎖)를 첨가했다. 후자의 용액을 전자의 용액과 혼합했고, 물을 20ℓ의 부피를 만들기에 적당한 양으로 첨가하여 티스푼(5㎖)당 5mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액 20ℓ를 제조했다. 생성된 용액을 적당한 용기에 채웠다.
실시예 D.2: 필름-피복된 정제
정제코어의 제조
활성성분(100g), 락토오즈(570g) 및 녹말(200g)의 혼합물을 잘 혼합한후에 물(200㎖)중의 소디움 도데실 설페이트(5g) 및 폴리비닐피롤리돈(10g)의 용액으로 습윤시켰다. 상기 젖은 분말 혼합물을 체질하고, 건조시킨후 다시 체질했다. 그리고나서 거기에 미정질의 셀룰로즈(100g) 및 수소화된 식물성 기름(15g)을 첨가했다. 전체를 잘 혼합하고 압축시켜 각각의 정제에 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.
피복
변성된 에탄올(75㎖)중의 메틸셀룰로즈(10g)의 용액에 디클로로메탄(150㎖)중의 에틸셀룰로즈(5g)의 용액을 첨가했다. 그리고나서 거기에 디클로로메탄(75㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5ml)을 첨가했다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 용융시키고 디클로로메탄(75㎖)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가한다음 거기에 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5g), 폴리비닐피롤리돈(5g) 및 농축된 유색 현탁액 (30㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화 시켰다. 상기 정제코어를 피복장치를 사용하여 수득한 혼합물로 피복시켰다.
실시예 D.3: 주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.8g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 (0.2g)를 주사용 비등수(500㎖)에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반하면서 거기에 락트산(4g), 프로필렌 글리콜(0.05g) 및 활성성분(4g)을 첨가했다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고, 1000ml를 만들기에 적당량의 주사용 증류수를 보충하여 활성성분 4mg/㎖을 함유하는 용액를 얻었다. 그 용액을 여과하여 멸균했고, 멸균된 용기에 담았다.

Claims (10)

  1. 하기의 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체.
    상기식에서:
    n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    p가 0 이며;
    q가 0 이고;
    r이 0 이며;
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이거나; R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 모르폴리닐 고리 또는 하기 화학식 (e)의 라디칼을 형성할 수 있고:
    여기에서:
    R17 은 수소; 또는 C1-6알킬이고;
    X는 CR6R7, NR8, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2이며; 여기에서
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6알킬, 트리할로메틸, C1-6알킬옥시이거나, R6 및 R7은 함께, 메틸렌; 모노- 또는 디(시아노)메틸렌; 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-의 이가의 라디칼을 형성하거나; 그들이 부착된 탄소원자와 함께, 카르보닐을 형성할 수 있고;
    R8은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴C1-6알킬술포닐이며;
    각각의 는 독립적으로 이가의 방향족 헤테로고리이고, 여기에서 헤테로고리는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퓨란, 티오펜, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있거나; 화학식(1)의 화합물내의 두 개의 이가의 방향족 헤테로고리중 하나가 1,2-벤젠디일일 수 있고; 아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 트리할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 두 개의 라디칼 중의 하나가 1,2-벤젠디일인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 CR6R7 또는 O인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 및 R2가 모두 메틸이고, n 이 1 또는 2인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조-디아제핀-2-메탄아민;
    2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸이미다조[2,1-c]이속사졸로[2,3-a][1,4]벤조-디아제핀-2-메탄아민;
    2,3,3a,7-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]티에노[2,3-c][1]벤즈-아제핀-2-메탄아민;
    2,3,3a,7-테트라하이드로-N,N-디메틸이속사졸로[2,3-a]티에노[3,2-c][1]벤즈-아제핀-2-메탄아민; 그의 입체화학적 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 부가염.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항 또는 제 2 항에 청구된 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 불안, 우울증 및 약한 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능장애, 정신병, 경계성 정신병, 정신분열증, 편두통, 성격장애 또는 강박관념장애, 대인공포증 또는 공황발작, 기질적 정신장애, 어린이의 정신장애, 공격성, 노인들에게 있어서의 기억장애 및 행동장애, 중독, 비만증, 대식 및 유사장애의 치료 또는 예방용 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체를 제 1 항 또는 제 2 항에 청구된 화합물의 치료학적 유효량과 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 6 항에 청구된 조성물을 제조하는 방법.
  8. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 청구된 화합물.
  9. 화학식(2)의 화합물.
    상기식에서, , X, p 및 q는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. a) 화학식(3)의 디에노필을 화학식(2)의 중간체와 반응시키고:
    b) 화학식(1)의 화합물을 당업계에서 공지된 변환방법에 따라 상호간에 변환시키고, 추가로 바람직하다면 화학식(1)의 화합물을 산으로 처리함에 의해 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리함에 의해 치료적으로 활성인 무독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 또는 역으로 상기 산 부가염을 알칼리로 처리함에 의해 유리염기로 전환시키거나, 상기 염기 부가염을 산으로 처리함에 의해 유리산으로 전환시키고; 바람직하다면, 그의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에 기술된 화합물을 제조하는 방법:
    상기 중간체(2) 및 (3)에서 R1 및 R2, X, n, p, q 및 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
KR1019980703537A 1996-04-12 1997-04-09 이속사졸리딘유도체 KR100598724B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200991.6 1996-04-12
EP96200991 1996-04-12
PCT/EP1997/001830 WO1997039001A1 (en) 1996-04-12 1997-04-09 Isoxazolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990067515A KR19990067515A (ko) 1999-08-25
KR100598724B1 true KR100598724B1 (ko) 2006-10-25

Family

ID=8223869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980703537A KR100598724B1 (ko) 1996-04-12 1997-04-09 이속사졸리딘유도체

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6156747A (ko)
EP (1) EP0892804B1 (ko)
JP (1) JP4299884B2 (ko)
KR (1) KR100598724B1 (ko)
CN (1) CN1082963C (ko)
AT (1) ATE222911T1 (ko)
AU (1) AU716470B2 (ko)
DE (1) DE69714980T2 (ko)
DK (1) DK0892804T3 (ko)
ES (1) ES2182064T3 (ko)
HU (1) HU221608B (ko)
IL (1) IL123656A (ko)
MY (1) MY117456A (ko)
NO (1) NO310077B1 (ko)
NZ (1) NZ329954A (ko)
PL (1) PL186541B1 (ko)
PT (1) PT892804E (ko)
TW (1) TW514637B (ko)
WO (1) WO1997039001A1 (ko)
ZA (1) ZA973122B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO588297A0 (en) * 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
UA77650C2 (en) 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
MXPA03007432A (es) * 2001-02-21 2003-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de isoxazolinas y su uso como antidepresivos.
CN101107254B (zh) * 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.
RU2048469C1 (ru) * 1989-10-05 1995-11-20 Санкио Компани Лимитед Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
AU699545B2 (en) * 1994-11-02 1998-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-HT2 receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1205010A (zh) 1999-01-13
IL123656A0 (en) 1998-10-30
ZA973122B (en) 1998-10-12
MY117456A (en) 2004-06-30
NO981077L (no) 1998-10-12
ES2182064T3 (es) 2003-03-01
NZ329954A (en) 1999-07-29
PL326871A1 (en) 1998-10-26
HUP9901875A2 (hu) 1999-09-28
TW514637B (en) 2002-12-21
PT892804E (pt) 2003-01-31
EP0892804B1 (en) 2002-08-28
IL123656A (en) 2001-09-13
JP4299884B2 (ja) 2009-07-22
AU716470B2 (en) 2000-02-24
AU2385297A (en) 1997-11-07
HUP9901875A3 (en) 2000-06-28
US6156747A (en) 2000-12-05
KR19990067515A (ko) 1999-08-25
DK0892804T3 (da) 2002-12-02
HU221608B (hu) 2002-11-28
NO310077B1 (no) 2001-05-14
DE69714980T2 (de) 2003-04-10
JP2000508328A (ja) 2000-07-04
DE69714980D1 (de) 2002-10-02
EP0892804A1 (en) 1999-01-27
WO1997039001A1 (en) 1997-10-23
ATE222911T1 (de) 2002-09-15
PL186541B1 (pl) 2004-01-30
NO981077D0 (no) 1998-03-11
CN1082963C (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0892793B1 (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU737334B2 (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
KR100598724B1 (ko) 이속사졸리딘유도체
AU704285B2 (en) Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-HT2 receptors
US5773433A (en) Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives
AU712154C (en) Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
CA2232195C (en) Isoxazolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20050211

Effective date: 20060428

S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130603

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140630

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150619

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160616

Year of fee payment: 11

EXPY Expiration of term