KR100392060B1

KR100392060B1 - 5-ht2수용체에대한친화성을가진치환된테트라사이클릭아제핀유도체

Info

Publication number: KR100392060B1
Application number: KR1019970702800A
Authority: KR
Inventors: 카렐 시피도 빅토르; 하비에르 페르난데즈-가데아 프란시스코; 이그나시오 안드레스-길 호세; 프란스 미어트 테오; 길-로폐테구이 필라
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2003-11-28
Also published as: CZ132397A3; FI971854A0; JPH10508308A; AU3924995A; WO1996014320A1; JP3818541B2; CN1162313A; NO308035B1; CA2203661A1; MY113325A; NO972017L; MX9703255A; RU2163240C2; ATE199087T1; HRP950537A2; US5552399A; IL115819A0; DK0789701T3; CZ286945B6; TW349950B

Abstract

본 발명은 일반식 (I) 의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 그들의 입체화학적 이성체, 및 또한 그것의 N-옥사이드형에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 트리할로메틸카보닐;

하이드록시, C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬옥시카모보닐 또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내거나,

R¹및 R²는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타내며,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬카보닐아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노설포닐, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬옥시카보닐을 나타내고,

R⁷및 R⁸은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시를 나타내거나, R⁷및 R⁸이 함께 모노- 또는 디-(시아노)메틸렌을 형성하거나; R⁷및 R⁸이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐, 또는 스피로(apiro) 치환체를 형성할 수 있거나; R⁷및 R⁸이 함께 메틸렌을 형성할 수 있고,

R¹³은 수소, C_1-6알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,

R¹⁴는 수소, C_1-6알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,

n 은 0 내지 6이다.

이 화합물들은 래트(rat)에서의 mCPP-길항제로서 시험되었다. 일반식(I) 의 화합물은 CNS 질환, 심장 혈관 질환 또는 위장 질환의 치료 또는 예방제로서 사용될 수 있다.

Description

5-HT2 수용체에 대한 친화성을 가진 치환된 테트라사이클릭 아제핀 유도체

본 발명은 항정신병성, 심장 혈관 및 위동력학적 활성(gastrokinetic activity)을 가진 치환된 테트라사이클릭 아제핀 유도체 및 그의 제조에 관한 것이며, 또한 그것을 함유한 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

유사한 구조의 화합물이 미국 특허 제 4,039,558호에 기술되어 있으며, 거기에는 항히스타민 작용, 진정 작용 및 항우울작용을 가진 피롤리디노디벤조-아제핀, -옥사제핀, -티아제핀 및 -디아제핀 유도체가 기술되어 있다. 유럽 특허 출원 제 0,421,823호에는 항-앨러지 및 항천식 활성을 가진 유사한 디벤조피라지노- 또는 벤조-피리도-피라지노-아제핀 유도체가 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 이속사졸리딘 환이 있고, 약리학적 물성이 다른 점에서 위의 화합물들과 구별된다.

본 발명은 일반식 (I) 의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산 또는 염기부가염 및 그의 입체화학적 이성체, 및 또한 그의 N-옥사이드형에 관한 것이다:

상기 식에서,

또는 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내거나,

R¹및 R²는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 다음 일반식의 래디칼;

을 형성할 수 있으며, 여기에서,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 C_1-6알킬을 나타내며,

m 은 1, 2 또는 3이고,

R¹⁹, R²⁰, R²¹및 R²²는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1-6알킬를 나타내며,

R²¹및 R²²는 함께 2가 래디칼 C_4-5알칸디일을 형성할 수 있고,

R²³은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 트리할로메틸카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 아릴; 디(아릴)메틸;또는 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내며,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬카보닐아이노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노설포닐, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬카보닐 또는 C_1-6알킬옥시카보닐을 나타내고,

R⁷및 R⁸은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시를 나타내거나, R⁷및 R⁸이 함께 모노- 또는 디-(시아노)메틸렌; 구조식 -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-(CH₂)₂-O- 또는 -O-(CH₂)₃-O- 의 2가 래디칼을 나타내거나; R⁷및 R⁸이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐을 형성할 수 있으며; 또는 R⁷및 R⁸이 함께 메틸렌을 형성할 수 있고,

R¹³은 수소, C_1-6알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,

n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.

앞의 정의에서, C_1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실로 정의되며; C_4-5알칸디일은 4 내지 5개의 탄소 원자를 가진 2가 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일로 정의되고; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이다. 모노시아노메틸렌이란 용어는 구조식 =CHCN 인 래디칼을 나타내고, 디시아노메틸렌은 구조식 =C(CN)₂인 래디칼을 나타낸다. 상기에서 정의된 바와 같이 R⁷및 R⁸이 함께 2가 래디칼을 형성하는 경우 일반식 (I) 의 화합물은 스피로(spiro) 화합물이다.

상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 생성시킬 수 있는 치료학적 활성 비독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 언급된 염은 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를 무기산, 예를 들어, 할로겐화 수소산, 즉, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 또는 파모산 등의 적절한 산으로 처리함으로서 수득될 수 있다.

적합한 산으로는 옥살산, 특히 (R)- 또는 (S)-말산 및 푸마르산; 매우 특별히 (S)-말산이 있다.

산성 양성자(acidic proton)을 가진 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로서 약제학적 활성 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 직절한 염기 영의 형태에는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민 또는 하이드라바민과의 염, 및 아미노산과의 염, 예컨대, 아르기닌 또는 리신 등과의 염이 포함된다.

반대로, 언급된 염 형태들은 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로서 유리 형태로 전환될 수 있다.

상기에서 사용된 부가염이란 용어는 또한 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 염이 생성시킬 수 있는 용제화물을 포함한다. 용제화물의 예로는 수화물, 알콜 레이트 등이 있다.

일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화, 특히 R¹및 R²치환체를 가진 질소 원자가 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함함을 의미한다.

상기 및 이후에서 사용되는 "입체화학적 이성체형"이란 용어는 일반식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 가능한 모든 이성체형으로서 정의된다. 특별히 언급되거나 표시되지 않는 한 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체형의 혼합물, 특히 라세미 혼합물(racemic mixture)을 나타내며, 혼합물에는 기본적 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 인앤티오머(enantiomer)를 포함한다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 및 그의 혼합물은 명백히 일반식(I)에 포함시킨다.

CA(Chemical Abstract) 명명법에 따른 일반식 (I)의 화합물중에 존재하는 테트라사이클릭 환-시스템의 넘버링(numbering)을 일반식(I')에 나타내었다.

일반식 (I) 의 화합물은 "시스" 및 "트랜스" 이성체로 존재한다. 이 용어는 이속사졸리딘 환 상의 치환체의 위치에 관한 것이며 CA 명명법에 따른다. 이 명명법은 사이클 시스템의 일부인 3b 탄소 원자에서는 일반적이지 못하고, 3a 탄소 원자의 연관된 치환제로 고려되지 않는다. 분자 구성애서, 탄소 원자 3a 의 치환체(Z) 및 탄소 원자 2상에서 가장 높은 우선 순위를 가진 치환체(X 또는 Y)가 고려된다. "Z" 및 탄소 원자 2 상에서 최고 우선 순위를 가진 치환체가 이속사졸리딘 환에 의해 결정되는 평면과 동일 평면상에 있는 분자 구성을 "시스"라고 표기하며, 그렇지 않은 경우 "트랜스"라고 표시한다.

일반식(I)의 화합물은 최소한 두 개의 비대칭 중심, 즉 치환체 R¹³을 가진 탄소 원자 3a 및 치환체 R¹⁴를 가진 탄소 원자 2 가 있다. 언급된 비대칭 중심 및 존재할 수 있는 다른 비대칭 중심은 R 및 S의 분류기호로 표시된다. 일반식 (I)의화합물에 모노시아노메틸렌 잔기가 존재하는 경우 언급된 잔기는 E- 또는 Z-배열을 가질 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 일부는 실험적으로 절대적 입체화학적 배열을 결정할 수가 없다. 이 경우, 일차적으로 분리된 입체화학의 이성체를 실제적인 입체화학적 이성체에 대한 추가의 표시없이 "A", 두 번째를 "B"로 표시한다.

이하에서, 일반식 (I)의 화합물이란 용어는 약제학적으로 허용되는 산부가 염, 염기 부가염 및 모든 입체 이성체, 및 N-옥사이드 형을 포함하는 것을 의미한다.

일반식 (I)의 화합물의 특정 그룹은 하나 이상의 다음의 제한이 적용되는 것이다:

a) R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 트리할로메틸카보닐; 하이드록시, 카복실 또는 C_1-6알킬카보닐옥시에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내거나, R¹및 R²는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 일반식(a)의 래디칼(여기에서, R¹⁵및 R¹⁶은 모두 수소이다), 일반식 (b)의 래디칼(여기에서, R¹⁷및 R¹⁸은 모두 수소이다), 일반식 (c)의 래디칼(여기에서, R¹⁹및 R²⁰은 모두 수소이다), 일반식 (d)의 래디칼(여기에서, R²¹및 R²²는 함께 래디칼 C_4-5알칸디일을 형성한다), 또는 일반식 (e)의래디칼(여기에서, R²³은 수소, C_1-6알킬, 트리할로메틸카보닐 또는 아릴이다)을 형성할 수 있으며;

b) R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 할로, C_1-6알킬, 또는 트리플루오로메틸이고;

C) R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 할로, C_1-6알킬, 또는 트리플루오로메틸이며;

d) R⁷및 R⁸은 모두 메틸, 또는 특히 수소이고;

e) R¹³은 메틸, 또는 특히 수소이고;

f) R¹⁴는 메틸 또는 시아노, 또는 특히 수소이며;

g) n 은 1, 2, 3 또는 4; 특히 1이고;

h) R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 C_1-6알킬옥시 또는 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노이며;

i) R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 C_1-6알킬옥시 또는 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노이며;

j) R⁷이 메틸이고 R⁸이 수소이거나; R⁷및 R⁸이 함께 메틸렌 또는 시아노메틸렌을 형성하고;

k) R¹및 R²는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 일반식 (e)의 래디칼(여기에서, R²³은 디(아릴)메틸이다)을 형성할 수 있다.

특별히 관심을 끄는 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 서브그룹(subgroup)은 방향족 치환체 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²중의 하나가 수소, 할로, C_1-6알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 것이고; 나머지 방향족 치환체가 수소인 것이다.

역시 특별히 관심을 끄는 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 서브그룹은 방향족 치환체 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²중 두 개 이상이 플루오로, 클로로 및 브로모중에서 선택된 것이고; 나머지 방향족 치환체가 수소인 것이다.

더욱 관심을 끄는 화합물은 특별히 관심을 끄는 화합물중 방향족 치환체 R⁴, R⁵및 R¹¹이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 것이고; 나머지 방향족 치환체가 수소인 것이다.

바람직한 화합물은 R¹및 R²가 모두 메틸이고 n 이 1 또는 2인 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

역시 바람직한 화합물은 R¹이 수소이고, R²가 메틸이며, n 이 1 또는 2인 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

가장 바람직한 화합물은 시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민, 그의 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염, 및 그의 N-옥사이드형이다.

역시 가장 바람직한 화합물은 시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N-메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민, 그의 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염, 및 그의 N-옥사이드형이다.

상기에서 언급된 가장 바람직한 화합물들 중에서, (+)-(A-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-]아제핀메탄아민 (S)-하이드록시부탄디오에이트(1:1)가 특별히 바람직하다.

흥미롭게도, 일반식 (I) 의 화합물은 합성하기가 매우 간단하다. 일반적으로, 그것들은 일반식 (III) 의 디에노필(dienophile)을 일반식 (II) 의 중간체를 사용하여 1,3-이극성 부가환화(cycloaddition) 시킴에 의해 제조될 수 있다. 중간체(II) 및 (II) 및 이하에서 언급되는 다른 중간체들에서, R¹내지 R¹⁴및 n 은 특별히 언급되지 않는 한 상기에서 언급된 바와 같다. 언급된 1,3-이극성 부가환화는, 임의의 불활성 용매, 예를 들어, 방향족 용매, 예컨대, 톨루엔; 케톤, 예컨대, 4-메틸-2-펜타논; 또는 그러한 용매의 혼합물중에서, 반응물을 혼합시킴에 의해 용이하게 수행되어질 수 있다. 교반, 승온, 또는 고압이 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 실제상으로, 중간체 (1I)와 (III) 의 반응은 일반식 (I) 의 화합물을 위치 선택적(regioselective)으로 수득한다.

여기 및 이하의 제조에서, 반응 생성물은 반응 매체로부터 분리될 수 있으며, 경우에 따라, 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려진 방법, 예를 들어, 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.

또한 일반식 (I)의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 변환(transformation)에 따라 상호 전환될 수 있다. 예를 들어,

a) R¹및 R²가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 일반식 (b)의 래디칼을 형성하는 일반식 (I)의 화합물은 하이드라진 또는 수성 알칼리로 처리됨에 의하여 상응하는 1급 아민으로 전환될 수 있으며,

b) R¹또는 R²가 트리플루오로메틸카보닐인 일반식 (I)의 화합물을 수성 알칼리로 가수분해시켜 상응하는 1급 또는 2급 아민으로 전환시킬 수 있고,

c) R¹또는 R²가 C_1-6알킬카보닐옥시에 의해 치환된 C_1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물은 R¹또는 R²가 하이드록시에 의해 치환된 C_1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물로 가수분해될 수 있으며;

d) R¹및 R²가 모두 수소인 일반식 (I) 의 화합물은 상응하는 아민형으로 모노- 또는 디-N-알킬화될 수 있고;

e) R¹및 R²가 모두 수소인 일반식 (I) 의 화합물은 상응하는 아미드로 N-아실화될 수 있으며,

f) C_1-6알킬옥시카보닐 그룹을 가진 일반식 (I)의 화합물은 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있다.

일반식 (I) 의 화합물은 또한 3가 질소를 N-옥사이드 형으로 전환시키는 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 언급된 N-옥사이드화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로서 수행된다. 적절한 무기 과산화물의 예로는 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 과산화물, 예컨대, 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드가 있을 수 있으며; 적절한 유기 과산화물의 예로는 퍼옥시 산, 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로겐 치환된 벤젠 카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소아카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸하이드로퍼옥사이드가 있을 수 있다. 적절한 용매로는, 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물들이다.

일반식 (II)의 중간체는 일반식 (IV)의 중간체를 적절한 산화제, 예를 들어, 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘, 과산화수소, t- 부틸하이드록시퍼옥사이드, 또는 메타클로로퍼벤조산으로 산화시킴에 의해 제조될 수 있다.

언급된 산화반응은 반응에 대하여 불활성인 용매 중에서 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 수행된다. 적절한 용매로는 물; 염소화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름; 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔; 메탄올과 같은 알콜; 케톤, 예컨대, 4-메틸-2-펜타논; 또는 이러한 용매의 혼합물들이 있다. 과산화물 산화제를 사용할 경우, 임의로 반응에 대하여 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 분위기하에서, 금속성 촉매, 예컨대, Na₂WO₄, VO(아세틸아세토네이트)₂, Ti(OBu)₄, 또는 MoO₂(아세틸아세토네이트)₂를 사용함으로서 반응 속도는 증가될 수 있다.

일반식 (IV)의 중간체는 반응에 대하여 불활성인 용매, 예를 들어, 테트리하이드로푸란, 메탄올 또는 이들의 혼합물중에서, 예를 들어, 차콜(charcoal) 담지 팔라듐 또는 백금과 같은 적절한 촉매와 함께 수소로 일반식 (V)의 이민을 환원시킬으로서 생성될 수 있다. 일반식 (V)의 이민의 제조는 "J. Chem. Soc. Perk. I(1976), 1279"에 개시되어 있다.

일반식 (IV)의 중간체는 또한, 임의로 반응에 대하여 불활성인 용매중에서, 강산, 예를 들어, 황산 또는 인산을 가하면서 일반식 (VI)의 중간체를 분자내 환화(cyclization)시킴에 의해 제조될 수 있다.

일반식 (I)의 순수한 입체화학적 이성체는 공지의 방법에 따라 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 선택적 결정화 및 크로마토그래피법, 예를 들어, 향류분배, 액체 크로마토그래피등과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.

상기에서 기술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 공지의 분할 방법으로 서로간에 분리될 수 있는 인앤티오머의 라세미 혼합물이다. 충분히 산성이거나 염기성인 일반식 (I) 의 라세미 화합물은 각각 디-1,4-톨루올일-D-타르타르산과 같은 적절한 키랄(chiral)산을 적절한 키랄 염기와 반응시킴에 의해 상응하는 디아스테레오머성 염의 형태로 전환될 수 있다. 계속해서 언급된 디아스테레오머성 염의 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되고 인앤티오머는 그로부터 알칼리 또는 산에 의해 유리될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 인앤티오머를 분리하는 다른 방법에는 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 포함된다. 반응이 입체특이적(stereospecifical)으로 일어나는 경우, 언급된 순수한 입체화학적 이성체는 또한 상응하는 직절한 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체 이성체를 원하는 경우, 언급된 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성될 수 있다. 이러한 방법은 거울이성체적으로 순수한 출발물질을 유리하게 사용한다.

본 발명의 화합물은 5-HT₂수용체, 특히, 5-HT_2A및 5-HT_2C수용체("Serotonin (5-HT) in Neurologic and psychiatric disorders"(Boerhaave (Commission of the University of Leiden에서 1994년에 출간, M.D. Ferrari 가 편집)에서의 D. Hoyer에 의해 기술된 명명법)에 대하여 친화성을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물은이하 및 "Drug Dev. Res. 18, 119-144(1989)"에 기술된 "Elevated and Illuminated Plus Maze Test"에서 기술된 "래트에 대한 mCPP 시험 (mCPP Test on Rats)"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 "Tail Suspension Test", "Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253(1977)"에서 기술된 "Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine(ATN) Test on Rats" 및 "Drug Dev. Res. 18, 119-144(1989)"에 기술된 "LSD Drug Discrimination Test"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다. 일반식 (I)의 화합물의 다른 흥미로운 물성은 래트의 암페타민-유도된 상동성향을 억제한다는 것이다.

이러한 약리학적 특성의 측면에서, 일반식 (I)의 화합물은 불안, 우울증 및 약한 우울증, 양극성 장애(bipolar disorder), 수면 및 성기능 장애, 정신병, 경계형 정신병, 정신분열증, 편두통, 인격장애 또는 강박장애, 대인공포증 또는 공황발작, 기질적 정신장애, 아동 정신장애, 공격성향, 노인의 기억장애 및 자세장애, 중독, 비만, 대식증 및 유사한 장애와 같은 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에 대한 치료제로서 유용하다. 특히 본 발명의 화합물은 불안제거제, 항우울제 및 남용 약물의 중독성을 조절하는 잠재력을 가진 물질로서 사용될 수 있다.

또한, 일반식 (I)의 화합물은 운동 장애(motoric disorder) 치료의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 질병에 대한 전통적인 치료제들과 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.

또한, 일반식 (I)의 화합물은 외상, 졸중, 신경변성 질환 등에 의해 야기되는 신경계 손상, 고혈압, 혈전증, 발작 등과 같은 심혈관 질병; 위장 시스템의 운동성 기능부전과 같은 위장 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 항경련제(anticonvulsive agent)로서 유용할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 상기 용도의 관점에서, 본 발명은 상기의 질병들을 치료하는데 유효한 일반식 (I)의 화합물을 치료량으로 전신 투여하는 것을 포함하여, 그러한 질병을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.

그러한 질병을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도, 특히 상기의 질병을 치료하기 위한 의약으로서의 용도에 관련된 것이다.

그러한 질병을 치료하는데 숙련된자는 이후에 나타낸 시험 결과에 의한 1일 유효 치료 양을 결정할 수 있다. 1일 유효 치료 양은 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 40mg, 더욱 바람직하게는 약 0.005mg 내지 약 1mg이다.

투여를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적에 따른 각종 약학 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여 활성 성분으로서, 임의로 염 형태 이외에, 특정 화합물의 치료 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체(투약을 위한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다)와 혼합될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 또는 비경구 주사 등에 적합한 단일 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물 제조에서, 모든 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixir) 및 용액제와 같은 경규용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 분말제, 필(pill), 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐이 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 형태이고, 이 경우 고체 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체로는, 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분들이 사용될 수 있지만, 일반적으로 많은 양의 멸균수를 사용한다. 주사용 용액제의 경우, 예를 들어, 담체로는 살린(saline) 용액, 글루코즈 용액 또는 살린 및 글루코즈의 혼합 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 주사용 용액은 활성을 연장시키기 위하여 오일중에서 제제화될 수 있다. 이러한 용도에 적합한 오일로는, 예를 들어, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 강화제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하며, 임의로 피부에 뚜렷한 해를 일으키지 않는 적절한 소량의 어떠한 성질의 첨가제와 혼합될 수 있다. 언급된 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하며/하거나 목적 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피용 패취(patch), 스폿-온(spot-on) 또는 연고로서 사용될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 산 또는 염기형에 비하여 물에 대한 용해도가 높기 때문에 수용성 제제의 제조에 더욱 적합하다.

일반식 (I)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 보조-용매가 일반식(I)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.

투여를 용이하게 하고 투약을 일정하게 하기 위하여 상기의 약제학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유기하다. 본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 단위 투여 형태(dosage unit form)는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 만들어내기 위하여 계산된 양의 활성 성분을 필요로 하는 약제학적 담체와 함께 함유하고 있다. 이러한 단위 투여 형태에는 (눈금이 새겨지거나 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 필, 포장 분말(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액제 또는 주사용 현탁제, 찻숟가락양 제제(teaspoonfuls), 식탁숟가락양 제제(tablespoonfuls) 등, 및 그들의 분리된 복수형(segregated multiples)이 있다.

이하의 실시예를 통하여 본 발명을 설명하며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

이하에서, "DIPE" 는 디이소프로필에테르(diisopropylether) 를 나타내며, "EtOAc"는 에틸아세테이트(ethylacetate)를 나타낸다.

중간체의 제조

실시예 1

0℃에서 무수 트리플루오로아세트산(12.7㎖)를 디에틸에테르(50㎖)중의 N-메틸-2-프로펜-1-아민(5g) 및 트리에틸아민(14.7㎖)에 적가하고 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 그후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH₂Cl₂로 추출한 후 용매를 증발시켜 9.4g(75%)의 2,2,2-트루플루오로-N-메틸-N-2-프로페닐아세트아미드(중간체 1)을 수득하였다.

유사한 방법으로, 1-(2-프로페닐)-4-(트리플루오로아세틸)피페라진(중간체 2)를 제조하였다.

실시예 2

a) 2-부타논(20㎖)중의 N-메틸-2-프로펜-1-아민(2.7㎖), 에틸 3-브로모-프로파노에이트(4.5㎖) 및 탄산 칼륨(5.8g)의 혼합물을 50℃에서 4시간동안 교반시컸다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한후 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH₂Cl₂로 추출한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH = 9.75/0.25)로 정제하였다.

순수 분획을 모아 증발시켜 3g(63%)의 에틸 N-메틸-N-2-프로페닐-β-알라닌(중간체 3)을 수득하였다.

유사한 방법으로 다음의 중간체들을 수득하였다:

에틸 4-[메틸(2-프로페닐)아미노]부타노에이트(중간체 4);

에틸 5-[메틸(2-프로페닐)아미노]펜타노에이트(중간체 5); 및

2-[메틸(2-메틸-2-프로페닐)아미노]에탄올 아세테이트(에스테르)(중간체81).

b) 염산 용액(35%)(38㎖)중의 중간체 4(14g), 아세트산(38㎖) 및 물(19㎖)의 혼합물을 교반하면서 5시간동안 환류시켰다. 혼합물을 아이스 배스(ice bath)에서 냉각시키고 NaOH(50%)를 가하여 pH를 약 6으로 맞춘 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 침전물을 여과시켜 제거하고 여액을 증발시켰다. 시럽(19.4g)을 톨루엔으로 세척하고 용매를 증발시켰다. 추가로 정제하지 않고 생성물을 사용하여 15g(100%) 의 4-[메틸(2-프로페닐)아미노]부타노산(중간체 6)을 수득하였다.

유사한 방법으로 중간체 5로부터 5-[메틸(2-프로페닐)아미노]펜타노산(중간체 7)을 수득하였다.

실시예 3

트리에틸아민(150㎖)중의 5-헥센-1-올(5g) 및 8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온(14㎖)의 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(50㎖)중의 메탄-설포닐 클로라이드(8.6g)을 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 디클로로메탄(7.7g), 탄산 칼륨(7.6g) 및 N,N-디메틸포름아미드(100㎖)를 잔류물애 가하고 혼합물을 160℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 개방 단칼럼 실리카겔 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH = 100/0 내지 98/2)로 정제하였다.

순수 분획을 모아 증발시켜 1.5g(13%)의 8-(5-헥세닐)-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온(중간체 8)을 수득하였다.

실시예 4

a) P₂O₅(516.5g)을 H₃PO₄(247.5㎖)에 소량씩 가하고 실온에서 질소 흐름하에서 교반하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반한 후, 50℃로 냉각시켰다. p-크실렌(1810㎖)을 가하고 15분동안 교반을 계속하였다. POCl₃(83.3g)을 가하고 10분동안 교반하였다. N-[2-(페닐메틸)페닐]포름아미드("Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72(1964)"에 기술된 방법에 따라 제조)(37.2g)을 소량씩 가하였다. 60-70℃에서 30분동안 혼합물을 교반하였다. 또다른 N-[2-(페닐메틸)페닐]포름아미드(74.3g)을 소량씩 가하고 100℃에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 p-크실렌 층을 제거하였다. 물(990㎖)를 천천히 가하였다. 혼합물을 빙-수로 냉각시켰다. 물(2200㎖)중의 KOH(1073g) 용액을 2시간동안에 가하였다. CH₂Cl₂(500㎖)를 적가하고 혼합물을 15분동안 격렬하게 교반하였다.

유기층을 분리시켰다. 물층을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜 정제하여 혼합 분획을 수득하였다. 혼합 분획을 증류로 2회 재정제하여 1.4g의 11H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 9)를 수득하였다.

b) 메탄올(1000㎖)중의 중간체 9(116g) 혼합물을 활성탄상의 팔라듐(10%)(17.7g)을 촉매로 사용하여 수소화시켰다. 수소(1당량)를 가한 후 촉매를 여과하여 제거시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(80%)에 혼합시키고 침전물을 여과, 제거한 후 진공하, 45℃에서 24시간동안 건조시켜 88.1g(75.7%) 의 6.11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]-아제핀(중간체 10)을 수득하였다.

유사한 방법으로 다음을 수득하였다;

3-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]-아제핀(중간체 11); 및

2-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]-아제핀(중간체 12).

c) 브롬(1.3㎖)를 아세트산(12㎖)중의 중간체 10(5g)의 혼합물에 적가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 NH₄OH(10%)로 세척한 후 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물(8g)을 실리카겔 플래시(flash) 크로마토그래피(용리제 : 헥산/EtOAc=9/1)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발시켜 4g(56%)의 2-브로모-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]-아제핀(중간체 13)을 수득하였다.

실시예 5

a) 무수 아세트산(100㎖)에 용해되어 있는 2-아미노-6-클로로벤조산(25g)을 120℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 물 및 Na₂CO₃(10%)로 세척하고 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 용액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 벤젠으로 부터 2회 결정화시켜 13g(46%)의 5-클로로-2-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온(융점:148.7℃)(중간체 14)를 수득하였다.

b) 중간체 14(20g)을 테트라하이드로푸란(200㎖)에 용해시키고 질소 분위기 하에서 혼합물을 빙수 배스에서 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 페닐마그네슘 브로마이드(34㎖)를 적가하고 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 HCl(2N)로 켄칭시키고 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 개방 단칼럼 실리카겔 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂)로 정제하였다. 순수 분획을 모아 증발시켜 24.5g(87%)의 N-(2-벤조일-3-클로로페닐)-아세트아미드(중간체 15)를 수득하였다.

c) 아세트산(700㎖) 및 염산(175㎖)중에 용해된 중간체 15(20g)를 교반하면서 6시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂및 Na₂CO₃10%사이에서 분배(partitioning)시컸다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시컸다. 잔류물을 DIPE/EtOAc로부터 결정화시켜 10.5g(62%)의 (2-아미노-6-클로로페닐)페닐메타논(융점 : 191.5℃)(중간체 16)을 수득하였다.

d) 중간체 16(10.5g) 및 하이드라진 하이드레이트(8.8㎖)를 1,2-에탄디올(200㎖)에 용해시키고 혼합물을 200℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고 KOH(5.1g)을 가하고 혼합물을 200℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 CH₂Cl₂사이에서 분배시켰다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켜 9g(90%)의3-클로로-2-(페닐메틸)-벤젠아민(중간체 17)을 수득하였다.

e) 포름산(100㎖)에 용해된 중간체 17(10g)의 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. Na₂CO₃(10%)를 잔류물에 가하고 이 수성 혼합물을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켜 9.6g(85%)의 N-[3-클로로-2-(페닐메틸)페닐]포름아미드(중간체 18)을 수득하였다.

f) 중간체 18에서 출발하여, 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 1-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 19)를 수득하였다.

유사한 방법으로, 6,11-디하이드로-4-메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 20)을 제조하였다.

실시예 6

a) 1,2-디클로로에탄 중의 3-브로모벤젠아민(20g) 용액을 질소 분위기하에서 얼음으로 냉각되는 1,2-디클로로에탄 중의 BCl₃/크실렌(128㎖) 용액에 적가하였다. 1,2-디클로로에탄중의 시아노벤젠(12g) 및 AlCl₃(17g) 을 가하고 밤새 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 얼음/HCl(2N)을 교반하면서 가한 후 혼합물을 교반시키고 80℃에서 30분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 후 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 개방 단칼럼 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산/CH₂Cl₂/EtOAC=6/3/1)로 정제하였다. 순수 분획을 모아 증발시켜 13g(41%)의 (4-브로모-2-아미노페닐)페닐-메타논(중간체 21)를 수득하였다.

b) 중간체 21로부터 출발하여, 실시예 5d, 5e 및 5f에서 중간체 16으로부터 중간체 19를 제조하는 것과 유사한 방법으로, 3-브로모-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 22)를 제조하였다.

유사한 방법으로 다음을 수득하였다:

6,11-디하이드로-3-메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 23);

6,11-디하이드로-2-메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 24);

6,11-디하이드로-10-메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 25); 및

6,11-디하이드로-8-메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 26).

실시예 7

2-[[(4-클로로페닐)메틸]아미노]벤젠메탄올(6.7g)("J. Chem. Soc, Chem Commun., 1989(1), 44-5" 에 기술된 방법으로 제조)을 질소분위기하에서 -40℃로 냉각시켰다. 온도를 약 -10℃로 유지하면서 황산(35㎖)을 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 KOH로 조심스럽게 염기화시켰다. 혼합물을 여과시키고 침전물을 물 및 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액 및 세액(washings)를 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켜 5.8g(95%)의 9-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체 27)을 수득하였다.

유사한 방법으로 3-플루오로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(중간체28)을 수득하였다.

실시예 8

방법 1

3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘(18.7g)을 소량씩 CH₃Cl(120㎖)중의 중간체 10(7g) 용액에 가하고 이어서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 개방 단칼럼 실리카겔 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH = 97.5/2.5)로 정제하였다. 순수 분획을 모아 증발시켜 10g(80%)의 11H-디벤즈[b,e]아제핀, 5-옥사이드(융점 : 109.2℃)(중간체 29)를 수득하였다.

방법 2

CH₂Cl₂(1282㎖) 중의 중간체 10(50g) 용액을 교반하고 ±10℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂(2430㎖) 중의 메타클로로퍼벤조산(115.6g) 용액을 <15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na₂SO₃수용액(1ℓ), 및 5% Na₂CO₃수용액으로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과시키고 용매를 증발시켜 53.5g(정량적 수율)의 11H-디벤즈[b,e]아제핀, 5-옥사이드(중간체 29)를 수득하였다.

방법 2와 유사한 방법으로, 다음의 중간체들을 수득하였다:

11-메틸렌-11H-디벤즈[b,c]아제핀, 5-옥사이드(중간체 73);

2,3-디메틸-11H-디벤즈[b,c]아제핀, 5-옥사이드(중간체 74); 및

3-클로로-2-메틸-11H-디벤즈[b,c]아제핀, 5-옥사이드(중간체 75).

표 1에 나열된 화합물들은 방법 1과 유사한 방법으로 제조되었다.

B. 일반식 (I)의 화합물의 제조

실시예 9

톨루엔(60㎖)중의 중간체 29(2.7g) 및 N,N-디메틸-2-프로펜-1-아민(3㎖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH=95/5)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발시켰다. 유리 염기 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민(화합물 59)를 함유한 잔류물(3.1g)을 실온에서 C₂H₅OH 중에서 옥살산 염(1:1)으로 전환시켜 융점이 139.5℃인 2.6g(52%)의 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1)(화합물 1)을 수득하였다.

실시예 10

a) 4-메틸-2-펜타논을 용매로서 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 동일한 방법으로 융점이 167.2℃인 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-2-(1-피롤리디닐-메틸)-디렌즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀 에탄디오에이트(1:1)(화합물2)을 수득하였다.

b) 테트라하이드로푸란을 용매로서 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 동일한 방법으로 융점이 103.2℃인 (±)-시스-10,11-디클로로-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N5-트리메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 (화합물 98)을 수득하였다.

실시예 11

출발 물질을 용매없이 파르 압력 용기(Parr Pressure Vessel)에서 100℃에서 밤새 교반시키는 것 이외에는, 실시예 9와 동일한 방법으로 (±)-(시스+트랜스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N,3a-트리메틸벤즈[c,f]이속사졸로[2,3a]아제핀-2-메탄아민(화합물 3)을 수득하였다.

실시예 12

실시예 9에서 제조한 화합물 59(화합물 1의 유리 염기 형태)를, 에탄올(8㎖) 및 디에틸에테르(30㎖)혼합물 중의 유리 염기 형태의 혼합물에 얼음 배스로 냉각시키면서 에탄올성 푸마르산 용액(0.215g/ml)를 적가시켜 푸마르산 염(1:1)으로 전환시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고 진공하에서 건조시켜 융점이 148.9℃인 1g(71%)의 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸-디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 4)을 수득하였다.

실시예 13

a) 실시예 9에서 제조한 화합물 59(화합물 1의 유리 염기 형태)를 키랄셀 OJ 칼럼상의 칼럼 크로마토그래피(Daicel, 250g, 200㎛, 길이:23cm; 200nm에서 검출;유량:40㎖/분; 용리제: 헥산/에탄올=80/20; 주사량:25㎖)로 분리 및 정제시켰다.

1) 목적하는 (A-시스)-분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.8g)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고 실온에서 교반시키고 에탄올(50㎖)중의 옥살산(2.94g) 용액을 사용하여 옥살산 염(1:1)으로 전환시켰다. 목적 화합물을 결정화시키고 침전물을 여과, 건조시켜 융점이 167.0℃인 5.5g(24.7%)의 (+)-(A-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1) (화합물 5)을 수득하였다.

2) 목적하는(B-시스)-분획을 (A-시스)-분획과 유사한 방법으로 처리하여 융점이 152.4℃인 3.4g(15.2%)의 (-)-(B-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1) (화합물 6)을 수득하였다.

b) 실시예 9에서 제조한 화합물 1을 키랄셀 OJ 칼럼상의 칼럼 크로마토그래피(Daicel, 250g, 20/㎛, 길이:23cm; 200nm에서 검출; 유량:40㎖/분; 용리제: 헥산/에탄올=80/20; 주사:화합물 1(0.55g)을 n-헥산/에탄올(1:1)(50㎖)에 용해시켰다; 주사량:20㎖; 농도:11.0mg/㎖)로 분리 및 정제시켰다. 두가지의 목적 분획 그룹 (1) 및 (2)를 모아 용매를 증발시켜 0.2g(47.5%)의 (A-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민(화합물 7) 및 0.19g의 분획(2)를 수득하였다. 분획 (2)는 불순물(20%)을 함유하고 있었으며 이를 RP-크로마실(Kromasil) C-18상의 역상 칼럼 크로마토그래피(1 인치; 용리제:(물중의 0.2% NH₄OAc)/CH₃OH=30/70)로 분리시켰다. 순수한 분획을 모아 실온에서 유기 용매를 증발시켰다. 수성 잔류물을 CHCl₃로 추출하였다. 분리된 유기 층을 증발시켜 0.110g(26.1%)의 (B-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민(화합물 8)을 수득하였다.

실시예 14

실시예 1의 방법에 따라 제조된 (±)-시스-2-[(2,3,3a,8]-테트라하이드로디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-일)-메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(4g) 및 에탄올(80㎖)중의 하이드라진 하이드레이트(0.5㎖) 의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 침전물을 여과, 제거시키고 실리카겔 개방 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/2-프로파논=8/2)로 정제시켰다. 순수한 분획을 모아 증발시켰다. 잔류물(1.6g)을 실온에서 C₂H₅OH 중에서 옥살산 염(1:1)으로 전환시켰다. 잔류물(0.8g)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/CH₃OH=97.5/2.5 - 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모아 증발시켜 0.6g(22%)의 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민(화합물 9)를 수득하였다.

실시예 15

실시예 9의 방법에 따라 제조된 (±)-시스-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-[(2,3,3a,8-테트라하이드로디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-일)메틸]아세트아미드(4g), 메탄올(60㎖) 중의 수산화 나트륨(1.06g) 및 물(12㎖)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시킨 후CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물(3.9g)을 개방 단칼럼 실리카겔 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH=95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 모아 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 C₂H₅OH중에서 옥살산 염(1:1)으로 전환시켜 융점이 134.0℃인 3.2g(82%)의 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N-메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1)(화합물 10)를 수득하였다.

실시예 16

톨루엔(1000㎖)중의 중간체 29(54.5g) 및 N,N-디메틸-2-프로펜-1-아민(35.8g)을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH=97/3)로 정제하였다. 목적 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 키랄셀(Chiralcel) OJ 상의 칼럼 프로마토그래피(용리제:헥산/에탄올=90/10)를 사용하여 인앤티오머(enantiomer)로 분리 및 정제시켰다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(100 ㎖;p.a.)에 용해시키고 (-)-(S)-말산(9g)을 첨가하여 (S)-말산 염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 밤새 교반시키고 생성된 침전물을 여과, 제거시키고, 건조시킨 후, 에탄올(100㎖)에 혼합, DIPE 로 세척, 및 건조시켜 18.8g의 (+)-(A-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀메탄아민 (S)-하이드록시부탄디오에이트(1:1) (화합물 58)을 수득하였다. 융점:154.2℃, α=50.41° (20℃, 10㎖의 메탄올중에 100.58mg)

실시예 17

에탄올(10㎖)중의 (+)-(R)-말산(0.67g) 용액을 에탄올(10㎖)중의 화합물 59(1.47g) 용액에 가하고 실온에서 교반하였다. 생성된 맑은 액을 결정화되게 하였다. 침전물을 여과, 제거시키고 건조시켰다(진공하; 50℃; 24시간). 이 분획을 에탄올(15㎖)로부터 재결정화시켜 여과, 제거시키고 건조(진공하; 50℃)시켜 0.76g의 (±)-시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀메탄아민 (R)-하이드록시부탄디오에이트(1:1)(35.5%) (화합물 57)을 수득하였다. 융점:138.6℃, α=13.86° (20℃, 10㎖의 메탄올중에 10.10mg).

실시예 18

화합물 58(2.1g)을 수성 암모니아로 처리(0℃에서)하여 유리 염기 형태로 전환시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조, 여과시키고 여액을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘(1.3g)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)=90/10)로 정제하였다. 순수 분획을 모아 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 연마시키고 여과, 제거 및 건조시켜 융점이 170℃인 0.85g(55%)의 (A-시스)-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀메탄아민, N-옥사이드 모노하이드레이트(화합물 96)을 수득하였다.

표 2 내지 표 6에는 상기 실시예들중의 하나와 유사한 방법으로 제조된 화합물들이 열거되어 있다.

C. 약리학적 실시예

실시예 19 : "래트(rat)에 대한 mCPP 시험"

래트를 시험 15분전에 래트의 체중 1kg에 대하여 1mg의 mCPP(metachlorophenylpiperazine)를 정맥에 주사하고 5 내지 480분 사이의 사전 시험 시간 T 동안에 래트의 체중 1kg당 0.0025 내지 40mg사이의 투여량으로 시험 화합물로 처리하였다. 사전 시험 시간 T가 경과한 후 Kleverlux^?(12V/20W) 광원 대신 적외선 광원을 사용하는 것이외에는 "Drug Dev. Res. 18, 119-144(1989)"에 기술된 방법으로 처리된 래트를 "래트에 대한 개방 구역 시험(open field test on rats)"에 투입하였다. 시험 래트의 40%가 mCPP 유도 효과의 억제(suppression), 즉 mCPP-길항작용을 나타내는 투여량을 활성 투여량으로 정의하였다. 시험 화합물의 활성 범위를 LAD(lowest active dose)에 대한 HAD(highest active dose)의 비로서 측정하였다. 1, 4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 및 91번 화합물이 60분의 사전 시험시간에서 16 이상의 비(HAD/LAD)를 나타내었다. 또한, 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, 90 및 92-94번 화합물이 60분의 사전 시험 시간에서 하나 이상의 시험 투여량에서 mCPP-길항 작용을 나타내었다.

실시예 20 : 시험관에서의 5-HT _2A 및 5-HT _2C 수용체에 대한 결합 친화력

5-HT_2A및 5-HT_2C수용체와 일반식 (I)의 화합물의 상호 작용을 시험관내 방사 리간드(radioligand) 결합 시험으로 평가하였다.

일반적으로, 저농도의, 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 가진 방사 리간드를 완충 매체(0.2 내지 5㎖)중의 특정 수용체(1 내지 5mg 의 티슈(tissue))중에서 부영양화(enrich)된 티슈 제제 시료로써 배양시켰다. 배양기간 중에 방사 리간드는 수용체에 결합된다. 결합이 평형에 도달되었을 때, 방사성과 결합된 수용체를 방사성과 결합되지 않은 수용체를 분리하고 방사성과 결합된 수용체를 계수하였다. 시험 화합물과 수용체의 상호 작용을 경쟁 결합 시험으로 평가하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 티슈 제제와 방사 리간드를 함유한 배양 혼합물에 가하였다. 방사 리간드의 결합은 결합 친화력 및 농도에 따라 시험 화합물에 의하여 억제된다.

5-HT_2A결합 친화력 시험에 사용된 방사 리간드는³H-케탄세린이며 사용된 티슈는 래트의 전두 피질(frontal cortex)이다. 1-5, 7, 9, 10, 12-14, 16-20, 27, 30, 31, 33-35, 39, 42, 45, 52, 54, 57-59, 62-64, 67, 68, 70-72, 74, 77, 79, 82, 84, 87, 88, 89, 91, 96, 97, 100, 101 및 108번 화합물들이 10^-8M 농도에서 40% 이상으로 5-HT_2A수용체를 억제하였다. 6, 8, 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 및 107번 화합물들이 10^-7M 농도에서 40% 이상으로 5-HT_2A수용체를 억제하였다. 다른 화합물들은 시험되지 않았거나 10^-7M 농도에서 40% 미만으로 5-HT_2A수용체를 억제하였다. 5-HT_2C결합 친화력 시험에 사용된 방사 리간드는³H-메설레르긴이며 사용된 티슈는 피그(pig)의 맥락막총(choroid plexus)이다. 1-3, 5, 7, 9-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 33-35, 42, 52, 54, 57-59, 64, 66, 68, 70-72, 74, 77, 79, 80, 82, 84, 86-93, 96, 98, 100, 101 및 108번 화합물들인 10^-8M 농도에서 40% 이상으로 5-HT_2C수용체를 억제하였다. 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39, 41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 및 113번 화합물들이 10^-7M 농도에서 40% 이상으로 5-HT_2C수용체를 억제하였다. 다른 화합물들은 시험되지 않았거나 10^-7M 농도에서 40% 미만으로 5-HT_2C수용체를 억제하였다.

D. 조성물 실시예

이 실시예들에서 사용되는 활성 성분(A.I:active ingredient)은 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 그들의 입체화학적 이성체 또는 그들의 N- 옥사이드 형이다.

실시예 21 : 경구용 적제(drops)

500g의 활성 성분을 60-80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로파노산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 30-40℃로 냉각시킨 후 35ℓ의 폴리에틸렌 글리콜을 가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 그 후, 교반하면서 2.5ℓ의 정제수 중의 1750g의 나트륨 사카린 용액을 가한 후, 2.5ℓ의 코코아 향료 및 50ℓ의 부피를 맞추기 위한 적량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 10mg/㎖의 활성 성분을 함유한 경구용 적제 용액을 제조하였다. 그 용액을 적절한 용기에 채웠다.

실시예 22 : 경구용 용액

9g 의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 끓고 있는 4ℓ의 정제수에 용해시켰다. 3ℓ의 이 용액에 먼저 10g의 2,3-디하이드록시부탄디오산을 용해시키고 그 후, 20g의 활성 성분을 용헤시켰다. 후자의 용액을 전자의 잔여 용액과 합치고 12ℓ 의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ 의 솔비톨 70% 용액을 가하였다. 40g 의 나트륨 사카린을 0.5ℓ 의 물에 용해시키고 2㎖의 래스프베리(raspberry) 및 2㎖의 구스베리(gooseberry) 에센스(essence)를 가하였다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고 20ℓ 를 맞추기 위한 적당량의 물을 가하여 찻숟가락양(5㎖)당 5mg의 활성 성분을 함유한 경구용 용액을 제조하였다. 이 용액을 적당한 용기에 채웠다.

실시예 23 : 필름 코팅된 정제

정제 코어(core)의 제조

100g의 활성 성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분을 잘 혼합시킨 후 약 200㎖의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g 의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체(sieve)로 치고, 건조시키고 다시 체로 쳤다. 그 후, 100g 의 미세 결정 셀룰로즈 및 15g의 수소화된 야채유를 가하였다. 이 전부를 잘 혼합시키고 정제로 압축시켜 각각이 10mg의 환성 성분을 함유하고 있는 10,000개의 정제를 만들었다.

코팅

75㎖의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈 용액애 150㎖의 디클로로메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈 용액을 가하였다. 그 후, 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 농축 색소 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 코팅 장치에서 위에서 얻어진 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.

실시예 24 : 주사용 용액

1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사액용 비등수에 용해시켰다. 약 50℃로 냉각시킨 후 교반시키면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 활성 성분을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 1 ℓ의 주사 용액이 될 때까지 물을 보충하여 4mg/㎖의 활성 성분을 함유한 용액을 수득하였다. 용액을 여과시켜 살균하고 멸균 용기에 채웠다.

Claims

일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 및 그의 N-옥사이드:

상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 트리할로메틸카보닐; 또는 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내거나,

R¹및 R²는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 다음 일반식의 래디칼을 형성할 수 있으며;

여기에서,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 C_1-6알킬을 나타내며,

m 은 1, 2 또는 3이고,

R¹⁹, R²⁰, R²¹및 R²²는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1-6알킬을 나타내거나,

R²¹및 R²²는 함께 2가 래디칼 C_4-5알칸디일을 형성할 수 있고,

R²³은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; 트리할로메틸카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐;

아릴; 디(아릴)메틸; 또는 하이드록시, C_1-6알킬옥시, 카복실, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬을 나타내며,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노, C_1-6알킬카보닐아미노, 아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C_1-6알킬)아미노설포닐, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬카보닐 또는 C_1-6알킬옥시카보닐을 나타내고,

R⁷및 R⁸은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시를 나타내거나, R⁷및 R⁸은 함께 모노- 또는 디-(시아노)매틸렌; 구조식 -(CH₂)₂-,(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH₂)₃-O-의 2가 래디칼을 나타내거나; R⁷및 R⁸이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐을 형성할 수 있거나; 또는 R⁷및 R⁸이 함께 메틸렌을 형성할 수 있고,

R¹³은 수소, C_1-6알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내며,

R¹⁴는 수소, C_1-6알킬, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

아릴은 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C_1-6알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
제1항에 있어서, R⁷및 R⁸이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R⁷및 R⁸이 함께 메틸렌 또는 시아노메틸렌을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, R¹³이 수소 또는 메틸인 화합물.
제3항에 있어서, R¹⁴가 수소, 시아노 또는 메틸인 화합물.
제4항에 있어서, 방향족 치환체 R⁴, R⁵및 R¹¹이 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 것이고; 나머지 방향족 치환체가 수소인 화합물.
제항에 있어서, n 이 1 또는 2이고, R¹이 수소 또는 메틸이며 R²가 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N,N-디메틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민; 또는 시스-2,3,3a,8-테트라하이드로-N--매틸디벤즈[c,f]이속사졸로[2,3-a]아제핀-2-메탄아민, 그의 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염, 및 그의 N-옥사이드인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는, 불안, 우울증 및 약한 우울증, 양극성 장애, 수면 및 성기능 장애, 정신병, 경계형 정신병, 정신분열증, 편두통, 인격장애 또는 강박장애, 대인공포증 또는 공황발작, 기질적 정신장애, 아동 정신장애, 공격성향, 노인의 기억장애 및 자세장애, 중독, 비만, 대식증; 운동장애(motoric disorder); 외상, 졸중 또는 신경변성 질환에 의해 야기되는 신경계손상; 고혈압, 혈전증, 발작; 위장 시스템의 운동성 기능부전; 및 경련으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체를 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료학적 유효랑과 긴밀히 혼합시킴을 특징으로 하여 제8항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
일반식 (II)의 화합물, 그의 산 부가염 또는 염기 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:

상기 식에서,

R³내지 R¹³은 제1항에서 정의한 바와 같다.
일반식 (IV)의 중간체를 적절한 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여 제11항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서,

R³내지 R¹³은 제1항에서 정의한 바와 같다.
a) 일반식 (III)의 디에노필(dienophile)을 일반식 (II)의 중간체와 반응시키고;

b) 일반식 (I)의 화합물을 공지의 변환 방법으로 상호 전환시키고, 추가로, 필요한 경우, 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키며, 또는 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염 형태를 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요한 경우, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여 제1항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R¹내지 R¹⁴및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.