CZ132397A3

CZ132397A3 - Substituované tetracyklické azepinové deriváty s afinitou pro 5-HT2 receptory

Info

Publication number: CZ132397A3
Application number: CZ971323A
Authority: CZ
Inventors: Victor Karel Sipido; Francisco Javier Fernández Gadea; José Ignácio Andrés-Gil; Theo Frans Meert; Lopetegui Pilar Gil
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1998-01-14
Also published as: GR3035680T3; CA2203661A1; ZA959215B; MY113325A; CZ286945B6; KR100392060B1; NO308035B1; ATE199087T1; EP0789701B1; DK0789701T3; HRP950537A2; US5552399A; WO1996014320A1; IL115819A0; FI971854A; AR002238A1; RU2163240C2; FI113050B; AU704285B2; CN1085667C

Description

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podobné struktury jsou popsány v patentu US 4 039 558, který popisuje pyrrolidinodibenzoazepinové, oxazeplnové, thiazepinové a diazepinové deriváty, které Báji antihistaminové, sedativní a antidepřesní vlastnosti.

EP-A-0 421 823 popisuje obdobné dibenzopyrazino- nebo benzopyridopyrazlnoazepinové deriváty s antialergickými a antiastmatickými účinky. Předložené sloučeniny se od nich liší přítomností isoxazolidinového kruhu a svými farmako1og i ckým i v1astnostm i.

Předmět vynálezu;

Vynález se týká sloučenin vzorce (I)

(D ···· • · * · • » · • · · ·» • · • · · · · farmaceuticky přijatelných kyselých nebo zásaditých adičních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, a také jejich N-oxidových forem, kde:

R¹ a R^a jsou každý nezávisle vodík; Ci_ealkyl; Ci_ealkylkarbony1; trihalomethylkarbonyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-ealkoxyskupina, karboxyl, Ci-ealkylkarbonyloxyskupína, Ci-ealkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo

R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál vzorce:

(a)

Λλ

C '^N_ (c)

kde:

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, a R¹⁸ jsou každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci_6alkyl; m je 1,2 nebo 3;

R¹⁹, R²°, R²¹ a R^aa jsou každý nezávisle vodík, nebo

Ci-ealkyl;

nebo R²¹a R²² společně mohou tvořit dvojvazný radikál C4-salkandiyl;

R²³ je vodík; Ci-ealkyl; Ci-6alkylkarbony1;

trihalomethylkarbonyl; Ci-©alkyloxykarbonyl; aryl;

di(aryl)methyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou,

Ci-ealkyloxy, karboxyl, Ci_ealkylkarbonyloxy,

Ci-6alkyloxykarbonyl nebo aryl;

·· ···· ·· ····

··« ·· 4

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R^1D, R⁴¹a R¹² jsou každý nezávisle vodík, halogenskupina, tri fluormethyl, η1troskup i na, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxy1, aminoskupina, Bono- nebo di(Ci-ealkyl)aminoskupina, Ci_ea1ky1karbony1aminoskupina, aminosulfonyl, mono- nebo di(Ci-ealkyl)aminosulfonyl,

Ci-ealkyl, Ci-ealkyloxyskupina, Ci-ea1kylkarbony1,

Ci-ealkyloxykarbonyl;

R⁷a R⁸ jsou každý nezávisle vodík, hydroxyskupina, Ci-6alkyl, Ci-ealkyloxyskupina nebo R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit mononebo di(kyano)methylen: dvojvazný radikál vzorce -(CHa>2-,

-(CHz)3-, -<CH2>4-. -(CHz)r-, -O-(CHz)z-O-, -0-(CHz)3-0-:

nebo, společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony1; nebo

R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit methylen:

R¹³ je vodík, Ci_©alkyl nebo trifluormethyl;

R¹⁴ je vodík, Ci-ealkyl, kyanoskupina nebo trifluormethyl: n je nula, 1,2,3,4,5, nebo 6:

aryl je fenyl: nebo fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-ealkylu nebo trifluormethylu.

V uvedených definicích označuje Ci-ealkyl přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propy1, butyl,

1-methylpropy1, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl:

C4-salkandiyl znamená dvojvazný přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů se 4 až 5 atomy uhlíku, jako je například 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl: halogenová skupina je generickým označením fiuoro, chloro, bromo a jodskupiny.

Termín monokyanomethylen znamená radikál vzorce -CHCN, a dikyanomethy1en pro radikál vzorce ®(CN)2. V případě R⁷ a R⁸společně tvoři dvojvazný radikál definovaný výěe, sloučeniny vzorce (I) jsou spirosloučeniny.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin, jak jsou •4 444·

4444 uvedeny výše, znamenají, že obsahují terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí kyselin, které jsou schopné sloučeniny vzorce <I) tvořit. Uvedené soli mohou být získány zpracováním zásadité formy sloučeniny vzorce (I) s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny: nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, hydroxyoctová, propanová, mléčná, pyrohroznová, oxalová. Balonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Výhodnými kyselinami jsou kyselina oxalová, zejména kyselina (R)- nebo (S)-jablečná a kyselina fumarová: zvláště (S)-jablečná kyselina.

Sloučeniny vzorce (I) obsahující kyselé protony mohou být také přeměněny na své terapeuticky účinné netoxické kovové nebo aminové adiční soli zpracováním s příslušnými organickými nebo bázických solí a1ka1 i ckých kovů anorganickými bázemi. Příslušné formy například zahrnují amonné soli, soli nebo kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, například soli benzathinu, N-methyl-D-glukaminu, hydrábaminu, a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné.

Obráceně, uvedené formy soli mohou být přeměněny do volných forem zpracováním s příslušnou bází nebo kyselinou.

Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny vzorce (I), stejně jako jejich soli, schopné tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.

····

N-oxidové formy sloučenin vzorce (I) znamenají, Se obsahují ty sloučeniny vzorce (I), kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxldy, kde dusík nesoucí R¹ a R² substituenty je N-oxidován.

Termín stereochemicky isomerní formy, jak se zde používá, definuje všechny mošně isomerní formy, v nichš se sloučeniny vzorce (I) mohou vyskytovat. Pokud není zmíněno nebo uvedeno jinak, chemické označení sloučenin označuje směs, zejména racemickou směs, ve všech možných stereochemicky isomerních formách, uvedených směsi obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní struktury molekuly. Stereochemické isomerní formy sloučenin vzorce (I) a směsi těchto forem jsou samozřejmě považovány za spadajici do vzorce (I).

Systém číslováni tetracyklického kruhu , přítomného ve sloučeninách vzorce (I), jak je definován v nomenklatuře Chemical Abstracts, je znázorněn ve vzorci (I ).

Sloučeniny vzorce (I) se vyskytují jako “cis a trans isomery. Tyto termíny označují pozici substituentů na isoxazolidinovému kruhu a jsou v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts. Označení je neobvyklé v tom, že atom uhliku 3b, který je částí cyklického systému, neni považován za relevantní substituent atomu uhlíku 3a. Při stanovení konfigurace se bere v úvahu substituent na atomu uhlíku 3a » · · · · · (tedy Z) a subsbituent s vyšší prioritou na atoiu uhlíku 2 (například bud X nebo “Y). Když jsou “Z a subsbituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku 2 na stejné straně pomyslné roviny určené isoxazolidinovým kruhem, potom je konfigurace označena cis, pokud ne, označuje se konfigurace “trans“.

Sloučeniny vzorce (I) mají nejméně dvě asymetrická centra, jmenovitě atom uhlíku 3a nesoucí substituent R¹³ a atom uhlíku 2 nesoucí substituent R¹⁴. Uvedená centra asymetrie a jakékoliv další asymetrické centrum, které může být přítomno, jsou určovány označením R a S. Pokud je ve sloučeninách vzorce (I) přítomna monokyanomethylenová část, má tato část E- nebo Z-konfiguraci.

V některých sloučeninách vzorce (I) nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech stereochemická isomernl forma, která byla první izolována, je označena jaka A“ a druhá jako B“, bez dalšho odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

Kdykoliv se dále použije termín sloučeniny vzorce (I), znamená, že také zahrnuji farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, zásadité adiční soli a všechny stereoisomernl formy, a také N-oxidové formy.

Zvláštními skupinami sloučenin vzorce (I) platí jedno nebo více z následujících omezení

a) R¹ a R² jsou každý nezávisle vodík;

trihalomethylkarbonyl; Ci-ealkyl hýdroxyskuplnou, karboxyl, Ci-©alkylkarbonyloxy; nebo R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, jsou ty, kde

Ci_ealkyl; subst i tuovaný

•	tvoří	radikál	vzorce	( a), v	němž	R15	a	Rte	jsou	oba
	vodík,	radikál	vzorce	(b) v	němž	Ri7	a	RlS	jsou	oba
	vodík,	radikál	vzorce	(c), v	němž	R19	a	RZO	jsou	oba
	vodík.	radikál	vzorce	( d) , v	němž	RZI	a	R²²	společně

tvoři C4-5alkandiylový radikál, nebo radikál vzorce (e).

v němž R²³nebo aryl;

je vodík, Ci-ealkyl, trihalomethylkarbonyl ·· ··· ·· ♦

b) R³, R⁴, R⁵ a R⁶ každý nezávisle jsou vodík, halogen, Ci-aalkyl nebo trifluormethyl;

c) R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle vodík, halogen,

Ci-ealkyl nebo trifluormethyl:

d) R⁷ a R⁸ oba methyl, nebo výhodně vodik:

e) R¹³ je methyl, nebo výhodně vodík:

f) R¹⁴ je methyl nebo kyanoskupina, nebo výhodně vodík:

g) n je 1,2 3 nebo 4: a výhodně je 1:

h) R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle Ci-ealkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci-e)alkylaminoskupina:

i) R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle

Ci-ealkyloxyskupina nebo mono- nebo di(Ci-ealkyl)aminoskupina:

j) R⁷ je methyl a R⁸ je vodík: nebo R⁷ a R⁸ společně tvoří methylen nebo kyanomethylen:

k) R¹ a R² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří radikál vzorce (e), v němž je R²³ di(aryl)methyl.

Ve zvláštním zájmu jsou sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde je jeden z aromatických substituentů R³, R⁴. R^s, R⁶, R⁹, R*°,R‘*, R¹² vybrán z vodíku, halogenu, Ci-ealkylu, nebo trifluormethylu: zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Ve zvláštním zájmu jsou také ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny definované výše, kde jsou dva nebo více z aromatických substituentů R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R^1O,R¹⁴, R¹² • ·· · * · · vybrány z fluoru, chloru nebo bromu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Nejvýhodnějfilmi jsou z těchto zajímavých sloučenin ty, kde jsou aromatické substituenty R⁴, R⁵ a R¹¹ každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu nebo trifluormethylu; zbývající aromatické substituenty jsou vodík.

Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výěe, kde jsou R¹a R² oba methyl a n je 1 nebo 2.

Rovněž jsou výhodnými ty sloučeniny vzorce (I) nebo podskupiny sloučenin vzorce (I) definovaných výěe, kde je R¹vodík, R² je methyl a n je 1 nebo 2.

Nejvýhodnějěími sloučeninami jsou: cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenz[c, f ] isoxazol [2, 3-al azepin-2-methanamin, jeho stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.

Dalfiimi nejvýhodnějěími sloučeninami jsou: cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N-methyldibenztc, f 1 isoxazol [2, 3-a] azepin-2-methanamin, jeho a farmaceuticky přijatelné N-oxidové formy.

stereochem i cky adiční soli, isomerni formy a také jejich nejvýhodnějěí sloučeninami je (+)-(A-cis)-2,3,3a, 8-tetrahydro(S) Mez i výěe zm i něným i konkrétně preferován

N, N-dimethyldibenzic, f 1 isoxazol [2, 3-alazepinmethanamin hydroxybutandloat (1:1).

Je zajímavé, že sloučeniny vzorce (I) lze poměrně snadno syntetizovat. Obvykle je lze připravit 1,3-dipolární cykloadicí dienofilu vzorce (III) a meziproduktu vzorce (II). V meziproduktech (II) a (III) a jakýchkoliv jiných ·» φφφφ ♦ φ • · φφφφ • φ · • · · · · φ ♦ · « · · · φ · φ φ φ φ φ φ.

meziproduktech zmíněných dále jsou R¹ až R¹⁴ , jak jsou definovány výše, pokud není řečeno jinak. Uvedené

1,3-dipolární cykloadice lze běžně provádět smísením reaktantů, výhodně v reakčně inertním rozpouštědle, jako například v aromatickém rozpouštědle, jako je toluen; keton, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Míchání a zvýšené teploty nebo zvýšený tlak mohou zvýšit rychlost reakce. Reakce meziproduktu (II) s meziproduktem (III) v praxi regioselektivně poskytuje sloučeninu vzorce (I) .

(ΠΙ) (Π)

V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí, a , pokud je to nezbytné, dále čištěny postupy obecně známými ze stavu techniky, jako je, například, extrakce, krystalizace, trlturace a chromatografle.

Sloučeniny vzorce (I) mohu být rovněž navzájem přeměněny následujícími transformacemi známými ze stavu techniky. Například,

a) sloučenina vzorce (I), kde R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří radikál vzorce (b), může být přeměněna na odpovídající primární amin zpracováním s hydrazinem nebo vodnou alkálií;

b) sloučenina vzorce (I), kde R¹ nebo R² je trifluormethy1karbony1, může být přeměněna na odpovídající primární nebo sekundární amin hydrolýzou s vodnou alkálií;

c) sloučenina vzorce (I), kde R¹ nebo R² je Ci-ealkyl substituovaný Ct-ealkylkarbonyloxyskupinou, může být hydrolyzována na sloučeninu vzorce (I), kde R¹ nebo R² je Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou;

9999 • *

9 · 99 99 99 V

9999 9 9 99 9 · » 9 ««·«·«

9 9 9 9 9 9 • 9 999 99» 99* 99 «

d) sloučenina vzorce (I), kde R¹ a R² jsou oba vodík, může být mono- nebo di-N-alkylovaná na odpovídající formu aminu;

e) sloučenina vzorce (I), kde R^Ja R² jsou oba vodík, může být být N-acylována na odpovídající amid;

f) sloučenina vzorce (I), obsahující

Ci-ealkyloxykarbony1skupínu, může být hydrolyzována na odpov1da j í c í karboxy1ovou kyše1 i nu.

Sloučeniny vzorce (I) mohu být také přeměněny na odpovídající N-oxidové formy následujícími postupy známými ze stavu techniky pro konverzi trojvazného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s 3-fenyl-2(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují, například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny jako jsou, například benzenkarboperoxykyse1 i na nebo ha1ogenem subst i tuovaná benzenkarboperoxykyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxykyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroctová, alkylhydroperoxidy, jako t.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako

2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směs i těchto rozpouštěde1.

být připraveny oxidací oxidačním činidlem jako

Meziprodukty vzorce (II) mohou meziproduktu vzorce (IV) s vhodným je, například, 2-benzensulfonyl-3-fenyloxatiridin, peroxid vodíku, t.butylhydroxyperoxid, nebo kyselina metachlorperbenzoová.

(IV) • · ···· « · ♦ ♦·· • · · « · ··» • ♦ · t · »· ··* • · * · « • · « · * · · · · · ♦ · · • ··· «* ·

Uvedená oxidace se provádí v reakčně inertní· rozpouštědle při teplotách ležících mezi -20 °C a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform; aromatické uhlovodíky, jako toluen; alkoholy, jako methanol; ketony, jako 4-methyl-2-pentanon; nebo směs těchto rozpouštědel. Při použití peroxid!ckých oxidantů může být reakční rychlost zvýšena použitím kovových katalyzátorů, jako je například NaaWCU, V0(acetylacetonát>3, Ti(0Bu>4, nebo Mo0:a(acetylacetonát)2, výhodně v reakčně inertní atmosféře, například v argonu.

Meziprodukty vzorce (IV) mohou být vytvořeny redukcí iminu vzorce (V) vodíkem v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je, například, paladium nebo platina nanesená například na aktivním uhlí; v reakčně inertním rozpouštědle, jako , například , tetráhydrofuranu, methanolu nebo směsi těchto rozpouštědel. Vznik iminu vzorce (V) je popsán v J.Chem. Soc.Perk. I (1976), 1279.

(V)

Mez i produkty intramolekulární mohu být meziproduktu vzorce (IV) cykližací přidáváním silné kyseliny, jako je například nebo kyselina fosforečná, výhodně v rozpouštědle, na meziprodukt vzorce (VI).

také připraveny vzorce (VI) kyšelina sírová reakčně inertním

(VI)

FF FFFF

Čisté stereocheaicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) lze připravit postupy známými ze stavu techniky. Diastomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako protiproudá distribuce, kapalná chromatografie a podobné.

FF ···« • F · « · ··· • F F • · ·

FF ·♦♦

F · F F F F « « F F « F

F * ♦ · F · ·

F F * F • · F F F F F F ·

Sloučeniny vzorce (I), připravené výše popsanými postupy, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být od sebe odděleny následujícími rezolučními postupy, známými ze stavu techniky. Racemické sloučeniny vzorce (I), které jsou dostatečně bázické nebo kyselé, mohou být přeměněny na odpovídající formy diastereoisomerní soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou, jako je například kyselina di-1,4-toluyol D-vinná, resp. s příslušnou chirální bází. Uvedené formy diastereomerních solí se potom oddělí, například , selektivní nebo frakční krystalizací, a enantiomery jsou uvolněny kyselinou nebo zásadou. Alternativní postup oddělování enantiomernlch forem sloučenin vzorce (I) zahrnuje kapalnou chromatografii použitím chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky isomernich forem příslušných výchozích materiálů, za té podmínky, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, pokud je požadován specifický stereolsomer, bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými postupy přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomericky čisté výchozí materiály.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují afinitu k 5-HTz receptorům, zvláště k 5-ΗΤ2Λ a 5-HT2C receptorům (nomenklatura popsaná D. Hoyer v “Serotonin (5-HT) in neurologie a psychiatrie disorders”, vydáno M.D. Ferrari a publikováno 1994 Boerhaave Commission of the University of Leiden). Dále vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu zajímavé farmakologické účinky v mCPP Testu na krysách, který je popsán dále, a v Testu zvýšeného a osvětleného plus bludiště“, který je popsán v Drug.Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Dále vykazují předložené sloučeniny •i »·«· • · · ♦ • · ··· • · · 9

9 9

999 9

9 9

999 9

9

9 zajímavé farmakologické účinky v Testu koncové suspenze, v Testu spojených apomorfinu, tryptaminu, norepinefrinu (ATP) na krysách, který je popsán v Arch.Int.Pharmacodyn, 227, 238 -253 (1977), a také v LSD Testu selektivity léčiv, který je popsán v Drug Dev.Res.18, 119-144 (1989). Další zajímavou vlastností sloučenin vzorce (I) je, še u krys potlačují amfetaminem vyvolané chování.

Vzhledem k těmto farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny vzorce (I) vhodné jako terapeutická činidla při léčení nebo prevenci chorob centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese a mírná deprese, bipolární poruchy, poruchy spaní a sexuální poruchy, psychózy, neurčité psychózy, schizofrenie, migrény, poruchy osobnosti nebo obsesivně-kompulzivní poruchy, sociální fóbie nebo ataky paniky, organické mentální poruchy, mentální poruchy dětí, agrese, poruchy paměti a poruchy polohy u starých lidí, návyky, obezita, bulimie a podobné choroby. Zvláště mohou být předlošené sloučeniny poušity jako anxiolytlka, antidepresiva a jako činidla, která jsou schopná zrušit návykové vlastnosti zneušlváných léků.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také poušity jako terapeutická činidla při léčeni motorických poruch. Můše být výhodné poušít předlošené sloučeniny v kombinaci s klasickými terapeutickými činidly pro tyto choroby.

Sloučeniny vzorce (I) mohou také sloušit při léčení nebo prevenci poškození nervového systému vyvolaného traumatem, mrtvicí, neurodegenerativními nemocemi a kardiovaskulárními poruchami jako je trombóza, mrtvice, a podobné; a jako je porucha činnosti podobným i; vysoký krevní tlak, gastro i ntest i náln i m i hybnosti zašlvaclho poruchám i, traktu a podobně. Předlošené sloučeniny mohou být rovněš využity jako protikřečová činidla.

Vzhledem k výše uvedeným poušitím sloučenin vzorce (I) je

9999

9 9 999

9999 ♦ 9 » • · · · » · ♦

999 999 999 99 · poskytuje způsob léčení těmito nemocemi, uvedený podávání terapeutického účinného při léčení výše zřejmé, že tento vynález také teplokrevných zvířat napadených postup zahrnuje systematické množství sloučeniny vzorce (I) uvedených poruch.

Předložený vynález se tedy také týká sloučenin vzorce (I), jak jsou definovány výše, pro použití jako léčiva, zejména pro použiti jako léčiva při léčení výše popsaných poruch.

Odborník v oblasti léčení těchto chorob může stanovit účinné léčebné denní množství z dále předložených výsledků testů. Účinné léčebné denní množství bude od asi 0,001 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,005 mg/kg do asi 1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Pro usnadnění podávání mohou být sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podáni. Pro přípravu farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, výhodně ve formě adičnl soli, jako účinné složky, spojuje v dobře promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít různou formu v závislosti na formě přípravku požadované pro podáni. Tyto farmaceutické kompozice jsou požadovány v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální, perkutánnl podání, nebo pro parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě prášku, pilulek, kapsli a tablet. Pro snadnost podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou formou, v níž se pevné nosiče obvykle používají. U parenterálních kompozic obvykle nosič zahrnuje sterilní vodu, alespoň větší část, zahrnuty mohou

	15	M 999» • 9 « • 9 999 • 9 «9 9 9 9 99 999	• 9 999999 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 999 999 99 9
být	další	uvažované	přísady.	například	pro zlepšení

rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukózového roztoku. Injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) mohou být vytvořeny v oleji, aby se prodloužilo působení. Příslužnými oleji pro tyto účely jsou, například, arašídový olej, sezamový olj, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a směsi těchto a dalších olejů. Rovněž mohou být připraveny injekční suspenze, přičemž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspenznl činidla a podobné. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání výhodně nosič obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, výhodně spojené s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších podílech, přičemž přísady nemají vykazovat výrazné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadit podání na kůži a/nebo napomáhají přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice jsou podávány různými způsoby, například jako transdermální náplast, jako skvrna nebo jako mast. Kyselé nebo zásadité adiční soli sloučenin vzorce (I) jsou vzhledem ke své zlepšené rozpustnosti ve vodě, než mají odpovídající zásadité nebo kyselé formy, obvykle mnohem vhodnější pro přípravu vodných složení.

Ke zlepšeni rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích může být výhodné použít X-, ρ-, nebo cyklodextr iny nebo jejich deriváty, zejména hydroxyalkylem substituované cyklodextriny, např.2-hydroxy propyl-p-cyklodextrin. Také spolurozpouštědla, jako jsou alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích.

Zejména výhodné je formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě pro snadnější podáváni a pro jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma, jak se používá zde v popisu a v patentových nárocích, označuje •9 9999 ♦ ·

999

9 9

999

9 99 99 9 • 9 9 9 9

9 9 9 999 9

9 9 9

999 999 99 9 fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předem určené množství účinné složky vypočítané pro přípravu požadovaného léčebného účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně dělených a potažených tablet), kapsle, pilule, balíčky prážku, oplatky. Injekční roztoky nebo suspenze, obsahy kávové lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.

Následující příklady jsou považovány za ilustrativní a neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení

DIPE znamená dále diisopropylether, a EtOAc“ znamená ethylacetát.

A.Př i prava mez i produktů

Příklad 1

Anhydrid kyseliny trif1uoroctové (12,7 ml) se přidá po kapkách při O °C do roztoku N-methyl-2-propen-1-aminu (5 g) a triethylaminu (14,7 ml) v diethyletheru (50 ml), a tato směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje CH2CI2 a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 9,4 g (75 %) 2, 2, 2-trifluor-N-methyl-N-2-propenylacetamidu (meziprodukt 1)

Analogicky se připraví 1-(2-propenyl)-4-(trifluoracetyl)piperazin (meziprodukt 2).

Přiklad 2

a) Směs N-methyl-2-propen-1-aminu (2,7 ml), ethyl-3-brompropanoátu (4,5 ml) a uhličitanu draselného (5,8 g) v 2-butanonu (20 ml) se míchá při 50 °C 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se ·· ···· ·« ····

	17 5	* · · · · • · ·« · • · · · • · · ·· ··· ·♦· é	• * « é · · « ·· · · 9 9 9 99 9
odpaří. Zbytek	se rozpust i	ve vodě,	extrahuj e	se CH2CI3
a rozpouštědlo	se odpaří.	Zbytek	se čistí	kolonovou

chromatografií přes silikagel (eluens: CH3CI3/CH3OH

9,75/0,25). Čisté frakce se spojí a odpaří, získají se 3 g ( 63 %) ethyl N-methyl-N-2-propenyl-β-alaninu (meziprodukt

3) .

Obdobně se připraví následující meziprodukty:

ethyl 4-[methyl(2-propeny1)amino]butanoát (meziprodukt 4); ethyl 5-[methyl(2-propenyl)amino!pentanoát (meziprod.5); a

2- [methyl ( 2-methyl-2-propenyllamino]ethanolacetát ( ester) (meziprodukt 81).

b) Směs meziproduktu 4 (14 g) v roztoku kyseliny chlorovodíkové (35%) (38 ml), kyseliny octové (38 ml) a vody (19 ml) se míchá a vaří pod 2pětným chladičem 5 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se NaOH ( 50%), až je pH asi 6, a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promyje CH2CI2. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Sirup (19,4 g) se promyje toluenem a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se použije bez dalšího čištěni, výtěžkem je 15 g (100%) kyseliny

4- [methyl(2-propenyl)amino]butanové (meziprodukt 6).

Analogicky se z meziproduktu 5 připraví kyselina

5- [methyl(2-propenyl)aminolpentanová (meziprodukt 7).

Přiklad 3

Směs 5-hexen-1-olu (5 g) a 8-azaspiro[4,5]dekan-7, 9-dionu (14 ml) v triethylaminu (150 ml) se ochladí v ledové lázni. Methan-sulfonylchlorid (8,6 g) v triethylaminu (50 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Do zbytku se přidá dichlormethan (7,7 g), uhličitan draselný (7,6 g) a N, N-dimethy1 formámid (100 ml) a směs se míchá při 160 °C přes noc. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i přes silikagel ····

«44

4 4 • · 444 • · 4 4

4 4

444 (eluens: CH2CI2/CH3OH 100/0 až 98/2). Čisté frakce se spojí a odpaří, výtěžkem je 1,5 g ( 13 %) 8-(5-hexenyl)-8-azaspiro [4,5]dekan-7, 9-dionu (meziprodukt 8).

Přiklad 4

a) P2OS (516,5 g) se po částech přidá do H3PO4 (247,5 ml) a míchá se pod proudem dusíku při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při 120 °C, potom se ochladí na 50 °C. Přidá se p-xylen (1810 ml) a míchání pokračuje 15 minut. Přidá se POCI3 (83,3 g) a mícháni pokračuje 10 minut. N-[2-(fenyl-methyl)fenylIformamid (připravený postupem popsaným v Helv. Chim. Acta 47(5) 1163-72 (1964))(37,2 g) se přidá po částech. Směs se míchá 30 minut při 60-70 °C. Po částech se přidá další díl N-[2-(fenylmethyl)fenyl1řormamidu (74,3 g) a reakčni směs se míchá přes noc při 100 °C. Reakční směs se ochladí a odebere se vrstva p-xylenu. Pomalu se přidá voda (990 ml). Směs se ochladí ledovou vodou. Po 2 hodiny se přidává roztok KOH (1073 g) ve vodě (2200 ml). CH2CI2 (500 ml) se přidá po kapkách a směs se intenzivně míchá 15 minut. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát s CH2CI2· Spojené organické vrstvy se suší s MgS04, odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se směsná frakce. Směsná frakce se dvakrát přečistí destilací, výtěžkem je 1,4 g 1lH-dibenz[b, elazepinu (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (116 g) v methanolu (1000 ml) se hydrogenuje paladiem na aktivním uhlíku (10%) (17,7 g) jako katalyzátoru. Po nárůstu vodíku (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE (80%), sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu při 45 °C 24 hodiny. Získá se 88,1 g (75,7 %)

6,11-dihydro-5H-dibenz[b, e]-azepinu (meziprodukt 10).

Obdobným způsobem se připraví

3-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 11)! a • · · ·· · • · · » • · · «· · • · · ·· · fl · fl • · · fl·· · • 9 • fl ·

2-chlor-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 12).

c) Brom (1,3 ml) se přidá po kapkách do směsi meziproduktu 10 (5 g) v kyselině octové (12 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje NH4OH (10%) a rozpustí se v CH2CI2. Organická vrstva se suší s NazSOa, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek (8 g) se čistí mžikovou chromatografi i nad silikagelem (eluens: hexan/EtOAc 9/1). Čisté frakce se spoji a odpaří se, získají se 4 g (56 %) 2-brom-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepinu (meziprodukt 13).

Příklad 5

a) 2-amino-6-chlorbenzoová kyselina (25 g) rozpuštěná v acetanhydridu (100 ml) se míchá při 120 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje vodou a Na2C03 (10%) a rozpustí se v CH2CI2. Roztok se suší s Na2S0a, zfiltruje se a odpaří. Zbytek krystalizuje dvakrát z benzenu, získá se 13 g (56%) 5-chlor-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-onu; b.t. 148,7 °C (meziprodukt 14).

b) Meziprodukt 14 (20 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a směs se ochladí v ledové vodni lázni pod atmosférou dusíku. Bromid fenylmagnézia (34 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá po kapkách a směs se míchá při 10 °C po dobu hodiny. Směs se zchladí vodou a HCl (2N) a extrahuje se dvakrát CH2CI2· Spojené organické vrstvy se suší s NazS04, zfiltrují se a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i přes silikagel (eluens: CH2CI2). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 24,5 g (87%) N-(2-benzoyl-3-chlorfenyl)-acetamidu (meziprodukt 15).

c) Meziprodukt 15 (20 g) rozpuštěný v kyselině octové (700 ml) a kyselině chlorovodíkové (175 ml) se míchá pod refluxem 6 hodin. Směs se ochladl na teplotu místnosti a rozpouštědlo • 9 ·

• · ·· ···· • 99 · • « · · ·

9 9 9

9 9

99 9 · ·· · · se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a Na2C03 10%. Organická vrstva se suší s Na2S04, odfiltruje se a odpaří se. Zbytek krystalizuje z DIPE/EtOAc, získá se 10,5 g (62%) ( 2-amino-6-chlorfenyl)fenylmethanonu; b.t. 191,5 °C (meziprodukt 16).

d) Meziprodukt 16 (10,5 g) a hydrazin hydrát (8,8 ml) se rozpustí v 1,2-ethandiolu (200 ml) a směs se míchá při 200 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na 60 °C, přidá se Κ0Η (5,1 g) a směs se míchá při 200 °C přes noc. Směs se ochladl na teplotu místnosti a rozdělí se mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří, získá se 9 g (90%) 3-chlor-2-(fenylmethyl)-benzenaminu (meziprodukt 17).

e) Směs meziproduktu 17 (10 g) rozpuštěného v kyselině mravenčí (lOOml) se míchá pod refluxem 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Do zbytku se přidá Na2C03 (10%) a tato vodná směs se extrahuje dvakrát CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří, získá se 9,6 g (85%)

N-E3-chlor-2-( fenylmethyl)fenyl1formamidu (meziprodukt 18).

f) Vychází se z meziproduktu 18, a postupem, jako je popsaný v příkladu 4, se připraví

1-chlor-6, 11-dihydro-5H-dibenzEb,e]azepin (meziprodukt 19).

Analogicky se připraví 6,11-dihydro-4-methyl-5H-dibenzEb,e] azepin (meziprodukt 20).

Přiklad 6

a) Roztok 3-brombenzenaminu (20 g) v 1,2-dichlorethanu se přidá po kapkách pod atmosférou dusíku do roztoku BCl3/xylenu (128 ml) v 1,2-dichlorethanu chlazeného v ledu. Kyanobenzen (12 g) v 1,2-dichlorethanu a AICI3 (17 g) se přidají také a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se (2N) a směs se se míchá

Směs se ochladl, zředí ·· 4444

4 4

4 4 44 • · · • 4. 4

444 •4 444« · 4 ochladí, za míchání se přidá led/HCl a zahřívá na 80 °C po dobu 30 minut, se vodou a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografií nad sllikagelem (eluens·hexan/CHzClz/EtOAc 6/3/1). Čisté frakce se spojí a odpaří se, získá se 13 g (41%) (4-brom-2-aminofenyl)fenyl-methánonu (meziprodukt 21).

b) Vychází se z meziproduktu 21,

3-brom-6, 11-dihydro-5H-dibenz[b,elazepin obdobným postupem, jako se připraví a při prav i se (mezi produkt 22) meziprodukt 19 z meziproduktu 16, jako je popsáno v příkladu 5d, 5e a 5f.

Analogicky se připraví:

6, 11 -dihydro-3-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 23); 6, 11-dihydro-2-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 24;

6,11-dihydro-10-methyl-5H-dibenztb,elazepin (meziprodukt 25); a

6, 11 -dihydro-8-methyl-5H-dibenz[b,elazepin (meziprodukt 26).

Přiklad 7

2-[ [4-chlorfenyl)methyllaminolbenzenmethanol (6,7 g) (připravený postupem , jak je popsaný v J.Chem.SocChem. Commun., 1989 (1), 44-5) se ochladí pod atmosférou dusíku na

-40 °C. Přidává se po kapkách kyselina siřičitá (35 ml) při teplotě udržované na asi -10 °C, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs se nalije do ledové vody a opatrně se alkal izuje KOH. Směs se zfiltruje a sraženina se promyje vodou a CH2CI2. Filtrát a výplachy se extrahují, suší se Na2S04, zfiltrují se a odpaří. Získá se 5,8 g (95%) 9-chlor-6, 11-dihydro-5H-dibenz-[b,elazepinu (meziprodukt 27).

Analogicky se připrav! 3-fluor-6,11-dihydro-5H-dibenztb,elazepin (meziprodukt 28).

·· ···· » · · » · ··· » · · » · · ♦ · ··· • · ·· e··· ·· ♦· · · · • · · · · • · · · ··· · • · · · *·· ··· ·· ·

Přiklad 8

Postup i

3-Fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin (18,7 g se přidá po částech do roztoku meziproduktu 10 (7 g) v CHCI3 (120 ml) a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí krátkou otevřenou kolonovou chromatografi i nad silikagelem (eluens* CH2CI2/CH3OH 97,5/2,5). Čisté frakce se spoji a odpaří , získá se 10 g (80%) 1lH-dibenz[b, elazepin, 5-oxidu; b.t. 109,2 °C (meziprodukt 29).

Postup 2

Roztok meziproduktu 10 (50 g) v CH2CI2 (1282 ml) se michá a ochladl se na + 10 °C. Roztok kyseliny metachlorperbenzoové (115,6 g) v CH2CI2 (2430 ml) se přidá po kapkách při <15 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu. Směs se extrahuje 10% vodným roztokem Na2S03 (1 litr), potom 5% vodným roztokem NaaC03. Organická fáze se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, získá se 53,5 g (kvantitativní výtěžek) llH-dibenz[b,e]azepinu,5-oxidu (meziprodukt 29).

Analogicky jako v postupu 2 se připraví následující mez i produkty:

11-methylen-1lH-dibenz[b,clazepin,5-oxid (meziprodukt 73);

2, 3-dimethyl-1lH-dibenz[b,clazepin,5-oxid (meziprodukt 74); a 3-chlor-2-methyl-1lH-dibenzCb,clazepin,5-oxid (meziprodukt 75) .

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví analogicky s postupem 1.

• · ··· · φφ Φ··

TABULKA 1

Mez. č.

R³

R⁴

R5

R⁶

R7

_RS

r9

R¹⁰

r11

R¹²

R¹³

fyzik, data (b.t. °C)

29

Η

109.2

30

Η

C1

Η

-

31

Η

C1

Η

-

32

Η

C1

Η

-

33

Η

Βτ

Η

,Η

Η

-

34

CH₃

Η

-

35

Η

ch₃

Η

-

36

Η

CH3

Η

-

37

Η

ch₃

Η

-

38

Η

ch₃

Η

-

39

Η

C1

Η

Η-

-

40

Η

F

Η

-

41

Η

Βτ

Η

-

42

Η

CH₃

141.7

• · ♦ · · · • · · · · · • » · • · *·· • · « * · · ·· ···

Mez č.

R³

R4

R⁵

R⁶

R7

R8

R⁹

RlO

R¹¹

R¹²

R¹³

fyzik, data (b.t. °C)

43

H

ch₃

H

-

44

H

ch₃

H

-

45

H

ch₃

H

-

46

H

F

H

-

47

H

F

H

-

48

H

F

H

-

49

H

F

H

50

H

F

H

-

51

H

cf₃

H

-

52

H

cf₃

H

-

53

H

Cl

H

-

54

H

Cl

H

-

55

H

Cl

H

-

56

H

Cl

H

Cl

H

-

57

H

Cl

H

Cl

H

-

58

H

Cl

F

H

-

59

H

F

H

Cl

H

-

60

H

F

H

Cl

H

-

61

H

F

H

F

H

-

62

H

F

H

F

H

-

63

H

Cl

H

Cl

H

-

64

H

Cl

H

Cl

H

-

65

H

Br

H

-

66

H

Br

H

-

67

H

Br

H

-

68

H

Br

H

-

69

H

och₃

H

-

70

H

och₃

H

-

71

H

och₃

H

-

72

H

N(CH₃)2

H

-

76

H

Cl

H

ch₃

H

-

77

H

F

H

-

9 9 9 9

9

9 • · · • 9 9 9 9 • · 9 υ · » ·· ···

Mez. v c

R³

R⁴

R5

R6

R7

RS

R9

RlO

Rl 1

rI2

R¹³

ťyjifcál.data °C)

78

H

ch₃

H

(A)

79

H

CH3

H

(B)

80

H

F

Cl

H

-

Β.Příprava sloučenin vzorce Cl')

Přiklad 9

Směs meziproduktu 29 (2,7 g) a N,N-dimethyl-2-propen-1-aminu (3 ml) v toluenu (60 ml) se Rozpouštědlo se odpaří a chromatograf i i nad šili kage1em míchá při 100 °C přes noc. zbytek se čisti mžikovou (eluens: CH2CI3/CH3OH 95/5).

Cistě frakce se spojí a odpaří. Zbytek (3,1 g) , obsahující volnou bázi ( ±) -cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenz[c, f 3 isoxazol [2, 3a]-azepin-2-methanaminu (sloučenina 59), se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti, získá se 2,6 g (52%) (±)-cis-2,3,3a, 8-tetrahydroN, N-dimethyIdibenzEc, f 3 isoxazol [2, 3-a 3 - azepin- 2-methanam i n -ethandioatu (1:1); b.t. 139,5 °C (sloučenina 1).

Přiklad 10

a) Následuje stejný postup jako v příkladu 9, ale použitím

4-methyl-2-pentanonu jako rozpouštědla se připraví (+)-cis-2,3,3a, 8-tetrahydro-2- ( 1 -pyrrol idinyl - methyl) dibenzEc,f3isoxazolE2,3-a3-azepin-ethandioat (1:1); b.t.

167,2 °C (sloučenina 2).

b) Následuje stejný postup jako v přikladu 9, ale použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla se připraví ( ±) -cis-10,11 -dichlor-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-Ν, N, 5-trimethyldibenzEc, f3Isoxazol-[2,3-a]-azepin-2-methanamin; b.t.103,2 °C (sloučenina 98).

Přiklad 11

Použitím stejného postupu jako v příkladu 9, ale mícháním výchozích materiálů bez rozpouštědla v Parrově tlakové nádobě při 100 °C přes noc, se připraví < ±)-Ccis+trans)-2,3,3a,8-tetrahydro-N, N, 3a-trimethyldibenzEc,flisoxazolE2,3-al-azepin-2-methanamin (sloučenina 3).

Přiklad 12

Sloučenina 59 (volná bázická forma sloučeniny 1), připravená podle příkladu 9, se přemění na fumarátovou sůl (1:1) přidáním po kapkách ethanolického roztoku kyseliny fumarové (0,215 g/ml) do směsi, chlazené v ledové lázni, z volné bázické formy ve směsi ethanolu (8 ml) a diethyletheru (30 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se ve vakuu, získá se 1 g (71%) ( ±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenzEc,f]isoxazol[2, 3-al-azepin-2-methanamin (E)-2-butendioatu (1:1); b.t. 148,9 °C (sloučenina 4).

Přiklad 13

a) Sloučenina 59 (volná bázická forma sloučeniny 1 ), připravená podle příkladu 9, se oddělí a čisti kolonovou chromatografií přes Chiralcel OJ kolonu (Diacel, 250 g, 20 pm, délka: 23 cm; detekce při 200 nm; průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; objem vstřikování: 25 ml).

1) Požadované (A-cis)- frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (6,8 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml), míchá se při teplotě místnosti a přeměn! se na sůl kyseliny oxalové (1:1) roztokem kyseliny oxalové (2,94 g) v ethanolu (50 ml). Požadovaná sloučenina vykrystalizuje a sraženina se odfiltruje a suší, získá se 5,5 g (24,7%) (+)-(A-cis)-2,3,3a, 8-tetrahydro-N, N-dimethyldibenzEc,f]-isoxazol-E2,3-a]azepin-2-methanamin ethandioatu (1:1); b.t. 167,0 °C (sloučenina 5).

·· ···«

2) Požadované (B-cis)- frakce se zpracují analogickým postupem jako (A-cis)-frakce, získá se 3,4 g (15,2%) (-)-(B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz-[c, f1isoxazol-(2,3-alazepin-2-methanamin ethandioatu (1:1);

b.t. 152,4 °C (sloučenina 6).

se oddě1 i a OJ kolonu př i 200 nm;

b) Sloučenina 1, připravená jako v příkladu 9, čistí kolonovou chromatografi i přes Chiralcel (Diacel, 250 g, 20 jim, délka: 23 cm; detekce průtok: 40 ml/min; eluens: hexan/ethanol 80/20; vstřikování: sloučenina 1 (0,55 g) se rozpustí v n-hexan/ethanolu (1:1)(50 ml); objem vstřikování: 20 ml; koncentrace; 11,00 mg/ml). Dvě požadované skupiny frakce (1) a (2) se spojí a jejich rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,2 g (47,5%) (A-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethy1dibenztc,f 3isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 7) a 0, 19 g frakce (2). Frakce (2) obsahovala nečistoty (20%), které se oddělí kolonovou chromatografi i s Obrácenými (25,4 mm, eluens:

čisté frakce se spojí a organické rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti. Vodné zbytky se extrahují CHCI3. Oddělená organická vrstva se odpaří, získá se 0,110 g (26,1%) (B-cis)-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-di methyldibenztc,f]isoxazol-[2,3-a]azepin-2-methanaminu (sloučenina 8).

fázemi nad (0,2% NH4OAC

RP-Kromasilem C-18 v H20)/CH30H 30/70)

Přiklad 14

Směs (±)-cis-2-[2,3,3a,8-tetrahydrodibenztc, f3 isoxazol-[2,3-alazepin-2-yl)-methyl 3-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (4 g), připraveného postupem podle příkladu 1, a hydrazin hydrátu (0,5 ml) v ethanolu (80 ml) se míchá při 80 °C po 4 hodiny. Sraženina se odfiltruje a čistí se otevřenou kolonovou chromatograf1í přes silikagel (eluens: CH3CIZ /2-propanon 8/2). Čisté frakce se spojí a odpaří se. Zbytek (1,6 g) se přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v C2H5OH při teplotě místnosti. Zbytek (0,8 g) se čistí kolonovou chromatografií Přes silikagel (eluens: CHzCla/CHóOH 97,5/2,5 až 95/5). Čisté ·* «··· * · · * · » · · frakce se spojí a odpaří se, získá se 0,6 g (22%) ( ±)-cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydrodibenz[c,f)isoxazol- [2,3-alazepin-2-methanaminu (sloučenina 9).

Přiklad 15 krátkou (e1uens se. Zbytek

Směs ( ±)-cis-2, 2,2-trifluor-N-methyl-N-[(2,3,3a,8-tetrahydro-dibenztc, f1Isoxazol-[2,3-alazepin-2-yl)methyl lácetamidu (4

g), připraveného podle postupu z příkladu 9, a hydroxidu sodného (1,06 g) v methanolu (60 ml) a vodě (12 ml) se míchá při 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se CH2CI2· Organická vrstva se suší s Na2S04, zfiltruje se a odpaří. Zbytek (3.9 g) se čisti otevřenou kolonovou chromatografií nad silikagelem CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakce se spojí a odpaří »e přemění na sůl kyseliny oxalové (1:1) v

C2H5OH při teplotě místnosti, získá se 3,2 g (82%) ( ±)-cis-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N-methyldibenz[c,f1isoxazol-[2,3-a] -azepin-2-methanamin - ethandioatu (1:1); b.t. 134,0 °C (sloučenina 10).

Přiklad 16

Směs meziproduktu 29

N,N-dimethyl-2-propen-1-aminu (35,8 se míchá přes noc při 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čisti a rozdělí se na své enantiomery kolonovou chromatografií 90/10). Čisté (54,5

g) v toluenu

g) (1000 a

1) (eluens: hexan/ethanol rozpouštědlo se odpaří ml; p.a.) a přemění se přes Chiracel OJ frakce se spojí a Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 přídavkem (-)-(S)-kyseliny jablečné (9 g) na sůl kyseliny (S)-jablečné (1:1). Směs se míchá přes noc a získaná sraženina se odfiltruje, suší se, míchá se v ethanolu (100 ml), promývá se DIPE a suší se. Získá se 18,8 g (+)-(A-cis)-2, 3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenzlc, f]-isoxazol[2,3-alazepinmethanamin (S)-hydroxybutandioatu

(1sl) » b.t. 154,2 °C: <<=50,41 ° při 20 °C pro 100,58 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 58).

Přiklad 17

Roztok (+)-(R)-kyseliny jablečné (0,67 g) v ethanoiu (10 ml) se přidá do roztoku sloučeniny 59 (1,47 g) v ethanoiu (10 ml), míchá se při teplotě místnosti. Získaný čirý roztok se ponechá vykrystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší se (vakuum: 50 °C: 24 hodin). Tato frakce rekrystalizuje z ethanoiu (15 ml), zfiltruje se a suší se (vakuum: 50 °C) . Získá se 0,76 g (±)-cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N, N-dimethyl dibenzíc,f1isoxazol-[2,3-alazeplnmethanamin (R)-hydroxybutandioatu (1:1) (35,5 Sí): b.t. 138,6 °C: ©4=13, 86° při 20 °C pro 10,10 mg v 10 ml methanolu (sloučenina 57).

Příklad 18

Sloučenina 58 (2,1 g) se přemění na volnou bázi zpracováním s vodným amoniakem (při 0 °C) . Směs se extrahuje CH2CI2 (100 ml). Oddělená organická vrstva se suší, zfiltruje se a filtrát se spojí s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem (1,3

g) . Tato směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čisti kolonovou chromatografií přes silikagel (eluens: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozetře v DIPE, zfiltruje se a suší se, získá se 0,85 g (55SS) ( A-cis)-2, 3, 3a, 8-tetrahydro-N, M-dimethyldibenz[c,f]isoxazol[2, 3-alazepinmethanamin, N-oxid monohydrátu:

b.t. 170 °C (sloučenina 96).

Tabulky 2 až 6 uvádějí seznam sloučenin, které byly připraveny podobným postupem, jako v některém z výše popsaných příkladů.

• 9 »· · * <9 9 · · · •9 9999 « 9 9

9 9 9 9

9 9 » 9 9

9 9 9 9

9

9 »9

TABULKA 2

Sl. č.	Př. č.	R3	R4	R5	R⁶	R9	RlO	R¹¹	Rl2	ί y zi^ál.data (h.č.. °C)
1	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-cw/(COOH)2/139.5
4	12	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-Ciď/fumar Jova fe/148.9
5	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(+)-(A-c/j)/(COOH)2/167.0
6	13b	H	H	H	H	H	H	H	H	(-)-(B<íí)/(COOH)2/152.4
7	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-c/s)
8	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-cis)

• · ··· · • · · * · · · · • 9 9·· · • 9 9 • 99

SI, b* č.	Γ) 'S Pr. d,.	R3	R.4	R⁵	R6	R⁹	RlO	rh	Rl2	'řyzlfál -data (/>. i. °C)
57	17	H	H	H	H	H	H	H	H	38.6
58	16	H	H	H	H	H	H	H	H	(+)-(A-ci5)/(S)-ý4/»Mc· 154.2
59	9	H	H	H	H	H	H	H	H	(±)-CÍ5
60	17	H	H	H	H	H	H	H	H	(-)-(A-cíí)/[R-(R,R)]-2,3bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanjlioKf/.&ýc/ 155.2
61	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(A-trans)/(S)-j4Í/á< 150.9 ®
62	13a	H	H	H	H	H	H	H	H	(B-trans)/(S)-ÍQ bičcšnd 2/ 148.2
11	9	Cl	H	H	H	H	H	H	H	c/j/(COOH)2/141.9
12	9	H	Cl	H	H	H	H	H	H	±-cís/(COOH)2/185.3
13	9	H	H	Cl	H	H	H	H	H	±-cíí/(COOH)2/172.2
14	9	H	H	H	Cl	H	H	H	H	cw/(COOH)2/177.6
63	9	H	H	H	H	Cl	H	H	H	cw/(COOH)2/157.5
24	9	H	H	H	H	H	Cl	H	H	c«/(COOH)2/171.8
15	9	H	H	H	H	H	H	Cl	H	ců/(COOH)2/182.6
16	9	H	Br	H	H	H	H	H	H	cw/(COOH)2/170.5
27	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	cíj/181.1
64	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	(+)-(Α<σ)/73.5
65	9	H	H	Br	H	H	H	H	H	(-)-(B-cíj)/74.1
66	9	H	H	H	Br	H	H	H	H	c/j/(COOH)2/166.3
67	9	H	H	H	H	Br	H	H	H	cíj/(COOH)2/158.3
68	9	H	H	H	H	H	Br	H	H	c«/(COOH)2/165.0
69	9	H	H	H	H	H	H	Br	H	cís/90.2
17	9	CH₃	H	H	H	H	H	H '	H	(c/5+rr<3/u)/(COOH)2/172.8
18	9	H	ch₃	H	H	H	H	H	H	cij/(COOH)2/149.4
19	9	H	H	ch₃	H	H	H	H	H	c/í/(COOH)2/137.2
70	9	H	H	H	CH₃	H	H	H	H	cíí/(COOH)2/174.7
20	9	H	H	H	H	ch₃	H	H	H	cíj/(COOH)2/163.1
21	9	H	H	H	H	H	CH₃	H	H	cís/(COOH)2/162.9
22	9	H	H	H	H	H	H	CHj	H	cíj/(COOH)2/158.4

9

999 ·

9

4· ··*· • · • ···

9

9 99 9

Μ, s C,.,	Pr. .L	R3	R⁴	R⁵	R6	R⁹	r10	R¹¹	Rl2	f-yzilřál.data (bf °C)
23	9	H	H	H	H	H	H	H	CH3	(cíí+rrú/is)/(COOH)2/189.1
25	9	H	F	H	H	H	H	H	H	ró/(COOH)2/172.7
26	9	H	H	F	H	H	H	H	H	cw/(COOH)2/157.9
71	9	H	H	H	F	H	H	H	H	cís/(COOH)2/175.7
72	9	H	H	H	H	F	H	H	H	c/í/(COOH)2/151.0
73	9	H	H	H	H	H	F	H	H	cžj/(COOH)2/157.3
74	9	H	H	H	H	H	H	F	H	c«/(COOH)2/171.4
75	9	H	H	H	H	H	H	H	F	cw/(COOH)2/190.6
28	9	H	H	H	H	CF3	H	H	H	cíí/(COOH)2/165.4
76	9	H	H	H	H	H	CF3	H	H	cís/(COOH)2/168.1
29	9	H	H	H	H	H	H	cf₃	H	cw/(COOH)2/170.6
77	9	H	H	H	H	H	H	H	cf₃	czí/(COOH)2/176.7
78	9	H	H	H	OCH3	H	H	H	H	cíW(COOH)2/176.9
79	9	H	OCH3	H	H	H	H	H	H	c/j/102.2
80	9	H	H	H	H	H	H	OCH3	H	cžs/(COOH)2/163.2
81	9	H	H	H	H	H	N(CH₃)2	H	H	cís/3/2(COOH)2/114.9
82	9	H	Cl	Cl	H	H	H	H	H	cis/110.6
83	9	H	Cl	H	H	Cl	H	H	H	cis/pbl/k^i/149.7
84	9	H	Cl	H	H	H	H	Cl	H	cú/(COOH)2/196.7
85	9	H	Cl	H	H	Cl	Cl	H	H	cís/(COOH)2/195.0
86	9	H	Cl	H	H	H	Cl	Cl	H	cw/(COOH)2/192.6
87	9	H	Cl	F	H	H	H	H	H	cí5/(COOH)2/264.3
88	9	H	F	H	H	Cl	H	H	H	cí5/(COOH)2/182.9
89	9	H	F	H	H	H	H	Cl	H	cw/(COOH)2/195.7
90	9	H	F	H	H	F	H	H	H	cíj/(COOH)2/154.9
91	9	H	F	H	H	H	H	F	H	cw/(COOH)2/171.1
98	10b	H	Cl	Cl	H	H	H	CH3	H	cis! 103.2
99	10b	H	CH3	CH3	H	H	H	H	H	cíj/137.7
100	10b	H	F	F	H	H	H	H	H	c í's/64.3
101	10b	H	Cl	CH3	H	H	H	H	H	cis/1 15.6
102	9	H	F	Cl	H	H	H	H	H	cw/87.4
103	9	H	H	H	H	H	H	H	H	trans
104	9	H	H	H	H	H	H	H	H	trans / (C00H)2 (2:3)

Η ····

Tabulka 3

·· · ··· • · · ···*<·· · • · ··· · · · · · • · « · · « # ··· * • · ♦ * · · « ♦ · #·· *·· ··· ·· ♦

U· ď.		R¹	r2	R⁴	R7	R⁸	RU	_R13	_R14	n	f.y 2, data CU. °C)
3	11	ch₃	ch₃	H	H	H	H	ch₃	H	1	(cis+trans)
9	14	H	H	H	H	H	H	H	H	1	±-cis
10	15	H	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-cts/(COOH)2/ 134.0
30	9	ch₃	ch₃	H	H	H	H	H	H	2	±<č/(COOH)2/ 150.1
31	9	ch₃	ch₃	H	H	H	H	H	H	3	±-cw/(COOH)2/ 132.7
32	9	ch₃	ch₃	H	H	H	H	H	H	4	±-c«/(COOH)2/ 142.9
33	9	C2H5	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	ců/(COOH)2/ 148.4
34	15	(CH2)2-OH	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-c«/(COOH)2/ 148.6
35	9	C2H5	C2H5	H	H	H	H	H	H	1	±-cú/(COOH)2/ 174.0
36	9	i-C₃H₇	i-C₃H₇	H	H	H	H	H	H	1	i-cú/65.8
37	9	(CH2)₃-COOH	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-cú/130.5
38	9	(CH2)4-COOH	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-cíj/155.5
39	9	(CH₂)2OCOCH₃	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-cí5/(COOH)2/ 142.6
92	9	(CH₂)₂OCOCH ₃	ch₃	Cl	H	H	Cl	H	H	1	ců/(COOH)2/ . 170.5
40	9	co-cf₃	ch₃	H	H	H	H	H	H	1	±-cxj/1 19.1
93	9	ch₃	ch₃	H	ch₃	H	H	H	H	1	(COOH)2/128.1
41	9	ch₃	ch₃	H	ch₃	ch₃	H	H	H	1	cú/(COOH)2/ 166.6
42	9	ch₃	ch₃	H	H	H	H	H	ch₃	1	±<w/(COOH)2/ 165.0

FF ···» » • F F ·· * · FFF F

F · « · · « F · · # · · · F FF· • F FFFF

F F F

FFF • FF F

F F *·' F

U.· 0	íř »,	R¹	R²	R⁴	R⁷	R⁸	Rll		r14	n	£y2 data °C)
43	9	CH₃	ch₃	H	H	H	H	H	ch₃	1	±-ím/u/(COOH)27 112.2
94	9	CH₃	CH₃	Cl	H	H	Cl	H	ch₃	1	c£s/(COOH)2/ 199.2
95	9	ch₃	ch₃	Cl	H	H	Cl	H	ch₃	1	transtél.l
113	9	ch₃	ch₃	H	=CH-CN*	H	H	H	1	(E+Z)/72.9
97	9	ch₃	ch₃	H	=CH2*	H	H	H	1	±/(COOH)2/ 170.0
105	9	(CH2)2OCC>CH3	ch₃	H	H	H	H	ch₃	H	1	ců/(COOH)2/ 125.9
106	9	(CH₂)2OCOCH₃	ch₃	H	H	H	H	ch₃	H	1	rrazw/(COOH)2/ 140.1 ₍
107	15	ch₃	H	H	H	H	H	H	H	1	h-cis / (S)-^/^ kyt-diM ₍
108	15	ch₃	H	H	H	H	H	H	H	1	B-cis / (StyablecM
109	9	ch₃	ch₃	H	ch₃	H	H	H	H	1	(2α, 3A a, 8A) / 135.6
110	9	ch₃	ch₃	H	ch₃	H	H	H	H	1	(2a, 3A a, 8B) / 136.3
111	15	ch₃	H	H	H	H	H	H	H	1	cis

*: R7 a. R⁸ peu ψρο/ίΡηΖ

Tabulka 4

č~.	pt>. ty	R23	řy2ikál-data (fc.t. °C)
44	15	H	±-c/V(COOH)2/278.9
45	9	ch₃	±-cí5/(COOH)2/196.6
46	9	co-cf₃	±-cÍ5/(COOH)2/149.4
47	9	3-chlorfjenyl	±-czí/59.1
112	9	1.1-di A enylmcthyl	cis

« · * · · · ♦ ♦ · * · flflfl • » « · « » • fl fl flfl fl * fl ♦ fl « • * ♦ flflfl fl fl fl • · fl

Tabulka 5

O (CHA-N

•U, Z,	Pí ř.	R⁴	n	, fyai&ál.dataíárí °C)
48	9	H	1	±-cw/150.8
49	9	F	1	cisn^.l
50	9	H	2	±-cisl\Wti
51	9	H	4	±-cis

Tabulka 6

JI. &.	Př.	R¹⁴	Q	fyži&íl.data (b. i, °C)
2	10a	H	1-pyrrolidinyl	cw/(COOH)2/167.2
52	9	H	1-piperidinyl	±-cw/(COOH)2/198.8
53	9	CN	1-piperidinyl	±-transH21.8
54	9	H	hexahydro-1H- azepi η-1 -y 1	±-cis/(COOH)2/188.0
55	9	H	1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl	±-cw/150.0
56	9	H	1,3-dihydro-1,3-dioxo-2/7isoindol-2-yl	±-cz‘j/184.1
96	18	H	'CH3 —N-0 \ ch₃	(A-czj)

• · • · * ·«« *

C. Farmako1 og i cký př i k 1ad

Přiklad 19 : mCPP Test na krysách“

Krysy byly ošetřeny testovanou sloučeninou v dávkách měnících se mezi 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg tělesné hmotnosti, předtestovací doba T se měnila od 5 do 480 minut, 1 mg/kg mCPP (metychlorfeny1piperazi) byl vstřikován Íntravenózně, 15 minut před testováním. Po uplynutí předtestovací doby T byly ošetřené krysy podrobeny “Testu otevřeného pole na krysách, popsaného v Drug Dev.Res.18, 119-144 (1989), ale s použitím

Infračerveného světelného zdroje uloženého v Kleverlux^ťR> (12V/20W) světelném zdroji. Dávka, při které 40 % testovaných krys vykazovalo supresl mCPP indukovaných účinků, např. mCPP-antagonismus, byla stanovena jako účinná dávka. Rozmezí účinnosti testované sloučeniny bylo měřeno poměrem HAD (highest active dose - nejvyšší účinná dávka) ku LAD (1ovest active dose - nejnižší účinná dávka). Sloučeniny s čísly 1,4-7, 10, 15, 18, 25, 26, 30, 39, 57, 58, 77, 84, 89 a 91 Běly poměr (HAD ku LAD) 16 nebo více při předtestovací době T 60 minut. Rovněž při předtestovací době T 60 minut vykazovaly sloučeniny s čísly 2, 8, 11-14, 16, 19, 21, 23, 24, 27, 29, 35, 42-45, 47, 48, 52, 54, 55, 59-62, 65-75, 78, 79, 87, 88, a 92-94 mCPP-antagonismus nejméně v jedné testovaní dávce.

Přiklad 20= In vitro vazebná afinita k 5-HTza a 5-HTac receptorům

Interakce sloučenin vzorce (I) s 5-HTza a 5-HT2C receptory byla zkoušena v in vitro vazebných experimentech radioligandů.

Obecně, nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou k receptoru je inkubována vzorkem tkáňového přípravku obohaceného konkrétním receptorem (1 do 5 mg tkáně) v pufrovaném prostředí (0,2 do 5 ml). Během inkubace se radioligandy vážou na receptor. Když se dosáhne vazebné rovnováhy, oddělí se receptor s vázanou radioaktivitou od ·· 9999 * · · • · ··♦ ♦ · « · • · ♦ *· »·· ·· ··♦· ··· 9 • ·

9 nevázaných radioktivi tu, a receptor s vazebnou aktivitou je spočítán. Interakce testovaných sloučenin s receptory je zkoušena ve vazebných experimentech. Do inkubační směsi obsahující tkáňový přípravek a radioligand se přidávají různé koncentrace testované sloučeniny. Vázání radioligandu je inhibováno testovanou sloučeninou v poměru k její vazabné afinitě a koncentraci.

Radioligand použitý pro 5-HT2A vazebnou afinitu je ³H-ketanserin, a použitou tkání je krysí frontální kortex.

	Sloučeniny s	čísly 1-5, 7,	9,	10.	12-14, 16-20, 27. 30,	31.
•	33-35, 39, 42,	45, 52, 54,	57-	59,	62-64, 67, 68, 70-72,	74,
	77. 79, 82,	84, 87, 88,	89.	91	, 96, 97, 100, 101 a	108

poskytovaly inhibici 5-HTza receptorů z více než 40 % při testované koncentraci 10 ⁸M. Sloučeniny s čísly 6,8 22, 32, 36-38, 43, 46, 55, 61, 65, 76, 80, 86, 92-94, 98, 99, 105 a

107 poskytovaly inhibici 5-HT2A receptorů z více než 40 % při testované koncentraci 10 ^-7M. Ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT2A receptorů menší než 40 % při testované koncentraci 10 ^_7M.

Radioligandem použitým pro 5-HT2C vazebnou afinitu je ³H-mesulergin, a použitou tkání je choroid plexus prasat.

Sloučeniny s čísly 1-3,	5. 7,	9-19,	21, 22, 24-27,	29, 30,
33-35, 42, 52, 54, 57-59,	64,	66, 68,	70-72, 74, 77,	79, 80,
82. 84, 86-93, 96, 98,	100,	101	a	108 vykazovaly	inhibici
5-HT2C receptorů z více	než	40 %	Při	testované koncentraci

10^_8M. Sloučeniny s čisly 4, 6, 8, 20, 23, 31, 32, 38, 39,

41, 45, 55, 61-63, 65, 67, 75, 76, 81, 94, 95, 99, 107 a 113 poskytovaly Inhibici 5-HT2creceptoru z více než 40 % při testované koncentraci 10^-7M. Ostatní sloučeniny buď nebyly testovány, nebo poskytovaly inhibici 5-HT2C receptorů menší než 40 % při testované koncentraci 10^-7M.

D. Příklady složeni “Účinná složka (A.I.), jak se používá v příkladech, se týká sloučeniny vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné kyselé «· ·♦·♦ ·· ····

9

999 9 * · 999

9 9

999 •9 9

9 9

999 9

9

99 9 adiční soli, její stereochemicky isomerní formy nebo její N-oxidové formy.

Přiklad 21: Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu asi 30-40 °C se přidá 35 prom í chá.

ochlazení na a směs se dobře

2-hydroxypropanové Při asi 80 °C. Po 1 polyethylenglykolu ní přidá roztok 1750

Potom se k g sodného sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaové příchutě a polyethylenglykol q.s do objemu 50 1, čímž se získá roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Získaný roztok se plní do vhodných nádob.

Přiklad 22: Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 41 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se nejprve rozpustí 10 g 2,3-dihydrobutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Tento roztok se spojí se zbývající částí předchozího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 31 sorbitolu 70% roztoku. 40 g sodného sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové esence a 2 ml angreštové esence. Vzniklý roztok se spojí s předchozím roztokem , přidá se voda q.s. do objemu 20 1, a získá se orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.

Přiklad 23: Filmem potažené tablety.

Příprava jádra tablety

Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promlsl a potom se zvlhči roztokem 5 g dodecylsul fátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, usuší a opět se prošije. Potom se ·· ···· ·· 9···

9

9 9

999 9

9 • 9 9 do ní přidá 1OO g mikrokrystalické celulózy a 15 g nasyceného rostlinného oleje. Vše se dobře promísí a lisuje se do tablet. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Potah

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml

1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do předchozího roztoku a sem se potom přidají 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto připravenou směsí v potahovacín zažízenl.

Přiklad 24= Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody určené pro injence. Po ochlazení na asi 50 °C se přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné látky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se injekční vodou q.s. do 1 1, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok se sterilizuje filtrací a plní se do sterlíní ch nádob.

Claims

PATENTOVÉ

1. Sloučenina vzorce

NÁROKY (D farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bássická ad i čni sůl nebo jejich stereochemicky isomernl forma, a také jejich N-oxidové formy, kde:

R¹ a R² Jsou každý nezávisle vodík; Ci_ealkyl; Ci-©alkylkarbony1; trihalomethylkarbony1; Ci-©alkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-©alkoxyskupina, karboxyl,

Ci-©alkylkarbonyloxyskupina, Ci.©alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo

R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, na nějž jsou vázány, mohou tvořit morfolinylový kruh nebo radikál vzorce:

(Φ

44 ···*

44 44 4 4 4

4 4 4 4 4 • 444444

4 4 4 4

444 444 44 4 kde :

R^ls, R¹⁶, R¹⁷, a R¹⁸ jsou každý nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl nebo Ci-ealkyl; m je 1, 2 nebo 3;

R¹⁹, R²°, R²¹ a R²² jsou každý nezávisle vodík, nebo

Ci_6alkyl;

nebo R²¹a R²² společně mohou tvořit dvojvazný radikál C4-salkandiyl;

R²³ je vodík; Ci-ealkyl; Ci_©alkylkarbony1;

trihalomethylkarbonyl; Ci_&alkyloxykarbonyl; aryl;

di<aryl)methyl; Ci-ealkyl substituovaný hydroxyskupinou, Ci-aalkyloxy, karboxyl, Ci_©alkylkarbonyloxy,

Ci-ealkyloxykarbonyl nebo aryl;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R**a R¹² jsou každý nezávisle vodik, halogenskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, karboxyl, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci-ealky1)aminoskupina, Ci_6a1ky1karbony1aminoskupina, aminosulfonyl, mono- nebo di(Ci-6alkyl)aminosulfonyl, Ci_6alkyl, Ci-ealkyloxyskupina, Ci.6alkylkarbony1,

Ci_6alkyloxykarbonyl;

R⁷a R⁸ jsou každý nezávisle vodík, hydroxyskupina, Ci_6alkyl, Ci_ea1kyloxyskupina nebo R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit mononebo di(kyano)methylen; dvojvazný radikál vzorce -(CH2>2-, -<CH2)3-, -<CHa)4-, -<CH2)b-, -0-(CH2)2-0-, -0-(CH2)3-0-;

nebo, společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, karbony1; nebo

R⁷ a R⁸ společně mohou tvořit methylen;

R¹³ je vodik, Ci_6alkyl nebo trifluormethyl;

R¹⁴ je vodík, Ci-ealkyl, kyanoskupina nebo trifluormethyl; n je nula, 1,2,3,4,5, nebo 6;

aryl je fenyl; nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci_6alkylu nebo trifluormethylu.
2. Sloučenina podle nároku í, kde je R⁷ a R⁸ jsou každý nezávisle vodík nebo methyl, nebo kde R⁷ a R⁸ společně tvoří methylen nebo kyanomethylen.

•4 ·4·· * 4 • 444

444

44 4 •

4 · « · ·

4 4 4 4

44 444 ·44 4
3. Sloučenina podle nároku 2,
4. Sloučenina podle nároku 3, nebo methyl.

kde je R¹³ vodík nebo methyl.

kde je R¹⁴ vodík, kyanoskupina
5. Sloučenina podle nároku 4, kde aromatické substituenty R⁴, R⁵ a R^{9 * 11} jsou každý nezávisle vybrán z vodíku, fluoru, chloru, bromu, methylu nebo trifluormethylu; zbývajícími aromatickými substituenty je vodík.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde n je 1 nebo 2, R¹ je vodík nebo methyl a R² je methyl.
7. Sloučenina podle nároku 1 , kterou je cis-2,3,3a,8-tetrahydro-N,N-dimethyldibenz[c,f1isoxazol[2,3-al-azepin-2-methanemin, nebo cis-2,3, 3a,8-tetrahydro-N-methyldibenztc, f1isoxazol[2,3-al-azepln-2-methanamin, jejich stereochemicky isomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a také jejich N-oxidové formy.
8. Kompozice obsahujíc! farmaceuticky přijatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8 vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dobře promíchá s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.

*
10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 jako léčiva.

• · ···· ·
11. Sloučenina vzorce kde R³ až R¹³bázická adiční jsou definovány v nároku 1, její kyselá nebo sůl nebo stereochemicky isomerní forma.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 11 vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce (IV), kde R³ až R¹³ jsou definovány v nároku 1, oxiduje vhodným oxidačním činidlem.
13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že

a) dienofil vzorce (III) reaguje s meziproduktem vzorce (II) (Π) • Β ·

Β ·

ΒΒΒ ·«··

Β · ΒΒΒ Β

Β Β

ΒΒ Β kde v meziproduktech (II) a (III) jsou R¹ aá R¹⁴ a n definovány podle nároku 1;

b) sloučeniny vzorce (I) se vzájemně přemění známými postupy transformací, a dále, pokud je třeba, se přemění sloučeniny vzorce (I) na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním se zásadou, nebo obráceně, se přemění forma kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkalii, nebo se přemění zásaditá adiční sůl na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou: a , pokud je to třeba, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidové formy.