CN101627033A - 用于治疗认知或摄食相关疾病的杂环基取代磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有5－HT6受体亲和性的杂环基取代的磺酰胺化合物、包含该化合物的药剂、以及所述化合物用于制备药剂的应用。

Description

用于治疗认知或摄食相关疾病的杂环基取代磺酰胺
技术领域
本发明涉及具有5-HT6受体亲和性的杂环基取代磺酰胺化合物、包含所述化合物的药剂、以及所述化合物在制备药剂中的应用。
背景技术
5-羟色胺受体(5-HT)总科包括涵盖14种人亚类的7大类(5-HT1至5-HT7)[D.Hoyer，et a1.，Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT6受体是通过在大鼠[F.J.Monsma，et a1.，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]和人类[R.Kohen，et al.，J.Neurochem.，1996，66，47]中的分子克隆鉴定的5-羟色胺受体。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物对于治疗各种中枢神经系统紊乱以及胃肠道紊乱，如应激性肠综合症是有用的。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物在治疗焦虑、抑郁和认知性记忆障碍中很有用[M.Yoshioka，et al.，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson，et al.，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers，et al.，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight，et al.，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek，et al.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge，et al.，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606]。已经证实，用于治疗精神分裂症的典型和非典型抗精神病药物对于5-HT6受体具有高亲和性[B.L.Roth，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt，et al.，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma，et al.，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai，et al.，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物对于治疗幼儿运动过度(ADHD，注意缺陷/多动症)很有用[W.D.Hirst，et al.，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard，et al.，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379]。
认知和/或退化性脑紊乱的临床特征在于进行性记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性丧失，这逐步导致更深层精神衰退以及最终死亡。这样的紊乱的一个非常重要的方面是认知记忆障碍，因此使许多受这些紊乱或症状侵害的人的生活质量实质上更低。在这样的紊乱的另一实例中，阿尔茨海默病是老年人进行性精神障碍(痴呆)的共同病因，并且被认为是代表美国死亡的第四大主要共同医学病因。尤其是，阿尔茨海默病与基底前脑中的胆碱能神经元退化有关，其中胆碱能神经元在认知功能(包括记忆)中起基础性作用。已在世界范围的不同种族和人种组中观察到认知和/或退化性脑紊乱，并且表现为一种主要公众健康问题。这些疾病目前估计仅在美国就影响大约2百万至3百万个体，并且在世界范围内随着人类寿命的延长发病率也会增加。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种适用于预防和/或治疗与5-HT6受体有关的紊乱的化合物/药剂，其优选地不表现出所使用的常规化合物的不期望的副作用，或者至少是副作用的更低频率和/或更低的显著性。
尤其是，本发明的一个目的是提供一种适用于预防和/或治疗认知障碍或肥胖症/摄食紊乱的药剂，其优选地不表现出常规药剂的不期望的副作用，或者至少是副作用的更低频率和/或更低的显著性。
已经发现，以下给出的通式(I)的化合物表现出对5-HT6受体的亲和性。因此，这些化合物也适用于制备用于预防和/或治疗认知障碍或者治疗摄食(食物摄取)障碍，特别是用于调节食欲，用于维持、增加或减少体重，用于预防和/或治疗肥胖症、食欲亢进、厌食症、恶病质(cachexia)或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，优选由肥胖症导致的II型糖尿病的药剂。
表现出与根据本发明的化合物的类似性的化合物可在EP1445252A1找到，其中还描述了结合于5-HT6受体的化合物。
US 3,472,870也描述了在与根据本发明的化合物相同的普通化学分类中的化合物，即使提到其不结合于5-HT6受体。
上述目的通过提供根据通式(I)的杂环基取代的磺酰胺化合物作为活性物质而实现：
Figure G2008800036839D00031
其中：
A表示具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的可选地至少单取代的单环或双环杂环体系；
R1表示氢、或C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或C1-C4烃基；
R3表示氢、或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地分别采用其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋化合物中的一种，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
在本发明的另一限定和实施方式中，上述目的通过提供根据通式(I)的杂环基取代的磺酰胺化合物作为活性物质而实现：
Figure G2008800036839D00041
其中：
A表示具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的可选地至少单取代的单环或双环杂环体系；
R1表示氢、或者取代或未取代C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或者取代或未取代C1-C4烃基；
R3表示氢、或者取代或未取代C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地分别采用其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
在本发明的另一限定和实施方式中，上述目的通过提供根据通式(I)的杂环基取代的磺酰胺化合物作为活性物质而实现：
其中：
A表示具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的可选地至少单取代的单环或双环杂环体系；
R1表示氢、或者未取代C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或者未取代C1-C4烃基；
R3表示氢、或者未取代C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地分别采用其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
具体实施方式
“芳基”或“芳基基团”理解为意指具有至少一个芳环但其中的每一个环中都没有杂原子的环体系。实例是苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、萘满基(tetralinyl)或茚满基，尤其是9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代或单取代或多取代的。
“杂环基”或“杂环基团”或“杂环体系”理解为意指环或环体系中包含一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组中的杂原子的杂环体系，可以是单取代的或多取代的。该环体系可以仅由一个饱和环或不饱和环或甚至芳环构成，或者可以由2、3或4个饱和环或不饱和环或甚至芳环构成，它们被稠合以使得两个或更多个环之间的环成员共用。杂环基的组中可以提及的实例是呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻唑、咪唑并-噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉。
对于杂环、杂环基或杂环基团，除非另有定义，“取代”被理解为意指杂环基团的环体系上的至少一个氢基团被以下基团所替代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，其中Rx和Ry独立地是H，或饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C1-6烃基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代C1-6烃基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-O-C1-6烃基(烃氧基)；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-S-C1-6烃基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-C1-6烃基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-O-C1-6烃基；取代或未取代的苯基。其中，“单取代”意指仅有一个氢基团被取代，而“多取代”意指多于一个氢基团被取代，其中“多取代”基团被理解为意指用相同或不同取代基在不同的原子和相同的原子上进行多次取代。因此，“可选地至少单取代”意思是如果不满足“未被取代”，则即为“单取代”或“多取代”。
在本发明的上下文中，“烃基”或“烃基基团”被理解为意指直链或支链烃类。如果没有另外明确定义，则它们是未取代的。因此，如果限定为“取代或未取代的”，则该烃基可以是未取代或取代的(单取代或多取代)。如果没有另外明确定义，它们是饱和的。另一方面，不饱和烃基理解为包括烯基和炔基，例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和烃基包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烃基表示C1-或C2-烃基，C1-3-烃基表示C1-、C2-或C3-烃基，C1-4-烃基(C1-C4-烃基)表示C1-、C2-、C3-或C4-烃基，C1-5-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烃基，C1-6-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烃基，C1-7-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烃基，C1-8-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烃基，C1-10-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烃基，以及C1-18-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烃基。烃基优选是甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代的话，也可以是CHF2、CF3或CH2OH等。
术语“亚烃基”理解为意指二价烃基，如-CH2-或-CH2-CH2-其中(CH2)3-6理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。“亚烃基”也可以包括不饱和的二价烃基链。
对于“亚烃基”、“烃基”或“烃基基团”，除非另有定义，本发明中术语“取代的”理解为意思是至少一个氢基团被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH替代。“取代的”在其定义中包括“单取代”或“多取代”；其中“单取代”是仅有一个氢基团被替代，而“多取代”意指多于一个氢基团被替代，其中“多取代”基团理解为意指用相同或不同取代基在不同和相同原子上多次取代，例如在同一C原子上取代三次，如CF3情况，或在不同位置取代，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。因此，“可选地至少单取代”意思是如果不满足“未被取代”，则是“单取代”或“多取代”。“未取代”是指没有任何烃基或烃基基团上的任何氢被取代。
术语“盐”被理解为意指根据本发明所使用的活性化合物的任何形式，其中其采取离子形式或带电以及与反荷离子(阳离子或阴离子)偶联，或者在溶液中。由此，盐也可以被理解为是活性化合物与其他分子或离子的复合物，尤其是经由离子相互作用复合而成的复合物。
术语“生理学可接受的盐”在本发明上下文中是指如果恰当使用用来治疗，特别是如果用于人和/或动物或施加于人和/或动物时的任何生理学耐受的盐(大多数情况下是指非毒性的，特别是不是由反荷离子引起的)。
这些生理学可接受盐可以与阳离子或碱形成，并且在本发明上下文中，理解为意指根据本发明所使用的化合物中的至少一种(通常是(去质子化的)酸)作为阴离子与至少一种优选无机的阳离子的盐(优选是生理学耐受的)，特别是用于人和/或动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，以及与NH4的盐，而且尤其是(一)钠或(二)钠、(一)钾或(二)钾、镁或钙盐。
这些生理学可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，在本发明上下文中，理解为意指根据本发明所使用的化合物中的至少一种(通常被质子化，例如在氮上)作为阳离子与至少一种阴离子的盐(其是生理学耐受的)，特别是用于在人和/或动物时。由此，在本发明上下文中，尤其可以认为盐是与生理学耐受的酸形成的，也就是说是特定活性化合物与生理学耐受的无机或有机酸形成的盐，特别是当用于人和/或动物时。特定酸的生理学耐受的盐的实例是以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
本发明的化合物可以是结晶形式或作为游离化合物(freecompound)或作为溶剂化物，并且这些形式包含在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。合适的溶剂化物是药学可接受的溶剂化物。本发明的术语“溶剂化物”理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物经由非共价结合另一分子(大多数为极性溶剂)而与其相连接，该分子尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
除非另有说明，本发明的化合物也可以意指包括仅有一个或多个同位素富集原子(isotopocally enriched atom)存在下而不同的化合物。例如，除了氢原子被氘或氚替代，或者碳被富13C-碳或富14C-碳或富15N-氮替代的具有本发明结构的化合物也属于本发明的范围。
式(I)的化合物的前药的任何化合物属于本发明的范围。术语“前药”以其最宽泛意义使用并且涵盖在活体内转化成本发明的化合物的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员来说是易于生成的，并且根据分子中存在的官能团，包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯、以及酰胺。生产给定活性化合物的前药的公知方法的实例对于本领域技术人员是已知的，并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等《药物设计和发现的教科书》(“Textbook of Drug design andDiscovery”)Taylor & Francis(2002年四月)找到。
式(I)的化合物或它们的盐或溶剂化物优选为药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受形式是指，尤其是具有药学上可接受水平的纯度，不包括常规药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下认为是毒性的物质。药物的纯度优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一种优选实施方式中，其为高于95％的式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物或前药。
特别优选的是，根据式(I)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中：
A表示：包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的可选地至少单取代的5至6个环成员的单环杂环体系；或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的可选地至少单取代的8至10个环成员的双环杂环体系；
优选地，包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的可选地至少单取代的5至6个环成员的单环杂环体系，其中该杂环体系是不饱和的或芳香族的；或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的可选地至少单取代的8至10个环成员的双环杂环体系；其中该杂环体系中的至少一个环是不饱和的或芳香族的；
更优选地，包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族的单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代，或者具有包含1或2个氧、氮或硫的原子作为环成员的5或6个环成员的单环杂环体系，被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族的双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；或者具有包含1或2个氧、氮或硫的原子作为环成员的5或6个环成员的单环杂环体系，被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；
最优选地，
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。
还优选的是，根据式(I)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中：
R1表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基；最优选氢。
还优选的是，根据式(I)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基。
还优选的是，根据式(I)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中
R3表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基；最优选氢。
还优选的是，根据式(I)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中
n表示0、1或2，优选2。
特别优选的是，根据式(II)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，
Figure G2008800036839D00121
其中
A表示包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族的单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族的双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。
其中
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地分别采用其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
还优选的是，根据式(II)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；优选甲基或乙基；
或
R2表示氢。
还优选的是，根据式(II)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中
A表示包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族的双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
优选地，
A表示通式III的基团，
Figure G2008800036839D00141
其中
X选自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH；
Z选自C、CH、CR或N；
环A是不饱和环或芳环；
环B连同与环A的共用的环成员是可选地包含1个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5或6元环；并且是饱和环、不饱和环或芳环；
并且环A和/或环B可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。
特别优选的是，根据通式IVA或IVB的本发明的杂环基取代的磺酰胺
Figure G2008800036839D00151
其中
X选自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH；
Z选自C、CH、CR或N；
环A是不饱和环或芳环；
环B与环A的共用的环成员是可选地包含1个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5或6元环；并且是饱和环、不饱和环或芳环；
并且环A和/或环B可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
以及
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；优选甲基或乙基；
可选地分别以其盐，优选生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物形式。
特别优选的是，根据通式(IVA)或(IVB)的本发明的杂环基取代的磺酰胺，其中该化合物选自：
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；或
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或者选自
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；或
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地分别以其盐，优选生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物形式。
本发明的又一个方面提供了一种根据本发明的化合物的生产方法，如作为在实施例的实验部分中举例说明的(参见下文)。
在方法A中，根据本发明的通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、n和A是如上文限定的，可以通过使具有通式(V)的化合物或其被适当保护的衍生物之一
Figure G2008800036839D00161
其中A是如上文对通式(I)限定的，而X是可接受的离去基团，包括卤素原子，特别是氯；
与具有通式(VI)的5-氨基吲哚、或其被适当保护的衍生物之一发生反应来制备；
Figure G2008800036839D00171
其中n、R1、R2和R3是如上对于通式(I)限定的；以便获得相应的磺酰胺，以及可选地从其去除保护基团和/或形成药学上可接受的盐。
优选地，如果根据式(V)或(VI)的化合物带有在后续反应过程中需要保护的化学取代基，则该取代基由保护基加以保护，尤其是专业技术人员熟知的和现有技术状态下已存在那些保护基。特别优选地，根据式(VI)的化合物中R2结合的NH-基团上的H由例如Boc-基团的保护基加以保护。
具有通式(V)和(VI)的化合物之间的反应是在有机溶剂的存在下进行的，该有机溶剂例如是烷基醚，特别是二乙醚，或环烷基，特别是四氢呋喃或二噁烷，卤代有机烃，特别是二氯甲烷或氯仿，醇，特别是甲醇或乙醇，非酸碱偶极溶剂，特别是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺，或任何其他合适的溶剂。
该反应优选在合适的无机碱如碱金属的氢氧化物和碳酸盐，或者有机碱，特别是三乙胺或吡啶的存在下进行。
最合适的反应温度范围在0℃至室温，并且反应时间在5分钟至24小时之间。
所得的磺酰胺可以通过蒸发溶剂，加入水以及最后调节pH以使其作为可以通过过滤分离的固体而获得，从而被分离；或者其可以用在水中不混溶的溶剂如氯仿进行萃取并通过色谱或重结晶从合适溶剂纯化。
具有通式(V)的化合物可商购获得或者可以根据标准方法或者通过类似于在文献[E.E.Gilbert，Synthesis，1969，1，3]中描述的那些方法进行制备，而具有通式(VI)的化合物可以根据标准方法或者通过类似于在文献[J.E.Macor，R.Post and K.Ryan，Synt Comm.，1993，23，1，65-72.；J.Guillaume，C.Dumont，J.Laurent and N.Nédélec，Eur.J.Med.Chem.，1987，22，33-43；M.L.Saccarello，R.Stradi，Synthesis，1979，727]中描述的那些方法进行制备。
通式(I)的化合物也可以通过以下可替换方法之一进行制备：
方法B：
依照该方案，其中通式VII的化合物与具有通式(V)的化合物进行反应而得到通式(VIII)的化合物。
具有通式(VII)和(V)的化合物之间的反应在有机溶剂存在下进行，该有机溶剂例如是烷基醚，特别是二乙醚，或环烷基，特别是四氢呋喃或二噁烷，卤代有机烃，特别是二氯甲烷或氯仿，醇，特别是甲醇或乙醇，非酸碱偶极溶剂，特别是乙腈，吡啶或二甲基甲酰胺，或任何其他合适的溶剂。
该反应优选在合适的无机碱如碱金属的氢氧化物和碳酸盐，或者有机碱，特别是三乙胺或吡啶的存在下进行。
最合适的反应温度范围为0℃至室温，并且反应时间在5分钟至24小时之间。
Figure G2008800036839D00191
通过三个步骤过程将通式(VIII)的化合物转化成通式(I)的化合物，包括：式(VIII)的化合物与草酰氯在合适有机溶剂中反应，该有机溶剂优选二乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷。酰基氯中间体然后与合适的胺反应，并且最终的乙二醛胺(glyoxamide)被还原，优选利用如本领域熟知的在THF中的硼烷或LiAlH4进行还原(例如Macor等，Synthetic Communications 1993，23(1)，65-72)。
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)可以通过以下两种方法C和D中的一种获得。
方法C：
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)可以通过根据以下方案的通式(IX)的化合物的氢化铝锂还原而获得。
通式(IX)的化合物可以通过通式(VI)的化合物(其中R2＝H并利用Boc基团加以保护)与通式(V)的化合物的反应获得。
方法D：
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)也可以根据标准方法或者通过类似于在文献[J.D.Hobson，J.G.McCluskey，J.Chem.Soc.C，1967，2015；T.A.Montzka，J.D.Matiskella，R.A.Partyka，TetrahedronLett.，1974，1325；R.A.Olofson，R.C.Schnur，L.Bunes，J.P.Pepe，Tetrahedron Lett.，1977，1567；R.A.Olofson，J.T.Martz，J.P.Senet，M.Piteau，T.Malfroot，J.Org.Chem.，1984，49，2081；D.S.Millan，R.F.Prager，Tetrahedron Lett.，1998，39，4387；P.R.Dave，J.Org.Chem.，1996，61，5453]中描述的方法通过利用氯甲酸酯处理的通式(X)的化合物直接去甲基化而获得。
Figure G2008800036839D00202
除了这些工艺，本发明在另一方面进一步提供了一种用于制备通式(I)的化合物的盐的方法，其中使至少一种通式(I)的化合物与无机酸和/或有机酸反应，优选在合适反应介质存在下。合适反应介质是上文给出的那些。合适的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸。合适有机酸例如是柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或它们的衍生物，如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。
在又一个方面，本发明还提供了一种用于制备通式(I)化合物的盐的方法，其中使具有至少一个酸性基团的通式(I)的至少一种化合物与一种或多种合适的碱反应，优选在合适的反应介质存在下反应。合适的碱例如是氢氧化物，碳酸盐或烷氧化物，其包括合适阳离子，例如来源于碱金属、碱土金属或有机阳离子，例如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4并且R表示支链或直链C1-4烃基基团。
通式(I)的化合物的溶剂化物，优选水合物，或相应的立体异构体，或相应的盐也可以通过本领域技术人员公知的标准方法获得。
如果通式(I)的化合物以立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式获得，则所述混合物可以通过本领域技术人员公知的标准程序分离，例如利用手性试剂结晶的层析方法。
如果需要的话，通式(I)的化合物或相应立体异构体、或相应的盐、或相应的溶剂化物各自的纯化和分离可以通过本领域技术人员公知的常规方法进行，例如层析方法或重结晶。
通式(I)的化合物、它们的立体异构体或各自的盐或溶剂化物是毒理学上可接受的，因此适合作为用于制备药剂的药物活性物质。
由此，本发明还提供了一种药剂，其包含通式(I)的至少一种化合物，可选地分别为其多种立体异构体优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋化合物中的一种，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式，以及可选地一种或多种药学上可接受的佐剂。
此外，本发明还提供了一种药物组合物，其包含通式(I)的至少一种化合物，可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物的形式中的一种的形式，或者为任意混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式，以及可选地还没有被配制成药剂的一种或多种药学上可接受的佐剂。
优选地，该药剂适于降低或增加食欲，用于维持、增加或降低体重，用于预防和/或治疗与摄食相关的紊乱，优选用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进或糖尿病，优选II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，或者用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，优选预防和/或治疗肠易激综合征，用于预防和/或治疗代谢综合征、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、惊恐、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管病、老年性痴呆过程(seniledementia processes)，如阿尔茨海默病、帕金森病和/或亨廷顿氏病、精神分裂症、精神病、幼儿运动过度(ADHD，注意力缺乏/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知。
本发明还提供了通式(I)的至少一种化合物的应用，该化合物可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者以其以任何混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体中的至少两种的混合物的形式，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式，其用于制备预防和/或治疗与摄食相关的紊乱，优选用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进或糖尿病，优选II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，或者用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，优选预防和/或治疗肠易激综合征，用于预防和/或治疗代谢综合征、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、惊恐、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管病、老年性痴呆过程，如阿尔茨海默病、帕金森病和/或亨廷顿氏病、精神分裂症、精神病、幼儿运动过度(ADHD，注意力缺乏/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知的药剂。
该药剂可以为适合施加于人类和/或动物，优选哺乳动物的任何形式，并且可以通过本领域技术人员公知的标准程序生产。该药剂的组成可以根据给药途径不同而变化。
本发明的药剂可以例如是联合传统可注射液体载体，如水或合适的醇的肠胃外给予的。这样的可注射组合物中可以包括用于注射的常规药用佐剂如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。这些药剂可以优选是肌内注射、腹膜内注射或静脉内注射的。
根据本发明的药剂也可以配制成含有一种或多种生理学相容性载体或赋形剂的固体或液体形式的口服给药的组分。这些组分可以包含常规成分如粘结剂、填料、润滑剂和可接受的润湿剂。该组分可以为任何便利形式，如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、含水或含油溶液、混悬剂、乳剂或适于在使用前用水或其他合适的液体介质重建以立即释放或受控释放的干燥粉末形式。
用于给药的液体口服形式也可以包含添加剂，如甜味剂、调味剂、防腐剂和乳化剂。也可以配制用于口服给药的不含水液体组分，包含例如食用油。这样的液体组分可以方便地以单位剂量封装在例如明胶胶囊中。
本发明的组合物也可以局部给予或经由栓剂给予。
上述组合物优选包括：以重量计1至60％的通式(I)的一种或多种化合物，可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者其以任何混合比的多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，中的至少两种的混合物的形式，或者其生理学可接受的盐，或者溶剂化物的形式；以及以重量计40至99％的(一种或多种)适合的药物赋形剂。
对于人类和动物的日剂量可以根据基于各个物种的因素或其他因素如年龄、体重或疾病程度等而不同。用于哺乳动物包括人类的日剂量的范围通常为1毫克至2000毫克，优选1～至1500mg，更优选1至1000mg在一次或多次摄入过程中给予的物质。
提供以下实例以用于举例说明要求保护的本发明而不是用于以任何方式限制本发明。
实施例
实施例通过以下通用方法制备：
通式(V)的化合物或其被适当保护的衍生物中的一种
Figure G2008800036839D00251
其中A是如上文对于通式(I)限定的，而X是可接受的离去基团，包括卤素原子，特别是氯；该化合物与具有通式(VI)的5-氨基吲哚或其适当保护的衍生物中的一种进行反应；
Figure G2008800036839D00252
其中n、R1、R2和R3是如上文对于通式(I)限定的；从而获得相应的磺酰胺，以及可选地从其去除保护基和/或形成药学可接受的盐。
实施例2：5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺的制备
Figure G2008800036839D00253
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
该化合物根据以下方案制备：
Figure G2008800036839D00261
在室温下向溶于100ml吡啶中的2.89g(10mMol)2-(5-氨基-1H-吲哚-3-yl)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的溶液逐滴加入溶于20ml吡啶中的2.81g(10mMol)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯的溶液。反应混合物在室温下搅拌20小时。然后蒸发至干燥，利用稀释的氨水稍微碱化(弱碱化)并溶解于乙酸乙酯中。用水及饱和碳酸氢钠溶液清洗有机相，分离并用无水硫酸钠干燥。将有机溶液蒸发至干燥，并用在5％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理所得的Boc-保护的磺酰胺，以生成5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺。
其他实施例1和实施例3至6以类似方式制备。
实施例1：
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800036839D00271
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例3：
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800036839D00272
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例4：
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800036839D00281
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例5：
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800036839D00282
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例6：
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800036839D00291
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
这些实例也列于下表中：
Figure G2008800036839D00301
Figure G2008800036839D00311
生物学测定
与5-羟色胺受体5HT6的结合
表达5HT6人类重组受体的HEK-293细胞的细胞膜由ReceptorBiology供应。在所述膜中，受体浓度为2.18pmol/mg蛋白，而蛋白浓度为9.17mg/ml.实验方案依照B.L.Roth等[B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary,A.Uluer，F.J.Monsma，Y.Shen，H.Y.Meltzer,D.R.Sibley：Binding of Typical and Atypical AntipsychoticAgents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，1403]的方法进行，其中稍有改变。商购膜利用结合缓冲液：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，0.5mM EDTA(pH 7.4)稀释(1∶40稀释)。使用的放射性配体是浓度为2.7nM的[3H]-LSD，其最终体积为200μl。通过加入100μl膜悬液(membrane suspension)(≈22.9μg膜蛋白)而开始孵育，并在37℃持续60分钟。通过用0.5％聚乙烯亚胺溶液预处理的由Schleicher & SchHell GF 3362制备的玻璃纤维过滤器，在Brandel细胞收获器中快速过滤而结束孵育。过滤器用3毫升50mM pH 7.4的Tris-HCl缓冲液清洗三次。将滤液转移至烧瓶并向每一个烧瓶中加入5ml的Ecoscint H液体闪烁混合物。使得烧瓶在利用Wallac Winspectral 1414闪烁计数器计数之前达到平衡并持续几小时。在100μM羟色胺(血清素)存在下确定非特异性结合。试验平行进行三次。利用程序EBDA/LIGAND[Munson andRodbard，Analytical Biochemistry，1980，107，220]，通过非线性回归分析来计算抑制常数(Ki，nM)。下表示出了本发明一些目标化合物中的结合的指征的结果。
Figure G2008800036839D00331
*两个不同的实验/计算。
人用药物的日剂量为1毫克和500毫克产品之间，可以在一次或多次给药中给予。组合物以与所使用的给药方式相容的形式制备，如糖衣丸剂、片剂、胶囊剂、栓剂、溶液或混悬剂。这些组合物通过已知的方法制备并包含以重量计1至60％的活性成分(具有通式I的化合物)以及以重量计40至99％的与该活性成分和所使用组合物的物理形式相容的合适的药物赋形剂。以举例的方式示出了包含本发明的一种产物的片剂的配方。
每片的配方实例：
实施例3                  5mg
乳糖                     60mg
结晶纤维素               25mg
K 90聚维酮(Povidone)     5mg
预凝胶化淀粉             3mg
胶体二氧化硅             1mg
硬脂酸镁                 1mg
每片的总重量             100mg。

Claims (14)

1.一种根据通式(I)的杂环基取代的磺酰胺化合物，
Figure A2008800036830002C1
其中
A表示具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的可选地
至少单取代的单环或双环杂环体系；
R1表示氢，或C1-C4烃基或苄基基团；
R2表示氢，或C1-C4烃基；
R3表示氢或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4，
可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋化合物中的一种形式，或者为任意混合比的多种立体异构体中的至少两种的混合物形式，优选对映异构体或非对映异构体，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
2.根据权利要求1所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
A表示
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的可选地至少单取代的单环杂环体系；或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的可选地至少单取代的双环杂环体系；
优选地
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的可选地至少单取代的单环杂环体系，其中所述杂环体系是不饱和环或芳环；或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的可选地至少单取代的双环杂环体系；其中在所述杂环体系中的至少一个环是不饱和环或芳环；
更优选地
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族的单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代，或者具有包含1或2个氧、氮或硫原子作为环成员的5或6个环成员的单环杂环体系，被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族的双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；或者具有包含1或2个氧、氮或硫原子作为环成员的5或6个环成员的单环杂环体系，被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；
最优选地
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。
3.根据权利要求1或2所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
R1表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基；最优选氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
R3表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；更优选氢、甲基或乙基，最优选氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
n表示0、1或2，优选2。
7.根据权利要求1的根据通式II所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，
Figure A2008800036830005C1
其中，
A表示
包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的5至6个环成员的不饱和或芳香族单环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
或者包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
其中，
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，其外消旋化合物中的一种形式，或者以其以任何混合比的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或者它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
8.根据权利要求7所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；优选甲基或乙基；
或者，
R2表示氢。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，
A表示包含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员的8至10个环成员的不饱和或芳香族双环杂环体系；可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
优选地，
A表示
通式III的基团
Figure A2008800036830006C1
其中，
X选自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH；
Z选自C、CH、CR或N；
环A是不饱和环或芳环；
环B与来自环A的共用环成员是5元或6元环，可选地包含1个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员；并且是饱和环、不饱和环或芳环；
以及环A和/或环B可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2。
10.根据权利要求7所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物是根据通式IVA或IVB的化合物
Figure A2008800036830007C1
(IVA)                                    (IVB)
其中，
X选自CH、CH2、CHR、S、O、NR或NH；
Z选自C、CH、CR或N；
环A是不饱和环或芳环；
环B与来自环A的共用环成员是5元或6元环，可选地包含1个选自氧、氮和硫的杂原子作为环成员；并且是饱和环、不饱和环或芳环；
以及环A和/或环B可选地被1或2个基团R或R’取代，所述基团R或R’选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH或NH2；
以及
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；优选甲基或乙基；
可选地分别采用它们的盐，优选生理学可接受的盐，或者相应的溶剂化物的形式。
11.根据权利要求10所述的杂环基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物选自
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；或
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或者选自
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；或
6-氯-咪唑[2，1-b]噻唑-5-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地分别采用它们的盐，优选生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物的形式。
12.一种药剂，包含根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物和可选地一种或多种药学可接受的佐剂。
13.根据权利要求12所述的药剂，所述药剂用于调节食欲，用于维持、增加或降低体重，用于预防和/或治疗与摄食相关的紊乱，优选用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进或糖尿病，优选II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，或者用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，优选预防和/或治疗肠易激综合征，用于预防和/或治疗代谢综合征、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、惊恐、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管病、老年性痴呆过程，如阿尔茨海默病、帕金森病和/或亨廷顿氏病、精神分裂症、精神病、幼儿运动过度(ADHD，注意力缺乏/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知。
14.根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物用于制备预防和/或治疗与摄食相关的紊乱，优选用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进或糖尿病，优选II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，或者用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，优选预防和/或治疗肠易激综合征，用于预防和/或治疗代谢综合征、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、惊恐、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管病、老年性痴呆过程，如阿尔茨海默病、帕金森病和/或亨廷顿氏病、精神分裂症、精神病、幼儿运动过度(ADHD，注意力缺乏/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知的药剂的应用。
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