ES2344243B1

ES2344243B1 - Sulfonamidas sustituidas con naftilo.

Info

Publication number: ES2344243B1
Application number: ES201090010A
Authority: ES
Inventors: Ramon Merce-Vidal
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2007-09-17
Filing date: 2008-09-16
Publication date: 2011-09-14
Anticipated expiration: 2028-09-16
Also published as: ES2344243A1; EP2036888A1; WO2009036955A1

Abstract

Sulfonamidas sustituidas con naftilo.

La presente invención se refiere a sulfonamidas sustituidas con naftilo con afinidad por el receptor 5-HT_{6}, un medicamento que comprende dicho compuesto y el uso de uno de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento.

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Description

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Sulfonamidas sustituidas con naftilo.

La presente invención se refiere a sulfonamidas sustituidas con naftilo con afinidad por el receptor 5-HT_{6}, un medicamento que comprende dicho compuesto, y el uso de uno de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento.

La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) incluye 7 clases (5HT_{1}-5-HT_{7}) que comprenden 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} es un receptor de serotonina identificado mediante clonación molecular tanto en ratas [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de diversos trastornos del Sistema Nervioso Central y del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son también útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad, depresión y memoria cognitiva [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha observado que fármacos antipsicóticos habituales y no habituales para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una afinidad elevada por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379], Además, se ha observado que el receptor 5-HT_{6} también juega un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].

Los trastornos por la ingestión de alimentos, en particular la obesidad, son una amenaza seria y con un rápido crecimiento para la salud de las personas de todos los grupos de edad, ya que aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias, incluso muy graves, tales como diabetes o enfermedades coronarias.

De este modo, el objeto de la presente invención era proporcionar medicamentos que comprenden compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} y que son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos.

En particular, un objeto de la presente invención era proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad/trastornos por la ingestión de alimentos, que preferiblemente no muestra los efectos secundarios no deseados de los medicamentos convencionales, o por lo menos de manera menos frecuente y/o menos pronunciada.

Se ha observado que los compuestos de fórmula general (I), indicada a continuación, muestran afinidad por el receptor 5-HT_{6}. Por lo tanto, estos compuestos son también adecuados para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos (toma de alimentos), particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (Diabetes Mellitus No Dependiente de Insulina), preferiblemente diabetes tipo II, que está causada por la obesidad, o para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos.

Los compuestos que muestran similitudes con los compuestos de la presente invención se encuentran en EP 1 445 252 A1, la cual describe también compuestos que se unen al receptor 5-HT_{6}.

Dicho objeto se ha conseguido mediante la disposición como sustancia activa de un compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la fórmula general (I)

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en la que

: A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;

: R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: o

: R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente condensado con un fenilo no sustituido;

: n representa 0, ó 1;

: m representa 0,1 ó 2;

: p representa O, 1 ó 2;

: \underbar{....} representa un enlace simple, o bien, un doble enlace;

: opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.

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En el contexto de la presente invención, por radical o grupo alquilo se entienden hidrocarburos, lineales o ramificados, saturados, que pueden estar no sustituidos o mono- a polisustituidos. En estos radicales, alquilo C_{1-2} representa alquilo C1 o C2, alquilo C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, etc.

En relación con el grupo alquilo - a menos que se defina lo contrario - en el contexto de la presente invención por el término sustituido se entiende la sustitución de por lo menos un radical hidrógeno con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, entendiendo por radicales "polisustituidos" (sustituidos más de una vez) que la sustitución tiene lugar diversas veces tanto en átomos diferentes como en los mismos átomos con los mismos o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso de, por ejemplo, -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. "Opcionalmente por lo menos monosustituido" significa "monosustituido", "polisustituido", o bien, - si no se cumple la opción - "no sustituido".

Por el término (CH_{2})_{3-6} se entiende -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2})_{1-4} se entiende -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2})_{4-5}
se entiende -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Por un radical o grupo heterociclilo se entienden sistemas anulares heterocíclicos de uno, dos o tres anillos saturados o insaturados, de los cuales por lo menos uno contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo y pueden estar también mono- o polisustituidos. Algunos ejemplos a mencionar del grupo de heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirrolidina, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazoi, indol, benzotriazol, benzódioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.

En relación con heterociclilo, por sustituido se entiende - a menos que se defina lo contrario - la sustitución del sistema anular del heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO_{2}, COOH; NR_{x}R_{y}, siendo R_{x} y R_{y} independientemente H, o bien, un alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O-alquilo C_{1-6} (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -S-alquilo C_{1-6} (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloaiquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido. "Opcionalmente por lo menos monosustituido" significa "monosustituido", "polisustituido", o bien, - si no se cumple la opción - "no sustituido".

Por el término "sal" se entiende cualquier forma del compuesto activo usado según la presente invención, el cual adopta una forma iónica o está cargado y está acoplado con un contraión (un catión o un anión) o está en solución. Por este término también se entienden complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan mediante interacciones iónicas.

El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de la presente invención cualquier sal que está fisiológicamente tolerada (la mayoría de las veces significa que no es tóxica - especialmente no causado por el contraión) si se usa de manera apropiada para el tratamiento, especialmente si se usa o se aplica sobre personas y/o mamíferos.

Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y en el contexto de la presente invención se entienden como sales de por lo menos uno de los compuestos usados según la presente invención - habitualmente un ácido (desprotonado) - como anión con por lo menos un catión, preferiblemente inorgánico, que está fisiológicamente tolerado - especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y metales alcalinotérreos son particularmente preferidos, y también aquellas con NH_{4}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.

Estas sales fisiológicamente aceptables que también se pueden formar con aniones o ácidos en el contexto de la presente invención se entienden como sales de por lo menos uno de los compuestos usados según la presente invención - habitualmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión con por lo menos un anión que está fisiológicamente tolerado - especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Por esta sal se entiende en particular, en el contexto de la presente invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que están fisiológicamente tolerados - especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Algunos ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos concretos son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina o como compuestos libres, o bien, como solvatos y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Por el término "solvato" según la presente invención se entiende cualquier forma del compuesto activo según la presente invención en el que este compuesto se ha unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (más probablemente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo,
metanolato.

Cualquier compuesto que es un profármaco de un compuesto de fórmulas (I), (II), (III) o (IV) está dentro del alcance de la presente invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y comprende aquellos Derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Dichos Derivados se idearán fácilmente por los expertos en la materia, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes Derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Algunos ejemplos de procedimientos conocidos de fabricación de un profármaco de un compuesto activo determinado son conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (Abril 2002).

A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la presente invención también se entiende que incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en ^{15}N están dentro del alcance de la presente invención.

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Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) o (IV) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes o portadores, e incluyendo material considerado no tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida, está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) o de sus sales, solvatos o profármacos.

En una realización preferida de compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula (Ia)

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en la que

: U, V y W, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

: m representa 0,1 ó 2;

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En otra realización preferida de los compuestos de suífonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula general (II)

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4

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en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;

: n representa 0, ó 1;

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En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (II), los compuestos son compuestos según la fórmula general (IIa)

5

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (II), los compuestos son compuestos según la fórmula general (IIb)

6

en la que

: uno de U y V representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.

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: En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (II)

: uno de U y V representa hidrógeno; F, Cl; metilo; o N(CH_{3})_{2} u OR^{6}, seleccionando R^{6} entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;

: R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;

: y/o

: R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;

: y/o

: R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;

: R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;

: o

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En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (II), los compuestos se seleccionan entre

\bullet: 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;

\bullet: 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)4-metilnaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: 7-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;

\bullet: 6-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;

\bullet: 8-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fluoronaftalen-1-sulfonamida

\bullet: 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;

\bullet: N-(1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;

\bullet: 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida; o

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metoxinaftalen-1-sulfonamida;

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En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula general (III)

7

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: n representa 0 ó 1;

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (III), los compuestos son compuestos según la fórmula general (IIIa)

8

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida;

: R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (III)

: y/o

: y/o

: R^{6} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;

: y/o

: o

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (III), los compuestos se seleccionan entre

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;

: o

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula general (IV)

9

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido y opcionalmente monoinsaturado;

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0 ó 1;

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (IV), los compuestos son compuestos según la fórmula general (IVa)

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en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (IV)

: y/o

: y/o

: o

En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (IV), los compuestos se seleccionan entre

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida; o

Los compuestos de la presente invención según la fórmula general (I) o la fórmula general (Ia) respectivamente, se preparan según el esquema de reacción I. El material de partida para la síntesis respectiva según todos los esquemas de reacción mostrados a continuación está disponible comercialmente o se puede preparar según los procedimientos estándar.

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Esquema de reacción I

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Los compuestos de la presente invención según la formula general (II) o la fórmula general (IIa) respectivamente, se preparan según el esquema de reacción II.

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Esquema de reacción II

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Los compuestos de la presente invención según las fórmulas generales (III) o (IV) respectivamente, se preparan según el esquema de reacción III.

Esquema de reacción III

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En general, además de la información proporcionada por los esquemas de reacción generales y los ejemplos indicados a continuación, la preparación de los compuestos de pirrolidina se realizó según D.C. Colé et al., J. Med. Chem. (2005); 48, 353-356.

Además de este proceso, la presente invención proporciona además un aspecto adicional en un proceso para la preparación de sales de compuestos de fórmula general (I), (II), (III) o (IV), en el que por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o (IV) reacciona con un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados son los indicados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de sales de compuestos de fórmula general (I), (II), (III) o (IV), en el que por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o (IV) que tiene por lo menos un grupo ácido reacciona con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados, por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo, [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado.

Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de formula general (I), (II), (III) o (IV) o los correspondientes estereoisómeros, o las correspondientes sales también se pueden obtener mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia.

Si los compuestos de fórmula general (I), (II), (II) o (IV) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas se pueden separar mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos de cristalización con reactivos quirales.

La purificación y aislamiento de los compuestos de formula general (I), (II), (III) o (IV) o un estereoisómero correspondiente, o una sal correspondiente, o solvato correspondiente respectivamente, si son necesarios, se pueden llevar a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos o de recristalización.

Los compuestos de formula general (I), (II), (III) o (IV), sus estereoisómeros o las respectivas sales o solvatos son toxicológicamente aceptables y, por tanto, son adecuados como sustancias activas farmacéuticas para la preparación de medicamentos.

Por lo tanto, la presente invención también proporciona un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IV) o (IVa), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o (IV) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que no se han formulado aún en un medicamento.

Preferiblemente, el medicamento es adecuado para la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.

Preferiblemente, el medicamento también es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición; especialmente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico.

La presente invención también proporciona el uso de por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o (IV), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.

El medicamento puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, y se puede fabricar mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la ruta de administración.

El medicamento de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, parentalmente en combinación con portadores líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Los adyuvantes farmacéuticos convencionales para la inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones pueden incluirse en dichas composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse preferiblemente de forma intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.

Los medicamentos según la presente invención también se pueden formular en composiciones de administración oral que contienen uno o más portadores o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tales como comprimidos, pélets, cápsulas, pastillas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o una forma en polvo seco para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes del uso inmediato o la liberación controlada.

Las formas orales líquidas para la administración pueden contener también ciertos aditivos, tales como edulcorantes, aromatizantes, conservantes y agentes emulsionantes. Las composiciones líquidas no acuosas para la administración oral también se pueden formular conteniendo, por ejemplo, aceites comestibles. Dichas composiciones líquidas se pueden encapsular convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitarias.

Las composiciones de la presente invención también se puede administrar tópicamente o mediante un supositorio.

Las composiciones mencionadas anteriormente incluyen preferiblemente de un 1 a un 60% en peso de uno o más de los compuestos de fórmula general (I), (II), (III) o (IV) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato, respectivamente, y de un 40 a un 99% en peso del vehículo o vehículos farmacéuticos apropiados.

La dosificación diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para mamíferos, incluyendo humanos, varía habitualmente entre 1 miligramo y 2000 miligramos, preferiblemente entre 1 y 1500 mg, más preferiblemente entre 1 y 1000 mg de sustancia a administrar durante una o varias ingestas.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y en ningún caso pretenden limitarla.

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Ejemplos

Ejemplo 1

6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

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A una solución enfriada de 3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina (73,1 mg, 0,36 mmol) en 4 ml piridina seca, se añadió gota a gota una solución entre -10 y 0ºC de cloruro de 6-cloronaftalen-2-sulfonilo (103 mg, 0,40 mmol) en 2 mL de piridina seca. La solución oscura se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución de 4 mL de solución saturada de NaHCO_{3} y 1 mL de NH_{4}OH. A continuación, se extrajo el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (8:2:0,02) produciendo 154 mg (49%) de 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida en forma sólida.

Punto de fusión: 170-172ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,03 (s, 6 H) 2,19 (m, 2 H) 2,56 (m, 2 H) 6,79 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,12 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 9,86 (br. s., 1 H) 10,73 (d, J=2,0 Hz, 2 H).

Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento similar a partir de las correspondientes aminoindoles:

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Ejemplo 2

5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida

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Punto de fusión: 93-96ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 6 H) 2,23 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 2,78 (s, 6 H) 6,72 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 7,02 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,5, 7,3 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8,6, 7,6 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=7,4, 1,3 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,07 (br. s, 1 H) 10,68 (d, J=1,8 Hz, 1 H).

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Ejemplo 3

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metilnaftalen-1-sulfonamida

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Punto de fusión: 91-93ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,12 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 6,68 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,02 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=7,5, 1.0 Hz, 1 H) 7,61 - 7,77 (m, 2 H) 7,93 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 8,11 (m, 1 H) 8,81 (m, 1 H) 10,07 (br. s., 1 H) 10,66 (s, 1 H).

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Ejemplo 4

7-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

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17

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Punto de fusión: 84-88ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,04 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 6,79 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,14 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,89 (br. s., 1 H) 10,74 (s, 1 H).

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Ejemplo 5

6-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

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18

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Punto de fusión: 187-190ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,06 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 3,00 (s, 6 H) 6,78 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,03 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J= 9,1, 2,4 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H) 10,68 (s, 1 H).

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Ejemplo 6

8-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida

19

Punto de fusión: 177-179ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 6 H) 2,30 (m, 2 H) 2,61 (m, 2 H) 6,91 (dd, J=8,64, 1,90 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,50 - 7,64 (m, 2 H) 7,86 (dd, J= 7,5, 1,1 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,32 (m, 1 H) 10,02 (br. s.,1 H) 10,71 (br. s., 1 H).

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Ejemplo 7

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fluoronaftalen-1-sulfonamida

20

Punto de fusión: 89-92ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 6 H) 2,20 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 6,68 (dd, J= 8,6, 1,7 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,08 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,79 (m, 2 H) 8,00 (m, 1 H) 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,10 (br. s., 1 H) 10,70 (br. s., 1 H).

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Ejemplo 8

5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

21

Punto de fusión: 162-164ºC.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,98 (s, 6 H) 2,19 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,80 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,60 - 7,70 (m, 2 H) 7,89 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 8,15 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 8,30 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 10,89 (s, 1 H).

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Ejemplo 9

N-(1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida

22

Punto de fusión: 196-198ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,65 (m, 4 H) 2,30 - 2,39 (m, 6 H) 2,52 - 2,59 (m, 2 H) 3,56 (s, 3 H) 6,74 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,11 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,1, 7,5 Hz, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 7,72 (m, 1 H) 7,96 - 8,06 (m, 2 H) 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,15 (br. s., 1 H).

Oxalato de N-(1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida

Punto de fusión: 190ºC-descendente.

Ejemplo 10

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida

23

Punto de fusión: 63-65ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 6 H) 2,18 (m, 2 H) 2,53 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 6,81 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,92 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,43 (m, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,99 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,20 - 8,31 (m, 2 H) 10,87 (s, 1 H).

Oxalato de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida

Punto de fusión: 151-154ºC.

Ejemplo 11

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida

24

Punto de fusión: 154-158ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,99 (s, 6 H) 2,22 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 6,77 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,60 - 7,74 (m, 2 H) 8,00-8,09 (m, 2 H) 8,11 (m, 1 H) 8,25 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H).

Oxalato de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida

Punto de fusión: 186-189ºC.

Ejemplo 12

5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida

25

Punto de fusión: 69-73ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,07 (s, 6 H) 2,14 (m, 2 H) 2,52 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,83 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H) 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J= 8,8, 7,4 Hz, 1 H) 7,73 - 7,82 (m, 2 H) 8,12 (dd, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H) 8,23 (d, J= 8,9 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 10,88 (br. s., 1 H).

Oxalato de 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida

Punto de fusión: 156-158ºC.

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Ejemplo 13

5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida

26

Punto de fusión: 185-190ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,02 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,57 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,79 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,89 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,36 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 10,91 (br. s., 1 H).

Oxalato de 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida

Punto de fusión: 114-116ºC.

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Ejemplo A

Cloruro de 5-metoxi-naftalen-1-sulfonilo

Se suspendió 5-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico (26,5 g, 100 mmol) en agua (250 mL) y se añadió con agitación NaOH (30 g). A la solución se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (64 mi) durante 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC y la mezcla se agitó a 55ºC durante 16 h. La solución oscura se enfrió, se añadió NaCl (50 g) y se filtró el precipitado, se lavó con una solución concentrada de NaCl y tolueno y se secó durante toda la noche a 80ºC obteniendo 23,8 g de un sólido de color crema. Este sólido se suspendió en dimetilformamida seca (50 ml) y se enfrió. Se añadió cloruro de tionilo (11,4 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de 15ºC. La mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente, se enfrió y se trató con hielo/agua (300 ml) para obtener una suspensión amarillenta. El sólido se filtró y se disolvió en 800 mi de CH_{2}Cl_{2}. Esta solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir 18,4 g de cloruro de 5-metoxi-naftalen-1-sulfonilo como un sólido de color ocre.

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Ejemplo 14

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida

27

A una solución de 3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina (14,5 g, 71,3 mmol) en 200 ml de piridina se añadió gota a gota, a -15ºC, una solución de cloruro de 5-metoxi-naftalen-1-sulfonilo (18,3, 71,3 mmol) en 50 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se enfrió, se alcalinizó con NaHCO_{3} y NH_{4}OH y se evaporó hasta sequedad y el sólido resultante se lavó repetidamente con agua/acetona (10:1) para obtener 28,5 g de un sólido que se cristalizó a partir de acetona/agua 9:1 obteniendo 22,1 g (73,2%) de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida como un sólido de color ocre.

Punto de fusión: 130ºC-descendente.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 6 H) 2,17 (m, 2 H) 2,51 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 6,68 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,4, 7,4 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J= 8,8, 7,9 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1 H) 8,29 - 8,39 (m, 2 H) 10,04 (br. s., 1 H) 10,66 (s, 1 H).

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Ejemplo 15

(1ª ruta)

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida

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28

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A una suspensión de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida (12,5 g, 29,5 mmol) en 600 ml de CH_{2}Cl_{2}) se añadió gota a gota a -78ºC BBr_{3} (1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 88,5 ml, 88,5 mmol) y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche (14 h). La reacción se vertió sobre hielo-agua y se basificó con NaHCO_{3}. El sólido de color canela resultante se separó de las fases líquidas por decantación, se disolvió en 250 ml de MeOH, se basificó con NH_{4}OH diluido y la solución se añadió gota a gota sobre 2000 ml de agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 8,6 g (72% de rendimiento) de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida como un sólido de color
ocre.

Punto de fusión: 210-12ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,10 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 6,68 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H) 8,20 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 10,02 (br. s, 1 H) 10,66 (s, 1 H).

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Ejemplo B

Sulfonato de 5-(clorosulfonil)naftalen-1-il 4-metilbenceno

Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (23,6 g, 124 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla de 5-hidroxi-1-naftalensulfonato sódico (33,0 g, 124 mmol) y 32 ml de NaOH 5N en 32 ml de H_{2}O y 32 ml de EtOH. La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 h. A continuación, se enfrió, se añadió NaCl (50 g) y se dejó precipitar durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se enfrió, se filtró y el sólido se lavó con agua fría y tolueno y se secó a 60ºC al vacío. El sólido se agitó con pentacloruro de fósforo (52 g) a 70ºC durante 2 h. Se enfrió, se añadió hielo-agua (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para obtener 33,6 g de un sólido con una pureza del 67% (LC) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 15

(2ª ruta)

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida

A una solución de 3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina (11,2 g, 55 mmol) en 500 ml de piridina se añadió gota a gota, a -15ºC, una solución de sulfonato de 5-(clorosulfonil)naftalen-1-il 4-metilbenceno (55,0 mmol) en 50 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se enfrió, se alcalinizó con NaHCO_{3} (20 ml de solución saturada) y NH_{4}OH (5 ml) y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se recogió con agua y se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para obtener una masa de sulfonato de 5-(N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)sulfamoil)naftalen-1-il 4-metilbenceno que se puso a reflujo con NaOH 5N (80 ml) en 600 ml de MeOH. A continuación, se evaporó el metanol y la solución acuosa se acidificó con HCl diluido para obtener un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (6:4:0,02) produciendo 8,3 g (37%) de N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida en forma
sólida.

Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento similar (ejemplos 14 y 15) del naftaleno correspondiente:

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Ejemplo 16

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida

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Punto de fusión: 95ºC-descendente.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,10 (s, 6 H) 2,31 (m, 2 H) 2,61 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 6,79 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 9,82 (br. s., 1 H) 10,73 (br. s., 1 H).

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Ejemplo 17

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida

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30

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Punto de fusión: 138-145ºC.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,33 (s, 6 H) 2,62 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 6,76 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 9,80 (br. s., 1 H) 10,03 (m, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

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Ejemplo 18

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida

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31

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Punto de fusión: 89-92ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,05 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,56 (m, 2 H) 4,11 (s, 3H) 6,79 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,55-7,67 (m, 2 H) 8,03-8,11 (m, 2 H) 8,72 (s, 1 H) 10,70 (m, 1 H).

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Ejemplo 19

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida

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32

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Punto de fusión: 164-165ºC.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,36 (s, 6 H) 2,62 (m, 2 H) 2,71 (m, 2 H) 6,74 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,08 - 7,11 (m, 2 H) 7,16 - 7,20 (m, 2 H) 7,36 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,98 (m, 1 H) 8,01 (m, 1 H) 10,76 (s, 1 H).

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Ejemplo 20

N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)4-metoxinaftalen-1-sulfonamida

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Punto de fusión: 165-167ºC.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 6,69 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1 H) 6,90 - 6,95 (m, 2 H) 7,01 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 7,72 (m, 1 H) 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=8,4, Hz, 1 H) 8,73 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 9,94 (br. s., 1 H) 10,66 (s, 1 H).

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Ejemplo 21

(+)-N-(3-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

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34

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Punto de fusión: 114-116ºC.

[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)} +46,2º

1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,09-1,48 (m, 4 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,13 (s, 3 H) 2,23 (m, 1 H) 2,75 (m, 1 H) 2,83 (m, 1H) 6,83 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,00-7,04 (m, 2H) 7,13 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,54-7,67 (m, 2 H) 7,73 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,93-8,06 (m, 3 H) 8,23 (m, 1 H) 9,82 (br. s., 1 H) 10,72 (s, 1 H).

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Oxalato de (+)-N-(3-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

Punto de fusión: 175ºC descendente.

[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)} +21,0º.

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Ejemplo 22

(-)-N-(3-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida

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Punto de fusión: 112-115ºC.

[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)} -46,2º.

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Oxalato de (-)-N-(3-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)-1H-indol-5-il)naftaien-2-sulfonamida

[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)} -21,0º.

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Ensayos biológicos Unión con el receptor de serotonina 5HT_{6}

Las membranas celulares de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas, la concentración de receptores de 2,18 pmol/mg proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el procedimiento de B. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hidroxitryptamine-6 and Hidroxitriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con ligeros cambios. La membrana comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de unión: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando usado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM con un volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia añadiendo 100 \mul de una suspensión de membranas, (\approx 22.9 \mug de proteínas de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación finaliza mediante una filtración rápida en un Recogedor de Células Brandel a través de filtros de fibra de vidrio fabricados por Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0.5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los filtros se transfieren a matraces y se añaden 5 ml de un cóctel de líquido de centelleo Ecoscint H a cada matraz. Se dejan los matraces durante varias horas para que alcancen el equilibrio antes de hacer el recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Las pruebas se realizaron por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM) se calcularon mediante un análisis de regresión no lineal usando el programa EBDA/LIGAND [Munson y Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].

La siguiente tabla muestra resultados indicativos de la unión para algunos compuestos objeto de la presente invención.

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37

Las dosis diarias, que se pueden suministrar en una o más administraciones, en medicina humana están entre 1 miligramo y 500 miligramos de producto. Las composiciones se preparan en formas compatibles con los medios de administración usados, tales como pastillas recubiertas de azúcar, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones o suspensiones. Estas composiciones se preparan mediante procedimientos conocidos y comprenden entre un 1 y un 60% en peso del principio activo (compuesto con la fórmula general I) y de un 40 a un 99% en peso de un vehículo farmacéutico adecuado compatible con el principio activo y la forma física de la composición usada. A modo de ejemplo, se muestra la formulación de un comprimido que contiene un producto de la presente invención.

Ejemplo de formulación por comprimido

38

Claims

1. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la fórmula general (I)

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39

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en la que

: A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre si, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;

: R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

: m representa 0, 1 ó 2;

: p representa 0, 1 ó 2;

: \underbar{....} representa un enlace simple, o bien, un doble enlace;

\newpage

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2. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula (Ia)

40

en la que

: R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

: m representa 0, 1 ó 2;

3. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula general (II)

41

\newpage

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en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

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4. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 3, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula general (IIa)

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42

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en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0, ó 1;

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5. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 4, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula general (IIb)

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en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

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6. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

: uno de U y V representa hidrógeno; F, Cl; metilo; o N(CH_{3})_{2} u OR^{6} seleccionando R^{6} entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;

\newpage

: y/o

: y/o

: o

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7. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que los compuestos se seleccionan entre

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metilnaftalen-1-sulfonamida;

\bullet: N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fiuoronaftalen-1-sulfonamida

\newpage

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8. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula (III)

44

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: n representa 0 ó 1;

9. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 8, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula (IIIa)

45

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

\vskip1.000000\baselineskip

10. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que

: y/o

: R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;

: y/o

: R^{6} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;

: y/o

: o

\vskip1.000000\baselineskip

11. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 8, en el que los compuestos se seleccionan entre

: o

\newpage

12. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula (IV)

46

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{4} representa hidrógeno;

: o

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

: n representa 0 ó 1;

13. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según la reivindicación 12, en el que los compuestos son compuestos según la fórmula (IVa)

47

en la que

: R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

: R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}

: o

\vskip1.000000\baselineskip

14. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que

: y/o

: y/o

: o

\vskip1.000000\baselineskip

15. Compuesto de sulfonamida sustituida con naftilo según las reivindicaciones 12 a 14, en el que los compuestos se seleccionan entre

\vskip1.000000\baselineskip

16. Medicamento que comprende una sustancia activa según una o más de las reivindicaciones 1 a 15 y, opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.

17. Medicamento según la reivindicación 16 para la regulación del apetito, para el mantenimiento, el aumento o la reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las Enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.

18. Uso de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las Enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.