PT1648446E - Derivados de indol-4 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6 - Google Patents
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Description
6961
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE INDOL-4 SULFONAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES DE 5-HT-6 A presente invenção refere-se a novos derivados de sulfonamida, de fórmula geral (Ia, Ib, Ic) ,
(la, Ib, Ic) opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência, enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou seus sais, de preferência os sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes, ou solvatos correspondentes; aos processos para a sua preparação, à sua aplicação com medicamentos em terapêutica em humanos e/ou veterinária, e às composições farmacêuticas que os contêm.
Os novos compostos da presente invenção podem ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para a preparação de medicamentos. 1 6961 A superfamília de receptores de serotonina (5-HT) compreende 7 classes (5-HTi-5-HT7) , que abrangem 14 subclasses humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. 0 receptor 5-ΗΤβ foi o último receptor de serotonina identificado por clonagem molecular em ratos [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] bem como em humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar diferentes distúrbios do sistema nervoso central e do sistema gastrointestinal, bem como a sindrome do intestino irritável. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar a ansiedade, depressão e distúrbios de memória cognitiva [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sei., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Verificou-se que os anti-psicóticos tipicos e atípicos para tratar a esquizofrenia têm uma afinidade elevada para os receptores 5-HT6 [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al, Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar a hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 2 6961 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379] . 0 pedido de patente WO 01/32646 revela sulfonamidas derivadas de biciclos, em que cada um dos anéis tem 6-membros, anéis aromáticos ou heteroaromáticos com actividade de antagonista do receptor 5-HT6. O pedido de patente EP 0 733 628 revela sulfonamidas derivadas de indolo com actividade antagonista do receptor 5-HTif, úteis para o tratamento de enxaquecas.
Além disso, verificou-se que o receptor 5-HT6 também desempenha um papel na ingestão dos alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Os distúrbios alimentares, em particular a obesidade, são uma ameaça grave e cada vez mais frequente para a saúde de humanos de todos os grupos etários, uma vez que aumentam o risco de desenvolver outras doenças graves e mesmo mortais, em particular diabetes e doenças das artérias coronárias.
Assim, um objecto da presente invenção é proporcionar novos compostos, particularmente adequados como substâncias activas em medicamentos, de preferência em medicamentos para regulação do receptor 5-HT6, para melhoria cogbitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos, de um modo preferido para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II 3 6961 (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhorias cognitivas, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Verificou-se que os compostos de indol-4-il sulfonamida de fórmulas gerais (Ia, Ib, Ic) descritos a seguir apresentam uma afinidade para o receptor 5-HT6.
Estes compostos são portanto adequados para preparar um medicamento para prevenir e/ou tratar distúrbios relacionados com a ingestão de alimentos, de um modo preferido para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do 4 6961 sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-ΗΪ6 em mamíferos, incluindo o homem. Estes compostos também são adequados para a preparação de um medicamento para melhoria cogitiva.
Deste modo, um aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ia) ,
(la) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos 5 6961 monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical fenilo ou heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, R4 é hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao mesmo tempo, e se um deles, R8 ou R9, é um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, o outro é um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto da ponte, formam um anel heterocílico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos 6 6961 monossubstituído, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e n é 0, 1, 2, 3 or 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ib) 7 6961
(lb) em que R1 representa um radical -NR8R9, R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, R4 é hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno 8 6961 opcionalmente pelo menos monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis, e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Ainda outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ic) ,
em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter pelo menos um heteroátomo 9 6961 como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, R2, R3, R5, Rê e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R4 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto da ponte, formam um anel heterocilico opcionalmente pelo menos monossubstituido, saturado ou insaturado, pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, 10 6961 A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, num ou mais dos seus anéis, e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Se uma ou mais das porções R2 - R9 representa um radical alifático saturado ou insaturado, isto é, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo que é substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado, salvo indicação em contrário, do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo e trifluorometilo.
Se R1 é um radical cicloalifático saturado ou insaturado, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, que é substituído por um ou mais substituintes e/ou é 11 6961 condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que é substituído por um ou mais substituintes, podendo cada um deste substituintes ser preferencialmente escolhido, salvo se definido em contrário, do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-Cg linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-Cê linear ou ramificado, e benzilo, preferencialmente do grupo constituído por alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado e benzilo.
Os heteroátomos do referido radical cicloalifático e/ou do referido anel cicloalifático mono- ou bicíclico podem, independentemente um do outro, ser escolhidos preferencialmente do grupo que consiste de azoto, enxofre e oxigénio, mais preferencialmente o azoto é escolhido como heteroátomo. 0 referido radical cicloalifático pode conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo acima mencionado, contendo de preferência 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo acima mencionado.
Se R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto da ponte formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um outro heteroátomo como membro de anel e/ou que é condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico saturado ou insaturado, que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel e/ou que é substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser 12 6961 preferencialmente escolhido, salvo se definido em contrário, a partir do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado e benzilo, mais preferencialmente a partir do grupo constituído por alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e benzilo.
Se o anel heterocíclico contém um ou mais heteroátomos adicionais e/ou se um ou ambos os anéis do sistema de anel mono- ou bicíclico contém um ou mais heteroátomos adicionais, estes heteroátomos podem, independentemente uns dos outros, ser preferencialmente escolhidos do grupo que consiste de azoto, enxofre e oxigénio, mais preferencialmente o azoto é escolhido como um heteroátomo. 0 referido anel heterocíclico pode conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais escolhidos de grupo acima referido, de preferência contém 0 ou 1 heteroátomos seleccionados do grupo acima referido.
Se A é um sistema de anel aromático mono- ou policíclico que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel e/ou que pode ser substituído com um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado do grupo constituído por hidroxilo, halogéneo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, O-fenilo, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado e um radical fenilo opcionalmente pelo menos 13 6961 monossubstituído e um heteroarilo de 5 ou 6 membros, mais preferencialmente do grupo constituído por halogéneo, alquilo-C1-C6 linear ou ramificado, -O-fenilo, um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído e heteroarilo de 5 ou 6 membros, ainda mais preferencialmente do grupo constituído por flúor, cloro, O-fenilo, alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído e heteroarilo de 5 a 6 membros.
Se um ou mais dos anéis do sistema de anel aromático mono-ou policíclico contém um ou mais heteroátomos, estes heteroátomos - tais como os heteroátomos de um radical heteroarilo de 5 ou 6 membros anteriormente referido - podem ser preferencialmente escolhidos do grupo constituído por azoto, enxofre e oxigénio.
Se o radical fenilo anteriormente mencionado é ele próprio substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente escolhido do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci~C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, radical trifluorometilo, radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um alquilo Ci-Cê linear ou ramificado.
Se o grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno anteriormente referido é substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente escolhido do grupo constituído por hidroxilo, halogéneo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou 14 6961 ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, ou um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido.
Se o referido radical fenilo é ele próprio substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, radical trifluorometilo, radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um alquilo Ci-Cê linear ou ramificado.
Se um ou mais dos substituintes R2, R3, R5, R6 e R7 representa um radical alcoxi, o referido radical pode ter 1 a 6, de preferência 1 a 3 átomos de carbono.
Os peritos na arte compreendem que o termo "condensado" indica que os anéis condensados partilham mais do que um átomo. Os termos "anelado" ou "fundido" também podem ser utilizados para este tipo de ligação.
Preferem-se os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros, mais preferencialmente R1 15 6961 representa um radical -NR8R9 ou um radical seleccionado do grupo constituído por
N—rio
N nr10
F m e
em que, quando presente, a linha a tracejado representa uma ligação química opcional e R10 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R2 - R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, um radical alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente ainda R2, R3, R5, R6 e R7 representam, 16 6961 cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-2 e R1, R4, R8, R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia), em que R4 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R3, R7-R9, A e n são como definido acima.
Além disso, também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo- C2-Ci0 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcinilo- C2-Ci0 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, com a condição de que R8 e R9 não representam hidrogénio ao mesmo tempo e se um deles, R8 e R9, representa um radical C1-C4 alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido o outro representa um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto de ponte formam um anel heterociclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, 17 6961 opcionalmente pelo menos monossubstituído que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel são de 5- 6- ou 7-membros e R1-R7, A e n são como acima definido. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia), em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, com a condição de que R8 e R9 não representam hidrogénio ao mesmo tempo e se um deles, R8 e R9, representa um radical C1-C4 alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, o outro representa um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, com pelo menos cinco átomos de carbono ou R8 e R9 juntamente com o azoto de ponte formam um radical seleccionado do grupo constituído por 18 6961 Ν ΓΛ λ_/
N-RH —Ν ΓΛ \_/ 0 Ν ο
e
•1S
em que R11, se presente, representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R9, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- C1-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que 0 sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por 19 6961
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, 20 6961 m é 0, 1, 2, 3 ou 4 e ml é 1 ou 2, de preferência 2, e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci-Cê opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que 0 sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
21 6961 em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3ou4e R^R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo, e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci-2, ou um radical seleccionado do grupo constituído por 22 6961
X -τ-Υ "(CH2)mr em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação quimica entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3 ou 4 e 23 6961 ml é 1 ou 2, de preferência 2, e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (la) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente né2eR1aR9eA são como acima definido.
Adicionalmente, são também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que em que R2, R3, R5, R6 e R , idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2_C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R2, R3, R5, R6 e R7 representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1, R4, R8, R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R4 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado 24 6961 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcinilo-C2-Ce linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ainda mais preferencialmente, R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R4-R3, R7-R9, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são também preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-C4 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído e R^R7, A e n são como definido acima. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-C2, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao mesmo tempo e R7-R7, A e n são como definido acima.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o (s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, 25 6961 de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por 6961
x
Y
X
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, 26 6961 W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por 27 6961
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3ou4e R1-R9 e n são como acima definido. 28 6961
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo, e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído cloro, metilo, fenilo e -O-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci-2, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, 29 6961 em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação quimica entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3 ou 4 e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente n é 2 e R1 a R9 e A são como definido acima.
Os compostos de fórmula geral (Ib) mais preferidos são seleccionados do grupo constituído por [ 1 ] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-5-cloro-3- metilbenzo[b]tiofene-2-sulfonamida, [2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida, [3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida, [4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-4-fenilbenzenossulfonamida, 30 6961 [5] Ν-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il] -2-(naftaleno-l-il)-etanossulfonamida, [6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida, [7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida e [8] 6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indol-4-il]-imidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonamida e os seus sais e solvatos correspondentes. São preferidos os derivados de fórmula geral (Ic) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros, mais preferencialmente R1 representa um radical -NR R ou um radical seleccionado do grupo constituído por N-R10 "W \ R10
W
.J Μ" / e
31 6961 em que, quando presente, a linha a tracejado representa uma ligação quimica opcional e R10 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R2 - R9, A e n são como definido acima. São também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um hidrogénio, um radical alcoxi-C1-C6 linear ou ramificado, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2~C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ainda mais preferencialmente R2, R3, R5, R6 e R7 representam, cada um hidrogénio ou um radical alquilo-Ci_C2 e R1, R4, R8, R9, A e n são como acima definido. São também preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R4 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R4 representa 32 6961 hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R4 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R3, R5-R9, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto de ponte formam um anel heterociclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um anel cicloalifático mono- ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel são de 5- 6- ou 7-membros e R^R7, A e n são como acima definido. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic), em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado ou 33 6961 R8 e R9 juntamente com o átomo de azoto de ponte formam um radical seleccionado do grupo constituído por /~\ r\ / v
. -"j -O
em que R11, se presente, representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R9, A e n são como definido acima.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou β-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por 34 6961
-(CH2)m1
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e 35 6961 ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R^R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
36 6961 em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3ou4e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo, e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci_2 ou um radical seleccionado do grupo constituído por
Z
37 6961
X
—(CH2)m1—Ç T yY vv em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-Cê linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R4-R9 e n são como acima definido. 38 6961
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente n é 2 e R1 a R9 e A são como definido acima.
Ainda outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ic),
em que R1 representa um radical -NR8R9, R2, R3, R5, R6 e R7 representam, cada um, hidrogénio, R4 representa hidrogénio, R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, mais preferencialmente metilo e A representa um radical arilo ou heteroarilo seleccionado do grupo constituído por fenilo, naftilo, benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci-2 e n é 2; 39 6961 opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Os compostos de fórmula geral (Ic) mais preferidos são seleccionados do grupo constituído por [1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indolo-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida, [2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indolo-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida, [3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 H-indolo-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida, H-indolo-4-il]-4-H-indolo-4-il]-2-H-indolo-4-il] -4-H-indolo-4-il]-3,5- [4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 fenilbenzenossulfonamida, [5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 (naftaleno-l-il)-etanossulfonamida, [6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 fenoxibenzenossulfonamida, [7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1 diclorobenzenossulfonamida e [8] 6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indol-4-il]-imidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonamida e seus sais e solvatos correspondentes. 40 6961 A presente invenção refere-se igualmente aos sais, de preferência aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib) e/ou de fórmula geral (Ic), de preferência aos sais de adição de ácidos minerais, mais preferencialmente de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nitrico e os sais de ácidos orgânicos, mais preferencialmente de ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc. A seguir, a expressão derivados de sulfonamida refere-se à fórmula geral (I), a um ou mais compostos de fórmula geral (Ia) e/ou a um ou mais compostos de fórmula geral (Ib) e/ou a um ou mais compostos de fórmula geral (Ic), respectivamente e opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato, correspondente.
Outro aspecto da presente invenção consiste de um processo para obter novos derivados de fórmula geral (I), em que R1-R9, n e A têm o significado anteriormente indicado, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula geral (II), 41 6961 v (II) em que A tem o significado anteriormente mencionado e X é um grupo que se despede aceitável, de preferência um átomo de halogéneo, mais preferencialmente cloro; é reagido com pelo menos um 4-aminoindolo de fórmula geral (III) substituído ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada;
em que R7-R7 e n têm o significado anteriormente indicado, ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada e, se necessário, os grupos protectores são removidos de forma a obter o derivado de sulfonamida correspondente de fórmula (I), que pode ser purificado e/ou isolado por meio de métodos convencionais conhecidos na arte anterior. A reacção entre os compostos de fórmula geral (II) e (III) é normalmente realizada na presença de um meio de reacção orgânico, de preferência na presença de um éter de dialquilo, mais preferencialmente éter dietílico ou um éter cíclico, mais preferencialmente tetra-hidrofurano, ou dioxano, um 42 6961 hidrocarboneto orgânico halogenado, mais preferencialmente cloreto de metileno ou clorofórmio, um álcool, mais preferencialmente metanol ou etanol, um solvente aprótico dipolar, mais preferencialmente acetonitrilo, piridina ou dimetilformamida, ou qualquer meio de reacção adequado. Naturalmente, também se podem utilizar misturas de pelo menos duas das classes dos compostos mencionados, ou pelo menos dois compostos de uma classe. A reacção é de preferência realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica, mais preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos, ou na presença de uma base orgânica, mais preferencialmente trietilamina, N-etildiisopropilamina ou piridina.
As temperaturas de reacção mais adequadas variam entre 0°C e a temperatura ambiente, isto é, aproximadamente 25°C, e o tempo de reacção é preferencialmente de 5 minutos a 24 horas. 0 derivado de sulfonamida resultante de fórmula geral (I) pode ser purificado e/ou isolado de acordo com métodos convencionais conhecidos na arte anterior.
De preferência, os derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) podem ser isolados evaporando o meio reaccional, adicionando água e, se necessário, ajustando o pH de modo a se obter um sólido que pode ser isolado por filtração; ou os derivados de sulfonamida podem ser extraído com um solvente imiscível com água, de preferência clorofórmio, e ser 43 6961 purificado por cromatografia ou recristalização de um solvente adequado.
Os compostos de fórmula geral (II) estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo, por métodos semelhantes aos descritos na literatura [E.E.Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Os compostos de fórmula geral (III) também podem ser preparados de acordo com métodos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo por métodos semelhantes aos descritos em: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4), 373-7]. As descrições da literatura respectiva são incorporadas como referência e constituem parte da revelação.
Outro aspecto da presente invenção consiste de um processo para preparar os novos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I), em que R1-!*3, R5-R9, A e n têm o significado anteriormente indicado e R4 é um radical alquilo, de preferência um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, por alquilação de um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), em que R4-R3, R5-R7, n e A têm o significado anteriormente indicado e R4 é um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de alquilo ou sulfato de dialquilo. A reacção de alquilação é realizada de preferência na presença de uma base adequada, mais preferencialmente na presença de hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais, alcóxidos de metais ainda 44 6961 mais preferencialmente metóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, compostos organometálicos, ainda mais preferencialmente butilitio ou terc-butilitio, na presença de um meio de reacção orgânico, mais preferencialmente éter dialquilico, ainda mais preferencialmente éter dietilico, ou um éter ciclico, ainda mais preferencialmente tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto, ainda mais preferencialmente tolueno, um álcool, ainda mais preferencialmente metanol ou etanol, um solvente aprótico dipolar, ainda mais preferencialmente acetonitrilo, piridina ou dimetilformamida, ou qualquer outro meio de reacção adequado. Naturalmente, também se podem utilizar misturas de pelo menos duas das classes dos compostos mencionados, ou pelo menos dois compostos de uma classe.
As temperaturas de reacção mais adequadas variam entre 0°C até à temperatura de ebulição do meio reaccional e os tempos de reacção estão preferencialmente compreendidos entre 1 a 24 horas.
De preferência, o derivado de sulfonamida de fórmula geral (I) resultante pode ser isolado por filtração, concentrando o filtrado sob pressão reduzida, adicionando água e, se necessário, ajustando o pH de modo a se obter um sólido que pode ser isolado por filtração; ou os derivados de sulfonamida podem ser extraídos com um solvente imiscível com água, de preferência clorofórmio e podem ser purificados por cromatografia ou recristalização de um solvente adequado.
Os sais, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), podem ser preparados por 45 6961 meio de métodos convencionais conhecidos na arte anterior, de preferência por reacção com um ácido mineral, mais preferencialmente, por reacção com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido nítrico, ou por reacção com ácidos orgânicos, mais preferencialmente por reacção com ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc., num solvente adequado, de preferência metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo ou acetona e obtendo os sais resultantes utilizando as técnicas usuais para a precipitação ou cristalização dos sais correspondentes.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) preferidos são os sais de adição de ácidos minerais, mais preferencialmente de ácido clorídrico ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido nítrico, e os sais de adição de ácidos orgânicos, mais preferencialmente ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc.
Os solvatos, de preferência os solvatos fisiologicamente aceitáveis, mais preferencialmente hidratos, dos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) ou dos sais fisiologicamente aceitáveis, correspondentes, podem ser preparados por métodos conhecidos na arte anterior.
Durante algumas das sequências de síntese descritas ou na preparação dos reagentes adequados utilizados, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou 46 6961 reactivos nalgumas das moléculas utilizadas. Isto pode ser realizado utilizando os grupos protectores convencionais, de preferência os descritos na literatura [Protective groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991] . Os grupos protectores podem ser removidos numa fase subsequente adequada, por métodos conhecidos na arte anterior. As descrições da literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da revelação.
Se os derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) são obtidos na forma de uma mistura de estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, as referidas misturas podem ser separadas por meio de processos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo métodos cromatográficos ou cristalização com agentes quirais.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento que compreende pelo menos um derivado de indol-4-il sulfonamida de fórmula geral (I) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou 47 6961 doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para a manutenção, aumento, ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento que compreende pelo menos um derivado de indol-4-il sulfonamida de fórmula geral (Ia) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente, pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. 48 6961
Este medicamento é adequado para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos, de forma mais adequada, mais adequado para regulação do receptor de serotonina 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável. 49 6961
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um derivado de indol-4-il sulfonamida de fórmula geral (Ib) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para a regulação do receptor ό-ΗΤβ, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais 50 6961 preferencialmente em humanos, mais adequado para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6, em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um derivado de indol-4-il sulfonamida de fórmula geral (Ic) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para a regulação do receptor 5-ΗΤε, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência 51 6961 diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6, em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos. 0 medicamento obtido de acordo com a presente invenção é particularmente adequado para a administração a mamíferos, incluindo humanos. 0 medicamento pode ser preferencialmente administrado a todos os grupos etários, nomeadamente crianças, adolescentes e adultos.
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença 52 6961 relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de 53 6961 preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia , caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6, em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos, mais preferencialmente para o fabrico de um medicamento para a regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável em humanos e/ou em animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos. 54 6961
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida com a fórmula geral (Ib) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-ΗΪ6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos, mais preferencialmente para o fabrico de um medicamento para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de 55 6961 distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Um outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida com a fórmula geral (Ic) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, 56 6961 distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-ΗΪ6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos. A preparação de composições farmacêuticas correspondentes, bem como dos medicamentos formulados pode ser realizada por meio de métodos convencionais conhecidos da arte anterior, por exemplo baseados nos índices "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edição, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edição, Swarbrick, J. and Boylan, J.C. (Eds.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2002); "Modern Pharmaceutics", Quarta edição, Banker G.S. e Rhodes C.T. (Eds.) Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2002), e "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. e Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). As descrições da literatura respectiva são incorporadas como referência e são parte desta revelação.
As composições farmacêuticas, bem como os medicamentos formulados, preparados de acordo com a presente invenção podem, adicionalmente a pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou 57 6961 diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente ou um seu solvato correspondente, compreender outras substâncias auxiliares convencionais conhecidas na arte anterior, de preferência como excipientes, agentes de enchimento, solventes, diluentes, corantes, agentes de revestimento, agentes formadores de matriz e/ou ligantes. Como é do conhecimento do perito na arte, a escolha das substâncias auxiliares e das suas quantidades depende da via de administração pretendida, por exemplo, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, oral, bucal ou tópica.
Medicamentos adequados para administração oral são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas ou multipartícuias, de preferência grânulos ou sedimentos, opcionalmente submetidos a compressão em comprimidos, inseridos em cápsulas, ou suspensos em soluções, suspensões ou líquidos adequados.
Os medicamentos adequados para administração parentérica, tópica inalatória podem ser, de preferência, seleccionados do grupo constituído por soluções, suspensões, preparações secas de reconstituição rápida e também sprays.
Os medicamentos adequados para administração oral ou percutânea podem libertar os compostos de sulfonamida de fórmula geral (I) de um modo controlado, sendo a preparação destes medicamentos de libertação controlada geralmente bem conhecida na arte anterior. 58 6961
As formas de libertação controlada adequadas, bem como os materiais e métodos para a sua preparação, são conhecidos na arte anterior, por exemplo, dos índices "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, J.JI, Hadgraft, J. e Roberts, M.S. (Eds.), Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press, Inc., Boca Raton (1983), e por Takada, K. e Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), Vol. 2, 698-728. As referências de literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da revelação. O medicamento da presente invenção também pode ter pelo menos um revestimento entérico que se dissolve de acordo com o pH. Como resultado deste revestimento, o medicamento passa através do estômago sem se dissolver e os compostos de fórmula geral I são apenas libertados no tracto intestinal. O revestimento entérico preferencialmente dissolve-se a um pH entre 5 e 7,5. Os materiais e métodos adequados para preparar revestimentos entéricos também são conhecidos na arte anterior.
Tipicamente, as composições farmacêuticas e os medicamentos compreendem de 1 a 60% em peso de um ou mais derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) , e de 40 a 99% em peso de um ou mais excipientes. 59 6961 A quantidade de substância do fármaco a ser administrada ao paciente varia de acordo com o peso do paciente, a via de administração, a indicação e gravidade do distúrbio. Normalmente, administra-se de 1 mg a 2 g de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), por paciente, por dia. A dose diária total pode ser administrada ao paciente em uma ou mais doses. Métodos Farmacêuticos: LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE SEROTONINA 5HT6
As membranas de células HEK-293 que expressam o receptor 5HT6 humano, recombinante, foram fornecidas por biologia de receptor. A concentração de receptor nas referidas membranas é de 2,18 pmol/mg de proteína e a concentração de proteína é de 9,17 mg/ml. 0 protocolo experimental segue o método de B.L. Roth et al. [B.L. Roth, S.C. Craigo, M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipshychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403], com ligeiras modificações. A membrana comercial é diluída (diluição 1:40) com o tampão de ligação: Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,14). O radioligando utilizado é [3H]-LSD a uma concentração de 2,7 nM, sendo o volume final de 200 μΐ. A incubação tem início adicionando 100 μΐ da suspensão de membranas (* 22,9 pg da proteína de membrana), e é prolongada durante 60 minutos a uma temperatura de 37°C. A incubação termina por filtração rápida num Harvester Brandel Cell através de filtros de fibra de vidro da marca registada 60 6961
Schleicher & Schuell GF 3362, pré-tratados com uma solução de polietilenoimina a 0,5%. Os filtros são lavados três vezes com três mililitros de tampão Tris HC1 50 mM, pH 7,4. Os filtros são transferidos para frascos e adiciona-se a cada frasco 5 ml de cocktail de cintilação líquida Ecoscint H. Os frascos são deixados a equilibrar durante várias horas antes da sua contagem num contador de cintilação 1414 Wallac Winspectral. A ligação não específica é determinada na presença de serotonina 100 μΜ. Os ensaios são realizados em triplicado. As constantes de inibição (Ki, nM) são calculadas por análise de regressão não linear, utilizando o programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
As descrições de literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da presente invenção. MEDIÇÕES DA INGESTÃO DE ALIMENTOS (MODELO COMPORTAMENTAL)
Utilizam-se ratos W, macho (200-270 g) de Harlan, S.A. Os animais são aclimatados às instalações durante pelo menos 5 dias, antes de serem submetidos a qualquer tratamento. Durante este período, os animais são acomodados (em grupos de cinco) em gaiolas translúcidas e têm livre acesso a água e alimentos. Os animais são acomodados em gaiolas individuais pelo menos 24 horas antes de iniciar o tratamento. O efeito agudo dos derivados de sulfonamida de fórmula (I) utilizados inventivamente na ingestão de alimentos em ratos em condições de jejum é determinado como se segue: 61 6961
Os ratos são mantidos em condições de jejum durante 23 horas, nas suas gaiolas individuais. Após este período os ratos são tratados, oral ou intraperitonealmente com uma dose de uma composição que contém um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), ou uma composição correspondente (veículo) sem o referido derivado de sulfonamida. Imediatamente a seguir, é fornecido ao rato alimento pré-pesado e a ingestão de alimentos acumulada é medida após 1, 2, 4 e 6 horas.
Este método de medição de ingestão de alimentos também está descrito nas publicações de Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224, e Turnbull et al.,
Diabetes, Vol. 51, August, 2002. As descrições bibliográficas respectivas são incorporadas como referência e constituem parte da revelação. A preparação de novos compostos de acordo com a invenção é apresentada nos exemplos seguintes. Também se descreve a afinidade para o receptor de serotonina 5HT6, bem como as fórmulas galénicas aplicáveis aos compostos da invenção. Os exemplos a seguir, dados como um exemplo ilustrativo não deverão, em nenhum modo, limitar o âmbito da invenção.
Exemplos:
Exemplo 1.- Preparação de N-[l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Adicionaram-se 185,6 mg (0,66 mmol) de cloreto de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo a uma solução de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo em 2 ml 62 6961 de dimetilformamida e 116 mg de N-etildiisopropilamina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida foi evaporada até à secura, ligeiramente alcalinizada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi repetidamente lavada com água e solução saturada de bicarbonato de sódio, foi separada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi evaporada até à secura e o sólido resultante foi purificado por cromatografia, obtendo-se 111 mg (42%) de N-[l-(2- dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-5-cloro-3-metil-benzo [b]tiofeno-2-sulfonamida, como um sólido cremoso.
Exemplo 2.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftleno-2-sulfonamida
Obtiveram-se 121 mg (51%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 149,5 mg (0,66 mMol) de cloreto de naftaleno-2- sulfonilo, por meio do processo descrito no exemplo 1, como um sólido cremoso.
Exemplo 3.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftaleno-l-sulfonamida
Obtiveram-se 130 mg (55%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 149,5 mg (0,66 mMol) de cloreto de naftaleno-1- sulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido cremoso. 63 6961
Exemplo 4,- Preparação de N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-4-fenilbenzenossulfonamida
Obtiveram-se 107 mg (42%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 169 mg (0,66 mMol) de cloreto de 4- fenilbenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no
Exemplo 1, como um sólido cremoso.
Exemplo 5.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-2-(naftaleno-l-il)-etanossulfonamida
Obtiveram-se 52 mg (21%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 168 mg (0,66 mMol) de cloreto de 2-(baftaleno-l-il)-etanossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido amarelado.
Exemplo 6.- Preparação de N-[l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida
Obtiveram-se 220 mg (84%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mmol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 177 mg (0,66 mMol) de cloreto de 4- fenoxibenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um óleo.
Exemplo 7.- Preparação de N-[l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida 64 6961
Obtiveram-se 93 mg (38%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 162 mg (0,66 mMol) de cloreto de 3,5- diclorobenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido cremoso.
Exemplo 8.- Preparação de 6-cloro-N-[l-(2-dimetilaminoetil)-1H-indolo-4-il]-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamida
Obtiveram-se 100 mg (39%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 170 mg (0,66 mMol) de cloreto de 6-cloro-imidazo[2,Ιό] tiazolo-5-sulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido cremoso.
Os rendimentos são indicativos e não foi feito nenhum esforço adicional para os melhorar. O ponto de fusão e dados espectroscópicos para identificar alguns dos compostos da presente invenção são indicados na tabela seguinte.
65
6961
67
6961
Dados farmacêuticos: A ligação dos novos compostos de fórmula geral (la e Ib e Ic) ao receptor 5-ΗΤε foi determinada como anteriormente descrito.
Os resultados de ligação para alguns dos compostos da presente invenção estão indicados na tabela seguinte:
Tabela % Inibição IO"6 M 83.9 104.3 94.8 4 6.6 98.1 55.8 72.3
Exemplo 1 2 3 4 5 6 7 A posologia diária em medicina humana está compreendida entre 1 miligrama e 2 gramas de produto medicinal que pode ser administrado numa ou em várias doses. As composições são preparadas em formas que são compatíveis com a via de administração utilizada, de preferência comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, supositórios, soluções ou suspensões. Estas composições são preparadas por meio de métodos conhecidos e compreendem de 1 a 60% em peso da substância do fármaco (composto de fórmula geral I), e 40 a 99% 69 6961 em peso do veículo farmacêutico adequado, compatível com a substância do medicamento e a forma física da composição utilizada. A fórmula de um comprimido que contém um produto da invenção é proporcionada a título de exemplo:
Exemplo de fórmula por comprimido: 5 mg 60 mg 25 mg 5 mg 3 mg 1 mg 1 mg 100 mg
Exemplo 1
Lactose
Celulose cristalina
Povidona K 90
Amido pré-gelatinizado Dióxido de silício coloidal
Estearato de magnésio Peso total por comprimido
Lisboa, 27 de Agosto de 2009 70
Claims (81)
- 6961 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de sulfonamida de fórmula geral (Ia),(la). em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio , halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, 1 6961 R4 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao memos tempo, e se um deles, R8 ou R9, é um radical alifático C1-C4, saturado ou insaturado, linear ou ramificado pelo menos monossubstituído, 0 outro é um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto de ponte, formam um anel heterocílico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e 2 6961 n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2, R3, R1, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído. 3 1 caracterizado por R2 representar hidrogénio, um radical 2 Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 3, 6961 alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido.
- 5. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizado por R8 e R9, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto de ponte, formam um anel heterocilico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5- 6- ou 7-membros.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R8 e R9, idênticos ou diferentes representarem, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, ou R8 e R9 juntamente com o átomo de azoto de ponte formam um radical seleccionado do grupo constituído por 4 6961 6961 / \ ~\J>/"Λ —Ν N—R” \_/em que R11, se presente, representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 ou um radical benzilo.
- 7. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 6, caracterizado por A representar um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou β-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel.
- 8. Composto de sulfonamida de fórmula geral (Ib)5 6961 em que R1 representa um radical -NR8R9, R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R4 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, R e R , idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno monossubstituido e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus 6 6961 estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R2, R3, R5, R6 e R7, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por R4 representar hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2_C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido.
- 11. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 10, caracterizado por R8 e R9, idênticos ou diferentes representarem, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C4 linear ou ramificado, com a condição de que R8 e R9 não representam hidrogénio ao mesmo tempo.
- 12. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 8 a 11, caracterizado por A representar um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que 7 6961 pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel.
- 13. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 12 seleccionado do grupo constituído por [ 1 ] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofene-2-sulfonamida, [2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida, [3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida, [4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il] -4-fenilbenzenossulfonamida, [5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il] -2-(naftaleno-l-il)-etanossulfonamida, [6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida, [7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-4-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida e [8] 6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indol-4-il]-imidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonamida e seus sais correspondentes e solvatos correspondentes.
- 14. Processo para obter um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib), de acordo com uma ou mais das 8 6961 reivindicações 1-13, caracterizado por se reagir um composto de fórmula geral (II), ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada, o o (H) em que A tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 13 e X é um grupo que se despede aceitável, com pelo menos um 4-aminoindolo de fórmula geral (III), ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada;(III) em que R1 - R7 e n têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 13, para se obter a sulfonamida correspondente e, opcionalmente, a partir do último, os grupos protectores podem ser removidos, se necessário.
- 15. Processo para obter um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib), de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 13, em que R1-R3, R5-R7, n e A têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -13, e R4 representa alquilo-Ci-C6, caracterizado por se reagir 9 6961 pelo menos um composto de fórmula geral (Ia) e/ou pelo menos um composto de fórmula geral (Ib) , em que R4-R3, R5-R7, n e A têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 -13, e R4 representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de alquilo ou sulfato de dialquilo.
- 16. Processo para preparar os sais dos compostos de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib), de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 13, que consiste em reagir pelo menos um composto de fórmula geral (Ia) e/ou pelo menos um composto de fórmula geral (Ib) com um ácido mineral, ou um ácido orgânico, num solvente adequado.
- 17. Medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 e opcionalmente pelo menos um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis.
- 18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17, para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia 10 6961 infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade).
- 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos é seleccionado do grupo constituído por regulação do apetite e manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
- 20. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
- 21. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio do tracto gastrointestinal é a síndrome do intestino irritável.
- 22. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio neurodegenerativo é seleccionado do grupo constituído por doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e/ou esclerose múltipla.
- 23. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a regulação do receptor 5-HT6.
- 24. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos. 11 6961
- 25. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de um medicamento para a regulação do apetite.
- 26. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de um medicamento para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
- 27. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade.
- 28. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da bulimia.
- 29. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da anorexia.
- 30. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da caquexia.
- 31. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina). 12 6961
- 32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
- 33. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal.
- 34. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da sindrome do intestino irritável.
- 35. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da ansiedade.
- 36. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da depressão.
- 37. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios bipolares.
- 38. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de memória cognitiva. 13 6961
- 39. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de processos de demência senil.
- 40. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
- 41. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença.
- 42. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Huntington.
- 43. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de demências em que predomina um déficit cognitivo.
- 44. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da esclerose múltipla.
- 45. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da psicose. 14 6961
- 46. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade).
- 47. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
- 48. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de esquizofrenia.
- 49. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para melhoria cognitiva.
- 50. Medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 e opcionalmente um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis.
- 51. Medicamento de acordo com a reivindicação 50 para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de 15 6961 distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade).
- 52. Medicamento de acordo com a reivindicação 51, em que o distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos é seleccionado do grupo que consiste de regulação do apetite e manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
- 53. Medicamento de acordo com a reivindicação 51, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
- 54. Medicamento de acordo com a reivindicação 51, em que o distúrbio do tracto gastrointestinal é a sindrome do intestino irritável.
- 55. Medicamento de acordo com a reivindicação 51, em que o distúrbio neurodegenerativo é seleccionado do grupo constituído por doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e/ou esclerose múltipla.
- 56. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6.
- 57. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento 16 6961 para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos.
- 58. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a regulação do apetite.
- 59. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
- 60. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade.
- 61. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da bulimia.
- 62. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da anorexia.
- 63. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da caguexia.
- 64. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina). 17 6961
- 65. Utilização de acordo com a reivindicação 64, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
- 66. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal.
- 68. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da sindrome do intestino irritável.
- 68. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da ansiedade.
- 69. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da depressão.
- 70. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios bipolares.
- 71. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de memória cognitiva. 18 6961
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- 73. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
- 74. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Parkinson.
- 75. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Huntington.
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- 80. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
- 81. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de esquizofrenia.
- 82. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 8 a 13 para o fabrico de um medicamento para melhoria cognitiva. Lisboa, 27 de Agosto de 2009 20
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