PT1660077E - Derivados de indol-6 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6 - Google Patents

Derivados de indol-6 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6 Download PDF

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PT1660077E
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Xavier Codony Soler
Alberto Dordalzueras
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Description

6960
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE INDOL-6 SULFONAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES DE 5-HT-6 A presente invenção refere-se a novos derivados de sulfonamida, de fórmula geral (Ia, Ib, Ic) ,
opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência, enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou seus sais, de preferência os sais fisiologicamente aceitáveis correspondentes, ou solvatos correspondentes; aos processos para a sua preparação, à sua aplicação em medicamentos em terapêutica em humanos e/ou veterinária, e a composições farmacêuticas que os contêm.
Os novos compostos da presente invenção podem ser utilizados na indústria farmacêutica como intermediários e para o fabrico de medicamentos. 6960 A superfamília de receptores de serotonina (5-HT) compreende 7 classes (5-HTi-5-HT7) , que abrangem 14 subclasses humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. 0 receptor 5-HT6 foi o último receptor de serotonina identificado por clonagem molecular em ratos [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] bem como em humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar diferentes distúrbios do sistema nervoso central e do sistema gastrointestinal, bem como a sindrome do intestino irritável. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar a ansiedade, depressão e distúrbios de memória cognitiva [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sei., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Verificou-se que os anti-psicóticos tipicos e atípicos para tratar a esquizofrenia têm uma afinidade elevada para os receptores 5-HT6 [B.L. Roth, et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al, Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Os compostos com uma afinidade para o receptor 5-HT6 são úteis para tratar a hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 2 6960 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379] . 0 pedido de patente WO 01/32646 revela sulfonamidas derivadas de biciclos, em que cada um dos anéis tem 6-membros, anéis aromáticos ou heteroaromáticos com actividade de antagonista do receptor 5-HT6. 0 pedido de patente EP 0 733 628 revela sulfonamidas derivadas de indolo com actividade antagonista do receptor 5-HTif, úteis para o tratamento de enxaquecas.
Além disso, verificou-se que o receptor 5-HT6 desempenha um papel na ingestão dos alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Os distúrbios alimentares, em particular a obesidade, são uma ameaça grave e cada vez mais frequente para a saúde de humanos de todas as idades, uma vez que estas doenças aumentam o risco de desenvolver outras doenças graves e mesmo mortais, em particular diabetes e doenças das artérias coronárias.
Assim, um objecto da presente invenção é proporcionar novos compostos, particularmente adequados como substâncias activas em medicamentos, de preferência em medicamentos para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos, de um modo preferido para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade, bulimia, anorexia, 3 6960 caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhorias cognitivas, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Verificou-se que os compostos de indol-6-il sulfonamida de fórmulas gerais (Ia, Ib, Ic) descritos a seguir apresentam uma afinidade para o receptor 5-HT6. Estes compostos são portanto adequados para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos, de um modo preferido para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso 4 6960 central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e/ou animais, de preferência mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Deste modo, um aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ia),
(la) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, 5 6960 R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R6 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao mesmo tempo, e se um deles, R8 ou R9, é um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, 0 outro é um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com 0 átomo de azoto da ponte, formam um anel heterocilico saturado ou insaturado opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um 6 6960 heteroátomo como membro do anel, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituido e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e n é 0, 1, 2, 3 or 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ib)
(Ib) 7 6960 em que R1 e um radical -NR8R9, R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R6 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituido e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis, n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou na 8 6960 forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Ainda outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ic),
em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical 9 6960 alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R6 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto da ponte, formam um anel heterocilico opcionalmente pelo menos monossubstituido, saturado ou insaturado, pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituido e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, num ou mais dos 10 6960 seus anéis e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Se uma ou mais das porções R2 a R9 representa um radical alifático saturado ou insaturado, isto é, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo que é substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado, salvo indicação em contrário, do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo e trifluorometilo.
Se R1 é um radical cicloalifático saturado ou insaturado, contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, que é substituído por um ou mais substituintes e/ou é condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que é substituído por um ou mais substituintes, podendo cada um deste substituintes ser preferencialmente escolhido, salvo se definido em contrário, do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo- 11 6960
Ci-Cê linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, e benzilo, mais preferencialmente seleccionado do grupo constituído por alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e benzilo.
Os heteroátomos do referido radical cicloalifático e/ou do anel cicloalifático mono- ou biciclico podem, independentemente um do outro, ser escolhidos preferencialmente do grupo que consiste de azoto, enxofre e oxigénio, mais preferencialmente o azoto é escolhido como heteroátomo. 0 referido radical cicloalifático pode conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo acima mencionado, contendo de preferência 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo acima mencionado.
Se R8 e R9 em conjunto com o átomo de azoto da ponte formam um anel heterociclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que pode conter pelo menos um outro heteroátomo como membro de anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente um heteroátomo como membro de anel, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente escolhido, salvo se definido em contrário, a partir do grupo constituído por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado e benzilo, mais 12 6960 preferencialmente a partir do grupo constituído por alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e benzilo.
Se o anel heterocíclico contém um ou mais heteroátomos adicionais e/ou se um ou ambos os anéis mono- ou bicíclico contêm um ou mais heteroátomos adicionais, estes heteroátomos podem, independentemente uns dos outros, ser preferencialmente escolhidos do grupo que consiste de azoto, enxofre e oxigénio, mais preferencialmente o azoto é escolhido como um heteroátomo. 0 referido anel heterocíclico pode conter 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais escolhidos de grupo acima referido, de preferência contém 0 ou 1 heteroátomos seleccionados do grupo acima referido.
Se A é um sistema de anel aromático mono- ou policíclico contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno pelo menos monossubstituído e que pode ser substituído com um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado, salvo definição em contrário, do grupo constituído por hidroxilo, halogéneo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, 0-fenilo, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado e um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído e um heteroarilo de 5 a 6 membros, mais preferencialmente do grupo constituído por halogéneo, alquilo- Ci-Cê linear ou ramificado, -O-fenilo, fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído e heteroarilo de 5 a 6 membros, ainda mais preferencialmente do 13 6960 grupo constituído por flúor, cloro, 0-fenilo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído e heteroarilo de 5 a 6 membros.
Se um ou mais dos anéis de um sistema de anel aromático mono- ou policíclico contém um ou mais heteroátomos, estes heteroátomos - tais como os heteroátomos do radical heteroarilo de 5 a 6 membros anteriormente referido - podem ser preferencialmente escolhidos do grupo constituído por azoto, enxofre e oxigénio.
Se o radical fenilo anteriormente mencionado é ele próprio substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente escolhido do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, radical trifluorometilo, radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo Ci-Cê linear ou ramificado.
Se o grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno anteriormente referido é substituído por um ou mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente escolhido do grupo constituído por hidroxilo, halogéneo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, perfluoroalcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, ou um radical fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído. Se o referido radical fenilo é ele próprio substituído por um ou 14 6960 mais substituintes, cada um destes substituintes pode ser preferencialmente seleccionado do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-Cg linear ou ramificado, alquiltio-Ci-Cg linear ou ramificado, radical trifluorometilo, radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um alquilo C1-C6 linear ou ramificado.
Se um ou mais dos substituintes R2, R3, R4, R5 e R7 representa um radical alcoxi, o referido radical pode ter 1 a 6, de preferência 1 a 3 átomos de carbono.
Os peritos na arte compreendem que o termo "condensado" indica que os anéis condensados partilham mais do que um átomo. Os termos "anelado" ou "fundido" também podem ser utilizados para este tipo de ligação.
Preferem-se os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros, mais preferencialmente R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical seleccionado do grupo constituído por 15 6960
em que, quando presente, a linha a tracejado representa uma ligação quimica opcional e R10 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R2 a R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, um radical alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2~C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou 16 6960 diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-2 e R1, R6, R8, R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia), em que R6 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, ainda mais preferencialmente R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R9-R5, R7-R9, A e n são como definido acima.
Além disso, também são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo- C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcinilo- C2-C10 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, 17 6960 com a condição de que R8 e R9 não representam hidrogénio ao mesmo tempo e se um deles, R8 e R9, representa um radical C1-C4 alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido 0 outro representa um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R e R em conjunto com 0 azoto de ponte formam um anel heterociclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel são de 5- 6- ou 7-membros e R9-R7, A e n são como acima definido. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) , em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao mesmo tempo e se um deles, R8 ou R9, é um radical C1-C4 alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, o outro é um radical alifático saturado ou 18 6960 insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, com pelo menos cinco átomos de carbono ou R8 e R9 juntamente com o azoto de ponte formam um radical seleccionado do grupo constituído por
em que R11 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cê ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R8-R7, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em 19 6960 que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
-(CH2W
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um 20 6960 grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2, e R4-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci-Cê opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
21 6960
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-Cê linear ou ramificado, alquiltio-Ci~C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3 ou 4 e R2-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser 22 6960 substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo, e -O-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci-2 6960
—(CH2)m1
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, 23 6960 W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2, e R4-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ia) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente né2eR4aR9eA são como acima definido.
Os compostos de fórmula geral (Ia) mais preferidos são seleccionados do grupo constituído por [9] 5-Cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-l-il)etil-1 H-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamide, [10] N- (1-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]-naftaleno-2-sulfonamide, [11] N-[1-[2-Pirrolidin-l-il]etil]-lH-indol-6-il]-naftaleno-l-sulfonamide, [12] 6-Cloro-N-[1-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamide, [13] 4-Fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida [14] 2-(Naft-l-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)-etil)-1H- 24 6960 indol-6-il)-etanossulfonamida, [15] 4-Fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida e [16] 3,5-Dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida, e os seus sais e solvatos correspondentes.
Adicionalmente, são também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que em que R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, radical alcoxi-Ci-C6 um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2_C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio e R1, R6, R8, R9, A e n são como definido acima.
Também são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R6 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos 25 6960 monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente, R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R5, R7-R9, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são também preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-C4 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido e R^R7, A e n são como definido acima. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-C2, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao mesmo tempo e R1-R7, A e n são como definido acima.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou β-membros, que 26 6960 pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci_C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
—(CH2)m1
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um 27 6960 radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R3-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, 28 6960 ou um radical seleccionado do grupo constituído por
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3 ou 4 29 6960 e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo, e imidazo[2,1 —b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído cloro, metilo, fenilo e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci-2 ou um radical seleccionado do grupo constituído por
—(CH2)m1
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 30 6960 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R1-R9 e n são como acima definido. Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ib) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente n é 2 e R1 a R9 e A são como definido acima.
Os compostos mais preferidos são os derivados de sulfonamida de fórmula (Ib) seleccionados do grupo constituído por [1] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamide, [2] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-2-sulfonamida, 31 1 N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-1- 6960 sulfonamida, [4] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamida, [5] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il] -4-fenilbenzenossulfonamida, [6] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanossulfonamida, [7] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida, [8] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida, e os seus sais e solvatos correspondentes.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de fórmula geral (Ic) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros, 32 6960 mais preferencialmente R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical seleccionado do grupo constituído por 6960
N—R10
N' / R10 e R10 em que, quando presente, a linha a tracejado representa uma ligação química opcional e R10 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R2 a R9, Δ e n são como definido acima. São também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um hidrogénio, um radical alcoxi-Ci-Cê linear ou ramificado, um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci_C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, 33 6960 ainda mais preferencialmente R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um hidrogénio e R1, Rê, R8, R9, A e n são como acima definido. São também preferidos derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R6 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2_C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, mais preferencialmente R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ainda mais preferencialmente R6 representa hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R3-R5, R7-R9, A e n são como acima definido.
Adicionalmente, são também preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-Ci0 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, 34 6960
Ou R8 e R9 em conjunto com o azoto de ponte formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel são de 5- 6- ou 7-membros e R1-R7, A e n são como acima definido. São particularmente preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) , em que R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, hidrogénio, ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado ou R8 e R9 juntamente com o azoto de ponte formam um radical seleccionado do grupo constituído por
35 6960 em que R11 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 ou um radical benzilo, de preferência hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C2 e R1-R7, A e n são como definido acima.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci-Cê opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, de preferência A representa um sistema de anel aromático mono ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
36 6960
(CH2>m1
em que X, Y, z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R e R , idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R4-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida 37 6960 de fórmula geral (Ic) em que A representa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o(s) anel tem 5- ou β-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci-Cê opcionalmente pelo menos monossubstituido, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituido, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel, mais preferencialmente A representa um sistema de anel aromático mono ou policiclico, opcionalmente pelo menos monossubstituido, em que o sistema de anel tem 5- ou 6-membros e em que um ou mais dos anéis contém pelo menos um heteroátomo, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado de entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-Cê linear ou ramificado, alquiltio-Ci-C6 linear ou ramificado, um 38 6960 radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13 radical, em que R12 e R13, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado e méO, 1, 2, 3 ou 4 e R1-R9 e n são como acima definido.
Adicionalmente, são preferidos os derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que A representa um radical heteroarilo seleccionado do grupo constituído por benzo[b]tiofenilo, e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci_2, ou um radical seleccionado do grupo constituído por
39 6960
X ,^γ*,
—(CH2)m1-p -pY em que X, Y, Z, independentemente uns dos outros representam, cada um, um radical seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor, cloro, bromo, alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, alquiltio-Cq-Cg linear ou ramificado, um radical trifluorometilo, um radical ciano e um radical -NR12R13, em que R e R , idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, W representa uma única ligação química entre os dois anéis, um grupo CH2, 0, S ou um radical NR14, em que R14 é hidrogénio ou um alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, méO, 1, 2, 3ou4e ml é 1 ou 2, de preferência 2 e R4-R9 e n são como acima definido. Adicionalmente, são preferidos os derivados de 40 6960 sulfonamida de fórmula geral (Ic) em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência n é 1 ou 2; mais preferencialmente n é 2 e R1 a R9 e A são como definido acima.
Um outro aspecto da presente invenção são compostos de fórmula geral (Ic),
em que R1 representa um radical -NR8R9, R2, R3, R4, R5 e R7 representam, cada um, hidrogénio, R6 representa hidrogénio, R8 e R9, idênticos ou diferentes representam, cada um, ou um metilo, etilo, n-propilo ou n-propilo, mais preferencialmente metilo, ou 8 9 R e R juntamente com o azoto de ponte formam um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, mais preferencialmente formam 41 6960 um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina e A representa um radical arilo ou heteroarilo seleccionado do grupo constituído por fenilo, naftilo, benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1—b]tiazolilo que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, seleccionados do grupo constituído por cloro, metilo, fenilo e -0-fenilo e/ou que podem ser ligados através de um grupo alcileno-Ci_2 e n é 2, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
Os compostos mais preferidos são derivados de sulfonamida de fórmula geral (Ic) seleccionados do grupo constituído por [1] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida, [2] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-2-sulfonamida, [3] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-1-sulfonamida, [4] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-6- 42 6960 cloroimidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonamida, [5] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-4-fenilbenzenossulfonamida, [6] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-2-(naftaleno- 1- il)-etanossulfonamida, [7] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida, [8] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il] -3,5-di clorobenzenossulfonamida, [9] 5-Cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-l-il)etil-lH-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida, [10] N-(1-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]-naftil- 2- sulfonamida, [11] N-[1-[2-Pirrolidin-l-il]etil]-lH-indol-6-il] -naftaleno-1-sulfonamida, [12] 6-Cloro-N-[1-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamida, [13] 4-Fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida, [14] 2-(Naft-l-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H- 43 6960 indol-6-il)-etanossulfonamida, [15] 4-Fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida e [16] 3,5-Dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida, e seus sais e solvatos correspondentes. A presente invenção refere-se igualmente aos sais, de preferência aos sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib) e/ou de fórmula geral (Ic), de preferência aos sais de adição de ácidos minerais, mais preferencialmente de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e os sais de ácidos orgânicos, mais preferencialmente de ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc. A seguir, a expressão derivados de sulfonamida de fórmula geral (I), refere-se a um ou mais compostos de fórmula geral (Ia) e/ou a um ou mais compostos de fórmula geral (Ib) e/ou a um ou mais compostos de fórmula geral (Ic), respectivamente e opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um 44 6960 seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato, correspondente.
Outro aspecto da presente invenção consiste de um processo para preparar novos derivados de fórmula geral (I) , em que R1-R9, n e A têm o significado anteriormente indicado, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula geral (II),
(li) em que A tem o significado anteriormente mencionado e X é um grupo que se despede aceitável, de preferência um átomo de halogéneo, mais preferencialmente cloro; é reagido com pelo menos um 6-aminoindolo de fórmula geral (III) substituído ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada;
(III) em que R1-R7 e n têm o significado anteriormente indicado, e, se necessário, os grupos protectores são removidos de forma a obter o derivado de sulfonamida correspondente de fórmula (I), que pode ser purificado e/ou isolado por meio de métodos 45 6960 convencionais conhecidos na arte anterior. A reacção entre os compostos de fórmula geral (II) e (III) é normalmente realizada na presença de um meio de reacção orgânico, de preferência na presença de um éter de dialquilo, mais preferencialmente éter dietilico ou um éter ciclico, mais preferencialmente tetra-hidrofurano, ou dioxano, um hidrocarboneto orgânico halogenado, mais preferencialmente cloreto de metileno ou clorofórmio, um álcool, mais preferencialmente metanol ou etanol, um solvente aprótico dipolar, mais preferencialmente acetonitrilo, piridina ou dimetilformamida, ou qualquer meio de reacção adequado. Naturalmente, também se podem utilizar misturas de pelo menos duas das classes dos compostos mencionados, ou pelo menos dois compostos de uma classe. A reacção é de preferência realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica, mais preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos, ou na presença de uma base orgânica, mais preferencialmente trietilamina, N-etildiisopropilamina ou piridina.
As temperaturas de reacção mais adequadas variam entre 0°C e a temperatura ambiente, isto é, aproximadamente 25°C, e o tempo de reacção compreende preferencialmente de 5 minutos a 24 horas. 0 derivado de sulfonamida de fórmula geral (I) resultante pode ser purificado e/ou isolado de acordo com métodos 46 6960 convencionais conhecidos na arte anterior.
De preferência, os derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) podem ser isolados evaporando o meio reaccional, adicionando água e, se necessário, ajustando o pH de modo a se obter um sólido que pode ser isolado por filtração; ou pode ser extraído com um solvente imiscível com água, de preferência clorofórmio, e ser purificado por cromatografia ou recristalização de um solvente adequado.
Os compostos de fórmula geral (II) estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo, por métodos semelhantes aos descritos na literatura [E.E.Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Os compostos de fórmula geral (III) também podem ser preparados de acordo com métodos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo por métodos semelhantes aos descritos na literatura: [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1 D antagonists. W0 9532967 AI 19951207; Basanagoudar, L.D.; Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian Chemical Society (1972), 49 (8), 811-13.; Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai, Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Dominguez, Celia; Elbaum, Daniel; Germain, Julie; Geuns-Meyer, Stephanie; Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim, Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu; Patel, Vinod F.; Smith, Leon M.; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi, Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. 47 6960
Preparation of heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis mediated diseases. WO 0266470 AI 20020829. European Journal of Medicinal Chemistry, 23 (4), 373-7; 1988]. Um destes consisted a rdução do grupo nitro de derivaos de formula geral (IV) por métodos conhecidos na arte, como por example YAMASHKIN, S.A.; YUROVSKAYA, M.A.; Chem Heterocycl Compd (N.Y.), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S.R.; KERR, M.A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14), 2411-2414. MACOR, J.E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth Common, 1993, 23 (1), 65-72,
em que R1-R7 e n têm o significado anteriormente indicado, ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada e, se necessário, os grupos protectores são removidos de modo a obter a amina correspondente de fórmula geral (III), que pode ser purificada e/ou isolada por meio de métodos convencionais conhecidos na arte.
Os compostos de fórmula geral (IV) também podem ser preparados de acordo com métodos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo por métodos semelhantes aos no European Journal of Medicinal Chemistry, 23 (4), 373-7; 1988;
Farmaco, 51 (1) , 75-8; 1996; Heterocycles, 55 (6) , 1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; 48 6960
Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4' -oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1 D antagonists, WO 9532967 AI 19951207.
Um deles consiste da alquilação de derivados nitro de fórmula geral (IV) por métodos bem conhecidos na arte MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S. ; ROSSELLO, A.; BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, Ed Sei [FRPSAX] 1996, 51 (1) , 75-78. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L.D.; ROTH, B.D.; TRIVEDI, B.K.; UNANGST, P.C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108,
em que R2-R7 e n têm o significado anteriormente mencionado, ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada e, se necessário, os grupos protectores são removidos de modo a obter a amina correspondente de fórmula geral (III), que pode ser purificada e/ou isolada por meio de métodos convencionais conhecidos na arte anterior.
Os compostos de fórmula geral (V) estão disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados de acordo com métodos convencionais conhecidos da arte anterior, como por exemplo, OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N.H.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 49 6960 1999, 40 (6), 1117-1120. VOROB'EVA, S.L.; BUYANOV, V.N.; SUVOROV, N.N.; Khim Geterosikl Soedin [KGSSAQ] 1991, (5), 636-637. KATRITZKY, A.R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.; Org Prep Proceed Int [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363. MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2), 533-536.
As descrições da literatura correspondente são incorporadas para referência e constituem parte da revelação.
Outro aspecto da presente invenção consiste de um processo para preparar os novos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I), em que R1-R5, R7-R9, A e n têm o significado anteriormente indicado e R6 é um radical alquilo, de preferência um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, por alquilação de um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), em que R1-R5, R7-R9, n e A têm o significado anteriormente indicado e R6 é um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de alquilo ou sulfato de dialquilo. A reacção de alquilação é realizada de preferência na presença de uma base adequada, mais preferencialmente na presença de hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, ainda mais preferencialmente metóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, compostos organometálicos, ainda mais preferencialmente butilitio ou terc-butilítio, na presença de um meio de reacção orgânico, mais preferencialmente éter dialquilico, ainda mais preferencialmente éter dietilico, ou um éter ciclico, ainda mais preferencialmente tetra-hidrofurano ou 50 6960 dioxano, um hidrocarboneto, ainda mais preferencialmente tolueno, um álcool, ainda mais preferencialmente metanol ou etanol, um solvente aprótico dipolar, ainda mais preferencialmente acetonitrilo, piridina ou dimetilformamida, ou qualquer outro meio de reacção adequado. Naturalmente, também se podem utilizar misturas de pelo menos duas das classes dos compostos mencionados, ou pelo menos dois compostos de uma classe.
As temperaturas de reacção mais adequadas variam entre 0°C até à temperatura de ebulição do meio reaccional e os tempos de reacção estão preferencialmente compreendidos entre 1 a 24 horas.
De preferência, o derivado de sulfonamida resultante de fórmula geral (I) pode ser isolado por filtração, concentrando o filtrado sob pressão reduzida, adicionando água e, se necessário, ajustando o pH de modo a se obter um sólido que pode ser isolado por filtração; ou pode ser extraido com um solvente imiscivel com água, de preferência clorofórmio e pode ser purificado por cromatografia ou recristalização de um solvente adequado.
Os sais, de preferência, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), podem ser preparados por meio de métodos convencionais conhecidos na arte anterior, de preferência por reacção com um ácido mineral, mais preferencialmente, por reacção com ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido nítrico, ou por reacção com ácidos orgânicos, mais preferencialmente por 51 6960 reacção com ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc., num solvente adequado, de preferência metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo ou acetona e obtendo os sais resultantes utilizando as técnicas usuais para a precipitação ou cristalização dos sais correspondentes.
Os sais fisiologicamente aceitáveis preferidos dos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) são os sais de adição de ácidos minerais, mais preferencialmente de ácido clorídrico ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido nítrico, e os sais de adição de ácidos orgânicos, mais preferencialmente ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou seus derivados, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido canforsulfónico, etc.
Os solvatos, de preferência os solvatos fisiologicamente aceitáveis, mais preferencialmente hidratos dos derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) ou dos sais fisiologicamente aceitáveis, correspondentes, podem ser preparados por métodos conhecidos na arte anterior.
Durante algumas das sequências de síntese descritas ou na preparação dos reagentes adequados utilizados, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos nalgumas das moléculas utilizadas. Isto pode ser realizado utilizando os grupos protectores convencionais, de preferência os descritos na literatura [Protective groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. 52 6960
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Os grupos protectores podem ser removidos numa fase subsequente adequada, por métodos conhecidos na arte anterior. As descrições da literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da revelação.
Se os derivados de sulfonamida de fórmula geral (I) são obtidos na forma de uma mistura de estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, as referidas misturas podem ser separadas por meio de processos convencionais conhecidos na arte anterior, por exemplo métodos cromatográficos ou cristalização com agentes quirais.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento que compreende pelo menos um derivado de indol-6-il sulfonamida de fórmula geral (I) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para a manutenção, aumento, ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento da 53 6960 obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo I causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-ΗΤβ em humanos e animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento que compreende pelo menos um derivado de indol-6-il sulfonamida de fórmula geral (Ia) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente, pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou 54 6960 doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), mais adequado para regulação do receptor de serotonina 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um derivado de indol-6-il sulfonamida de fórmula geral (Ib) , opcionalmente na forma de um dos seus 55 6960 estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para a regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), mais adequado para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios 56 6960 neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um derivado de indol-6-il sulfonamida de fórmula geral (Ic) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente e opcionalmente pelo menos um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Este medicamento é adequado para a regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, 57 6960 depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), mais adequado para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade) , em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos. 0 medicamento obtido de acordo com a presente invenção é particularmente adequado para a administração a mamíferos, incluindo o homem. O medicamento pode ser preferencialmente administrado a todos os grupos etários, nomeadamente crianças, adolescentes e adultos.
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros , de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente 58 6960 aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-ΗΤβ, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal 59 6960 fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a síndrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos, preferencialmente para o fabrico de um medicamento para a regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de 60 6960 distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável.
Outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida com a fórmula geral (Ib) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente, ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HTg, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo 61 6960 receptor de serotonina 5-HT6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos, preferencialmente para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos.
Um outro aspecto da presente invenção é a utilização de pelo menos um derivado de sulfonamida com a fórmula geral (Ic) anterior, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente ou um seu solvato correspondente, para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, de preferência para a regulação do apetite, para manutenção, aumento ou redução do peso corporal, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), de preferência diabetes do tipo II causada por obesidade, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do 62 6960 tracto gastrointestinal, de preferência a sindrome do intestino irritável, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, de preferência doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose múltipla, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade), e outros distúrbios mediados pelo receptor de serotonina 5-ΗΪ6 em humanos e/ou animais, de preferência em mamíferos, mais preferencialmente em humanos. A preparação de composições farmacêuticas correspondentes, bem como dos medicamentos formulados pode ser realizada por meio de métodos convencionais conhecidos da arte anterior, por exemplo baseados nos índices "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Segunda Edição, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Segunda Edição, Swarbrick, J. and Boylan, J.C. (Eds.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2002); "Modern Pharmaceutics", Quarta edição, Banker G.S. e Rhodes C.T. (Eds.) Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2002), e "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. e Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). As descrições da literatura respectivas são incorporadas como referência e são parte desta revelação.
As composições farmacêuticas, bem como os medicamentos formulados, preparados de acordo com a presente invenção podem, 63 6960 adicionalmente a pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I) , opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, seu racemato, ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal fisiologicamente aceitável correspondente ou um seu solvato correspondente, compreendem outras substâncias auxiliares convencionais conhecidas na arte anterior, de preferência como excipientes, agentes de enchimento, solventes, diluentes, corantes, agentes de revestimento, agentes formadores de matriz e/ou ligantes.
Como é do conhecimento do perito na arte, a escolha das substâncias auxiliares e das suas quantidades depende da via de administração pretendida, por exemplo, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, oral, bucal ou tópica.
Medicamentos adequados para administração oral são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas ou multipartícuias, de preferência grânulos ou sedimentos, opcionalmente submetidos a compressão em comprimidos, inseridos em cápsulas, ou suspensos em soluções, suspensões ou líquidos adequados.
Os medicamentos adequados para administração parentérica, tópica inalatória podem ser, de preferência, seleccionados do grupo constituído por soluções, suspensões, preparações secas de reconstituição rápida e também sprays. 64 6960
Os medicamentos adequados para administração oral ou percutânea podem libertar os compostos de sulfonamida de fórmula geral (I) de um modo controlado, sendo a preparação destes medicamentos de libertação controlada geralmente bem conhecida na arte anterior.
As formas de libertação controlada adequadas, bem como os materiais e métodos para a sua preparação, são conhecidos na arte anterior, por exemplo, dos índices "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, J.JI, Hadgraft, J. e Roberts, M.S. (Eds.), Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press, Inc., Boca Raton (1983), e por Takada, K. e Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1999), Vol. 2, 698-728. As referências de literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da revelação.
0 medicamento da presente invenção também pode ter pelo menos um revestimento entérico que se dissolve de acordo com o pH. Como resultado deste revestimento, o medicamento passa através do estômago sem se dissolver e os compostos de fórmula geral I são apenas libertados no tracto intestinal. O revestimento entérico preferencialmente dissolve-se a um pH 65 6960 entre 5 e 7,5. Os materiais e métodos adequados para preparar revestimentos entéricos também são conhecidos na arte anterior.
Tipicamente, as composições farmacêuticas e os medicamentos compreendem de 1 a 60% em peso de um ou mais derivados de sulfonamida de fórmula geral (I), e de 40 a 99% em peso de um ou mais excipientes. A quantidade de substância do medicamento a ser administrada ao paciente varia de acordo com o peso do paciente, a via de administração, a indicação e gravidade do distúrbio. Normalmente, administra-se de 1 mg a 2 g de pelo menos um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), por paciente, por dia. A dose diária total pode ser administrada ao paciente em uma ou mais doses. Métodos Farmacêuticos: LIGAÇÃO AO RECEPTOR DE SEROTONINA 5HT6
As membranas de células HEK-293 que expressam o receptor 5HT6 humano, recombinante, foram fornecidas por biologia de receptor. A concentração de receptor nas referidas membranas é de 2,18 pmol/mg de proteina e a concentração de proteína é de 9,17 mg/ml. 0 protocolo experimental segue o método de B.L. Roth et al. [B.L. Roth, S.C. Craigo, M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipshychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 66 6960 268, 1403], com ligeiras modificações. A membrana comercial é diluida (diluição 1:40) com o tampão de ligação: Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,14). O radioligando utilizado é [3H]-LSD a uma concentração de 2,7 nM, sendo o volume final de 200 μΐ. A incubação tem início adicionando 100 μΐ da suspensão de membranas (» 22,9 pg da proteína de membrana), e é prolongada durante 60 minutos a uma temperatura de 37°C. A incubação termina por filtração rápida num Harvester Brandel Cell através de filtros de fibra de vidro da marca registada Schleicher & Schuell GF 3362, pré-tratados com uma solução de polietilenoimina a 0,5%. Os filtros são lavados três vezes com três mililitros de tampão Tris HC1 50 mM, pH 7,4. Os filtros são transferidos para frascos e adiciona-se a cada frasco 5 ml de cocktail de cintilação líquida Ecoscint H. Os frascos são deixados a equilibrar durante várias horas antes da sua contagem num contador de cintilação 1414 Wallac Winspectral. A ligação não específica é determinada na presença de serotonina 100 μΜ. Os ensaios são realizados em triplicado. As constantes de inibição (Kj., nM) são calculadas por análise de regressão não linear, utilizando o programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
As descrições de literatura respectivas são incorporadas para referência e constituem parte da presente invenção. MEDIÇÕES DA INGESTÃO DE ALIMENTOS (MODELO COMPORTAMENTAL)
Utilizam-se ratos W, macho (200-270 g) de Harlan, S.A. Os animais são aclimatados às instalações durante pelo menos 5 dias, antes de serem submetidos a qualquer tratamento. Durante 67 6960 este período, os animais são acomodados (em grupos de cinco) em gaiolas translúcidas e têm livre acesso a água e alimentos. Os animais são acomodados em gaiolas individuais pelo menos 24 horas antes de iniciar o tratamento. 0 efeito agudo dos derivados de sulfonamida de fórmula (I) utilizados inventivamente na ingestão de alimentos em ratos em condições de jejum é determinado como se segue:
Os ratos são mantidos em condições de jejum durante 23 horas, nas suas gaiolas individuais. Após este período os ratos são tratados, oral ou intraperitonealmente com uma dose de uma composição que contém um derivado de sulfonamida de fórmula geral (I), ou uma composição correspondente (veículo) sem o referido derivado de sulfonamida. Imediatamente a seguir, é fornecido ao rato alimento pré-pesado e a ingestão de alimentos acumulada é medida após 1, 2, 4 e 6 horas.
Este método de medição de ingestão de alimentos também está descrito nas publicações de Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224, e Turnbull et al., Diabetes, Vol. 51, August, 2002. As descrições bibliográficas respectivas são incorporadas como referência e constituem parte da revelação. A preparação de novos compostos de acordo com a invenção é apresentada nos exemplos seguintes. Também se descreve a afinidade para o receptor de serotonina 5HT6, bem como as fórmulas galénicas aplicáveis aos compostos da invenção. Os exemplos a seguir, dados como um exemplo ilustrativo não 68 6960 deverão, em nenhum modo, limitar o âmbito da invenção.
Exemplos:
Exemplo 1.- Preparação de N-[l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Adicionaram-se 185,6 mg (0,66 mmol) de cloreto de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo a uma solução de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo em 2 ml de dimetilformamida e 116 mg de N-etildiisopropilamina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida foi evaporada até à secura, ligeiramente alcalinizada com solução de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi repetidamente lavada com água e solução saturada de bicarbonato de sódio, foi separada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução orgânica foi evaporada até à secura e o sólido resultante foi purificado por cromatografia, obtendo-se 180 mg (67%) de N—[1— (2 — dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida, como um sólido amorfo.
Exemplo 2.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-naftleno-2-sulfonamida
Obtiveram-se 187 mg (80%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H-indolo e 150 mg (0,66 mMol) de cloreto de 2- naftalenossulfonilo, por meio do processo descrito no exemplo 1, como um sólido. 69 6960
Exemplo 3.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-naftaleno-l-sulfonamida
Obtiveram-se 157 mg (67%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H-indolo e 150 mg (0,66 mMol) de cloreto de 1- naftalenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 4,- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamida
Obtiveram-se 170 mg (67%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 170 mg (0,66 mMol) de cloreto de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 5.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-4 fenilbenzenossulfonamida
Obtiveram-se 184 mg (73%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 167 mg (0,66 mMol) de cloreto de 4- fenilbenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 6.- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-2-(naftaleno-l-il)-etanossulfonamida 70 6960
Obtiveram-se 100 mg (40%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 168 mg (0,66 mMol) de cloreto de 2-(naftaleno-l-il)-etanossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 7,- Preparação de N-[l-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida
Obtiveram-se 190 mg (73%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 177 mg (0,66 mMol) de cloreto de 4-fenoxibenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 8.- Preparação de N-[l-(2-dimetilaminoetil)-lH-indolo-6-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida
Obtiveram-se 100 mg (41%) do composto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-dimetilaminoetil)-1H- indolo e 162 mg (0,66 mMol) de cloreto de 3,5- diclorobenzenossulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 9.- Preparação de 5-Cloro-3-metil-N-[l-[2-(pirrolidin-1-il)etil-lH-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Obtiveram-se 165 mg (58 %) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H-indolo e 186 mg (0,66 mmol) de cloreto de 5-cloro-3-metil- 71 6960 benzo[b]-tiofeno-2-sulfonilo, por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 10.- Preparação de N-(l-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-1H-indol-6-il]-naftil-2-sulfonamida
Obtiveram-se 142 mg (57 %) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H-indolo e 150 mg (0,66 mMol) de cloreto de naftalenossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 11.- Preparação de N-[l-[2-Pirrolidin-l-il]etil]-lH-indol-6-il]-naftaleno-l-sulfonamida
Obtiveram-se 166 (66 %) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H-indol e 150 mg (0,66 mMol) de cloreto de naftalenossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 12.- Preparação de 6-Cloro-N-[l-[2-(pirrolidin-l-il) etil]-lH-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamida
Obtiveram-se 170 mg (59%) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H-indolo e 170 mg de cloreto de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 13.- Preparação de 4-Fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il) etil)-lH-indol-6-il)benzenossulfonamida 72 6960
Obtiveram-se 205 mg (77%) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-1H-indolo e 169 mg (0,66 mmol) de cloreto de 4- fenilbenzenossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um óleo.
Exemplo 14,- Preparação de 2-(Naftil-l-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il) -etanossulfonamida 182 mg (68%) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-ΙΗ-indolo e 182 mg (0,66 mmol) de cloreto de 2-naftaleno-etanossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 15.- Preparação de 4-Fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-l- il) etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida
Obtiveram-se 185 mg (67%) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mmol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il) etil)-1H-indolo e 177 mg (0,66 mmol) de cloreto de 4- fenoxibenzenossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Exemplo 16.-Preparação de 3,5-Dicloro-N-(1-(2-(Pirrolidin-l-il) -lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida
Obtiveram-se 122 mg (46%) do composto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-l-(2-(pirrolidin-l-il) etil)-1H-indolo e 162 mg (0,66 mmol) de cloreto de 3,5- 73 6960 diclorobenzenossulfonilo por meio do processo descrito no Exemplo 1, como um sólido.
Os rendimentos são indicativos e não foi feito nenhum esforço adicional para os melhorar. 0 ponto de fusão e dados espectroscópicos para identificar alguns dos compostos da presente invenção são indicados na tabela seguinte.
74 6960
75 6960
76 6960
11
78
6960
Particularidades farmacêuticas: A ligação dos novos compostos de fórmula geral (I) ao receptor 5-HT6 foi determinada como anteriormente descrito.
Os resultados de ligação para alguns dos compostos da presente invenção estão indicados na tabela seguinte:
Tabela 80 6960 substância do medicamento e a forma fisica da composição utilizada. A fórmula de um comprimido que contém um produto da invenção é proporcionada a titulo de exemplo:
Exemplo de fórmula por comprimido: 5 mg 60 mg 25 mg 5 mg 3 mg
Exemplo 1
Lactose
Celulose cristalina
Povidona K 90
Amido pré-gelatinizado
Dióxido de silício coloidal 1 mg 1 mg 100 mg
Estearato de magnésio Peso total por comprimido
Lisboa, 27 de Agosto de 2009 81

Claims (81)

  1. 6960 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de sulfonamida de fórmula geral (Ia),
    (la) em que R1 representa um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituido, R6 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos 1 6960 monossubstituído, R8 θ R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, com a condição de que R8 e R9 não são hidrogénio ao memos tempo, e se um deles, R8 ou R9, é um radical alifático C1-C4, saturado ou insaturado, linear ou ramificado pelo menos monossubstituído, 0 outro é um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, com pelo menos cinco átomos de carbono, ou R8 e R9 em conjunto com 0 átomo de azoto de ponte, formam um anel heterocílico saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode conter pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel e/ou que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e 2 6960 n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar um radical -NR8R9 ou um radical cicloalifático de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono- ou bicíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro de anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5 ou 6 membros.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2, R3, R1, R2 e R7, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido. 3 1 Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 3, 2 caracterizado por R6 representar hidrogénio, um radical 6960 alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituido.
  4. 5. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 2 3 e R4, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, um radical alcenilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um radical alcinilo-C2-Cio linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto de ponte, formam um anel heterocilico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, que pode ser condensado com um sistema de anel cicloalifático mono ou biciclico, saturado ou insaturado, opcionalmente pelo menos monossubstituido, que contém opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel, em que os anéis do sistema de anel têm 5- 6- ou 7-membros. 4 1 Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por 2 R e R , idênticos ou diferentes representarem, cada um, 3 hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-Cio linear ou ramificado, ou 4 R3 e R4 juntamente com o átomo de azoto de ponte formam um 6960 radical seleccionado do grupo constituído por 6960 / \ —R11 /“\ —N 0W
    e
    em que R11 representa hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 ou um radical benzilo.
  5. 7. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 6, caracterizado por A representar um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno-Ci-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel.
  6. 8. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 seleccionado do grupo constituído por [9] 5-Cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-l-il)etil-1 H- indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamide, [10] N-(1-[2-(Pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]- 5 6960 naftaleno-2-sulfonamide, [11] N-[1-[2-Pirrolidin-l-il]etil]-lH-indol-6-il]-naftaleno-l-sulfonamide, [12] β-Cloro-N-[l-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-lH-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonamide, [13] 4-Fenil-N-(l-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida [14] 2-(Naft-l-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)-etil)-1H-indol-6-il)-etanossulfonamida, [15] 4-Fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida e [16] 3,5-Dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-l-il)-lH-indol-6-il)-benzenossulfonamida, opcionalmente na forma dos seus sais correspondentes e solvatos correspondentes.
  7. 9. Composto de sulfonamida de fórmula geral (Ib)
    (Ib) em que R1 representa um radical -NR8R9, R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representam, cada 6 6960 um, hidrogénio, halogéneo, nitro, alcoxi, ciano, um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, R6 representa hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, R8 e R9, idênticos ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou um radical alifático C1-C4 saturado ou insaturado, linear ou ramificado, opcionalmente pelo menos monossubstituído, A representa um sistema de anel aromático mono- ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, que pode ser ligado através de um grupo alcileno, alcenileno ou alcinileno monossubstituído e/ou que pode conter pelo menos um heteroátomo como membro do anel num ou mais dos seus anéis e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; opcionalmente na forma de um dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros ou diastereómeros, um racemato ou na forma de uma mistura de pelo menos dois dos seus estereoisómeros, de preferência enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura, ou um seu sal, de preferência um seu sal fisiologicamente aceitável, correspondente, ou um seu solvato correspondente. 7 6960
  8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R2, R3, R4, R5 e R7, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, hidrogénio, um radical alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído.
  9. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por R6 representar hidrogénio, um radical alquilo-Ci-Cê linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, um radical alcenilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um radical alcinilo-C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente pelo menos monossubstituído.
  10. 12. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 11, caracterizado por R8 e R9, idênticos ou diferentes representarem, cada um, hidrogénio ou um radical alquilo-Ci-C4 linear ou ramificado, com a condição de que R8 e R9 não representam hidrogénio ao mesmo tempo.
  11. 13. Composto de acordo com uma ou mais reivindicações 9 a 12, caracterizado por A representar um sistema de anel aromático mono- ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, em que o(s) anel tem 5- ou 6-membros, que pode ser ligado através de um grupo alcileno- Ci-Cê opcionalmente pelo menos monossubstituído, um grupo alcenileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um grupo alcinileno-C2-C6 opcionalmente pelo menos monossubstituído, e/ou 8 6960 em que o(s) anel pode conter pelo menos um heteroátomo como membro de anel.
  12. 14. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 13 seleccionado do grupo constituído por [1] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamide, [2] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-2-sulfonamida, [3] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-naftaleno-1-sulfonamida, [4] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonamida, [5] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il] -4-fenilbenzenossulfonamida, [6] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanossulfonamida, [7] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-4-fenoxibenzenossulfonamida, [8] N-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-6-il]-3,5-diclorobenzenossulfonamida, opcionalmente na forma dos seus sais correspondentes e solvatos correspondentes.
  13. 15. Processo para obter um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib), de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, caracterizado por se reagir pelo menos um composto de fórmula geral (II) , ou um dos seus derivados 9 6960 protegidos de forma adequada,
    em que A tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14 e X é um grupo que se despede aceitável, com pelo menos um 6-aminoindolo de fórmula geral (III), ou um dos seus derivados protegidos de forma adequada;
    R4 (Hl) em que R1 a R7 e n têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, para se obter a sulfonamida correspondente e, opcionalmente, a partir do último, os grupos protectores podem ser removidos, se necessário.
  14. 16. Processo para obter um derivado de sulfonamida de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib) , de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, em que R7-R5, R7, n e A têm o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, e R6 é alquilo-Ci-C6, caracterizado por pelo menos um composto de fórmula geral (Ia) e/ou pelo menos um composto de fórmula geral (Ib) , em que R1 a R5, R7, n e A têm o significado de acordo com 10 6960 uma ou mais das reivindicações 1 a 14, e R6 é um átomo de hidrogénio, ser reagido com um halogeneto de alquilo ou sulfato de dialquilo.
  15. 17. Processo para preparar os sais dos compostos de fórmula geral (Ia) e/ou (Ib), de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, caracterizado por pelo menos um composto de fórmula geral (Ia) e/ou pelo menos um composto de fórmula geral (Ib) ser reagido com um ácido mineral, ou um ácido orgânico, num solvente adequado.
  16. 18. Medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 e opcionalmente pelo menos um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis.
  17. 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade). 11 6960
  18. 20. Medicamento de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos é seleccionado do grupo constituído por regulação do apetite e manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
  19. 21. Medicamento de acordo com a reivindicação 19, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
  20. 22. Medicamento de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio do tracto gastrointestinal é a síndrome do intestino irritável.
  21. 23. Medicamento de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio neurodegenerativo é seleccionado do grupo constituído por doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e/ou esclerose múltipla.
  22. 24. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a regulação do receptor 5-HT6.
  23. 25. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos.
  24. 26. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento para a regulação do apetite. 12 6960
  25. 27. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
  26. 28. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade.
  27. 29. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da bulimia.
  28. 30. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da anorexia.
  29. 31. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da caquexia.
  30. 32. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina).
  31. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
  32. 34. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou 13 6960 mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal.
  33. 35. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da sindrome do intestino irritável.
  34. 36. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da ansiedade.
  35. 37. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da depressão.
  36. 38. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios bipolares.
  37. 39. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de memória cognitiva.
  38. 40. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de processos de demência senil. 14 6960
  39. 41. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
  40. 42. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Parkinson.
  41. 43. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Huntington.
  42. 44. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de demências em que predomina um déficit cognitivo.
  43. 45. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da esclerose múltipla.
  44. 46. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da psicose.
  45. 47. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade). 15 6960
  46. 48. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
  47. 49. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de esquizofrenia.
  48. 50. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para melhoria cognitiva.
  49. 51. Medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 e opcionalmente um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis.
  50. 52. Medicamento de acordo com a reivindicação 51 para regulação do receptor 5-HT6, para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionado com a ingestão de alimentos, para a profilaxia e/ou tratamento de obesidade, bulimia, anorexia, caquexia ou diabetes tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina), para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal, para melhoria cognitiva, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, ansiedade, distúrbios de pânico, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de memória cognitiva, processos de demência senil, distúrbios neurodegenerativos, esquizofrenia, psicose ou hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade). 16 6960
  51. 53. Medicamento de acordo com a reivindicação 52, em que o distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos é seleccionado do grupo que consiste de regulação do apetite e manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
  52. 54. Medicamento de acordo com a reivindicação 52, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
  53. 55. Medicamento de acordo com a reivindicação 52, em que o distúrbio do tracto gastrointestinal é a síndrome do intestino irritável.
  54. 56. Medicamento de acordo com a reivindicação 52, em que o distúrbio neurodegenerativo é seleccionado do grupo constituído por doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e/ou esclerose múltipla.
  55. 57. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para regulação do receptor 5-HT6.
  56. 58. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio ou doença relacionada com a ingestão de alimentos.
  57. 59. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a regulação do apetite. 17 6960
  58. 60. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a manutenção, aumento ou redução do peso corporal.
  59. 61. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da obesidade.
  60. 62. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da bulimia.
  61. 63. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da anorexia.
  62. 64. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da caquexia.
  63. 65. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da diabetes do tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina).
  64. 66. Utilização de acordo com a reivindicação 65, em que a diabetes do tipo II é diabetes do tipo II causada por obesidade.
  65. 67. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou 18 6960 mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do tracto gastrointestinal.
  66. 68. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da sindrome do intestino irritável.
  67. 69. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da ansiedade.
  68. 70. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da depressão.
  69. 71. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios bipolares.
  70. 72. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de memória cognitiva.
  71. 73. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de processos de demência senil. 19 6960
  72. 74. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Alzheimer.
  73. 75. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Parkinson.
  74. 76. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da doença de Huntington.
  75. 77. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da esclerose múltipla.
  76. 78. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de demências em que predomina um déficit cognitivo.
  77. 79. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da psicose.
  78. 80. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da hipercinesia infantil (ADHD, distúrbio do déficit de atenção/hiperactividade). 20 6960
  79. 81. Utilização de pelo menos um composto de acordo mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios nervoso central.
  80. 82. Utilização de pelo menos um composto de acordo mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um para a profilaxia e/ou tratamento de esquizofrenia.
  81. 83. Utilização de pelo menos um composto de acordo mais das reivindicações 9 a 14 para o fabrico de um para melhoria cognitiva. Lisboa, 27 de Agosto de 2009 com uma ou medicamento do sistema com uma ou medicamento com uma ou medicamento 21
PT04741319T 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de indol-6 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6 PT1660077E (pt)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
KR20070083484A (ko) 2004-07-14 2007-08-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Ｃ형 간염 치료 방법
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2246721B1 (es) * 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
ATE517883T1 (de) * 2005-08-25 2011-08-15 Schering Corp Imidazolderivate als funktionelle selektive agonisten des alpha2c-adrenorezeptors
US7932284B2 (en) * 2006-01-24 2011-04-26 Eli Lilly And Company Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
DE102007007751A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2018861A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
DE102007035334A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2020230B1 (en) 2007-08-01 2011-01-19 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of at least two 5-HT6-Ligands
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2053052A1 (en) 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
EP2116547A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-imidazo(2, 1-b) thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-TH6 ligands
PL2300489T3 (pl) 2008-06-06 2016-11-30 Sposoby wytwarzania 17-alkinylo-7-hydroksysteroidów i związków pokrewnych
ITMC20080120A1 (it) * 2008-06-20 2009-12-21 Nazario Luzi Sistema di ripresa video in particolare per la pesca.
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
US20190336585A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 John Lawrence Mee Method for sustainable human cognitive enhancement
US20190390193A1 (en) * 2018-06-23 2019-12-26 John Lawrence Mee Reversible method for sustainable human cognitive enhancement
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US5756496A (en) 1994-05-28 1998-05-26 Smithkline Beecham P.L.C. Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
CZ288897A3 (cs) 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE19625184B4 (de) * 1996-06-24 2005-06-30 Wabag Wassertechnik Gmbh Verfahren zur Aufbereitung von Prozeßwasser aus einer Flaschenreinigungsmaschine
US5939451A (en) 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DE19753522A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
BR0206595A (pt) 2001-01-30 2004-07-13 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, e uso de um composto
ES2187300B1 (es) 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
DE602004016491D1 (de) * 2003-05-09 2008-10-23 Esteve Labor Dr Verwendung von sulfonamid-derivate zur herstellung eines medikaments für die vorbeugung oder behandlung von essstörungen
JPWO2004108564A1 (ja) * 2003-06-02 2006-07-20 株式会社マリフィット コンテナ連結金具
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

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