ES2222832A1 - Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Info

Publication number
ES2222832A1
ES2222832A1 ES200301810A ES200301810A ES2222832A1 ES 2222832 A1 ES2222832 A1 ES 2222832A1 ES 200301810 A ES200301810 A ES 200301810A ES 200301810 A ES200301810 A ES 200301810A ES 2222832 A1 ES2222832 A1 ES 2222832A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally
compound according
radical
prevention
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200301810A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2222832B1 (es
Inventor
Ramon Merce Vidal
Xavier Codony Soler
Alberto Dordal Zueras
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES200301810A priority Critical patent/ES2222832B1/es
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority to ES04741319T priority patent/ES2327845T3/es
Priority to BRPI0413112-6A priority patent/BRPI0413112A/pt
Priority to NZ545301A priority patent/NZ545301A/en
Priority to TW093122667A priority patent/TW200509907A/zh
Priority to MXPA06001141A priority patent/MXPA06001141A/es
Priority to RU2006105777/04A priority patent/RU2006105777A/ru
Priority to CNB2004800222711A priority patent/CN100563650C/zh
Priority to CA002533970A priority patent/CA2533970A1/en
Priority to PT04741319T priority patent/PT1660077E/pt
Priority to ARP040102697A priority patent/AR045155A1/es
Priority to AT04741319T priority patent/ATE432701T1/de
Priority to US10/566,101 priority patent/US7462640B2/en
Priority to PCT/EP2004/008510 priority patent/WO2005013976A1/en
Priority to EP04741319A priority patent/EP1660077B1/en
Priority to ZA200600419A priority patent/ZA200600419B/en
Priority to DE602004021394T priority patent/DE602004021394D1/de
Priority to KR1020067001738A priority patent/KR20060123699A/ko
Priority to AU2004262484A priority patent/AU2004262484A1/en
Priority to JP2006521528A priority patent/JP2007500164A/ja
Priority to PE2004000735A priority patent/PE20050280A1/es
Publication of ES2222832A1 publication Critical patent/ES2222832A1/es
Priority to IL172894A priority patent/IL172894A0/en
Priority to NO20060682A priority patent/NO20060682L/no
Publication of ES2222832B1 publication Critical patent/ES2222832B1/es
Application granted granted Critical
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparación y su aplicación como medicamentos. La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, de fórmula general (la, lb), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos correspondientes, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparación y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, de fórmula general (Ia, Ib),
1
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables correspondientes, o solvatos correspondientes, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT_{1}-5-HT_{7}) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y del aparato gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routiedge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. En la solicitud de patente WO 01/32646 se describen sulfonamidas derivadas de biciclos, de 6 miembros cada uno, aromáticos o heteroaromáticos con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6}. En la solicitud de patente EP 0733628 se describen sulfonamidas derivadas de indo) con actividad agonista del receptor 5-HT_{1F} útiles para el tratamiento de la migraña.
Además, se ha demostrado que el receptor 5-HT_{6} también desempeña un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Las disfunciones alimentarias, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y cada vez más frecuente para la salud de personas de todos los grupos de edad, puesto que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e incluso mortales como la diabetes y las enfermedades coronarias.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención fue proporcionar nuevos compuestos adecuados, en particular, como sustancias activas en medicamentos, preferentemente en medicamentos para la regulación de los receptores 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, los trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, los trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
Se ha descubierto que los compuestos de 6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia, Ib) descritos a continuación muestran afinidad por el receptor 5-HT_{6}. Estos compuestos son por consiguiente adecuados para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que sea causada por la obesidad, los transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, los trastornos del sistema nervioso central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente en mamíferos, más preferiblemente en humanos.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (Ia)
2
en la cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula general (Ib)
3
en la cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9},
R^{2} ,R^{3}, R^{4} ,R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Si uno o más de los residuos R^{2}-R^{9} representan un radical alifático, saturado o insaturado, es decir un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada, uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupoconsistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo, opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno,azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} linealo ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un; radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6}lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado del grupo consistente en
4
en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno y R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquinilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1}-R^{7}, A y n se definen como anteriormente.
Particularmente preferido son derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia), en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con al menos cinco átomos de carbono, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
5
en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ia) en la cual A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6
60
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1}-R^{9} y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno y R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmento al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A y n se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido y R^{1}-R^{7}, A y n se definen como anteriormente.
Particularmente preferido son derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ib), en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, con la condición de que R^{8} y R^{9} no represetan al mismo tiempo hidrógeno, y R^{1}-R^{7}, A y n se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ib) en la cual A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7
70
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1}-R^{9} y n se definen como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas a la fórmula general (Ib) seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6 -il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6i1]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales, preferiblemente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación la expresión derivados de sulfonamidas a la fórmula general (I) se refiere uno o mas compuestos de la fórmula general (Ia) y/o uno o mas compuestos de la fórmula general (Ib), respectivamente opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Otro aspecto de la presente invención consiste en un proceso para la preparación de los nuevos derivados de fórmula general (1), en la cual R^{1}-R^{9}, n y A tienen la significación indicada anteriormente, según el cual:
Al menos un compuesto de fórmula general (II),
8
en la cual A tiene la significación mencionada y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 6-aminoindol sustituido de fórmula general (III)
9
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (I) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (II) y (III) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían de 0ºC hasta la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente de 5 minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (I) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (III) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1D antagonists. WO 9532967 A1 19951207; Basanagoudar, L. D.; Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian Chemical Society (1972), 49(8), 811-13.; Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai, Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Dominguez, Celia; Elbaum, Daniel; Germain, Julie; Geuns-meyer, Stephanie; Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim, Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu; Patel, Vinod F.; Smith, Leon M.; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi, Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. Preparation of heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis mediated diseases. WO 0266470 A1 20020829. European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4), 373-7; 1988]. Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IV) por metodos conocidos en la tecnica como por, ejemplo YAMASHKIN, S. A.; YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl Compd (N Y), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S. R.; KERR, M. A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14), 2411-2414. MACOR, J. E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth Común, 1993, 23 (1), 65-72,
10
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (III) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4), 373-7; 1988; Farmaco, 51(1), 75-8; 1996; Heterocycles, 55(6), 1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1 D antagonists, WO 9532967 A1 19951207 .
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general (V) por metodos conocidos en la tecnica MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.; BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, Ed Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1), 75-78. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108,
11
en la cual R^{2}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (III) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (V) son comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1999, 40 (6), 1117-1120. VOROB'EVA, S. L.; BUYANOV, V. N.; SUVOROV, N. N.; Khim Geterotsiki Soedin [KGSSAQ] 1991, (5), 636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.; Org Prep Proced lnt [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363. MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2), 533-536.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Otro aspecto de la presente invención consiste en un proceso para la preparación de los nuevos derivados de sulfonamida de fórmula general (1), en la cual R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9}, A, n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{6} representa un radical alquilo, preferiblemente radical alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (1), en la cual R^{1}-R^{5}, R^{7}-R^{9} n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{6} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían de 0ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente de 1 hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (I) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales, preferiblemente las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (1) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o de las sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento compuesto como mínimo por un derivado de 6-indolilsulfonamida de fórmula general (I) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Esto medicamento es mas adecuado para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, los transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, pánico, depresión, de los trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento compuesto como mínimo por un derivado de 6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ia) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, y opcionalmente uno o mas adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Esto medicamento es mas adecuado para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, pánico, depresión, de los trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos, preferiblemente para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento compuesto como mínimo por un derivado de 6-indolilsulfonamida de fórmula general (Ib), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, o opcionalmente uno o mas adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Esto medicamento es mas adecuado para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos.
El medicamento obtenido de acuerdo con la presente invención es particularmente adecuado para administración a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños, adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, los trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos, preferiblemente para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ib) anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del receptor 5 HT-6, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, trastornos del Sistema Nervioso Central, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) y otros trastornos mediados por el receptor 5-HT_{6} de la serotonina en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos, preferiblemente para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson, Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) en humanos y/o animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente los humanos.
La preparación de las composiciones farmacéuticas correspondientes así como de los medicamentos formulados puede efectuarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, por ej. a partir de los índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las respectivas descripciones bibliograficas se incorporan como referencia y son parte de esta revelación.
Las composiciones farmacéuticas, así como los medicamentos formulados preparados según la presente invención, pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares convencionales conocidas en el arte de la técnica, como excipientes, rellenos, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes. Como también saben los expertos en el arte de la técnica, la elección de las sustancias auxiliares y las cantidades de los mismos dependen de la vía de administración pretendida, por ej. rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral son, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas o multiparticulados, como gránulos o pellets, opcionalmente sometidos a compresión en comprimidos, llenados en cápsulas o suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración parenteral, tópica o inhalatoria pueden seleccionarse preferiblemente de un grupo consistente en soluciones, suspensiones, preparaciones secas rápidamente reconstituíbles y también preparaciones para pulverización.
Medicamentos adecuados, por ej., para uso oral o percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de fórmula general (I) de forma retardada, siendo la preparación de estos medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en el arte de la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada, así como los materiales y métodos para su preparación, son conocidos en el arte de la técnica, por ej. a partir de los índices de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
El medicamento de la presente invención también puede tener al menos un recubrimiento entérico que se disuelve en función del pH. Gracias a este recubrimiento, el medicamento puede pasar sin disolver por el estómago y los compuestos de la fórmula general 1 sólo se liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y métodos adecuados para la preparación de recubrimientos entéricos también son conocidos en el arte de la técnica.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% por peso de uno o más derivados de sulfonamida de fórmula general (I) y de un 40 a un 99% por peso de uno o más excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al paciente varía en función del peso del mismo, la vía de administración, la indicación y la gravedad del trastorno. Habitualmente, se administran de 1 mg a 2 g de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I) por paciente y día. La dosis diaria total puede administrarse al paciente en una o más veces.
Métodos farmacéuticos Unión al receptor serotonina 5HT_{6}
Membranas de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la adición de 100 pl de la suspensión de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polyethylenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
Las descripciones bibliograficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Medición de la ingestión de alimento (modelo conductual)
Se utilizan ratas W macho (200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas individuales.
A continuación se determina el efecto agudo de los derivados de sulfonamidas de fórmula (I) usados inventivamente sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les administra por vía oral o intraperitoneal una dosis de una composición que contenga un derivado de sulfonamida de fórmula general (I) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho derivado de sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata con comida pesada previamente y se mide la ingestión de comida acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224 y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también la afinidad por el receptor 5HT_{6} de la serotonina así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina se le añaden 185,6 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se purifica cromatograficamente obteniéndose 180 mg (67%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido amorfo.
Ejemplo 2 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftalensulfonilo se obtienen 187 mg (80%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 3 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 1-naftalensulfonilo se obtienen 157 mg (67%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 4 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-bjtiazol-5-sulfonilo se obtienen 170 mg (67%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 5 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo se obtienen 184 mg (73%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 6 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo se obtienen 100 mg (40%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 7 Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo se obtienen 190 mg (73%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Ejemplo 8 Preparación de N-[1-(2-d imetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 100 mg (41%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un solido.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
12
13
14
Datos farmacéuticos
La unión al receptor 5-HT_{6} de los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
TABLA
Ejemplo % Inhibición 10^{-6} M K_{i} (nM)
1 98,6 90,2
2 97,7 41,2
3 95,3 19,8
4 90,8 55,2
5 93,4 129,4
6 94,5 74,5
7 95,1 118,6
8 86,9 159,1
La posología diaria en medicina humana está comprendida entre 1 miligramo y 2 gramos de producto que puede ser administrada en una o varias tomas. Las composiciones son preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son preparadas mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en peso del principio activo (compuesto de fórmula general 1) y 40 a 99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición utilizada. A título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que contiene un producto de la invención.
Ejemplo de fórmula por comprimido:
Ejemplo 1 5 mg
Lactosa 60 mg
Celulosa cristalina 25 mg
Povidona K 90 5 mg
Almidón pregelatinizado 3 mg
Dióxido de sílice coloidal 1 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Peso total por comprimido 100 mg

Claims (68)

1. Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia)
15
en la cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno, y si uno de ellos, R^{8} o R^{9}, representa un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, el otro de ellos representa un radical alifático con al menos cinco átomos de carbono, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados en que R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8}R^{9} o un radical seleccionado del grupo consistente en
16
en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
3. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas en que R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas en que R^{8} y R^{9}, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquinilo C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada en que R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, o
R^{8} y R^{9} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
17
en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas en que A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
18
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O,
S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
8. Un compuesto derivado de sulfonamida de fórmula general (Ib)
19
en la cual
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6} representa hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos, y
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizadas en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, más preferiblemente hidrógeno.
10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizada en que R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos sustituido, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
11. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada en que R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} con la condición de que R^{8} y R^{9} no representan al mismo tiempo hidrógeno.
12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizadas en que A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
20
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
13. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, selecciona de un grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6 -il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
14. Procedimiento para la obtención de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según una o mas de las reivindicaciones 1-13, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II), o uno de sus derivados convenientemente protegidos,
21
en la cual A tiene la significación según una o mas de la reivindicaciones 1-13, y X es un grupo saliente aceptable incluyendo un átomo de halógeno, en particular cloro;
con un 6-aminoindol de fórmula general (III), o uno de sus derivados convenientemente protegidos;
22
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación según una o mas de las reivindicaciones 1-13 para obtener la correspondiente sulfonamida y opcionalmente a partir de esta se pueden, en su caso, eliminar los grupos protectores.
15. Procedimiento para la obtención de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ia) y/o (Ib) según las reivindicaciones 1-13, en la cual R^{1}-R^{5}, R^{7}, n y A tienen la significación según una o mas de las reivindicaciones 1-13, y R^{6} representa alquilo C_{1}-C_{6}, caracterizado por hacer reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ia) y/o al menos un compuesto de fórmula general (Ib), en la cual R^{1}-R^{5}, R^{7}, n y A tienen la significación según una o mas de las reivindicaciones 1-13, y R^{6} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
16. Procedimiento para la preparación de las sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ia) y/o (Ib), según las reivindicaciones 1-13, que consiste en hacer reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ia) y/o al menos un compuesto de fórmula general (Ib) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
17. Medicamento conteniendo al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 y opcionalmente uno o mas de los excipientes farmacológicamente aceptables.
18. Medicamento según la reivindicación 17 para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), preferiblemente para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable.
19. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la regulación del receptor 5-HT_{6}.
20. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos.
21. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la regulación del apetito.
22. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal.
23. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad.
24. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la bulimia.
25. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la anorexia.
26. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la caquexia.
27. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad.
28. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal.
29. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de colon irritable.
30. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la ansiedad.
31. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la depresión.
32. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los transtornos cognitivos de la memoria.
33. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos de demencia senil.
34. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Alzheimer.
35. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Parkinson.
36. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Huntington.
37. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias en las que predomina un déficit de cognición.
38. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la psicosis.
39. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder).
40. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes del sistema nervioso central.
41. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esquizofrenia.
42. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un medicamento para la mejora de la cognición.
43. Medicamento conteniendo al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 y opcionalmente uno o mas de los excipientes farmacológicamente aceptables.
44. Medicamento según la reivindicación 43 para la regulación del receptor 5-HT_{6}, para la prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad, transtornos del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del colon irritable, para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), preferiblemente para la mejora de la cognición, para la prevención y/o el tratamiento trastornos del Sistema Nervioso Central, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como, enfermedad Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis o hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder).
45. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la regulación del receptor 5-HT_{6}.
46. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para prevención y/o el tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos.
47. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la regulación del apetito.
48. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal.
49. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la obesidad.
50. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la bulimia.
51. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la anorexia.
52. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la caquexia.
53. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente), preferiblemente diabetes tipo II que es causada por la obesidad.
54. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal.
55. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del síndrome de colon irritable.
56. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la ansiedad.
57. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la depresión.
58. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los trastornos cognitivos de la memoria.
59. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los procesos de demencia senil.
60. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Alzheimer.
61. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Parkinson.
62. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad Huntington.
63. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de las demencias en las que predomina un déficit de cognición.
64. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la psicosis.
65. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder).
66. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de los desordenes del sistema nervioso central.
67. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la esquizofrenia.
68. Uso de al menos un compuesto según una o mas de las reivindicaciones 8-13 para la preparación de un medicamento para la mejora de la cognición.
ES200301810A 2003-07-30 2003-07-30 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. Expired - Fee Related ES2222832B1 (es)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200301810A ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2003-07-30 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ZA200600419A ZA200600419B (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6 sulfonamide derivatives, their preparation and their use as 5-HT-6 modulators
PCT/EP2004/008510 WO2005013976A1 (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators
TW093122667A TW200509907A (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6-yl sulfonamide derivatives, their preparation and their use in medicaments
MXPA06001141A MXPA06001141A (es) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6.
RU2006105777/04A RU2006105777A (ru) 2003-07-30 2004-07-29 Индол-6-ильные сульфонамидные производные, их получение и их применение в качестве модуляторов 5-нт-6
CNB2004800222711A CN100563650C (zh) 2003-07-30 2004-07-29 吲哚-6磺酰胺衍生物及其制备和其作为5-ht-6调节剂的用途
CA002533970A CA2533970A1 (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators
PT04741319T PT1660077E (pt) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de indol-6 sulfonamida, sua preparação e utilização como moduladores de 5-ht-6
ARP040102697A AR045155A1 (es) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
AT04741319T ATE432701T1 (de) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6-sulfonamid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als 5-ht-6 modulatoren
US10/566,101 US7462640B2 (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6yl sulfonamide derivatives, their preparation and their use as 5-HT-6 as modulators
ES04741319T ES2327845T3 (es) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6.
NZ545301A NZ545301A (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indole-6-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as 5-ht-6 modulators
EP04741319A EP1660077B1 (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators
DE602004021394T DE602004021394D1 (de) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6-sulfonamid-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als 5-ht-6 modulatoren
KR1020067001738A KR20060123699A (ko) 2003-07-30 2004-07-29 인돌-6 술폰아미드 유도체, 그것의 제조법 및 그것의조절제로서의 5-에이치티-6의 용도
AU2004262484A AU2004262484A1 (en) 2003-07-30 2004-07-29 Indol-6 sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-HT-6 as modulators
JP2006521528A JP2007500164A (ja) 2003-07-30 2004-07-29 インドール−６スルホンアミド誘導体、その調製及び５−ｈｔ−６モジュレータとしてのその使用
BRPI0413112-6A BRPI0413112A (pt) 2003-07-30 2004-07-29 compostos de indol-6 sulfonamida, processos de obtenção de seus derivados, seus medicamentos e usos como moduladores de 5-ht-6
PE2004000735A PE20050280A1 (es) 2003-07-30 2004-08-02 Derivados de 6-indolilsulfonamidas y su preparacion como medicamentos
IL172894A IL172894A0 (en) 2003-07-30 2005-12-29 Indol-6-sulfonamide derivatives, their preparation and their use 5-ht-6 as modulators
NO20060682A NO20060682L (no) 2003-07-30 2006-02-10 Indol-6 sulfonamid derivater, deres fremstilling og deres anvendelse 5-HT-6 som modulatorer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200301810A ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2003-07-30 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2222832A1 true ES2222832A1 (es) 2005-02-01
ES2222832B1 ES2222832B1 (es) 2006-02-16

Family

ID=34130544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200301810A Expired - Fee Related ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2003-07-30 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES04741319T Active ES2327845T3 (es) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04741319T Active ES2327845T3 (es) 2003-07-30 2004-07-29 Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su uso como moduladores de 5-ht-6.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7462640B2 (es)
EP (1) EP1660077B1 (es)
JP (1) JP2007500164A (es)
KR (1) KR20060123699A (es)
CN (1) CN100563650C (es)
AR (1) AR045155A1 (es)
AT (1) ATE432701T1 (es)
AU (1) AU2004262484A1 (es)
BR (1) BRPI0413112A (es)
CA (1) CA2533970A1 (es)
DE (1) DE602004021394D1 (es)
ES (2) ES2222832B1 (es)
IL (1) IL172894A0 (es)
MX (1) MXPA06001141A (es)
NO (1) NO20060682L (es)
NZ (1) NZ545301A (es)
PE (1) PE20050280A1 (es)
PT (1) PT1660077E (es)
RU (1) RU2006105777A (es)
TW (1) TW200509907A (es)
WO (1) WO2005013976A1 (es)
ZA (1) ZA200600419B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2246721B1 (es) * 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
WO2007024944A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
JP4912414B2 (ja) * 2006-01-24 2012-04-11 イーライ リリー アンド カンパニー インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
DE102007007751A1 (de) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2018861A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
DE102007035334A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2358288T3 (es) 2007-08-01 2011-05-09 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Combinación de al menos dos ligandos de 5ht6.
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2053052A1 (en) 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
EP2116547A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-imidazo(2, 1-b) thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-TH6 ligands
ES2562083T3 (es) 2008-06-06 2016-03-02 Neurmedix, Inc. Métodos para preparar 17-alquinil-7-hidroxi-esteroides y compuestos relacionados
ITMC20080120A1 (it) * 2008-06-20 2009-12-21 Nazario Luzi Sistema di ripresa video in particolare per la pesca.
EP2149573A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted indole sulfonamide compounds their preparation and use as medicaments
US20190336585A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 John Lawrence Mee Method for sustainable human cognitive enhancement
US20190390193A1 (en) * 2018-06-23 2019-12-26 John Lawrence Mee Reversible method for sustainable human cognitive enhancement
CA3115472A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472870A (en) * 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
WO1995032967A1 (en) 1994-05-28 1995-12-07 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
CZ288897A3 (cs) 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE19625184B4 (de) 1996-06-24 2005-06-30 Wabag Wassertechnik Gmbh Verfahren zur Aufbereitung von Prozeßwasser aus einer Flaschenreinigungsmaschine
US5939451A (en) * 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002060871A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Eli Lilly And Company Benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-ht6 receptor
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2313002T3 (es) * 2003-05-09 2009-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos.
EP1666378A4 (en) * 2003-06-02 2007-10-17 Marifit Kk METAL FIXATION CONNECTED TO A CONTAINER
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN, F.J. et al.: "Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: synthesis and estructure-activity relationship of 1,6 disubstituted indoles and indazoles". J. Med. Chem., 1990, Vol. 33, paginas 1771-1781. Pagina 1773, compuesto 11. *
BROWN, F.J. et al.: "Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: synthesis and estructure-activity relationship of 1,6 disubstituted indoles and indazoles". J. Med. Chem., 1990, Vol. 33, páginas 1771-1781. Página 1773, compuesto 11. *
LACONDE, G. et al.: "New analogues of the anticancer E7070: Synthesis and pharmacology". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 18 (2), paginas 89-94. Pagina 90, estructura A; pagina 92, compuesto 7i. *
LACONDE, G. et al.: "New analogues of the anticancer E7070: Synthesis and pharmacology". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 18 (2), páginas 89-94. Página 90, estructura A; página 92, compuesto 7i. *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200509907A (en) 2005-03-16
DE602004021394D1 (de) 2009-07-16
PE20050280A1 (es) 2005-06-12
EP1660077A1 (en) 2006-05-31
AU2004262484A1 (en) 2005-02-17
CN1832738A (zh) 2006-09-13
BRPI0413112A (pt) 2006-10-03
PT1660077E (pt) 2009-09-03
EP1660077B1 (en) 2009-06-03
KR20060123699A (ko) 2006-12-04
CN100563650C (zh) 2009-12-02
MXPA06001141A (es) 2006-04-24
ZA200600419B (en) 2007-03-28
AR045155A1 (es) 2005-10-19
JP2007500164A (ja) 2007-01-11
WO2005013976A1 (en) 2005-02-17
CA2533970A1 (en) 2005-02-17
NO20060682L (no) 2006-02-10
IL172894A0 (en) 2006-06-11
NZ545301A (en) 2008-05-30
RU2006105777A (ru) 2007-09-20
US7462640B2 (en) 2008-12-09
ATE432701T1 (de) 2009-06-15
ES2327845T3 (es) 2009-11-04
US20070043041A1 (en) 2007-02-22
ES2222832B1 (es) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2222832B1 (es) Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222827B1 (es) Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222828B1 (es) Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2246721B1 (es) Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2313002T3 (es) Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos.
ES2222830B1 (es) Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2219181B1 (es) Uso de derivados de sulfonamidas para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las disfunciones alimentarias.

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20050201

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2222832B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20180808