WO1999028297A1 - Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung - Google Patents

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WO1999028297A1
WO1999028297A1 PCT/EP1998/007661 EP9807661W WO9928297A1 WO 1999028297 A1 WO1999028297 A1 WO 1999028297A1 EP 9807661 W EP9807661 W EP 9807661W WO 9928297 A1 WO9928297 A1 WO 9928297A1
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methyl
propionyl
alkyl
general formula
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PCT/EP1998/007661
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Armin Heckel
Rainer Walter
Rainer Soyka
Jean-Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Klaus Binder
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new substituted indoles of the general formula
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • the general formula above means
  • R a is a fluorine, chlorine or bromine atom, a carboxy, R3R4N-CO, R3R4N-SO2 or R4R5N group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo, in which
  • R3 is a hydrogen atom, a C ⁇ __g-alkyl, C3_ 7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl-C] __ 3-alkyl or phenyl-C ⁇ _3 alkyl group,
  • n-C2_3-alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C 1 _3-alkylamino or di- (C ⁇ _3-alkyl) -amino group,
  • a phenyl or naphthyl group optionally substituted by a trifluoromethyl group
  • a furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazin-yl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl group, to which a phenyl ring is additionally attached via two o-carbon atoms may be fused, or one of the aforementioned nitrogen-containing rings in which a nitrogen atom is quaternized by a C ] __3-alkyl bromide or iodide,
  • R4 is a hydrogen atom or a C ] __3-alkyl group which is substituted by a carboxy, carboxy-C ] __3-alkylamino, di- (carboxy-C ⁇ _3-alkyl) -amino-, carboxy-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl- or di- (carb- oxy-C ⁇ _3-alkyl) -aminocarbonyl group is substituted, wherein the carboxy groups mentioned above in the definition of the radicals R3 and R4 can each be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo, or
  • R3 and R4 together with the nitrogen atom in between are a pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group,
  • R5 is a phenylaminocarbonyl, naphthylaminocarbonyl, RgCO or RgSC> 2 group in which each Rg, with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned above for R3, or
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom in between represent an imidazolidine-2, 4-dione group substituted by a phenyl group in the 3-position,
  • one of the R ⁇ or R ⁇ -j radicals is a C 1 _3 ⁇ alkyl group which may be substituted by a carboxy group or a group which can be converted into a carboxy group in vivo, and the other of the R ⁇ or R ⁇ radicals is an R2-A- Group in which
  • A is an n-C ⁇ -3-alkylene group, the group by an optionally substituted by a carboxy group or by a can be converted in-vivo into a carboxy group C ⁇ __3-alkyl may be substituted, wherein the same time associated with the indole ring methylene group of nC] __3 -Alkylene group can be replaced by a carbonyl group, a -CONH-, -CH 2 CONH-, -CH 2 CH 2 CONH-, -CONHCH 2 -, -CONHCH 2 CH 2 -, -COCH2O- or -COCH2CH2 ⁇ group , wherein the oxygen atom of the -COCH2O and -COCH2CH2O group is in each case linked to the radical R2, and
  • R c is a hydrogen atom or a C 1 _3 alkyl group.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C ⁇ __g-alkanol, a phenyl-C ⁇ __3-alkanol, a C3_g-cycloalkanol, a C5_8-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ __ 3 -alkyl groups, a C5_8-cycloalkanol in which a methylene group in the 3 - or 4-position is replaced by an oxygen atom or by an optionally by a C] __ 3-alkyl, phenyl-C ⁇ _3 - alkyl -, phenyl- C ⁇ __3-alkoxycarbonyl- or C2_g-alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol part can additionally be substituted by
  • R7 is a C ⁇ __8 alkyl, C 5 _7 cycloalkyl, phenyl or phenyl
  • R8 is a hydrogen atom, a C ⁇ __3 alkyl, C5_7 cycloalkyl or phenyl group and Rg represents a hydrogen atom or a C ⁇ _3 alkyl group,
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a Ci-ig alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl , Pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 3 __] _ g alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a Ci-ig alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl , Pentanoyl or
  • alkanoyl and unsaturated alkyl parts which contain more than 3 carbon atoms also include their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert. Butyl, isobutyl, etc.
  • R a is a fluorine, chlorine or bromine atom, a carboxy, C ⁇ __3-alk oxycarbonyl, R3R4N-CO, R3R4N-SO2 or R 4 R5N group, in which
  • R3 is a hydrogen atom, a C ⁇ __g-alkyl, C3_7-cycloalkyl, C3_7-cycloalkyl-C ] __3-alkyl or phenyl-C ⁇ _3-alkyl group, an nC 2 _3 alkyl group which is substituted in the 2 or 3 position by a C 1 _ 3 alkylamino or di (C__ 3 alkyl) amino group,
  • a furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1 _3 ⁇ A1 alkyl group, to which additionally have two o-carbon atoms a phenyl ring may be fused on, or one of the aforementioned nitrogen-containing rings in which a nitrogen atom is quaternized by a C ⁇ __3 -alkyl bromide or iodide,
  • R4 is a hydrogen atom or a C__3-alkyl group, which is replaced by a carboxy, carboxy-C ⁇ __3-alkylamino, di- (carboxy-C ⁇ _3-alkyl) -amino-, C ⁇ __3-alkoxycarbonyl-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl- C ⁇ __3-alkylamino-, Di - (C ] __3 -alkoxycarbonyl -C ] _ .3 -alkyl) -amino-, carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, di- (carboxy-C ⁇ __3-alkyl) - aminocarbonyl-, C ⁇ _ _3 -alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl - or di- (C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl-C ⁇ _ "3 -al
  • R3 and R4 together with the nitrogen atom in between are a pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group
  • R 5 is a phenylaminocarbonyl, naphthylaminocarbonyl, RgCO or RgSC> 2 group, in which each Rg, with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned above for R 3 , or
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom in between represent an imidazolidine-2,4-dione group substituted in the 3-position by a phenyl group,
  • one of the radicals R ⁇ or R ⁇ is a C ] __3-alkyl group which may be substituted by a carboxy or C ⁇ _3-alkoxycarbonyl group, and the other of the radicals Rj, or R ⁇ is a R2-A group in which
  • A is an nC] __ 3 alkylene group which may be substituted by a C] __ 3 ⁇ alkyl group which may be substituted by a carboxy or C ⁇ __3 alkoxycarbonyl group, it being possible for a methylene group of the nC 1 _3 ⁇ alkylene group linked to the indole ring to be replaced by a carbonyl group , a -CONH-, -CH 2 CONH-, -CH 2 CH 2 CONH-, -CONHCH 2 -, -CONHCH 2 CH 2 -, -COCH 2 0 or -COCH 2 CH 2 0 group, the oxygen atom the -COCH2O and -COCH2CH2O groups are each linked to the radical R2, and
  • R ⁇ _ represents a hydrogen atom or a residue which can be split off in vivo
  • R c represents a hydrogen atom or a C ] __3 ⁇ alkyl group, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I above are those in which R a in the 5- or 6-position is an R3R4N-CO, R3R4N-SO2 or R4R5N group in which
  • R3 is a hydrogen atom, a C 1 _g-alkyl, C3_7-cycloalkyl, C 3-7-cycloalkyl-C : ] __ 3-alkyl or phenyl-C ⁇ .3 -alkyl group,
  • a phenyl group substituted by three C 1 -C 3 -alkyl groups or by an amino group and two chlorine or bromine atoms,
  • a furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C ] __3 alkyl group, to which a phenyl ring is additionally attached via two o-carbon atoms may be fused, or one of the aforementioned nitrogen-containing rings in which a nitrogen atom is quaternized by a C ] __3-alkyl bromide or iodide,
  • R4 is a hydrogen atom or a C ] __3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-, C ] _.3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-0 ⁇ .3 -alkyl-aminocarbonyl-, di- (carboxy-C ] __3 -alkyl) - aminocarbonyl-, C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl -C ⁇ _3-alkylaminocarbonyl- or di- (C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl -C ⁇ _3 -alkyl) -aminocarbonyl group is substituted,
  • R3 and R4 together with the nitrogen atom in between are a pyrrolidino, piperidino or hexamethyleneimino group
  • R 5 is an RgCO or RgS0 group in which Rg, with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned above for R 3 ,
  • one of the radicals Rj or R ⁇ is a C 1 _ 3 -alkyl group which can be substituted by a carboxy or C] __ 3-alkoxycarbonyl group, and the other of the radicals R ⁇ or R ⁇ is an R 2 -A group, in the
  • A is an n-C ⁇ __3-alkylene group which can be substituted by a C ⁇ _3-alkyl group optionally substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, it being possible for a methylene group of the nC 1 _3 ⁇ alkylene group linked to the indole ring to be replaced at the same time by a carbonyl group , a -CONH-, -CH 2 CONH-, -CH 2 CH 2 CONH-, -CONHCH 2 -, -CONHCH 2 CH 2 -, -COCH 2 0 or -COCH 2 CH 2 0 group, the oxygen atom the -COCH2O and -COCH2CH2O groups are each linked to the radical R2, and
  • R ⁇ _ represents a hydrogen atom or a group which can be split off in vivo
  • R c represents a hydrogen atom, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • R a in the 5 position is an R3R4N-CO, R3R4N-SO2 or R 4 R 5 N group in which
  • R3 is a thienyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group, optionally substituted in the carbon skeleton by a methyl group, to which a phenyl ring can additionally be fused on via two o-carbon atoms,
  • R 4 is a C ⁇ _3-alkyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ __3-alkoxycarbonyl, carboxy-C 1 _3-alkylaminocarbonyl or r_ _ 3 -alkoxycarbonyl-C] __ 3 -alkylaminocarbonyl group,
  • R5 is an RgCO or RgS ⁇ 2 group in which each Rg, with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned above for R3,
  • R ⁇ 3 is an R2 ⁇ A group in which
  • A is a -COCH 2 - or -COCH 2 CH 2 group
  • R ] _ represents a hydrogen atom or a C ] __3-alkoxycarbonyl group
  • R c represents a hydrogen atom, their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • the new compounds can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:
  • R a and R c as defined in the introduction are one of the radicals Rj-, 'or R ⁇ ' a C ⁇ _3-alkyl group which can be substituted by a C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl group, and the other of the radicals Rj-, 'or Rd' an R2 ' -A group in which
  • A is defined as mentioned at the beginning and
  • Z represents an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group,
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C., with ammonia or with an acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula II is obtained, for example, by reacting an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably however at 20 ° C., or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, expediently in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • an appropriate cyano compound with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propan
  • Rc is defined as mentioned at the beginning
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical.
  • group such as their functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • a compound of the formula III contains, for example, the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dirnethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dirnethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • Rc is defined as mentioned at the beginning
  • R a "' R b"' un R d "' have the meanings mentioned for R a' R b and ⁇ ⁇ R d with the proviso that at least one of the
  • R a , R ⁇ and R ⁇ a carboxy group or one by means of a
  • R10 represents the alkyl part of one of the residues which can be cleaved in vivo, with the exception of the R7-CO-O- (RsCRg) group, for a carboxyl group, or with its formamide acetals
  • R] _ ⁇ _ the alkyl part of one of the aforementioned in vivo removable radicals for a carboxyl group
  • Z is a leaving group such as a halogen atom, e.g. B. represent a chlorine or bromine atom.
  • the reaction with an alcohol of the general formula V is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an alcohol of the general formula V, if appropriate in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl form amide or acetone optionally in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent at the same time , or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethyl form amide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • a base such as sodium carbonate
  • R a and R c are defined as mentioned at the beginning,
  • Rj_2 represents one of the in vivo cleavable residues mentioned at the beginning of the definition of the residue R2 and
  • Z3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di- oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, di- oxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert .butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert .butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • R2 is a cyanophenyl group and A is an n-C ⁇ __3-alkylene group in which a methylene group of the n-C ⁇ __3 - linked to the indole ring Alkylene group is replaced by a carbonyl group, represent a -COCH2O or -COCH2CH2 ⁇ group, the oxygen atom being linked in each case to the radical R2:
  • R a to R c are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • Z 4 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride at temperatures between 20 and 100 ° C., preferably at temperatures between 50 and 80 ° C.
  • a Lewis acid such as aluminum trichloride
  • R a , R c and R are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R2 has the meanings mentioned for R2 at the outset, with the proviso that R ] _, with the exception of the hydrogen atom, is defined as mentioned at the outset or represents a protective radical for an amidino group and A 1 is an nC _3 -alkylene group, a -CH 2 0 or -CH CH 2 0 group, the oxygen atom in each case being linked to the radical R 2 ', or with their reactive derivatives and, if appropriate, subsequent cleavage of a protective radical used.
  • reaction of an acid of the general formula XII is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri-methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide /, - N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimi
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula XII such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • R 2 is a Cyanophenyl group and A represent a -CONH, -CH 2 CONH, -CH 2 CH 2 CONH, -CONHCH 2 - or -CONHCH 2 CH 2 group:
  • R a and R c are defined as mentioned at the outset, one of the radicals X ⁇ _ or X 2 is a C ] __3-alkyl group, which can be substituted by a C ⁇ _3-alkoxycarbonyl group, and the other of the radicals X] _ or X2 is a HOOC- (CH 2 ) n group in which
  • n the number 0, 1 or 2
  • R 2 ' is a cyanophenyl group and m is the number 0, 1 or 2, or with their reactive derivatives.
  • reaction of an acid of the general formula XIII is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, Trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuc- cinimid, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula XIII such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • R c is defined as mentioned at the beginning, one of the radicals Rj-, ""'or Rd “"' is a C! _ 3 -alkyl group which may be substituted by a Cx-s-alkoxycarbonyl group, and the other of the radicals Rj-, "" 1 or Rd ""' an R '-A group in which
  • R 2 ' represents a cyanophenyl group
  • X 3 is a HO-CO or HO-S0 2 group
  • X 4 is a hydrogen atom
  • Y is a C ⁇ .3 alkyl or R3R 4 N group or
  • X3 is an R4NH group
  • X 4 is a phenylamino, naphthylamino or R group, where R3 and R 4 are defined as mentioned at the beginning and Rg, with the exception of the hydrogen atom, has the meanings mentioned for R3 at the beginning, and
  • Y is a HO-CO or HO-S0 2 group, where the hydroxyl group of the HO-CO or HO-SO2 group together with the hydrogen atom of an amino group of the radical X 4 can also represent a further carbon-nitrogen bond, or with their reactive derivatives.
  • reaction of a corresponding acid is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthoacetate, 2-orthoacetate, orthoacetate , 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexyl-benzylol
  • reaction of a corresponding reactive compound such as its esters, isocyanates, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and, if appropriate, preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methylmorpholine Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a compound of the general formula I thus obtained which contains a reactive carboxyl function, can then, if necessary, be converted with an appropriate amino acid level into the desired compound of the general formula I, which is carried out as described above,
  • the subsequent reaction with a corresponding halocarboxylic acid derivative is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine Temperatures between 0 and 60 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl-diisopropylamine
  • Rb to R are defined as mentioned at the beginning.
  • the reduction is preferably hydrogenolytic, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • halogen atom in this compound can be replaced by a hydrogen atom by means of dehalogenation.
  • the subsequent alkylation is advantageously carried out with a C mit_3-alkyl halide such as methyl bromide or iodide, preferably in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N.
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N.
  • the subsequent dehalogenation is preferably carried out hydrogenolytically, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for example in counter were from iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dirnethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as Te- trahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium ( I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as Te- trahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • a compound of the general formula II is obtained by reacting a corresponding nitrile, which in turn is advantageously carried out in accordance with a process according to the present invention and then reacting the nitrile thus obtained with a corresponding alcohol or mercapto in the presence of hydrogen chloride or hydrogen bromide or with Hydrogen sulfide and subsequent alkylation.
  • the compounds used as starting materials for this purpose are obtained, for example, by acylation of an appropriately substituted indole and subsequent reaction of the indole thus obtained, which is appropriately substituted on the phenyl ring, with an appropriate amine or by acylation of an indole which has already been appropriately substituted by the R a group.
  • a starting compound which carries an optionally monosubstituted amino group on the phenyl ring is advantageously obtained by acylation of a corresponding nitroindole, subsequent reduction and, if appropriate, subsequent alkylation and / or arylation of the aminoindole thus obtained.
  • the indole derivatives required for this are obtained by methods known from the literature, e.g. B. by ring closure of a corresponding acetal or dimethylaminovinyl.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, with the racemic compound and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • the optically active alcohol is, for example, (+) - or (-) menthol and the optically active acyl residue Amides, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radical.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • Material plasma, from human citrate blood.
  • the thrombin time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Sarstedt.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of diethyl barbiturate buffer (DBA buffer). The mixture was incubated at 37 ° C for one minute. The coagulation reaction was started by adding 0.3 U test thrombin in 0.1 ml DBA buffer. Depending on the device, the time taken for the clot to clot is measured by entering thrombin. As a con- trolls were used in which 0.1 ml of DBA buffer was added.
  • the effective substance concentration at which the thrombin time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep leg vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep leg vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT (C) A)
  • PT (C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis according to PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent inflammatory processes.
  • thrombolytic treatment such as, for example, with rt-PA or streptokinase
  • C PT
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragées, capsules, powders, suspensions or Work in suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water
  • CDI N, N '-carbonyldiimidazole
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -bis (tetramethylene) -uronium hexafluorophosphate
  • THF tetrahydrofuran
  • reaction solution After stirring for a further 17 hours, the reaction solution is mixed with crushed ice while cooling with ice. Then the organic phase is separated off and twice with Washed water. After removing the solvent in vacuo, the mixture is stirred with ethanol and suction filtered. The solid is heated with ethyl acetate and left overnight at room temperature, then suction filtered and dried at 80 ° C. Yield: 30.4 g (62% of theory), melting point: 182-183 ° C
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate and then acidified with 6N hydrochloric acid.
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with water, a little cold ethanol and acetone and dried at 100 ° C.
  • Example 21 Prepared analogously to Example 21 from 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -1-methylindole-5-carboxylic acid N- (2-ethoxycarbonylethyl) N-phenylamide with hydrogen sulfide, methyl iodide and ammonium acetate.
  • the viscous reaction solution is poured onto ice and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
  • the product obtained is dissolved in 20 ml of pyridine and mixed with 4.4 g (21 mmol) of N- (4-chlorophenyl) glycinethyl ester.
  • the mixture is heated at 100 ° C. for 2 hours, then the solvent is removed in vacuo and water and dilute hydrochloric acid are added.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1 g by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl -N-valeryl-1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example lg Prepared analogously to Example lg by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3-pyridyl-carbonyl) -l-methyl-5-indolamine with ethanolic Hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1 g by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N-butylsulfonyl -1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 75 Prepared analogously to Example 75 by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N-benzylsulfonyl-1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 76 Prepared analogously to Example 76 by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 79 Prepared analogously to Example 79 from 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N- (2, 5-dichlorophenylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamine with hydrogen sulfide, methyl iodide and ammonium acetate.
  • Example 75 Prepared analogously to Example 75 by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N- (4-amino-3, 5-dichlorophenylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 79 Prepared analogously to Example 79 from 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-naphthylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine with hydrogen sulfide, methyl iodide and ammonium acetate.
  • Example 106 Prepared analogously to Example 108 from 3- [3- (4-amidinophenyl) propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-quinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine (Example 106) and chloroformic acid benzyl ester.
  • Example 76a Prepared as an oily product analogous to Example 76a from 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N- (8-quinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine and bromoacetic acid-N, N-bis- (methoxycarbonylmethyl) - amid.
  • Example 113 Prepared analogously to Example 113 by reacting 3- [3- (4-cyanophenyl) propionyl] -N- (2-methoxycarbonylethylaminocarbonylmethyl) -N- (8-quinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine with hydrogen sulfide , Methyl iodide and ammonium acetate. Yield: 83% of theory, melting point: 130 ° C (dec.)
  • Example 123e Prepared analogously to Example 123e by catalytic hydrogenation of 1-methyl-5-nitroindole -3-carboxylic acid- (4 -cyanophenylmethyl) - amide.
  • Example 123 Prepared analogously to Example 123 by reacting 3- (4-cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (2,5-dichlorobenzenesulfonamido) -1-methyl-5-indolamine hydrochloride with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate. Yield: 90% of theory, melting point: 190 ° C.
  • Example 123 Prepared analogously to Example 123 by reacting 3- (4-cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (5-isoquinolinesulfonamido) -1-methyl -5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • Example 127 Prepared analogously to Example 127 by reacting 3- (4-cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-quinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate. Yield: 86% of theory, melting point: from 190 ° C
  • the product obtained in this way is dissolved in 60 ml of ethanol, 1.5 g of palladium / carbon (5% strength) are added and the mixture is hydrogenated for 10 minutes in a hydrogen atmosphere at 3.4 bar.
  • the residue obtained after removal of the catalyst and evaporation is taken up in dichloromethane and washed with dilute hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
  • Example 75a Prepared analogously to Example 75a from 3- [2-methyl-3- (4-amidino-phenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolamine and 8-quinoline sulfonic acid chloride in pyridine.
  • Example 76a Prepared analogously to Example 76a from N- (8-quinolinylsulfonyl) -3- [2 -methyl -3- (4-aminophenyl) propionyl] -1-methyl -5-indolamine and bromoacetic acid-N-methoxycarbonylmethyl-amide.
  • Example 76 Prepared analogously to Example 76 by reacting 3- (4-cyano-phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-quinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamine with ethanolic hydrochloric acid and ammonium carbonate.
  • reaction solution was cooled to room temperature and 3.4 g (62 mmol) of glacial acetic acid and 400 ml of water were added.
  • the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is evaporated to dryness and the residue is triturated with petroleum ether.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indole der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rd wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. So stellen die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Rb oder Rd eine Cyanophenylgruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Rb oder Rd eine R1NH-C(=NH)-phenylgruppe enthält, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antitrombotische Wirkung, eine die Thrombinzeit verlängernde Wirkung und eine fibrinogenrezeptorantagonistische Wirkung.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLE MIT THROMBIN-HEMMENDER WIRKUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Indole der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R^ oder Rζj eine Cyanophenylgruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rj-, oder R^ eine Rη_NH-C (=NH) -phe- nylgruppe enthält, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe oder eine in-vivo in eine Carboxy- gruppe überführbare Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__g-Alkyl- , C3_7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C]__3-alkyl- oder Phenyl-Cι_3-alkylgruppe,
eine n-C2_3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- oder Di- (Cι_3-alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι__3-Alkyl- , Cι__3-Alkoxy- , Carboxy-C]__3 -alkoxy- oder Carboxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei Cι__3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe ,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι_3-Al- kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C]__3-Alkylbromid oder -jodid quar- ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C]__3-alkylamino- , Di- (carboxy-Cχ_3 -al- kyl)-amino-, Carboxy-Cι__3 -alkylaminocarbonyl- oder Di- (carb- oxy-Cι_3-alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei die bei der Definition der Reste R3 und R4 vorstehend erwähnten Carboxygruppen jeweils durch eine in-vivo in eine Carb- oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe ,
R5 eine Phenylaminocarbonyl- , Naphthylaminocarbonyl- , RgCO- oder RgSC>2 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine in 3 -Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2, 4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste R^ oder R<-j eine C1_3~Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste R^ oder R^ eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-Cι-3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cι__3-Alkyl- gruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C]__3-Alkylen- gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -CONHCH2CH2- , -COCH2O- oder -COCH2CH2θ-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist , und
R2 eine durch die Rι_NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe, in der Rτ_ ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe .
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe , eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cη__g-Alkanol, ein Phenyl-Cτ__3-alkanol, ein C3_g-Cycloalkanol, wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C}__3 -Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5_8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C]__3-Alkyl- , Phenyl-Cχ_3 -alkyl - , Phenyl- Cη__3-alkoxycarbonyl- oder C2_g-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_..3 -Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4_7-Cycloalkenol, ein C3_5-Alkenol, ein Phenyl -C3..5-al- kenol, ein C3_5-Alkinol oder Phenyl-C3_5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_8-Cycloalkyl-Cι__3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι__3 -Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R7-CO-O- (R8CR9) -OH,
in dem
R7 eine Cτ__8 -Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl-
Figure imgf000006_0001
R8 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__3 -Alkyl- , C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Ci-ig-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonyl- gruppe, eine C3__]_g-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbon- yl- , Ethoxycarbonyl - , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycarbonyl- , Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbonyl - , Hex- oxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxy- carbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexa- decyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C]__g-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl- propoxycarbonylgruppe, eine C1_3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy-- carbonyl-, Cι_3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder R7CO-O- (R8CR9) -O-CO-Gruppe, in der R7 bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Al- kylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Bu- tyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Cι__3-Alk- oxycarbonyl- , R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__g -Alkyl- , C3_7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C]__3-alkyl- oder Phenyl-Cι_3-alkylgruppe, eine n-C2_3-Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- oder Di- (C__3 -alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι__3-Alkyl- , C1_3~Alkoxy- , Carboxy-Cι__3 -alkoxy- , C^..3 -Alkoxycarbonyl -Cι_3 -alkoxy- , Carboxy-, Cχ_3-Alk- oxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C]__3 -Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1_3~A1- kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyrida- zinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C}__3 -Alkylbromid oder -jodid quarternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C__3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-Cι__3-alkylamino- , Di- (carboxy-Cι_3 -alkyl) -amino-, Cι__3 -Alkoxycarbonyl- , Cι_3 -Alkoxycarbonyl- Cτ__3-alkylamino- , Di- (C]__3 -alkoxycarbonyl -C]_ .3 -alkyl) -amino- , Carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , Di- (carboxy-Cτ__3-alkyl) - aminocarbonyl- , Cι_ _3 -Alkoxycarbonyl-Cι__3 -alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι__3 -alkoxycarbonyl-Cι_„3 -alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe , R5 eine Phenylaminocarbonyl- , Naphthylaminocarbonyl- , RgCO- oder RgSC>2 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine in 3 -Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen,
einer der Reste R^ oder R^ eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cχ_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-, oder R^ eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C]__3 -Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cι__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte C]__3~Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1_3~Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH20- oder -COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R^NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe, in der
Rι_ ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C]__3~Alkylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ra in 5- oder 6-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N- Gruppe , in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_g-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl- , c3-7-Cycloalkyl-C:]__3-alkyl- oder Phenyl-C^.3 -alkylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C]__3-Alkyl- , Cι-3-Alkoxy- , Carboxy-Cχ_3-alkoxy- , C1_3~Alk- oxycarbonyl-C;j__3-alkoxy- , Carboxy-, C^_3 -Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C^_3 -Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C]__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C]__3-Alkylbromid oder -jodid quar- ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]_.3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-0^.3 -alkyl- aminocarbonyl- , Di- (carboxy-C]__3 -alkyl) -aminocarbonyl- , Cτ__3 -Alkoxycarbonyl -Cι_3-alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cτ__3 -alkoxycarbonyl -Cχ_3 -alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe , R5 eine RgCO- oder RgS0 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste Rj-, oder R^ eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste R^ oder R^ eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-Cι__3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Cχ_3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1_3~Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH20- oder -COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R]_NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe , in der
Rη_ ein Wasserstoffatom oder eine in-vivo abspaltbare Gruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra in 5 -Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenyl- ring ankondensiert sein kann,
R4 eine Cχ_3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cτ__3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonyl- oder r_ _3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
R5 eine RgCO- oder RgSθ2 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
Rj-, eine C]__3 -Alkylgruppe und
R<3 eine R2~A-Gruppe, in der
A eine -COCH2- oder -COCH2CH2-Gruppe und
R2 eine durch die Rτ_NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe, in der
R]_ ein Wasserstoffatom oder eine C]__3-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch die NH2-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt :
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs definiert sind einer der Reste Rj-, ' oder R^' eine Cι_3-Alkylgruppe, die durch eine Cι__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-, ' oder Rd' eine R2 ' -A-Gruppe, in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und
R2 ' eine durch eine Z^-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in welcher
Z eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt,
mit Ammoniak oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra- hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder mit einem Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammonium- carbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo- genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und R^ eine Carboxygruppe und/oder Rj-, oder R^ eine NH2-C (=NH) -Gruppe enthalten:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in der
Rc wie eingangs erwähnt definiert ist,
Ra'' Rb" und R-d" die für Ra , Rj-, und R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und R3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb- oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und/oder R^ oder R^ eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine H2-C (=NH) -Gruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rζj eine Carboxygruppe und/oder Rj-, oder R^ eine NH2-C(=NH) -Gruppe enthalten.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Was- ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der Formel III beispielsweise die tert. Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol , Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor- säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält eine Verbindung der Formel III beispielsweise die Benz- yloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hy- drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dirnethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und Rζj eine der eingangs erwähnten in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der
Rc wie eingangs erwähnt definiert ist,
Ra"' Rb" ' un Rd" ' die fur Ra' Rb un<^ Rd eingangs erwähnten Be deutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der
Reste Ra, R^ und R^ eine Carboxygruppe oder eine mittels eines
Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R10 , (V) in der
RlO der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (RsCRg) -Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - R l , (VI)
in der
R]_ι_ der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste für eine Carboxylgruppe und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chloroder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel V, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N' -Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol , Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat , N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Di- methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt .
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 °C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind,
Rb"" und Rd"" die für R^ und Rd eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R2 eine durch eine NH2~C(=NH)- Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z3 - R12 , (VIII)
in der
Rj_2 einen der bei der Definition des Restes R2 eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste darstellt und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt .
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I , in der die R2~A-Gruppe in 3 -Stellung steht, R2 eine Cyanophen- ylgruppe und A eine n-Cι__3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-Cι__3 -Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2θ-Gruppe darstellen, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000019_0001
in der
Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4-CO-A' -R2' , (X) in der R2 ' eine Cyanophenylgruppe, A' eine n-C2_3 -Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 ' verknüpft ist, und
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dichlorethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumtrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 80°C, durchgeführt .
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-Stellung steht und A eine n-C]__3 -Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C-L-3 -Alkylengruppe durch eine Carbon- ylgruppe ersetzt ist, eine -COCH20- oder -COCH2CH2θ-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Ra, Rc und R wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-A' -R2" , (XII) in der
R2" die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß R]_ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs erwähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Amidino- gruppe darstellt und A1 eine n-C _3 -Alkylengruppe, eine -CH20- oder -CH CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 ' verknüpft ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/,- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy- droxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro- pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1- oder 3 -Stellung steht, R2 eine Cyanophenylgruppe und A eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2- oder -CONHCH2CH2 -Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000022_0001
in der
Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste Xι_ oder X2 eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Cχ_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste X]_ oder X2 eine HOOC- (CH2) n-Gruppe, in der
n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-(CH2)m-R2 (XIV)
in der
R2 ' eine Cyanophenylgruppe und m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XIII wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh- lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di- methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc- cinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluor- borat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-te- trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri- din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Cx_3 -Alkoxycarbonyl - , R3R4N-CO-, R3R4N-S02- oder R4R5N-Gru pe und R2 eine Cyanophenylgruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X4-Y , (XVI)
in denen
Rc wie eingangs erwähnt definiert ist, einer der Reste Rj-,""' oder Rd" " ' eine C!_3 -Alkylgruppe, die durch eine Cx-s-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-,""1 oder Rd""' eine R ' -A-Gruppe, in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und R2 ' eine Cyanophe- nylgruppe darstellt,
X3 eine HO-CO- oder HO-S02 -Gruppe, X4 ein Wasserstoffatom und Y eine C^.3 -Alkyl- oder R3R4N-Gruppe oder
X3 eine R4NH-Gruppe, X4 eine Phenylamino- , Naphthylamino- oder R -Gruppe, wobei R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und
Y eine HO-CO- oder HO-S02 -Gruppe, wobei die Hydroxygruppe der HO-CO- oder HO-SO2 -Gruppe zusammen mit dem Wassersoffatom einer Aminogruppe des Restes X4 auch eine weitere Kohlensstoff-Stickstoffbindung darstellen kann, bedeuten oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer entsprechenden Säure wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethyl- ester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol- 1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hy- droxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor- pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Ester, Isocyanate, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine reaktionsfähige Carboxylfunktion enthält, kann anschließend erforderlichenfalls mit einem entsprechenden Aminosäurederivau in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, welche wie vorstehend beschrieben erfolgt,
oder eine so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein reaktionsfähiges Sulfonamidwasserstoffatom enthält, kann anschließend erforderlichenfalls mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurederivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurederivat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime- thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kaiium-tert .buty- lat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Aminogruppe darstellt : Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der
Rb bis R wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die einen Pyridinylstickstoffatom enthält, so kann diese Verbindung mittels Alkylierung am Pyridinstickstoffatom quar- ternisiert werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein aromatisch gebundenes Halogenatom enthält, so kann das Halogenatom in dieser Verbindung mittels Dehalogenierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Cχ_3-Alkylhalogenid wie Methylbromid oder -jodid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kalium- carbonat, Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. Die anschließende Dehalogenierung erfolgt vorzugsweise hydro- genolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethyl- formamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy-, Ami- no- , Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe ,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht .
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegen- wart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dirnethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphos- phin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te- trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70 °C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung und anschließende Umsetzung des so erhaltenen Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol oder Mercap- tan in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff oder mit Schwefelwasserstoff und anschließender Alkylierung.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man beispielsweise durch Acylierung eines entsprechend substituierten Indols und anschließende Umsetzung des so erhaltenen Indols, das am Phenylring entsprechend substituiert ist, mit einem entsprechenden Amin oder durch Acylierung eines bereits durch die Ra-Gruppe entsprechend substituierten Indols.
Eine Ausgangsverbindung, die eine gegebenenfalls monosubstitu- ierte Aminogruppe am Phenylring trägt, erhält man zweckmäßigerweise durch Acylierung eines entsprechenden Nitroindols, anschließende Reduktion und gegebenenfalls anschließende Alkylierung und/oder Arylierung des so erhaltenen Aminoindols. Die hierfür erforderlichen Indolderivate erhält man nach literaturbekannten Verfahren, z. B. durch Ringschluß eines entsprechenden Acetals oder Dimethylaminovinylens .
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden .
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomeren rennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj-, oder R eine Cyanophenylgruppe enthält, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rj-, oder Rd eine R^NH-C (=NH) -phenylgruppe enthält, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung, auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Tryp- sin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII und eine fibrinogenrezeptorantagonischtische Wirkung. Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbon- säure-N- (2-hydroxycarbonylethyl) -N-phenyl-amid-hydrochlo rid,
B = 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
und
C = 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (4-thiazolylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht :
Material: Plasma, aus humanem Citratblut .
Test-Thrombin (Rind) , 30 U/ml, Behring Werke,
Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring
Werke , Marburg
Biomatic BIO Koagulometer, Sarstedt
Durchführung :
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic BIO-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di- ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet . Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes . Als Kon- trolle dienten Ansätze bei denen 0 , 1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden .
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Thrombinzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000033_0001
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Verbindungen A bis C bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung, von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Lang- zeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol , Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Verwendete Abkürzungen:
CDI = N,N' -Carbonyldiimidazol
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
HOBt = 1-Hydroxy-lH-benzotriazol
TBTU = 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -bis (tetramethylen) -uro- niumhexafluorophosphat THF = Tetrahydrofuran
Beispiel 1
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid
a) 1 -Methyl indol -5-carbonsäuremethyles er
In 200 ml DMSO werden 25 g (143 mMol) Indol-5-carbonsäureme- thylester gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten portionsweise mit 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert . butylat versetzt. Dabei steigt die Innentemperatur auf ca. 30°C. Man rührt anschließend noch 1 Stunde. Die Reaktionslösung färbt sich grün. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 22.7 g (10 ml, 160 mMol) Methyliodid zugetropft, wobei die Innentemperatur durch Kühlung auf 20°C gehalten wird. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei hellt sich die Farbe auf. Man gießt in 1.2 1 Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 60°C. Ausbeute: 26.9 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 111-113°C
b) 3- (4 -Cyanophenyl) -propionsäure hl or Λ
Man löst 300 g (2.29 Mol) 4-Cyanobenzaldehyd in 560 ml Pyridin und gibt nacheinander 285 g (2.74 Mol) Malonsäure und 19.5 g (22,6 ml, 0.23 Mol) Piperidin zu. Dabei steigt die Innentemperatur auf 40 °C, und es bildet sich eine klare Lösung. Nach 30 Minuten Rühren wird noch 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dabei fällt das Reaktionsprodukt aus. Anschließend wird auf 40 °C abgekühlt und auf eine Lösung von 560 ml konz . Salzsäure in 3 1 Eiswasser gegossen. Nach 20 Minuten Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und zweimal mit je 1 1 Wasser gewaschen. Ausbeute: 376 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 260-268°C
Dieses Rohprodukt wird in 5.4 1 IN Kaliumkarbonat-Lösung gegeben und mit 120 g 5%igem Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert
40 Minuten bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von
5 bar, neutralisiert mit 500 ml konzentrierter Salzsäure und abgesaugt .
Ausbeute: 291 g (74 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-144°C.
3.3 g (10 mMol) der erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml
Chloroform suspendiert und mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionyl- chlorid versetzt. Man gibt 2 Tropfen DMF zu und erhitzt 4.5
Stunden zum Rückfluß. Dabei bildet sich ein klare Lösung. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und saugt ab.
Ausbeute: 3.47 g (99 % der Theorie)
c) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- methyl ester
In 150 ml 1, 2-Dichlormethan werden 22.7 g (0.17 Mol) Aluminium- trichlorid suspendiert und unter Eiskühlung portionsweise mit 29 g (0.15 Mol) 3- (4 -Cyanophenyl) -propionsäurechlorid versetzt, so daß die Innentemperatur 6°C nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschließend werden unter Eiskühlung portionsweise 26.9 g (0.142 Mol) l-Methylindol-5-carbonsäuremethylester zugesetzt. Man rührt und läßt dabei die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden bildet sich ein Niederschlag, und es werden zum besseren Rühren 100 ml 1,2-Dichlor- ethan zugesetzt. Nach weiteren 17 Stunden Rühren wird die Re- aktionslösung unter Eiskühlung mit zerstoßenem Eis versetzt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird mit Ethanol verrührt und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Essigester erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen, anschließend abgesaugt und bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 30.4 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 182-183 °C
d) 3- [3- ( 4 -Cyanophenyl ) -propionyl] - 1-methylindol -5 -carbonsäure- chl or-i
25.1 g (72.5 mMol) 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -indol -5 -car- bonsäuremethylester werden in 800 ml Acetonitril suspendiert und mit 40 g (28.5 ml, 0.20 Mol) Iodtrimethylsilan versetzt. Unter Lichtausschluß wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Reaktionslösung anschließend über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Man entfernt ca. 500 ml Lösungsmittel im Vakuum, setzt 1 1 Essigester und 10 ml Wasser zu und extrahiert mit insgesamt 1 1 0.5N Natronlauge. Die wässrige Phase wird mit Essigester gewaschen und anschließend mit 6N Salzsäure angesäuert. Der dabei entstandenen Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig kaltem Ethanol und Aceton nachgewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 21 g (87 % der Theorie) .
3.3 g (10 mMol) der so erhaltenen 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methyl- indol -5 -carbonsäure werden in 100 ml Chloroform mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionylchlorid und 2 Tropfen DMF 4.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 3.47 g (99 % der Theorie)
e ) F.thyl a i tinpssi gsäur ethyl π er-hydrochl orid
In 250 ml THF werden bei -12°C 15.8 g (21.3 ml, 0.15 Mol) frisch kondensiertes Ethylamin gelöst. Unter Rühren werden 25 g (16.3 ml, 0.15 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft. Man läßt die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmit- tel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Methanol = 19:1) chromatographiert . Das so erhaltene gelbe Öl wird in Ether gelöst und unter Rühren mit etherischer Salzsäure angesäuert. Nach Stehenlassen über Nacht wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 14.0 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-137°C C6H13N02 x HC1 (167.64)
Ber.: C 42.99 H 8.42 N 8.36 Cl 21.15 Gef.: 42.97 8.35 8.54 21.12
f) 3- [3- (4-Canophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-
N-ethoxyπarbonyl.methyl -N-ethyl -am d
Bei Raumtemperatur werden 1.05 g (3.00 mMol) 3 - [3 - (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäurechlorid gelöst in,
15 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 500 mg (3.6 mMol) Ethylaminoessigsäureethylester-hydrochlorid und 1.2 g (1.7 ml, 12 mMol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan getropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen und mit Wasser, 0.2N Salzsäure und nochmals Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel (Pe- trolether/Essigester = 1:9) chromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 700 mg (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-156°C C26H27N3°4 (445.52)
Ber.: C 70.10 H 6.11 N 9.43 Gef. : 69.86 H 6.14 N 9.37
g) 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbon- .qäure-N- hoxycarbonylmethyl -N-ethyl -amid-hydrochlorid
Bei -5°C wird in 25 ml Ethanol Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Man gibt unter Rühren 680 mg (1.53 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl ) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N- ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid zu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol aufgenommen. Es werden 1.5 g fein gemörsertes Ammoniumkarbonat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Dichlorme- than/Methanol = 8:2) chromatographiert. Der so erhaltene Schaum wird mit Ether verrührt und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 540 mg (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 145-160°C C2gH30N4O4 (462.55) Massenspektrum: (M+H) + = 463
C26H30N4°4 x HC1 x 1-5 H2° (526.04) Ber.: C 59.37 H 6.51 N 10.65 Gef. : 59.45 6.32 10.60
Beispiel 2
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid
In 10 ml Ethanol werden 368 mg (0.70 mMol) 3 - [3 - (4-Amidino- phenyl ) -propionyl] - 1 -methylindol- 5 -carbonsäure-N-ethoxycarbon- ylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid gelöst und 2.1 ml IN Natronlauge zugesetzt. Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 40 ml. Danach wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7.2 eingestellt. Das so gefällte Produkt wird abgesaugt, nochmals in Dioxan suspendiert und mit 0. IN Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 270 mg (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: 135-140°C C24H2gN40 (434.50) Massenspektrum: (M+H) + = 435 Be -i spiel 3
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-160 °C 27H32N4°4 (476.58) Massenspektrum: (M+H) + = 477
C27H32N4°4 x HC1 x H2° (531.06) Ber.: C 61.07 H 6.64 N 10.55 Gef. : 60.75 H 6.53 N 10.65
Beispiel 4.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol- 5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl -N-propyl -amid-hydrochlorid . Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-239°C (Zers.)
C25H28N4°4 (448.53) Massenspektrum: (M+H) + = 449
C25H28N4°4 x HCl H2° (503.00)
Ber.: C 59.70 H 6.21 N 11.14 Cl 7.05
Gef.: 59.74 6.35 11.10 7.10 Bei spi e l 5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydro- chlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5-carbonsäure-
N-hydroxycarbonylmethyl -N-propyl -ami d
1.9 g (4.1 mMol) 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol- 5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.3 ml IN Natronlauge versetzt. Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert anschließend mit IN Salzsäure. Man setzt Wasser zu, rührt über Nacht, kühlt dann mit Eis und saugt den Niederschlag ab.
Ausbeute: 1.7 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 173-175°C
b) 3- [3- (4 -Cyanophenyl ) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- -e hoxycarbonylmethylami nocarbonyl ethyl -N-propyl -amid
In 50 ml THF werden 1.7 g (3.9 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N-hydroxycarbonylmethyl-N- propyl-amid gelöst und unter Rühren mit 0.87 g (0.95 ml, 8.6 mMol) N-Methylmorpholin versetzt. Man kühlt auf -30°C ab, tropft 0.62 ml (4.6 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zu und rührt bei Raumtemperatur 45 Minuten. Anschließend werden bei -30°C 0.6 g (4.3 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid zugegeben und über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmt . Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Wasser auf und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Essigester kristallisiert. Ausbeute: 1.1 g (55 % der Theorie), Schmelzpunkt: 121-123 °C C2gH32N405 (516.60) Massenspektrum: M+ = 516 c) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbon- säure-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl -N-propyl-amid- hyrirochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl-N-propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136-138°C C29H35N5O5 (533.63) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Bei spi el 6_
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl -N-propyl -amid-hydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-200°C C27H31 N5°5 (505.58) Massenspektrum: (M+H) + = 506
Beispie] 2
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl ) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyl- amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242-249°C (Zers.) C28H34N4°4 (490.61) Massenspektrum: (M+H) + = 491
C28H34N4°4 x HC1 x H2° (545.09) Ber.: C 61.70 H 6.84 N 10.28 Gef. : 61.98 6.60 10.47
Beispie] 8.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240-241°C (Zers.)
C26H30N4°4 (462.55)
Massenspektrum: (M+H) + = 463
C2 H3oN4θ4 x HC1 x H20 (517.03)
Ber.: C 60.40 H 6.43 N 10.84 Cl 6.86
Gef.: 60.30 6.58 10.58 6.85
Beisp l 9_
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-pen- tyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120- 130 °C C2 H3gN4θ4 (504.64) Massenspektrum: (M+H) + = 505
C29H36N4°4 x HC1 H2° (559.12) Ber.: C 62.30 H 7.03 N 10.02 Gef. : 62.30 6.89 10.17 Beispie] 1Ω.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl ) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zers.)
C27H32N4°4 (476.58)
Massenspektrum: (M+H) + = 477
Bei πpiel l
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol- 5-carbonsäüre- N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3 - (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-iso- propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 183-187°C
C27H32N4°4 (476.58) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Bei sp el 12
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 206-209°C (Zers.) C25H28N4°4 (448.53) Massenspektrum: (M+H) + = 449 25H28N4°4 x HC1 x 1-5 H2° (512.01) Ber.: C 58.65 H 6.30 N 10.94 Gef. : 58.85 6.22 10.62
Beispie] 13.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclo- propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-160°C Massenspektrum: (M+H) + = 475 C27H30N4°4 (474.57)
C27H30N4°4 x HC1 x 1- H20 (538.05) Ber.: C 60.27 H 6.37 N 10.41 Gef. : 60.30 6.49 10.43
Beispiel 14.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl -N-cyclopropyl -amid-hydrochlorid . Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 278-280°C
C25H26N4°4 (446.51) Massenspektrum: (M+H) + = 447 Be i spi l 15.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1 -methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclo- hexyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-200°C (Sinterung) 30H36N4°4 (516.65) Massenspektrum: (M+H) + = 517 C30H3 N4θ4 x HC1 x 2 H20 (589.14) Ber.: C 61.16 H 7.01 N 9.51 Gef. : 61.18 6.95 9.46
Bei spi ei l≤.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4 -Amidinophenyl ) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 245-247°C (Zers.)
C28H32N4°4 (488.59) Massenspektrum: (M+H) + = 489 C28H32N4°4 x HC1 1-5 H20 (552.08) Ber.: C 60.92 H 6.57 N 10.15 Gef.: 61.00 6.62 10.01 Be i sp l 1
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- (1-pyrrolidin) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- (1-pyrrolidin) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215-220°C C24H2gN402 (402.50) Massenspektrum: (M+H) + = 403 C24H26N4°2 HC1 x 1-5 H20 (465.99) Ber.: C 61.86 H 6.49 N 12.02 Gef. : 61.41 6.34 11.72
Beispiel 18
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] - 1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-dime- thylaminoethyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 147-150°C
C28H35N5°4 (505.62) Kassenspektrum: (M+H) + = 506
Beis i l 19
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlo- rid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlorid. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-220°C C2gH31N5θ4 (477.57) Massenspektrum: (M+H) + = 478
Rpis iPl 20
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- N-phenyl -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure-N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219-225°C C26H24N4°2 (424.51) Massenspektrum: (M+H) + = 425
Beispie] 21
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid
1.4 g (2.84 mMol) 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylin- dol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 850 mg (1.2 ml, 8.5 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden ca . 2 g Schwefelwasserstoff-Gas eingeleitet. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, leitet dann Stickstoff durch die Lösung und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man 1.45 g Feststoff, der in 50 ml Aceton suspendiert und mit 4 g (28 mMol) Methyliodid über Nacht gerührt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man 1.95 g schaumiges Produkt. Dieses wird in einer Mischung aus 70 ml Ethanol und 20 ml Dichlormethan suspendiert und mit 1.3 g (17 mMol) Ammoniumace- tat versetzt. Man rührt über Nacht, erhitzt anschließend noch 8 Stunden auf 40°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/- Methanol = 17:3) . Das so erhaltene Produkt wird mit Ether verrührt .
Ausbeute: 1.3 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148-155°C (Zers.) C30H30N4°4 (510.60) Massenspektrum: (M+H) + = 511
Beispiel
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid in Dioxan.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 247-249°C (Zers.)
C28H26N4°4 (482.54)
Massenspektrum: (M+H) + = 483 Be i spi el 23
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N-phenyl-amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N-phenyl-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyljodid und Ammo- niumacetat .
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-150°C C31H32N4°4 (524.63) Massenspektrum: (M+H) + = 525
B i π el 4
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N- (2-hydroxycarbonylethyl) -N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N-phenyl-amid-hydroiodid mit Natronlauge und verdünnter Salzsäure .
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 277-279°C (Zers.) C2gH28N4θ4 (496.58) Massenspektrum: (M+H) + = 497 C2 H28N4θ4 x HCl x H20 (551.05) Der.: C 63.21 H 5.67 N 10.17 Cl 6.43 Gef.: 63.18 5.62 10.19 6.56
Beispie] 25.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-205°C (Zers.) C33H31N5°4 (561.65) Massenspektrum: (M+H) + = 562
Beispiel 26
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl) -amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl ) -propionyl] -1-methylindol -5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N- (8-chinolinyl) -amid-hydroiodid mit Natronlauqe und anschließendes Behandeln mit verdünnter Salzsäure. Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190-195°C (Zers.) C31H27N5°4 (533.60) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Beispie] 22
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] - 1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-
N-ethoxycarbonyl methyl -N- (3-pyr yl ) -amid
In einer Schutzgasatmosphäre werden analog Beispiel lf 1.4 g (4.0 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] - 1-methylindol-5-car- bonsäurechlorid in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 880 mg (0.63 ml, 4.4 mMol) Iodtrimethylsilan versetzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 10 ml Dichlormethan auf und gibt die so erhaltene Lösung unter Eis- kühlung zu einer Lösung von 540 mg (3.0 mMol) N- (2-Pyridyl) - glycinethylester und 1.55 g (2.1 ml, 12 mMol) Ethyl-diisopro- pylamin in 10 ml Dichlormethan. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlorme- than/Essigester = 3:1) und mit Essigester verrieben. Ausbeute: 940 mg (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: 181-182°C C29H26N4°4 (494.55)
Ber.: C 70.43 H 5.30 N 10.93 Gef. : 70.06 5.36 11.16
b) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbon- säure-N-ethoxyπarbonylme hyl -N- (2-pyridyl ) -ami -hydrochl ori d Hergestellt analog Beispiel lg aus 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-pyridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-160°C C2gH2gN504 (511.59) Massenspektrum: (M+H) + = 512 C2gH2gN504 x HC1 x 1.5 H20 (575.07) Ber.: C 60.57 H 5.78 N 12.18 Gef. : 60.83 5.70 11.95
Beispiel 28
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl ) -propionyl] - 1-methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 73 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-200°C (Zers.)
C27H25N5θ4 (483.53)
Massenspektrum: (M+H) + = 484 Beis el 29
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-methoxycarbonylethyl) - N- (2-pyridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat unter Umesterung. Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-140°C
C30H31N5°4 (525.61) Massenspektrum: (M+H) + = 526
Bei spi l Ü
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure- N- (2-hydroxycarbonylethyl) -N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-ethoxy- carbonylethyl) -N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 71 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 170°C (Zers.)
C28H27N5θ4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H) + = 498
Bei spiel 3JL
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5 -carbonsäure- N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N- (2-pyridyl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) - N- (2-pyridyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 50-55°C C31H33N5°4 (539,64) Massenspektrum: (M+H) + = 540
Bei spiel 32.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (3-hydroxycarbonylpropyl) -N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
250 mg (0.36 mml) 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methyl- indol-5-carbonsäure-N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N- (2-pyridyl) - amid-hydroiodid werden in 6 ml 6N Salzsäure 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Man saugt vom Unlöslichen ab, befreit das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum, und kristallisiert den
Rückstand aus Aceton.
Ausbeute: 120 mg (59 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-228°C
C2gH2gN504 (511.59)
Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispie] 33.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-py- ridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-170°C (sintert ab 145°C) C2gH2gN50 (511.59) Massenspektrum: (M+H) + = 512 C2gH2gN504 X HCl x 2 H20 (584.08) Ber.: C 59.64 H 5.87 N 11.99 Gef.: 59.45 5.78 11.73 Beispiel 3
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (3-pyridyl) -amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl-N- (3-pyridyl) -amid-hydrochlorid. Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 208-210°C
C27H25N5°4 (483.53) Massenspektrum: (M+H) + = 484
C27H25N5°4 x 2 HC1 x °-5 H20 (565.47) Ber.: C 57.35 H 4.99 N 12.39 Gef. : 57.30 5.24 12.10
Bei spi l 35.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-pyrimidinyl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N- (4-pyrimidinyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-205°C (sintert ab 150°C) C28H28N6θ4 (512.57) Massenspektrum: (M+H) + = 513
Beispie] 3_6_
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (4-pyrimidinyl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3 - [3 - (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N- (4-pyrimidinyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und
Ammoniumacetat .
Ausbeute: 61 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-150°C (sintert ab 130°C)
C2gH30NgO4 (526.60)
Massenspektrum: (M+H) + = 527
Bei sp l 32
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (2-tert .butoxycarbonylethyl) -N- (4-pyrimidin) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-tert .butoxycarbonylethyl) -N- (4 -pyrimidinyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 180-185°C (Zers.) C31 H34N6°4 (554.65) Massenspektrum: (M+H) + = 555
Bei spiel 3Ü
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (2-hydroxycarbonylethyl) -N- (4 -pyrimidinyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 32 durch saure Hydrolyse von 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N- (2-tert .butoxycarbonylethyl) -N- (pyrimidin-4-yl) -amid-hydroiodid mit 6N Salzsäure. Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-210°C (Zers.) C27H26N6O4 (498.55) Massenspektrum: (M+H) + = 499 Beispiel 39
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol -5-carbonsäure- N- (3-methoxycarbonylpropyl) -N- (pyrimidin-4-yl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (3-methoxycarbonylpropyl) - N- (pyrimidin-4-yl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-60°C C29H30N6°4 (526.60) Massenspektrum: (M+H) + = 527
Beispie] 4J2
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- (2-pyrimidin) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N- (ethoxycarbonylmethyl) - N- (2 -pyrimidinyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat als untrennbares l:l-Gemisch von 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäureethylester und der Titelverbindung. Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-170°C C28H28N6θ4 (512.57) Massenspektrum: (M+H) + = 513
Bei spi el 41
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (2 -pyrimidinyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Aπιi- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- (2 -pyrimidinyl) -amid-hydrochlorid. Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.) C2 H24Ngθ4 (484.52) Massenspektrum: (M+H) + = 485
Beispiel 42
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure- N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridazinyl) -amid-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure-N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N- (3 -pyridazinyl) -amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-155°C (Sinterung) C2gH30NgO4 (526.60) Massenspektrum: (M+H) + = 527
B i spi el 43
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1 -methylindol-5-carbonsäure- N- (2-hydroxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridazinyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-carbonsäure-N- (2-ethoxy- carbonylethyl) -N- (3 -pyridazinyl) -amid-hydroiodid.
Ausbeute: 52 % der Theorie,
Schmelzpunkt: >165°C Zers.
C27H2gNgθ4 (498.54)
Massenspektrum: (M+H) + = 499 Beispiel 44
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 96-98°C C25H28N4°4 (448.53) Massenspektrum: (M+H) + = 449
Beispiel £L5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] - 1-methylindol -5 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-methyl -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethyl -N-methyl-amid-hydrochlorid.
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 249-251°C
C23H24N404 (420.47)
Massenspektrum: (M+H) + = 421
Beispie] !£
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfonsäure- N- (4-chlorphenyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid
a) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsäure-N- (4-chlorphenyl) -N- ethoxycarbonyl methyl -amid
Zu einer Lösung von 6.0 g (50 mMol) Indolin in 30 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 8.4 ml (12.6 g, 60 mMol) Tri- fluoressigsäureanhydrid getropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird bei 0-4°C portionsweise innerhalb 25 Minuten zu 6.9 ml (12.1 g, 104 mMol) Chlorsulfonsäure gegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 70 °C. Die zähe Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Nach weiterer rascher chromatischer Reinigung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4.4 g (21 mMol) N- (4-Chlorphenyl) -glycinethyl- ester versetzt. Man erhitzt 2 Stunden auf 100 °C, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und setzt Wasser und verdünnter Salzsäure zu. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Toluol/Essigester = 7:3) chromatographiert . Ausbeute: 7.2 g (29 % der Theorie),
b) Indol-5-sulfonsäure-N- (4-chlorphenyl) -N-hydroxycarbonylmethyl -amid
7.1 g (15 mMol) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsäure-N- (4- chlorphenyl) -N-ethoxycarbonylmethyl -amid wird in einer Mischung aus 220 ml Dioxan und 220 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 60 ml IN Natronlauge über Nacht gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in Dichlormethan und wenig Methanol auf. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 4.5 g (20 mMol)
2 , 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, saugt anschließend vom Unlöslichen ab, engt das Filtrat bis zur Trockene ein und chromatographiert an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 100:0 bis 92:8). Ausbeute: 1.8 g (33 % der Theorie).
c) l-Methylindol-5-sulfonsäure-N- (4-chlorphenyl) -N-methoxycar- bonyl methyl -ami d
Zu einer Lösung von 0.6 g (1.6 mMol) Indol-5-sulfonsäure-N- (4- chlorphenyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-amid in 10 ml DMSO werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 140 mg (3.2 mMol) Natriumhydrid gegeben und 1.5 Stunden gerührt. Man gibt 2 ml (3 g, 22 mMol) Methyliodid zu und rührt noch 1.5 Stunden. Danach wird auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 430 mg (69 % der Theorie) .
d) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfon- säure-N- (4 -chl nrphenyl ) -N-mpthoxycarbonyl methyl -amid Analog Beispiel lc werden 900 mg (2.3 mMol) l-Methylindol-5- sulfonsäure-N- (4-chlorphenyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amid einer Friedel-Crafts-Acyclierung mit 3- (4 -Cyanophenyl) -pro- pionsäurechlorid unterworfen.
Ausbeute: 540 mg (44 % der Theorie) .
e) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-5 -sulfonsäure-N- (4-chlorphenyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydro- chlorid
Analog Beispiel 1 g werden 250 mg (0.46 mMol) 3- [3- (4-Cyano- phenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfonsäure-N- (4-chlorphen- yl) -N-methoxycarbonylmethyl-amid mit etherischer Salzsäure und anschließend mit Ammoniumkarbonat umgesetzt .
Ausbeute: 0.160 mg (58 % der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134°C C2gH2gClN405S (581.10) Massenspektrum: (M+H) + = 583, 581
Bei spiel 42
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfonsäure- N- (4-chlorphenyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfonsäure-N- (4-chlor- phenyl) -N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236°C (Zers.)
C27H25C1N4°5S (553.04) Massenspektrum: (M+H) + = 555, 553
Beispiel 48
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-5-sulfonsäure- N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid
0.11 g (0.18 mMol) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methyl- indol-5-sulfonsäure-N- (4 -chlorphenyl ) -N-hydroxycarbonylmethyl- amid-hydrochlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 0.11 g Palladium/Kohle (10%ig) sowie 0.3 ml (1.9 mMol) Triethylamin versetzt. Man hydriert die Reaktionslösung im Parr- Schüttler 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff- druck von 3.4 bar. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, gibt 6.3 ml IN Salzsäure zu, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt mit Wasser und trocknet. Ausbeute: 60 mg (60 % der Theorie), C27H2gN405S (518.60) Massenspektrum: (M+H) + =519
Beispiel 49
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- valeryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
a) 1 -Methyl-5 -nitroindol
Zu einer Lösung von 50 g (0.31 Mol) 5 -Nitroindol in 500 ml DMF werden bei Raumtemperatur 56 g (0.50 Mol) Kalium-tert .butylat gegeben. Man rührt 30 Minuten und tropft anschließend bei 5°C eine Lösung von 37.7 ml (85 g, 0.60 Mol) Methyliodid in 50 ml DMF zu. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und noch 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach werden nochmals 14 g (0.12 Mol) Kalium-tert .butylat zugegeben und 9.5 ml (0.15 Mol) Methyliodid. Nach 20 Stunden rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, engt bis zur Trockene ein und verreibt mit Ether. Ausbeute: 50 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 169°C
b) 3- T3- (4 -Cyanophenyl ) -prnpionyll -i-methyl -5-n ro ndnl Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 3- (4-Cyanophenyl) -propionsäure- chlorid.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt : 237°C
c) 3- L3- (4 -Cyanophenyl) -propionyll -1-methyl -5-indol amin Hergestellt analog Beispiel 48 durch katalytische Hydrierung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methyl-5-nitroindol in DMF.
Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228-230°C (Zers.)
d) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-1- methyl -5-indol amin
Zu einer Lösung von 5.0 g (16 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolamin in 30 ml DMF werden 4.4 ml (3.2 g, 25 mMol) Ethyldiisopropylamin und 2.3 ml (4.1 g, 19 mMol) Iod- essigsäureethylester gegeben. Man rührt bei 100 °C über Nacht, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9:1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 5.9 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127°C
e) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- aleryl -1-methyl -5- ndol amin
Zu einer Lösung von 0.70 g (1.8 mMol) 3- [3- (4-Cyanophenyl ) - propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5 -indolamin und 0.55 ml (0.40 g, 4.0 mMol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan werden 0.22 ml (0.22 g, 1.9 mMol) Valerylchlorid zugetropft. Man erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9:1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 0.65 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 130-132°C
f) 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- al ryl-1-methyl -5-indolam n-hydrnchl ori d
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl -N-valeryl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132 °C (Zers.) C28H34N4°4 (490.61) Massenspektrum: (M+H) + = 491
Bei spiel 5J2.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl -N- valeryl - 1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 226-228°C (Zers.) C26H30N4°4 (462.55) Massenspektrum: (M+H) + = 463 Beispie] 5_l
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- cyclohexylcarbonyl -1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar- bonyl-l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 68 % der Theorie,
C30H36N4°4 (516.65) Massenspektrum: (M+H) + = 517
Beispiel 5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl-N- cyclohexylcarbonyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar- bonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 95 % der Theorie, C28H32N4°4 (488.59) Massenspektrum: (M+H) + = 489
Beispie] 53.
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- benzoyl-1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164 °C (Zers.) C30H30N4O4 (510.60) Massenspektrum: (M+H) + = 511 Be i sp l 54.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl-N- benzoyl-1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: >280°C C28H26N4O4 (482.54) Massenspektrum: (M+H) + = 483
Bei spi l 55.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-
N- (2-methoxyphenylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-methoxyphen- ylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115°C (Zers.) C31H32N4O5 (540.63) Massenspektrum: (M+H) + = 541
Bei spiel 5£
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-methoxyphenylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-methoxyphen- ylcarbonyl ) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228°C (Zers.) C2gH28N4θ5 (512.57) Massenspektrum: (M+H) + = 513
Bei spiel 52
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-naphthylcarbonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-naphthylcar- bonyl) -1-methyl -5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172 °C (Zers.) C34H32N4°4 (560.65) Massenspektrum: (M+H) + = 561
Beispiel 5£
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-naphthylcarbonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-naphthylcar- bonyl ) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-238°C (Zers.)
C32H28N4°4 (532.60) Massenspektrum: (M+H) + = 533
Be spiel 5_9_
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-furoyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-furoyl) -1-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140°C (Zers.) C28H28N4θ5 (500.56) Massenspektrum: (M+H) + = 501
B i spie] 6_Q
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-furoyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-furoyl) -
1-methyl -5 -indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: >278°C
C26H24N4°5 (472.51)
Massenspektrum: (M+H) + = 473
Bei spi el 61
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl) -1-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C (Zers.) C2gH2gN504 (511.59) Massenspektrum: (M+H) + = 512 Beispie]—£2
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C
C27H25N5°4 (483.53) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Bei spi ei £3.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (3-pyridylcarbonyl) -l-methyl-5- indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116 °C (Zers.) C2gH2gN504 (511.59) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispiel 64
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (3-pyridylcarbonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl) -1-methyl-5- indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268 °C (Zers.) C27H25N5°4 (483.53) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Bei spie] 6_5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridylcarbonyl ) -1-methyl -5-indolamin-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
1 -methyl - 5 - ndol min
Eine Lösung von 2.0 g (6.0 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -1-methyl -5 -indolamin (Beispiel 49c) und 0.76 ml (0.7 g, 7.0 mMol) Acrylsäureethylester in 15 ml Eisessig werden 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 17:3) chromatographiert.
Ausbeute: 0.5 g (19 % der Theorie).
b) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
N- (3 -pyr dyl πarbonyl) -1 -methyl -5- indol min
Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3 - [3 - (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -l-methyl-5-indolamin und Ni- cotinsäurechlorid .
Ausbeute: 88 % der Theorie (schaumiges Produkt) .
c) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -
N- ( -pyridylcarbonyl ) -1-methyl - 5- i ndol ami n-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel lg durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridyl - carbonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C (Zers.) C30H31N5°4 (525.61) Massenspektrum: (M+H) + = 526 Beispie] &£.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-hydroxycarbonylethyl) - N- (3-pyridylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridyl- carbonyl ) -1-methyl -5- indolamin-hydrochlorid .
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C28H27N504 (497.56)
Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispi el £2
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (4-thiazolylcarbonyl) -l-methyl-5- indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-thiazolylcar- bonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160°C (Zers.) C27H27N5θ4S (517.61) Massenspektrum: (M+H) + = 518
Beispiel 68
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (4-thiazolylcarbonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-thiazolyl- carbonyl ) - 1-methyl - 5-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: >280°C C25H23N5°4S (489.56) Massenspektrum: (M+H) + = 490
Bei spiel £5.
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl - N- (8-chinolinylcarbonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl) -1-methyl -5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150 °C (Zers.)
C33H31N5°4 (561.65) Massenspektrum: (M+H) + = 562
Beispiel 70
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl) -1-methyl -5 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170 °C (Zers.)
C31H27N5°4 (533.59) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Bei spiel 71
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin- dihydroiodid
Hergestellt analog Beispielen 49 und 21 durch Umsetzung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115°C (Zers.) 34H32N6°5 (604.67) Massenspektrum: (M+H) + = 605
Beispiel 72
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl) - l-methyl-5 -indolamin- dihydroiodid
Eine Lösung von 0.4 g (0.5 mMol) 3- [3 - (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chino- linylcarbonyl) -l-methyl-5-indolamin-dihydroiodid in 5 ml Methanol und 5 ml Dioxan werden mit 3.2 ml IN Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, trocknet den Rückstand im Vakuum über Kaliumhydroxid verreibt mit Ethanol und Dichlormethan. Ausbeute: 0.33 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 90°C (Zers.) C33H30Ngθ5 (590.64) Massenspektrum: (M+H) + = 591
Bei sp el 23.
l-{3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methyl-5 -indolyl} -3 -phenyl -imidazolidin-2 , 4-dion-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-
N-phenyl a i nocarbonyl - 1 -methyl - 5 - i ndol ami n
Eine Lösung von 0.90 g (2.3 mMol) 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl -1-methyl -5 -indolamin (Beispiel 49d) und 0.26 ml (0.29 g, 2.4 mMol) Phenylisocyanat in 30 ml Dichlormethan werden über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Man gibt nochmals 0.15 ml (1.4 mMol) Phenylisocyanat zu und erhitzt wei- tere 3 Stunden zum Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essig- ester = 7:3) chromatographiert. Ausbeute: 0.80 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78°C
b) l-{3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methyl-5-indolyl } -
3-phenyl-imidazolidin-2 , 4-di.on-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylaminocar- bonyl -1-methyl -5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210°C (Zers.) C28H25N5θ3 (479.54) Massenspektrum: (M+H) + = 480
Beispie] 24.
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-phenylaminocarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von l-{3-[3-(4-
Amidinophenyl) -propionyl] -1-methyl- 5- indolyl} -3 -phenyl-imidazo- lidin-2 , 4-dion-hydrochlorid.
Ausbeute: 90 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 190°C (Zers.)
C28H27N5O4 (497.56)
Massenspektrum: (M+H) + = 498 Beispie] 25
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-1-methyl- 5-indQlamin
Zu einer Lösung von 1.7 g (5.6 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolamin (Beispiel 49c) in 50 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur portionsweise 0.9 g (5.8 mMol) Butansulfonsäurechlorid gegeben. Anschließend erhitzt man 1 Stunde auf 110 °C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der erhaltene Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und zügig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben. Ausbeute: 2.0 g (84 % der Theorie), C23H25N3O3S (423.53) Schmelzpunkt: 184 °C Ber.: C 65.22 H 5.94 N 9.92 Gef. : 64.95 6.06 9.79
b) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-1-methyl-
5-indolamin-hydrochlorid .
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl -1-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80°C (Zers.)
C23H28N4°3S (440.57) Massenspektrum: (M+H) + = 441 Be i sp e l 2£
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-ethoxycar- honyl ethyl -1 -methyl - - ndol amin
Zu einer Lösung von 1.4 g (3.3 mMol) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-l-methyl-5-indolamin (Beispiel 75a) in 25 ml DMF werden bei Raumtemperatur 0.39 g (3.5 mMol) Kalium- tert. butylat gegeben und 1 Stunde gerührt. Anschließend tropft man 0.39 ml (0.59 g, 3.5 mMol) Bromessigsäureethylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kiesel- gel (Dichlormethan/Essigester = 9:1). Ausbeute: 1.3 g (77 % der Theorie),
C27H31N3°5S (509.63) Schmelzpunkt: 144°C Ber.: C 63.63 H 6.13 N 8.24 Gef. : 63.53 6.25 8.05
b) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-ethoxy- carbnnylmethyl -1 -methyl -5- ndol ami n-hydrochl rid
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-cy- anophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-
1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt : 150°C (Zers.) 27H34N4°5S (526.66) Massenspektrum: (M+H) + = 527 Bei spi e] 77
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 186-188°C (Zers.)
C25H30N4°5S (498.61) Massenspektrum: (M+H) + = 499
C25H30N4°5S x HC1 (535.07)
Ber.: C 56.11 H 5.83 N 10.47
Gef. : 56.33 5.97 10.44
Beispiel 78
3- [3- ( -Amidinophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-1-methyl- 5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-l-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 30 % der Theorie,
Schmelzpunkt: >120°C (Zers.)
C2 H2 N4θ3S (474.59)
Massenspektrum: (M+H) + = 475
Beispiel 79
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl -5- indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispielen 76 und 21 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me- thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 226°C (Zers.)
C30H32N4°5S (560.68) Massenspektrum: (M+H) + = 561
Bei piel HO
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-5 - indolamin-hydroiodid. Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 277°C (Zers.)
C28H28N4°5S (532.62) Massenspektrum: (M+H) + 533
Bei spiel 8JL
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-1-methyl-5- indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C
C25H24N4°3S (460.56) Massenspektrum: (M+H) + = 461 Beispiel 82
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl- l-methyl-5- indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C29H30N4°5S (546.65) Massenspektrum: (M+H) + = 547
Beispiel 3.
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N-hydroxycarbonylmethyl- 1-methyl-5- indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-
1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 95 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 276-278°C (Zers.)
C27H26N4°5S (518.60)
Massenspektrum: (M+H) + = 519
Beispiel .
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [5-chlor-2- (methoxycarbo- nylmethyloxy) -phenylsulfonyl] -1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
a) 5-Chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenylsulfonsäurechlo- rid
Zu 3.3 ml (5.8 g, 50 mMol) Chlorsulfonsäure werden portionsweise bei Raumtemperatur unter Rühren l g (5.0 mMol) 4-Chlor- phenoxyessigsäuremethylester gegeben. Danach wird 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Anschließend gießt man auf Eis und extrahiert _. n
- 78 -
mit Dichlormethan, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 1.3 g (87 % der Theorie; öliges Produkt, das beim Reiben kristallisiert) .
b) N- [5-Chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenylsulfonyl] -3- f3- (4 -cyanophenyl ) -propionyll -l-methyl-5-indolamin-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- [3- (4-Cyanophenyl) -propionyl] -1-methyl-5-indolamin und 5-Chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) -benzolsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 224 -225 °C
c) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [5-chlor-2- (methoxycar- bonyl ethyloxy) -phenyl ul fnnyl 1 -1 -methyl -5- ndol ami -hydro odi d Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- [5-Chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenylsulfonyl] - 1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat .
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 180°C (Zers.) C28H27ClN40gS (583.07) Massenspektrum: (M+H) + = 585, 583
Bei sp el 8_5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [5-chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) -phenylsulfonyl] -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- [5-chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy) - phenylsulfonyl] -1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C27H25ClN40gS (569.04)
Massenspektrum: (M+H) + = 571, 569 Beispiel 86
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 , 5-dichlorphenylsul- fonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 244°C (Zers.) C25H22C12N403S (529.45) Massenspektrum: (M+H) + = 533, 531, 529
Beis i l 87
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 , 5-dichlorphenylsulfo'n- yl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat .
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130 °C (Zers.) C2gH28Cl2N405S (615.54) Massenspektrum: (M+H) + = 619, 617, 615
Beispiel 88
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 , 5-dichlorphenylsulfonyl ) -N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid . Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: >272°C C27H24C12N4°5S (587.49) Massenspektrum: (M+H) + = 591, 589, 587
Beispiel 89
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3 , 5-dichlorphenyl- sulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3 , 5-dichlorphenylsulfonyl) - l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 192 °C (Zers.) C25H23C12N5°3S (544.47) Massenspektrum: (M+H) + = 548, 546, 544
Beispiel 90
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3 , 5-dichlorphenyl- sulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl- 5 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3 - (4-Cyanophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3, 5-dichlorphenylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220°C (Zers.) C2gH2gCl2N505S (630.56) Massenspektrum: (M+H) + = 634, 632, 630 Beispiel 2L
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3 , 5-dichlorphenyl- sulfonyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3 , 5-dichlorphenylsulfonyl) - N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid. Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: >270°C C27H25CI2N5O5S (602.50) Massenspektrum: (M+H) + = 606, 604, 602
Beispiel 92
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (4-amino-3, 5-dichlorphenylsulfonyl) - N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat unter Sulfonamidspaltung. Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120 °C (Zers.) C23H2gN403 (406.49) Massenspektrum: (M+H) + = 407
Beisp el 23.
3- [3- ( -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188°C (Zers.) C21H22N4°3 (378.44) Massenspektrum: (M+H) + = 379
Be spiel 9
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 , 4 , 6-trimethylphenylsul- fonyl ) -1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3 - (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2,4, 6-trimethylphenylsulfonyl) -1-methyl- 5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 °C (Zers.) C28H30N4°3S (502.64) Massenspektrum: (M+H) + = 503
Beispie] 9_5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2,4, 6-trimethylphenylsulfonyl) -l-methyl-5- indolamin- hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 , 4 , 6-trimethylphenylsul- fonyl) -1-methyl- 5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100°C (Zers.) 32H36N4°5S (588.73) Massenspektrum: (M+H) + = 589 Be i sp l 9_£
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl - N- (2,4, 6-trimethylphenylsulfonyl) -l-methyl-5- indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 , 4 , 6-trime- thylphenylsulfonyl ) - 1-methyl-5-indolamin-hydroiodid . Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: >270°C
C30H32N4°5S (560.68) Massenspektrum: (M+H) + = 561
Beispiel 97
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl - N- (1-naphthylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-naphthylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat .
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230 °C (Zers.)
C33H32N4°5S (596.71) Massenspektrum: (M+H) + = 597
Beispiel 98
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (1-naphthylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-naphthylsul- fonyl) -1-methyl-5- indolamin-hydroiodid. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C C31H28N405S (568.66) Massenspektrum: (M+H) + = 569
Beispiel 99
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylsul- fonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233 °C (Zers.) C28H29N5O5S (547.64) Massenspektrum: (M+H) + = 548
Beispiel 100
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylsul- fonyl) -1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid .
Ausbeute: 82 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 232°C (Zers.)
C26H25N5O5S (519.58)
Massenspektrum: (M+H) + = 520
Beispiel 1 1
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-
N- (5-isochinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (5-isochinolin- ylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 200°C (Zers.)
C32H31N5C.5S (597.70)
Massenspektrum: (M+H) + = 598
Beispiel 102
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (5-isochinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (5-isochinolin- ylsulfonyl ) -1-methyl -5 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232°C (Zers.)
C30H27N5°5S (569.64) Massenspektrum: (M+H) + = 570
Beispie] 1Q3
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-
N- (4-benzthiazolylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-benzthiazol- ylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175 °C (Zers.) C3oH2 N5θ5S2 (603.72) Massenspektrum: (M+H) + = 604 Beispiel 1Q4
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (4-benzthiazolylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-benzthiazol- ylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid .
Ausbeute: 84 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)
C28H25N505S2 (575.67)
Massenspektrum: (M+H) + = 576
Beispiel 1Q
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -" 1-methyl-5 - indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-in- dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 191°C (Zers.) C28H25N5θ3S (511.61) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Be pi l 106
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- sulfonyl) -1-methyl -5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92°C (Zers.) C32H31N5°5S (597.70) Massenspektrum: (M+H) + = 598
Beispiel 107
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- sulfonyl) -1-methyl-5-indolamin.
Ausbeute: 98 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 132 °C (Zers.)
C30H27N5O5S (569.64)
Massenspektrum: (M+H) + = 570
Bei sp el 1Q8
3- {3- [4- (N-Methoxycarbonyl) -amidinophenyl] -propionyl} -N-ethoxycarbonylmethyl-N- ( 8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin
Zu einer Lösung von 0.50 g (0.79 mMol) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) - propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1- methyl-5- indolamin (Beispiel 106) und 0.19 g (1.75 mMol) Natriumkarbonat in 10 ml THF und 10 ml Wasser werden bei Raumtemperatur unter starkem Rühren 0.07 ml (87 mg, 0.92 mMol) Chlorameisensäuremethylester getropft. Man führt 24 Stunden und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und über Kieselgel (Essigester) filtriert. Ausbeute: 0.45 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100°C (Zers.) C34H33N5O7S (655.74) Massenspektrum: (M+H) + = 656 Beispiel 1 9
3- {3- [4- (N-Benzyloxycarbonyl) -amidinophenyl] -propionyl} -N-ethoxycarbonylmethyl-N- ( 8 -chinolinylsulfonyl ) -1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-me- thyl-5-indolamin (Beispiel 106) und Chlorameisensäurebenzyl- ester .
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112°C (Zers.) C40H37N5°7S (731.83) Massenspektrum: (M+H) + = 732
Beispiel 1,10
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin- hydroiodid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinol inyl sul nnyl ) -1 -methyl-5- i dolamin Zu einer Lösung von 0.55 g (1.0 mMol) 3- [3- (4-Cyanophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl -N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin in 20 ml DMF werden 0.25 g (1.4 mMol) CDI gegeben und 30 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 0.15 g (1.1 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid und 0.17 ml (0.12 g, 1.2 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF zu und erhitzt 20 Stunden auf 60 °C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Eiswasser mit wenig IN Natronlauge verteilt . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 0.45 g (71 % der Theorie; öliges Produkt). b) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl -5 -in- dolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chino- 1inylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110°C (Zers.)
C34H34N6°6S (654.75) Massenspektrum: (M+H) + = 655
Beispiel 111
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl -5 -indolamin- hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylme- thyl-N- (8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydroiodid. Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215°C (Zers.) C32H30NgOgS (626.70) Massenspektrum: (M+H) + = 627
Beispiel 11
3- {3- [4- (N-Methoxycarbonyl) -amidinophenyl] -propionyl} -N-meth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) - 1-methyl -5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8 -chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydroiodid und Chlorameisensäuremethylester . Ausbeute: 29 % der Theorie,
C35H34N6°8S (698.76) Massenspektrum: (M+H) + = 699
Beispiel m
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [bis- (methoxycarbonylme- thyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin-hydroacetat
a) Bromessigsäure-N.N-b s- ( ethoxycarhonyl ethyl ) -amid
Zu einer Lösung von 2.0 g (10 mMol) Iminodiessigsäuredimethyl- ester-hydrochlorid und 2 ml (1.5 g, 15 mMol) Triethylamin in 40 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 1 ml (1.9 g, 12 mMol) Bromessigsäurechlorid zugetropft. Man gießt auf Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Di- chlormethan/Essigester = 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 1.4 g (50 % der Theorie; schwach gelbes Öl).
b) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- [bis- (methoxycarbonylme- thyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-
5-i ndol ami n .
Hergestellt als öliges Produkt analog Beispiel 76a aus 3- [3- (4- Cyanophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin und Bromessigsäure-N,N-bis- (methoxycarbonylmethyl) - amid.
Ausbeute: 43 % der Theorie,
c) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [bis- (methoxycarbonylmethyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl- -indolamin-hydroacetat
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- [bis- (methoxycarbonylmethyl) -aminocarbonylmethyl] - N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (Zers.) C36H3g g08S (712.79) Massenspektrum: (M+H) + = 713
Beispiel 114
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N- [bis- (hydroxycarbonylme- thyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N- [Bis- (methoxycarbonylmethyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8 -chinolinyl- sulfonyl) -3- [3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolamin-hydroacetat . Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers . ) C34H32Ng08S (684.73) Massenspektrum: (M+H) + = 685
Beispiel 11
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 -methoxycarbonylethyl- aminocarbonylmethyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5- indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 113 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (2-methoxycarbonylethyl-aminocarbonylmethyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130°C (Zers.)
C34H34N6°6S (654.75) Massenspektrum: (M+H) + = 655 Beispiel 116
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-hydroxycarbonylethyl- aminocarbonylmethyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-in- dolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (2 -methoxycarbonylethyl-aminocarbonylmethyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydro- iodid.
Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200°C (Zers.) C33H32N6°6S (640.72)
Beispiel 117
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- [ (N-methoxycarbonylmethyl - N-methyl-amino) -carbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 113 aus 3 - [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- [ (N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl-amino) -carbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 51 % der Theorie,
C34H34N6°6S (654.75)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum: (M+H) + = 655
Beispiel 118
3- [3- (4-Amidi nophenyl) -propionyl] -N- [ (N-hydroxycarbonylmethyl- N-methyl-amino) -carbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- [ (N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl- amino) -carbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydroiodid. Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.) C33H32N6θ6S (640.72) Massenspektrum: (M+H) + = 641
Beispiel 11
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (8-chinolin- ylsulfonyl) - 1-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175 °C (Zers.) C33H33N5O5S (611.73) Massenspektrum: (M+H) + = 612
Beispiel 1.20
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-hydroxycarbonylethyl) - N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (8-chinolin- ylsulfonyl ) - 1-methyl-5-indolamin . Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 284 °C C31H29N5O5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H) + = 584 Beispiel 121
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (3-ethoxycarbonylpropyl) - N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N- (8-chino-
1inylsulfonyl) -1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 62 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C34H35N5O5S (625.75)
Massenspektrum: (M+H) + = 626
Beispiel 122
3- [3- ( -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (3-hydroxycarbonylpropyl) - N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N- (8-chinolin- ylsulfonyl) -1-methyl-5- indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 95 °C (Zers.)
C32H31N5°5S (597.70) Massenspektrum: (M+H) + = 598
Beispie] 123
5- (8 -Chinolinsulfonamido) -1-methylindol-3 -carbonsäure-4 -amidinophenyl-amid-hydrochlorid
a) l -Methyl - 5 -nitroindol -3 -carbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 10.8 g (52.3 mMol) 5-Nitroindol-3 -carbonsäure in 150 ml DMF werden bei Raumtemperatur portionsweise 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert .butylat gegeben. Nach 20 Minuten Rühren werden bei 0°C 10 ml (22.7 g, 160 mMol) Methyliodid gelöst. Ausbeute: 30 ml DMF zugetropft. Man läßt zunächst auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 80°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan) chromatographiert. Ausbeute: 5.6 g (46 % der Theorie), Schmelzpunkt: 162 °C
b) 1 -Methyl -5-n roi ndol -3 -carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 1-Methyl- 5-nitroindol-3 -carbonsäuremethylester . Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C (Zers.)
c) 1 -Methyl- -ni troi ndol -3 -rarbonsäureπhl ori d
Eine Lösung von 2.2 g (10 mMol) l-Methyl-5-nitroindol-3-car- bonsäure 70 ml Thionylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit . Der erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben. Ausbeute: 1.9 g (80 % der Theorie), C10H7ClN2O3 (238.67) Schmelzpunkt: 186°C Massenspektrum: (M+H) + = 240, 238
d) 1-Methyl -5 -ni troindol-3 -carbonsäure- ( -cyanophenyl ) -amid Hergestellt analog Beispiel lf aus l-Methyl-5-nitroindol-3-car- bonsäurechlorid und 4-Aminobenzonitril .
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: >278°C
e) 5 -Amino- 1-methyl i dol -3 -carbonsäure- (4 -cyanophenyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von l-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure- (4 -cyanophenyl) -amid in DMF. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt : 144 °C (Zers . )
f) 5- (8-Chinolinsulfonamido) -1-methylindol -3 -carbonsäure- (4-cy- nophenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 5 -Amino-1-methylindol-
3 -carbonsäure- (4 -cyanophenyl) -amid und 8-Chinolinsulfonsäure- chlorid.
Ausbeute: 74 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 278°C (Zers.)
g) 5- ( 8 -Chinolinsulfonamido) -1-methylindol-3 -carbonsäure-4 -ami- dinophenyl- mid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lg durch Umsetzung von 5-(8-Chino- 1insulfonamido) -1-methylindol -3 -carbonsäure- ( -cyanophenyl) - amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 90 % der Theorie,
Schmelzpunkt: >270°C (Zers.) C26H22N6O3S (498.57) Massenspektrum: (M+H) + = 499
pisp-ipl 124
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N-phenylsulfonyl-1-me- thyl-5-indolamin-hydrochlorid
a) l-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure- (4-cyanophenylmethyl) -
.amid
14.0 g (63 mMol) l-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure (Beispiel 123b) werden in 150 ml DMF suspendiert und mit 30 ml (22 g, 215 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Stickstoff werden bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander 20.9 g (65 mMol) TBTU, 8.8 g (65 mMol) HOBt und 13.5 g (80 mMol) 4-Cyanobenzylamin- hydrochlorid zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: 15.5 g (74 % der Theorie), C18H14N403 (334.3) Schmelzpunkt: 264 °C (DMF/Ethanol) Ber. : C 64.67 H 4.22 N 16.76 Gef. : 64.48 4.45 16.72
b) 5 -Amino-1 -methylindol -3 -carbonsäure- (4 -cyanophenylmethyl) - ami d
Hergestellt analog Beispiel 123e durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-5-nitroindol -3 -carbonsäure- (4 -cyanophenylmethyl) - amid.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 208°C
c) 3- (4 -Cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N-phenylsulfonyl-1-me- thyl -5- indolamin .
Hergestellt analog Beispiel 123f aus 5-Amino-1-methylindol -
3 -carbonsäure- (4 -cyanophenylmethyl) -amid und Benzolsulfon- säurechlorid .
Ausbeute: 90 % der Theorie, 24H2oN4S03 (444.52)
Schmelzpunkt: 178 °C
Massenspektrum: M+ = 444
Ber.: C 64.85 H 4.55 N 12.60
Gef. : 64.72 4.66 12.67
d) 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N-phenylsulfonyl-
1-methyl- 5-indΩlamin-hydrQπhlQrid
Hergestellt analog Beispiel 123g durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylmethylaminocarbonyl) -N-phenylsulfonyl-1-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 93 % der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 145°C (Zers.)
C24H23N5°3S (461.55) Massenspektrum: (M+H) + = 462 Be i piel 12.5
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (2 , 5-dichlorbenzolsul- fonamido) -1-methyl -5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3- (4 -Cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (2, 5 -dichlorbenzolsulfonamido) - l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190 °C
C24H21C12N5°3S (530.44) Massenspektrum: (M+H) + = 534, 532, 530
Beispie] 12£
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (5 -isochinolinsulfonamido) - 1 -methyl-5 - indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylmethylaminocarbonyl) -N- (5-isochinolinsulfonamido) -1-methyl -5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 290°C
C27H24N6°3S (512.60) Massenspektrum: (M+H) + = 513
Beispiel 127
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (5-isochinolinylsul- fonyl ) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispielen 76 und 123 durch Umsetzung von 3- (4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (5-isochinolinylsul- fonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 150°C C31H3oN6θ5S (598.69) Massenspektrum: (M+H) + = 599
Figure imgf000101_0001
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (5-isochinolinylsul- fonyl ) -N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5 -indolamin
Eine Lösung von 1.0 g (1.5 mMol) 3- (4-Amidinophenylmethylamino- carbonyl) -N- (5-isochinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl- 5 -indolamin-hydrochlorid in 15 ml Methanol wird mit 7.5 ml IN Natronlauge versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt danach mit Wasser. Die Reaktionslösung wird mit IN Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, mit Essigester versetzt und gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 0.85 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 250°C (Zers.) C2gH26Ng05S (570.63) Massenspektrum: (M+H) + = 571 C2gH2gNg05S χ-H20 (588.65)
Ber . : C 59 . 17 H 4 . 79 N 14 . 28 Gef . : 59 . 26 4 . 90 14 . 33
Beispiel 129
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsul- fonyl ) -1-methyl -5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200 °C (Zers.) C27H24Ng03S (512.60) Massenspektrum: (M+H) + = 513 Bei piel 130
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 127 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl- 5- indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 190 °C
C31H30N6°5S (598.69) Massenspektrum: (M+H) + = 599
Beispiel 131
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl- 5 - indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 255°C C29H26N6θ5S (570.63) Massenspektrum: (M+H) + = 571
Bei spiel 132
3- [2-Methyl-3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-N- ( 8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl- 5- indolamin-hydroiodid
a) -Methyl -3- (4 -cyanophenyl ) -propi onsäure
Zu einer Lösung von 9.5 g (40 mMol) 2-Phosphonopropionsäure- triethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur portionsweise 2.3 g (48 mMol) Natriumhydrid gegeben. Man läßt 30 Minuten rühren und tropft anschließend bei 15-18 °C ein Lösung von 5.24 g (40 mMol) 4-Cyanobenzaldehyd zu. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird Eiswasser zugesetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/To- luol/Essigester = 16:4:1) chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.5 g Palladium/Kohle (5%ig) versetzt und 10 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre bei 3.4 bar hydriert. Der nach Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 6 g Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man rührt 60 Minuten bei Raumtemperatur, säuert anschließend mit verdünnter Salzäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Petrolether verrieben. Ausbeute: 3.6 g (49 % der Theorie), C11H11N02 (189.2) Schmelzpunkt: 95°C
Ber. : C 69.83 H 5.85 N 7.39 Gef.: 69.59 5.96 7.20
b) 2 -Methyl -3- (4 -cyanophenyl ) -propionsäπrechl orid
1.9 g (10 mMol) 2 -Methyl-3- (4 -cyanophenyl ) -propionsäure werden in 15 ml Thionylchlorid über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petrolether verrieben. Das nach Abdampfen des Lösungsmittel erhaltene Öl wird im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 2.1 g (99 % der Theorie; gelbes Öl), cllH10clNO (207.7)
Ber.: C 63.61 H 4.85 N 6.74
Gef. : 63.33 4.96 6.51 c) 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolami
Hergestellt analog Beispiel 49 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 2-Methyl-3- (4 -cyanophenyl) -pro- pionsäurechlorid und anschließende katalytische Hydrierung. Ausbeute: 57 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 175°C (Zers.)
d) 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsul- fonyl ) -1 -methyl-5-indol min
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- [2-Methyl-3- (4-amidino- phenyl) -propionyl] -l-methyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfon- säurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230°C (Zers.)
C29H24N4°3S (508.6)
Ber.: C 68.48 H 4.75 N 11.01
Gef. : 68.70 4.95 11.05
e) 3- [2-Methyl-3- (4 -cyanophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-
5-i dolamin
Hergestellt analog Beispiel 76a aus N- (8 -Chinolinylsulfonyl) - 3- [2 -methyl -3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -1-methyl -5-indolamin und Bromessigsäure-N-methoxycarbonylmethyl-amid.
Ausbeute: 97 % der Theorie (schaumiges Produkt).
f) 3- [2-Methyl-3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycar- bonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-me- thyl-5-indΩlamin-hydroJQdid —-
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophe- nyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl- N- (8-chinolinylsulfonyl) -l-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 90°C (Zers.) C34H34N6°6S (654.75) Massenspektrum: (M+H) + = 655
Rp-i spiel 133
3- [2 -Methyl-3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) - 1-methyl-5-indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [2-Methyl- 3- (4 -amidinophenyl) -propionyl] -N-methoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl-N- (8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydroiodid.
Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.) C33H32NgOgS (640.72) Massenspektrum: (M+H) + = 641
Beispiel 134
3- (4-Amidinophenoxyacetyl) -N- (8-chinolinylsufonyl) -1-methyl- 5-indolamin-hydroiodid
a) 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) -l-methyl-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von l-Methyl-5-nitroindol mit (4-Cyanophenoxy) -essigsäurechlo- rid.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250 °C
b) 3- (4-Cyanophenoxyacetyl ) -1 -methyl -5- ndolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) -1-methyl-5-nitroindol . Ausbeute: 82 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 183 °C (Zers.) c) 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) -N- ( 8-chinolinylsufonyl) -1-methyl-
5-.indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) - 1-methyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 68 % der Theorie,
d) 3- (4-Amidinophenoxyacetyl) -N- (8-chinolinylsufonyl) -1-methyl-
5- i ndolami n -hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) - N- (8-chinolinylsufonyl) -l-methyl-5-indolamin mit H2S, Methyliodid und Ammoniumacetat .
Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90°C (Zers.) C27H23 5θ4S (513.58) Massenspektrum: (M+H) + = 514
Beispiel 1.35
3- (4-Amidinophenoxyacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinylsufonyl ) -1-methyl-5 -indolamin-hydroiodid
a) 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chino-
1 inyl.sufonyl) -1-methyl -5-i ndol am
Hergestellt analog Beispiel 76a aus 3- (4-cyanophenoxyacetyl) - N- (8 -Chinolinylsufonyl) -1-methyl -5-indolamin und Bromessigsäureethylester .
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198°C
b) 3- (4-Amidinophenoxyacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chi- nol inylsufonyl ) -l-methyl-5-indol amin-hydroi did
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- (4-Cyanophenoxyacetyl) - N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsufonyl) -l-methyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100°C (Zers.) C31H29N50gS (599.67) Massenspektrum: (M+H) + = 600
BPI piel 136
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
a) 3- (4 -Cyanophenyl acetyl ) -1 -methyl -5-ni troi ndol
Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsäurechlorid. Ausbeute: 25 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 256-258°C
b) 3- (4 -Cyanophenyl cetyl) -1 -methyl - -indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3- (4-Cyanophenylacetyl) -1-methyl -5 -nitroindol . Ausbeute: 86 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 130°C (Zers.)
c) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-
5-i ndol ami n
Hergestellt analog Beispiel 49d aus 3- (4-Cyanophenylacetyl) - 1-methyl-5 -indolamin und Iodessigsäureethylester . Ausbeute: 35 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 142°C (Zers.)
d) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-
1-methyl -5- ndolamin —_
Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3- (4-Cyanophenylacetyl) - N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin und Valerylchlorid. Ausbeute: 82 % Ausbeute als zähes Öl.
e) 3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-
1-methyl- 5 -indolamin-hydrochlorid —
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 144 °C (Zers.) C27H32N404 (476.58) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Beispiel 137
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylacetyl ) -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-
5 -indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 89 % der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 95 °C (Zers.)
C25H28N4°4 (448.53)
Massenspektrum: (M+H) + 449
Bei spiel 13_8.
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl- carbonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridylcarbonyl) - l-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat
Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 140°C (Zers.) C28H27N504 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Figure imgf000109_0001
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl- carbonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcarbonyl) - l-methyl-5- indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 115 °C (Zers.)
C26H23N5θ4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H) + 470
Beispiel 140
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridyl- carbonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcarbonyl) - l-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 140 °C (Zers.) C28H27N50 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispie] 141
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridyl- carbonyl ) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (4 -Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcarbonyl) - 1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 205°C (Zers.) C26H23N5°4 (469.50) Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel 142
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-pyridyl- carbonyl) - 1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3- (4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-pyridylcarbonyl) - 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 148°C (Zers.) C28H27N5θ4 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispiel 143
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (4 -pyridyl- carbonyl ) -1-methyl-5- indolamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N-Ethoxycar- bonylmethyl-N- (4-pyridylcarbonyl) -3- (4-amidinophenylacetyl) -
1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid .
Ausbeute: 84 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 105°C (Zers.)
C26H23N5θ4 (469.50)
Massenspektrum: (M+H) + 470
Beispie] 144
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 227°C (Zers.)
C27H23N5°3S (497.58) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispiel 145
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolin- ylsulfonyl) -1-methyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) - 1-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190°C (Zers.)
C31H29N5°5S (583.67) Massenspektrum: (M+H) + = 584
Bei sp l 146
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinylsulfonyl ) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsul- fonyl) -1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238°C C2gH25N505S (555.62) Beispiel 147
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6-carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
a) 4- (2-ni ethoxyethyl ) -3 - i troben oesäure
Eine Lösung von 3.5 g (62 mMol) Kaliumhydroxid und 3.4 g
(12 mMol) 4- (Trimethylsilylethinyl) -3 -nitrobenzoesäure in 62 ml
Methanol wird 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die
Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3.4 g (62 mMol) Eisessig und 400 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase bis zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Petrolether.
Ausbeute: 2.3 g (73 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C
C30H30N4°4 (510.60)
b) Tndol- -carbonsäure
2.3 g 4- (2-Dimethoxyethyl) -3 -nitrobenzoesäure werden in 100 ml Methanol gelöst und über Palladium/Kohle (5%ig) bei einem Wasserstoffdruck von 3.4 bar 40 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator und engt die Reaktionslösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 10 ml Ethanol gelöst und mit 10 ml IN Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 40 Minuten auf 70°C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt, wobei das Produkt ausfällt, welches abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 640 mg (44 % der Theorie), Schmelzpunkt: 254°C
c) 1 -Methyl ndol - -carbonsäure ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel la aus Indol-6-carbonsäure, Kalium- tert. butylat und Methyliodid in DMSO. Ausbeute: 64 % der Theorie (braunes Öl) . d) 3- [3- (4-Cyanophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6-carbonsäure- methyl est r
Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methylindol-6 -carbonsäuremethylester mit 3- (4 -Cyanophenyl) -propionsäurechlorid.
Ausbeute: 74 % der Theorie,
e) 3- T3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl 1 -1 -methyl indol -6-carbonsäτιre Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäuremethylester . Ausbeute: 85 % der Theorie.
f) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-carbonsäure- - thoxycarbonylmethyl -N-phenyl -am d
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-carbonsäure, Thionylchlorid und N-Phe- nylglycinethylester .
Ausbeute: 56 % der Theorie.
g) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-carbon- sänre-N-ethoxycarbonyl methyl -N-phenyl -am d-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lg durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 86 °C (Zers.)
Beispiel 148
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid. Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218 °C C28H26N4°4 (482.54) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Bei sp l 149
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 24 % Theorie (schaumiges Produkt), 29H29N5°4 (511.59) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispie] 150
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] - 1-methylindol-6 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol - 6 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl) -amid-hydrochlorid. Ausbeute: 75 % der Theorie (schaumiges Produkt),
C27H25N5°4 (483.53) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Beispiel 151
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl) -amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycar- bonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (2-pyridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 76 °C (Zers.) C31H32Ngθ5 (568.64)
Beispiel 152
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-carbonsäure- N-ethoxycarbonylethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxycar- bonylethyl-N- (2-pyridyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85 °C (Zers.) C30H31N5O (525.61)
Beispie] 153
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure- N-hydroxycarbonylethyl-N- (2 -pyridyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycar- bonylethyl-N- (2-pyridyl) -amid-hydrochlorid. Ausbeute: 79 % der Theorie, C28H27N5θ4 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispie] 154
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure- N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl) -amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108 °C (Zers.) C33H31N5°4 (561.65)
Beispiel 155
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] - 1-methylindol-6-carbonsäure- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinyl) -amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -1-methylindol-6 -carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinyl) -amid-hydrochlorid. Ausbeute: 62 % der Theorie, C31H27N504 (533.59) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Beispiel 156
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-sulfonsäure- N-methyl -N-phenyl-amid-hydrochlorid
a) 4 -Methyl - -nitrobenzol l fonsänrechl ori d
Unter Eiskühlung werden zu 54.3 ml konzentrierter Schwefelsäure 35 ml konzentrierter Salpetersäure gegeben. Anschließend werden unter Rühren 50 g (0.26 Mol) 4-Toluolsulfonsäurechlorid portionsweise zugegeben, so daß die Reaktionstemperatur 40°C nicht überschreitet. Es wird 6 Stunden bei 40°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 500 g Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt . Ausbeute: 41 g (67 % der Theorie; gelbes Öl) .
b) -Methyl -3-nitrobenzolsnl onsänre-N-methyl -N-phenyl -amid Zu einer Lösung von 1.4 g (13 mMol) N-Methylanilin in 6 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur
3.2 g (13 mMol) 4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsäurechlorid getropft. Nach 35 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit IN Salzsäure gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum und Verreiben des Rückstand mit Ether erhält man das gewünschte Produkt . Ausbeute: 3 g (75 % der Theorie)
c) Indol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
Eine Lösung von 2.7 g (8.8 mMol) 4 -Methyl-3 -nitro-benzolsul- fonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid und 3.4 ml (26 mMol) N,N-Di- methylformamid-dimethylacetal in 10 ml DMF wird 2 Stunden auf 130 °C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml THF aufgenommen. Man hydriert bei Raumtemperatur über 0.6 g Palladium/Kohle (10%ig) für 1 Stunde bei einem Wasserstoffdruck von 3.4 bar. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 120 ml Essigester aufgenommen. Man wäscht mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und entfernt das Lösungsmittel .
Ausbeute: 2.1 g (83 % der Theorie), Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 9:1)
d) 1-Methylindol -6-sulfonsäure-N-methyl -N-phenyl -amid Hergestellt analog Beispiel la aus Indol-6 -carbonsäure, Kalium- tert. butylat und Methyliodid in DMSO.
Ausbeute: 65 % der Theorie.
e) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-sulfonsäure-
N-methyl -N-phenyl -amid
Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von l-Methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid mit
3- (4 -Cyanophenyl) -propionsäurechlorid. Ausbeute: 68 % der Theorie.
f) 3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-sulfon- säure-N-methyl -N-phenyl-ami d-hydroohl ori d
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -l-methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl- N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194°C (Zers.)
Beispiel 157
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N-butyryl-1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
a) 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-bu- yryl -1 -methyl - -indol amin
Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-Nitroindol durch Alkylierung mit Methyliodid, Friedel-Crafts-Acylierung mit 3-(4-Cyano- phenyl) -propionylchlorid, katalytische Hydrierung, Alkylierung mit lodessigsäureethylester und Acylierung mit Buttersäurechlorid.
Ausbeute: 45 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1)
C27H32N4°4 (476.58)
b) 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- -bntyryl -1 -methyl -6-indol.amin-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-1-me- thyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 75 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 77°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
Beispiel 1,58
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-butyryl -1-methyl -6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-1-me- thyl-6-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
Massenspektrum: (M+H^ + = 449
C25H28N4°4 (448.53)
Beispiel 159
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me- thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 44 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) Schmelzpunkt: 95°C (Zers.) C28H34N404 (490.61)
Beispiel 160
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-valeryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me- thyl-6-indolamin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
Schmelzpunkt: 161°C
C26H30N4O4 (462.55) Bei spi el 161
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl - N-hexanoyl -1-methyl - 6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-1-me- thyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 63 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) Schmelzpunkt: 80°C C2gH3gN404 (504.64)
Beispiel 162
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl - N-hexanoyl-1-methyl -6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-1-methyl -6 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 97 % der Theorie, C27H32N4°4 (476.58) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Beispiel 1 3
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy- clohexylcarbonyl -1-methyl -6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcarbo- nyl- 1-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C C3oH3gN4θ4 (516.65) Beispiel 164
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl -N-cyclohexylcar- bonyl -1-methyl -6 -indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie, C28H32N4°4 (488.59) Massenspektrum: (M+H) + = 489
Bei spi ei 165
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-~cy- clohexylmethylcarbonyl- 1-methyl-6 - indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme- thylcarbonyl- 1-methyl-6- indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 56 % der Theorie, C31H38N4°4 (530.67) Massenspektrum: (M+H) + = 531
Bei sp el 1££
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-cyclohexylmethylcarbonyl-1-methyl -6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme- thylcarbonyl -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126°C C29H34N4°4 (502.62) Beispiel 1 7
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N-benzoyl- 1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me- thyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138°C (Zers.) C30H30N4°4 (510.60)
Beispiel 168
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N-benzoyl- 1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me- thyl-6 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188 °C (Zers.) C28H2gN404 (482.54)
Beispiel 169
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- - [ (2-methoxycarbonyl) -phenylcarbonyl] -1-methyl-6 -indolamin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- [ (2-methoxycar- bonyl) -phenylcarbonyl] -1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer
Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 58 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1) Schmelzpunkt: 96°C C32H32N4O6 (568.64)
Beispiel 1.70
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- [ (2 -hydroxycarbonyl) -phenylcarbonyl] -1-methyl-6 -indolamin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- [ (2-methoxycar- bonyl) -phenylcarbonyl] -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 41 % der Theorie, C29H26N4°6 (526.55) Massenspektrum: (M+H) + = 527
Beispiel 171,
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylcarbonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl) -1-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und
Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 18 % der Theorie (zerfließlicher Feststoff),
C2 H2gN5θ4 (511.59)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
Beispiel 172
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (2-pyridylcarbonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl) -1-methyl-6 - indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128 °C C27H25N5O4 (483.53)
Beispiel 173
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (3-pyridylcarbonyl) -l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl) -1-methyl -6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69°C C2gH2gN5θ4 (511.59)
Beispiel 174
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (3-pyridylcarbonyl) -1-methyl- 6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138°C (Zers.) C27H25N5O (483.53)
Bei spiel 175
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinyl- carbonyl) -l-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 42 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
C33H31N5°4 (561.65)
Massenspektrum: (M+H) + = 562
Beispiel 176
3- [3- ( -Amidinophenyl) -propionyl] -N-hydroxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinylcarbonyl) -1-methyl- 6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8 -chinolinyl- carbonyl) -1-methyl-6 - indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 84 % der Theorie, C31H27N5°4 (533.59) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Beispiel 177
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N- (3-pyridylcarbonyl) -l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3-pyridyl- carbonyl) -1-methyl -6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C (Zers.) C30H31N5°4 (525.61) Massenspektrum: (M+H) + = 526 Beispiel 178
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) - N- (3-pyridylcarbonyl) -l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N- (3 -pyridyl- carbonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 84 % der Theorie, C28H27N504 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispiel 179
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl-1-methyl- 6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-butylsulfonyl- 1-methyl- 6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 99 % der Theorie, C23H28N4°3S (440.57) Massenspektrum: (M+H) + = 441
Beispiel 180
3- [3- (4-Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl- 1-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-l-methyl-6- indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 73 % der Theorie, C25H24N4°3S (460.56) Massenspektrum: (M+H) + = 461 Beispiel 181
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (2 , 5-dichlorphenylsulfonyl ) - 1-methyl-6 - indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (2 , 5-dichlorphenylsulfonyl) -1-methyl- 6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 192-194°C (Zers.)
C25H22C12N4°3S (529.45) Massenspektrum: (M+H) + = 533, 531, 529
Beispiel 182
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (5-isochinolinylsulfonyl) - 1-methyl -6 - indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (5-isochinolinylsulfonyl) -1-methyl- 6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 230°C (Zers.) C28H25N5°3S (511.61) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispiel 183
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) - 1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -l-methyl-6-in- dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110°C (Zers.) C28H25N5θ3S (511.61) Massenspektrum: (M+H) + = 512 Be spiel 1 4
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) - N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 79 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -1-methyl-6-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 125°C (Zers.) C32H31N5O5S (597.70) Massenspektrum: (M+H) + = 598
Beispiel 1 5
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-6 - indolamin-hydroiodid . Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 210 °C (Zers.)
C30H27N5°5S (569.64) Massenspektrum: (M+H) + = 570
Beispiel 186
3- {3- [4- (N-Methoxycarbonyl) -amidinophenyl] -propionyl }- N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl- 6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3- [3- (4 -Amidinophenyl) - propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- l-methyl-6- indolamin-hydroiodid und Chlorameisensäuremethyl- ester . Ausbeute: 78 % der Theorie Schmelzpunkt: ab 90°C (Zers.) C34H33N5O7S (655.74) Massenspektrum: (M+H) + = 656
Bei spi el 1 87
3- {3- [4- (N-Benzyloxycarbonyl) -amidinophenyl] -propionyl} - N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl- 6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3- [3- (4 -Amidinophenyl) - propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl - l-methyl-6-indolamin-hydroiodid und Chlorameisensäurebenzyl- ester .
Ausbeute: 69 % der Theorie
Schmelzpunkt: ab 96 °C (Zers.)
C40H37N5O7S (731.83)
Massenspektrum: (M+H) + = 732
Beispiel 1,88
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N- (2-ethoxycar- bonylethyl) -1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 83 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 17:3) C33H33N505S (611.73) Massenspektrum: (M+H) + = 612 Beispiel 189
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - N- (2-hydroxycarbonylethyl) -l-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N- (2-ethoxycar- bonylethyl) -1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 180°C
C31H29N5°5S (583.67) Massenspektrum: (M+H) + = 584
Beispiel 190
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - 1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
a) 1 -Methyl -6-ni troindol - -oarbonsäuremethyl ester Einer Lösung von 51.0 g (0.25 Mol) eines Gemisch aus 5- und 6-Nitro-l-methyl-3-indolaldehyd und 8.1 g (25 mMol) Tetrabutyl- ammoniumbromid in 1 1 Pyridin werden bei Raumtemperatur portionsweise 51 g (0.33 Mol) Kaliumpermanganat zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit IN Natronlauge versetzt und mit Essigester und Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Essigester gewaschen. Dieses Rohprodukt (26 g) wird in 350 ml Methanol suspendiert und bei -30°C mit 17.5 ml (0.24 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -30°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, und es wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird Eiswasser zugesetzt, mit Dichlormethan/Methanol (10:1) extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/- Essigester = 3:2) chromatographiert. Ausbeute: 3.6 g (13 % der Theorie),
C11H16N2°4 (234.2)
Schmelzpunkt: 207°C
Ber.: C 56.41 H 4.30 N 11.96
Gef. : 56.22 4.35 11.94
b) 1 -Methyl - 6 -nitroindol - 3 - ca rhonπätire
3.60 g (15.3 mMol) l-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäuremethyl- ester werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml 4N Natronlauge bei 80 °C eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml 4N Salzsäure zugesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 3.3 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 291°C (Zers.)
c) l-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsäure- (4 -cyanophenylmethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 124a aus l-Methyl-6-nitroindol-
3 -carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU und HOBt .
Ausbeute: 97 % der Theorie,
C18H14N403 (334.3)
Schmelzpunkt: 262°C
Ber.: C 64.67 H 4.22 N 16.76
Gef.: C 64.43 H 4.43 N 16.80
d) 6-Amino-l-methylindol-3-carbonsäure- ( -cyanophenylmethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 124b durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-6 -nitroindol-3 -carbonsäure- (4-cyanophenylmethyl) - amid.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
C18H16N40 (304.4)
Schmelzpunkt: 206°C
Ber . : C 71 . 04 H 5 . 30 N 18 . 41
Gef . : 70 . 55 5 . 46 18 . 00 e) 3- (4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsul- onyl ) -1 -methyl -6-indol amin
Hergestellt analog Beispiel 124c aus 6-Amino-l-methylindol- 3 -carbonsäure- (4 -cyanophenylmethyl) -amid und Chinolin-8-sul- fonsäurechlorid .
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272°C
f ) 3- (4 -Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsul- fonyl ) -1 -methyl -6- indol ami n-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel 124d durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -1-methyl -6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215°C (Zers.) C27H24Ng03S (512.60) Massenspektrum: (M+H) + = 513
Beispiel 191
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 130 durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl- l-methyl-5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170°C (Zers.)
Figure imgf000132_0001
Massenspektrum: (M+H) + = 599 Beispiel 1 2
3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8 -chinolinylsulfonyl ) -N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6 -indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylmethylaminocarbonyl) -N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl -1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240 °C (Zers.) C2gH2gN5θ5S (570.63) Massenspektrum: (M+H) + = 571
Beispiel 1 3
3- (4-Amidinophenylacetyl) -5-brom-l-methylindol-hydrochlorid"
a) -Brom- 1 -methyl indol.
Hergestellt analog Beispiel la aus 5-Bromindol und Methyliodid. Ausbeute: 99 % der Theorie,
b) 3- (4-Cyanophenylacetyl ) -5-brom-1 -methyl indol
Hergestellt analog Beispiel 136 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 5-Brom-l-methylindol mit 4-Cyanophenylessigsäurechlorid. Ausbeute: 26 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-191°C
c) 3- (4-Amidinophenylacetyl) -5-brom-1 -methyl indol -hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lg durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -5 -brom-1-methylindol mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 246°C (Zers.) C18H16BrN30 (370.25) Massenspektrum: (M+H) + = 372, 370 Beispiel 124.
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl- carbonyl) -1-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid
a) -Nitroindol -3 -carbonsäuremethylester
Zu einer Suspension von 100 g (0.57 Mol) Indol-3 -carbonsäuremethylester in 500 ml Eisessig werden bei 15°C zügig 500 ml konzentrierter Salpetersäure zugetropft . Man rührt 6 Stunden bei 4°C und läßt die Reaktionsmischung anschließend bei 8°C stehen. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und mit 50%iger Essigsäure, Ethanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 55.5 g (44 % der Theorie), Schmelzpunkt: 265 °C
b) 6 -Nitroi dol - -carbonsänre
Hergestellt analog Beispiel 190b durch Verseifung von 6-Nitroindol-3 -carbonsäuremethylester . Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273 °C
c) -Nitroindol
49.7 g (241 mMol) 6-Nitroindol-3-carbonsäure und 250 ml Chino- lin werden 2.5 Stunden auf 143 °C erhitzt, anschließend 0.5 Stunden auf 172 °C. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen und Trocknen erhält man die gwünschte Verbindung. Ausbeute: 37.0 g (94 % der Theorie), Schmelzpunkt: 140-144°C
d) 1-Methyl - -nitroindol
Zu einer Lösung von 37.0 g (228 mMol) 6 -Nitroindol und 77.5 g (228 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 250 ml Dichlormethan werden bei 15°C 117 ml 50%ige Natronlauge und 21.5 ml (342 mMol) Methyliodid gegeben. Man rührt eine Stunde kräftig bei Raumtemperatur und wäscht die Reaktionslösung anschließend mit Wasser. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 37.9 g (94 % der Theorie), Schmelzpunkt: 80-82°C
e) 3- (4 -Cyanophenylacetyl) -1-methyl - -ni roi dol Hergestellt analog Beispiel 136a durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-6-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsäure- chlorid.
Ausbeute: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C
f) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -1 -methyl -6-indol amin Hergestellt analog Beispiel 136b durch katalytische Hydrierung von 3- (4-Cyanophenylacetyl) - 1-methyl-6 -nitroindol . Ausbeute: 62 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-190°C
g) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl-6- indola in
Hergestellt analog Beispiel 136c durch Alkylierung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl) -1-methyl-6 -indolamin mit lodessigsäureethylester.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-145 °C.
h) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridyl- carbonyl) -1-methyl -6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 136d aus 3- (4-Cyanophenylacetyl) -
N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl-6- indolamin und Pyridin-2-car- bonsäurechlorid.
Ausbeute: 61 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150 °C i) 3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyri- yl arbonyl ) -1-methyl -6- i dnl mi n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel 136e durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridylcarbonyl) - l-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160°C C28H27N504 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Beispiel 195
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl -N- (2 -pyridylcarbonyl ) -1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3-(4-Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2 -pyridylcarbonyl) ■
1-methyl -6 -indolamin-hydrochlorid .
Ausbeute: 75 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 242°C
C26H23N504 (469.50)
Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispi ei 196
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridylcarbonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridylcarbonyl) - 1-methyl- 6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 120 °C C28H27N5O4 (497.56) Massenspektrum: (M+H) + = 498 Beispiel 1 7
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridylcarbonyl) -1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridylcarbonyl) - 1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid . Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238 °C
C26H23N5°4 (469.50) Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel 1 8
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-methyl- 3 -pyridiniocarbonyl ) -1-methyl-6 -indolamin- iodid-hydrochlorid
a) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-methyl-
3 -pyridiniocarbonyl. ) -1-methyl -6 -indol amin-i odid
Eine Lösung von 960 mg (2.0 mMol) 3- (4-Cyanophenylacetyl) -N- ethoxycarbonylmethyl-N- (3 -pyridylcarbonyl ) -1 -methyl -6- indolamin in 20 ml Acetonitril werden mit 0.38 ml (6.0 mMol) Methyliodid versetzt. Man erhitzt 4 Stunden auf 60 °C, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 1.2 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 215 °C
b) 3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (1-methyl-3 -pyridiniocarbonyl) - 1-methyl-6 -indolamin-iodid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (l-methyl-3-pyridinio- carbonyl) -1-methyl -6- indolamin-iodid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 180°C C2 gH3 0N5θ4 (512.27) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispiel 1.99
3- (4-Amidinophenylacetyl) -Ν- (8-chinolinylcarbonyl) -1-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispielen 75 und 194 durch Umsetzung von 3- (4-Cyanophenylacetyl) -Ν- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200°C C27H23Ν5O3S (497.58) Massenspektrum: (M+H^ + = 498
Beispiel 200
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chino- linylcarbonyl) -1-methyl-6 - indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75 und 194 durch Umsetzung von
3- (4-Cyanophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chino-
1inylcarbonyl) -l-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 40 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 160 °C (Zers.)
C31H29N5°5S (583.67)
Massenspektrum: (M+H) + = 584
Beispiel 201
3- [2- (4 -Amidinophenyl) -3 -ethoxycarbonyl-propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl) -1-methyl-6 -indolamin- hydrochlorid
a) 3- [2- (4 -Cyanophenyl) -3 -ethoxycarbonyl-propionyl] -N-ethoxy- carbonyl methyl -N- (8 -chinol inylcarbonyl ) -1-methyl - -indol m n Eine Lösung von 1.27 g (2.64 mMol) 3- (4 -Cyanophenylacetyl ) - N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-6 -indolamin in 50 ml Aceton wird mit 1.37 g (9.89 mMol) Kaliumcarbonat und 0.44 ml
(3.96 mMol) Bromessigsäureethylester versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert anschließend vom Unlöslichen ab und engt den Rückstand bis zur Trockene ein, welcher anschließend an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 2:1) chromatographiert wird. Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-230°C Massenspektrum: (M+H) + = 652
b) 3- [2- (4 -Amidinophenyl) -3 -ethoxycarbonyl-propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl) -1-methyl -6- indol- amin-hydrochlori d
Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-[2-(4-Cy- anophenyl) -3 -ethoxycarbonyl-propionyl] -N-ethoxycarbonylmethyl - N- (8-chinolinylcarbonyl) -l-methyl-6 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185°C (Zers.) C35H35N5O7S (669.76) Massenspektrum: (M+H) + = 670 Beispiel 202
3- (4-Amidinophenylacetyl) -N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8-chino- linylcarbonyl) -1-methyl-6-indolamin
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylcar- bonyl) -1-methyl-6 -indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C
C29H25N5°5S (555.62) Massenspektrum: (M+H) + = 556
Beispiel 203
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -" 1-ethyl-5 -indolamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cyanophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) - 1-ethyl- 5 -indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat .
Ausbeute: 28 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C2gH27N5θ3S (525.63) Massenspektrum: (M+H) + = 526
Beispiel 204
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - 1-propyl-5-indolamin
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) - l-propyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 13 % der Theorie, Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5:1) C30H29N5°3S (539.66) Massenspektrum: (M+H) + = 540
Beispiel 205
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-1-ethoxy- carbonylmethyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat . Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C C28H28N4θ5S (532.62) Massenspektrum: (M+H) + = 533
Beispiel 206
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl- 1-hydroxy- carbonylmethyl-5 -indolamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-1-ethoxycarbonylmethyl- 5-indolamin-hydrochlorid. Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: >260°C 26H24N4°5S (504.57) Massenspektrum: (M+H) + = 505 Beispiel 207
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N- (2-dime- thylaminoethyl) -l-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog den Beispielen 1, 49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4 -Cyanophenyl ) -propionyl] -N-phenylsulfonyl-N- (2-dime- thylaminoethyl) -1-ethoxycarbonylmethyl -5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat. Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210 °C (Zers.) C32H37N5C.5S (603.75) Massenspektrum: (M+H) + = 604
Beispiel 208
3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl -N- (2-dime- thylaminoethyl ) -1-hydroxycarbonylmethyl -5-indolamin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4 -Amidinophenyl) -propionyl] -N-phenylsulfonyl -N- (2-dimethylamino- ethyl ) -1-ethoxycarbonylmethyl-5 -indolamin-dihydrochlorid . Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268 °C (Zers.) C30H33N5O5S (575.69) Massenspektrum: (M+H) + = 576
Beispiel 209
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N-phenylsulfonyl-5-indolamin- hydrochlorid
a) 4- (3-Hydroxypropyl ) -benzoni r 1
Zu einer Lösung von 52.5 g (0.30 mol) 3 - (4 -Cyanophenyl) -pro- pionsäure (Beispiel lb) und 42 ml (0.30 Mol) Triethylamin in 600 ml THF werden bei -20°C unter Stickstoff 28.6 ml (0.30 Mol) Chlorameisensäureethylester gegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei -20 °C wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat bei 0°C zu einer Lösung von 34 g (0.90 Mol) Natriumborhydrid in 600 ml Wasser/Methanol (3:1) getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit Wasser und säuert mit Eisessig an. Nach Extraktion mit Essigester und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 42.2 g (88 % der Theorie; Öl).
b) 4- (3-Todpropyl) -benzonitri 1
Zu einer Lösung von 42.2 ml (0.26 ml ) CDI und 42 ml (0.26 ml) 4- (3 -Hydroxypropyl) -benzonitril werden bei Raumtemperatur 81 ml (1.3 ml) Methyliodid gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 1.5 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen setzt man 200 ml Wasser und 400 ml Ether zu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10%iger Natriumthio- sulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 2:1) erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 51.3 ml (73 % der Theorie; öliges Produkt), C10H10IN (271.09)
Ber.: C 44.43 H 3.76 N 5.17 Gef. : 44.44 3.79 5.20
c) 1 - T3- (4 -Cyanophenyl ) -propyll -5-ni troindol
Zu einer Lösung von 1.6 ml (10 mMol) 5 -Nitroindol in 20 ml DMSO werden über einen Zeitraum von einer Stunde portionsweise bei Raumtemperatur 0.48 ml (10 mMol) Natriumhydrid (55%ig in Para- fin) gegeben. Anschließend werden 2.7 ml (10 mMol) 4- (3-Iodpro- pyl) -benzonitril zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Man gießt die Reaktionslösung auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Verreiben mit Petrolether/Ether (5:1) erhält man die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 0.9 ml (30 % der Theorie) . d) 1 - T3- (4 -Cyanophenyl) -propyl 1 -5-i dnl ami
Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propyl] -5 -nitroindol . Ausbeute: 99 % der Theorie.
e) 1 - T3- (4 -Cyanophenyl) -propyl 1 -N-phenyl stil fnnyl -5-i ndol ami Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propyl] -5-indolamin und Benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 55 % der Theorie.
f) 1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N-phenylsulfonyl-5-indolamin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 75b durch Umsetzung von l-[3-(4-Cy- anophenyl) -propyl] -N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 6 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 117°C (Zers.) C24H24N402S (432.55) Massenspektrum: (M+H) + = 433
Beispiel 210
1- [ (4 -Amidinophenyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsul- fonyl) -5 -indolamin-hydroiodid
a) 1- (EthoxycarbQnyl ethyl) -5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Nitroindol, Bromessigsäureethylester und Kalium-tert .butylat . Ausbeute: 81 % der Theorie, Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Cyclohexan = 4:1)
b) 1 - (Hydrnxycarbonylmethyl ) -5-nitroindol
Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -5-nitroindol. Ausbeute: 85 % der Theorie. c) 1- r (4 -Cyanophenyl ) -ami nncarbnnyl methyl 1 -5-ni rn dnl
Zu einer Lösung von 9.3 ml (42.2 mMol) 1- (Hydroxycarbonylmethyl) -5 -nitroindol in 100 ml THF und 20 ml DMF werden 8.2 ml (50.2 mMol) CDI gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 5.9 ml (50.2 mMol) 4-Aminobenzonitril zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 4.8 ml (35 % der Theorie) .
d) 1 - f (4 -Cyanophenyl) - minocarbonylmethyl1 -5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1- [ (4 -Cyanophenyl) -aminocarbonylmethyl] -5-nitroindol . Ausbeute: 96 % der Theorie.
e) 1- [ (4-Cyanophenyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsul- f nyl ) - -indolamin
Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1- [ (4-Cyanophenyl) -aminocarbonylmethyl] -5-indolamin und 8 -Chinolinsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 50 % der Theorie.
f) 1- [ ( -Amidinophenyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinyl- sπl nyl -5-i dol ami n-hydro od d
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 1- [ (4 -Cyanophenyl) -aminocarbonylmethyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C26H22N603S (498.57)
Massenspektrum: (M+H) + = 499 Bei piel 211
1- [ (4 -Amidinophenyl) -methyl] -2, 3-dimethyl-N-phenylsulfonyl- 5-indolamin-hydrochlorid
a) 1 - r (4 -Cyanophenyl) -methyl 1 -2, 3-dimethyl -5-ni troi.ndol Hergestellt analog Beispiel 209c aus 2, 3 -Dimethyl-5 -nitroindol, Natriumhydrid und 4-Cyanobenzylbromid in DMF.
Ausbeute: 87 % der Theorie, C18H15N302 (305.34) Schmelzpunkt: 204-206°C Ber.: C 70.81 H 4.95 N 13.76 Gef. : 70.54 4.92 13.72
b) 1 - r (4 -Cyanophenyl) -methyl 1 - , -dimethyl -5-indol amin Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1- [(4-Cyanophenyl) -methyl] -2, 3 -dimethyl-5-nitroindol . Ausbeute: 99 % der Theorie.
c) 1- [ (4 -Cyanophenyl) -methyl] -2 , 3 -dimethyl-N-phenylsulfonyl- -indnl min
Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1- [ (4 -Cyanophenyl) -methyl] -2 , 3 -dimethyl-5-indolamin und Benzolsulfonsäurechlorid. Ausbeute: 81 % der Theorie.
d) 1- [ (4-Amidinophenyl) -methyl] -2 , 3 -dimethyl-N-phenylsulfon- yl -5-i ndol amin-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel 209f durch Umsetzung von l-[(4-Cy- anophenyl) -methyl] -2, 3 -dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.
Ausbeute: 43 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-210°C (Zers.)
C24H24N402S X HC1 X H20 (487.03)
Ber . : C 59 . 19 H 5 . 59 N 11 . 50 S 6 . 58
Gef . : 59 . 51 5 . 55 11 . 33 6 . 35 Beispiel 21
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -2 , 3 -dimethyl-N-phenylsulfonyl - 5 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog den Beispielen 209 und 21 aus l-[3-(4-Cy- anophenyl) -propyl] -2 , 3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 118°C (Zers.) C26H28N402S (460.60)
Beispiel 21
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -2 , 3-dimethyl-N- (8-chinolinyl- sulfonyl ) - 5 - indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3 - (4 -Cyanophenyl) -propyl] -2 , 3-dimethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl) -5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108°C (Zers.) C2gH2gN502S (511.65) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispiel 214
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) - -methoxycarbonylmethyl -2,3 -dimethyl-5 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4-Cyanophenyl) -propyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-methoxycarbonylmethyl-2 , 3 -dimethyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110°C (Zers.) C32H33N5°4S (583.72) Massenspektrum: (M+H) + = 584 Beispiel—215
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -2,3- dimethyl - 5 - indolamin-hydroiodid
a) 1 - T3- (4 -Cyanophenyl) -prop onyl 1-2, 3 -dimethyl- -n roindol Zu einer Lösung von 4.4 ml (23 mMol) 2 , 3-Dimethylindol und
80 mg (0.23 mMol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 280 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 2.15 ml (54 mMol) gepulvertes Natriumhydroxid und 6.5 ml (34 mMol) 3-(4-Cyano- phenyl) -propionsaurechlorid und rührt anschließend 1.5 Stunden. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 4.4 ml (55 % der Theorie) .
b) 1 - !"3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl 1-2, 3 -di methyl. -5- indolamin Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -2 , 3 -dimethyl-5 -nitroindol . Ausbeute: 80 % der Theorie.
c) 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -
2, -dimethyl - -indolamin
Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -2 , 3 -dimethyl-5 -indolamin und 8 -Chinolinsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 60 % der Theorie.
d) 1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -
2 , 3-dimethyl-5-indolamin-hydrniodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propionyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -2 , 3 -dimethyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat. Ausbeute: 3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 172 °C C2gH27N503S (525.63) Massenspektrum: (M+H) + = 526 Beispiel 21,6
1- [3- (4 -Amidinophenyl) -propyl] -N- (8 -chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-2 , 3 -dimethyl-5 -indolamin-hydroiodid
Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4 -Cyanophenyl) -propyl] -N- (8-chinolinylsulfonyl) -N-ethoxycarbonylmethyl-2 , 3 -dimethyl-5 -indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat . Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110 °C (Zers.) C33H33N5O5S (611.73)
Beispiel 217
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung :
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Bei spiel 218
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Be i sp i el 21
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstgrke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
l l ) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel 220
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 f mg
600,0 mg
Herstellung :
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 221
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
160, 0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Bei pi l 222
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
430,0 mg
Herstellung :
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispi ei 223
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 84 , o mg
2 000,0 mg

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Indole der allgemeinen Formel
Figure imgf000154_0001
in der
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, R3R4N-S02- oder R4R5N-Gruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_g-Alkyl-, C3 _7-Cycloalkyl- , c3-7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Phenyl-C^.3 -alkylgruppe,
eine n-C _3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine C]__3 -Alkylamino- oder Di- (C]__3 -alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Ci-3 -Alkyl- , Cι_3- lkoxy- , Carboxy-C1_3-alkoxy- oder Carboxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C__3 -Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C^_3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein CQ__3 -Alkylbromid oder -jodid quar- ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C;j__3 -alkylamino- , Di- (carboxy-C;j__3 -alkyl) -amino-, Carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- oder Di- (carboxy-C _3 -alkyl ) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei die bei der Definition der Reste R3 und R4 vorstehend erwähnten Carboxygruppen jeweils durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe ,
R5 eine Phenylaminocarbonyl- , Naphthylaminocarbonyl- , RgCO- oder RgS02 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine in 3 -Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2 , 4 -dion-gruppe darstellen,
einer der Reste Rj-, oder Rd eine Cι_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-, oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der
A eine n-C]__3 -Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte Cχ_3 -Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C]__ 3 -Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -C0NHCH2CH2 - , -COCH 0- oder -COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH20- und -C0CH2CH 0-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R^NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe , in der
R]_ ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine CQ__3 -Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Cη__3 -Alkoxycarbonyl- , R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C^.5 -Alkyl- , C3 _7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- oder Phenyl -C1.3 -alkylgruppe,
eine n-C2- 3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C]__3 -Alkylamino- oder Di- (Cχ_3 -alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine l-3~A_.kyl" ' C1_3-Alkoxy- , Carboxy-C1_3-alkoxy- , C]__3-Alk- oxycarbonyl-C1_3-alkoxy- , Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonylgruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C]__3 -Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1_3-Alkylbromid oder -jodid quar- ternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C]_.3 -Alkylgruppe , die durch eine Carboxy-, Carboxy-C;j__3 -alkylamino- , Di- (carboxy-C^_3 -alkyl )-amino-, C^_3 -Alkoxycarbonyl - , C^-3 -Alkoxycarbonyl - ^ -3 -alkylamino- , Di- (C]__3 -alkoxycarbonyl -Cχ_3 -alkyl) -amino- , Carboxy-C]__ 3 -alkylaminocarbonyl- , Di- (carboxy- C-__3 -alkyl) - aminocarbonyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl -C^_3 -alkylaminocarbonyl - oder Di- (C]__3 -alkoxycarbonyl -C__3 -alkyl ) -aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe ,
R5 eine Phenylaminocarbonyl- , Naphthylaminocarbonyl- , RgCO- oder RgS02 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine in 3 -Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2 , -dion-gruppe darstellen, einer der Reste Rj-, oder R eine C;j__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-, oder Rd eine R2~A-Gruppe, in der
A eine n-Cχ_3 -Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-Cχ_3 -Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -CONΗCH2CH2-, -COCH20- oder -COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH20- und -COCH2CH20-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R]_NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe , in der
R]_ ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C^__3 -Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra in 5- oder 6-Stellung eine R3R N-CO-, R3R4N-S02- oder R4RsN- Gruppe, in denen
R3 ein Wasserstoffatom, eine C^-g-Alkyl- , C3_7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl- oder Phenyl-C^-3 -alkylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cτ_ -3 -Alkyl-, C1_3-Alkoxy- , Carboxy-C;]__3-alkoxy- , C1..3-AI- koxycarbonyl-C1_3-alkoxy- , Carboxy-, C__3 -Alkoxycarbonyl- gruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine durch drei C _3 -Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C^__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyrida- zinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o- ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwähnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C]__3-Alkylbromid oder -jodid quarternisiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine ^ -3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C^__3 -alkylaminocarbonyl- , Di- (carboxy-C;L_3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C]__3 -Alkoxycarbonyl-Cj__3 -alkylaminocarbonyl- oder Di- (C]__3 -alkoxycarbonyl-C]__3 -alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist,
R3 und R zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff - atom eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Hexamethylenimino- gruppe ,
R5 eine RgCO- oder RgS02-Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
einer der Reste R^ oder Rd eine CQ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cχ_3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste R^ oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der A eine n-C]__3 -Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C;j__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte C]__3 -Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C]__3 -Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2CONH- , -CONHCH2-, -CONHCH2CH2-, -COCH20- oder -COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH2O- und -COCH2CH2O-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und
R2 eine durch die R]_NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe, in der
R^ ein Wasserstoffatom oder eine in-vivo abspaltbare Gruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere,
deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Substituierte Indole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra in 5 -Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe , in denen
R3 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Methylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann,
R4 eine Cχ_3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι_3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C;]__3-alkylaminocarbonyl- oder C}__3-Alk- oxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, R5 eine RgCO- oder RgS0 -Gruppe, in der jeweils Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt,
Rb eine C^-3 -Alkylgruppe und
R eine R2-A-Gruppe, in der
A eine -COCH2- oder -COCH CH2 -Gruppe und
R2 eine durch die R^NH-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe , in der
Rr_ ein Wasserstoffatom oder eine Cj__3 -Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere,
deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in denen R^ oder R eine R]_NH-C (=NH) -phenylgruppe enthält .
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R^ oder Rd eine R^NH- C (=NH) -phenylgruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen Rj-, oder Rd eine R1NH-C (=NH) -phenylgruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung, einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen XII und einer fibrinogenrezeptor- antagonischtischen Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R^ oder Rd eine R1NH-C (=NH) -phenylgruppe enthält, oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch die NH2-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000162_0001
in der
Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind einer der Reste Rj-, ' oder Rd' eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rj-, ' oder Rd' eine R2 ' -A-Gruppe, in der
A wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist und
R2 ' eine durch eine Z]_-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, in welcher
Z eine Alkoxy- , Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt,
mit Ammoniak oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, R^ und Rd eine Carboxy- gruppe und/oder R^ oder Rd eine NH2-C (=NH) -Gruppe enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000163_0001
in der
Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, Ra ' ' Rb" un-d Rd" die für Ra , Rj-, und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Ra, R^ und Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro- enolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und/oder Rj-, oder Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2- C (=NH) -Gruppe überführbare Gruppe enthält,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und Rd eine Carboxygruppe und/oder R^ oder Rd eine NH2-C (=NH) -Gruppe enthalten, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und Rd eine der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000163_0002
in der
Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, Ra"' Rb" ' und Rd" ' die für Ra, Rj-, und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Ra, Rj-, und Rd eine Carboxygruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R10 , (V)
in der
R^o der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CRg) -
Gruppe für ein Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Form- amidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
ll , (VI)
in der
R]_l der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000164_0001
in der
Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, Rb"" und Rd"" die für R^ und Rd in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R2 eine durch eine NH2-C (=NH) -Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
12 (VIII)
in der
R]_2 einen der bei der Definition des Restes R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste darstellt und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2~A-Gruppe in 3 -Stellung steht, R2 eine Cyanophen- ylgruppe und A eine n-Cχ_3 -Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-Cχ_3 -Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe darstellen, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000165_0001
in der
Ra bis Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4-CO-A' -R2' , (X) in der
R2 ' eine Cyanophenylgruppe,
A' eine n-C2 -3 -Alkylengruppe, eine -CH2O- oder -CH2CH2O-Gruppe , wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 ' verknüpft ist, und Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-Stellung steht und A eine n-C]__3 -Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C]__3 -Alkylengruppe durch eine Carbonyl- gruppe ersetzt ist, eine -COCH2O- oder -COCH2CH2O-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000166_0001
in der
Ra, Rc und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-A' -R2" , (XII) in der
R2" die für R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß R^_ mit Ausnahme des Wasserstoff- atoms wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Amidinogruppe darstellt und A' eine n-C2_3 -Alkylengruppe, eine -CH20- oder -CH CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 ' verknüpft ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1- oder 3 -Stellung steht, R eine Cyanophenylgruppe und A eine -CONH-, -CH2CONH-, -CH2CH2C0NH- , -CONHCH - oder -CONHCH2CH2-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000167_0001
in der
Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, einer der Reste X]_ oder X2 eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste X]_ oder X2 eine HOOC- (CH2) n-Gruppe, in der
n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-(CH2)m-R2 , (XIV)
in der
R2 ' eine Cyanophenylgruppe und m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine C±_3 -Alkoxycarbonyl- , R3R4N-CO-, R3R4N-S0 - oder R4R5N-Gruppe und R2 eine Cyanophenylgruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000167_0002
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XΛ-Y (XVI) in denen
Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, einer der Reste Rb""1 oder Rd""' eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb""' oder Rd" " ' eine R2 ' -A-Gruppe, in der
A wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist und R2 ' eine Cyanophenylgruppe darstellt,
X3 eine HO-CO- oder HO-S02 -Gruppe, X4 ein Wasserstoffatom und Y eine Cι_3-Alkyl- oder R3R4N-Gruppe oder
X3 eine R4NH-Gruppe, X4 eine Phenylamino- , Naphthylamino- oder Rg-Gruppe, wobei R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Rg mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzt, und
Y eine HO-CO- oder HO-S0 -Gruppe, wobei die Hydroxygruppe der HO-CO- oder HO-S02 -Gruppe zusammen mit dem Wassersoffatom einer Aminogruppe des Restes X4 auch eine weitere Kohlensstoff-Stickstoffbindung darstellen kann, bedeuten oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und
erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine reaktionsfähige Carboxyl- funktion enthält, mit einem entsprechenden Aminosäurederivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt
oder erforderlichenfalls eine so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein reaktionsfähiges Sulfonamidwasser- stoffatom enthält, mit einem entsprechenden Halogencarbonsäure- derivat in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird oder i. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000169_0001
in der
Rb bis Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die einen Pyridinylstickstoffatom enthält, mittels Alkylierung am Pyridinstickstoffatom quarterni- siert wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein aromatisch gebundenes Halogenatom enthält, mittels Dehaloge- nierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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