EA007715B1 - Ингибиторы вирусной полимеразы - Google Patents

Ингибиторы вирусной полимеразы Download PDF

Info

Publication number
EA007715B1
EA007715B1 EA200400113A EA200400113A EA007715B1 EA 007715 B1 EA007715 B1 EA 007715B1 EA 200400113 A EA200400113 A EA 200400113A EA 200400113 A EA200400113 A EA 200400113A EA 007715 B1 EA007715 B1 EA 007715B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
optionally substituted
heterocycle
Prior art date
Application number
EA200400113A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400113A1 (ru
Inventor
Пьер Луи Больё
Гульрез Фазаль
Сильвья Гуле
Жорж Куколь
Мартин Пуарье
Йула C. Тсантризос
Эрик Жоликёр
Джеймс Жийяр
Марк-Андре Пупар
Жан Ранкур
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26975871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007715(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд. filed Critical Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд.
Publication of EA200400113A1 publication Critical patent/EA200400113A1/ru
Publication of EA007715B1 publication Critical patent/EA007715B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описываются изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой (I), в которой А представляет собой О, S, NRили CR, где Rопределяется в тексте описания изобретения; в формуле соединения представлена либо простая, либо двойная связь; Rвыбирают из Н, галогена, R, OR, SR, COOR, SON(R), N(R), CON(R), NRC(O)Rили NRC(O)NR, где значения Rи каждого Rопределяются в описании; В представляет собой NRили CRпри условии, что один из А или В означает CRлибо CR, где значение Rопределяется в описании; K означает N или CR, где значение Rопределяется в тексте описания; L представляет собой N или CR, где Rимеет те же самые значения, как и RМ означает N или CR, где Rимеет те же самые значения, как и R; Yозначает О или S; Z означает N(R)Rили OR, где Rпредставляет собой Н или алкил, или NRR, в котором значения Rи Rопределяются в описании; Rпредставляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, Het, алкиларил, алкил-Het; или Rявляется таким, где R, Rи Q определяются в тексте описания; Yпредставляет собой О или S; Rпредставляет собой Н, (Cалкил), (C)циклоалкил или (C)алкил-(C)циклоалкил, арил, Het, (C)алкиларил или (C)алкил-Het, каждый из которых необязательно замещен радикалом R; или Rковалентно связан либо с R, либо с Rс образованием 5- или 6-членного гетероцикла; или соль или производное указанного соединения в качестве ингибитора NS-полимеразы вируса гепатита С.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам РНК-зависимых РНК-полимераз, в частности к ингибиторам вирусных полимераз, входящим в семейство ИауМибае, более конкретно, к ингибиторам полимеразы вируса гепатита С.
Предшествующий уровень техники
По подсчетам, ежегодно в США происходит приблизительно 30000 случаев инфицирования вирусом гепатита С (НСУ - от англ. йераШк С νίπ.15) (Ко1укйа1оу, А.А.; МШайк, К.; Еетйопе, 8.М.; К1се, С.М.; 2000; к У1го1., ν. 74: р. 2046-2051). НСУ трудно распознается системой иммунологической защиты организма-хозяина; и до 85% людей, инфицированных вирусом гепатита С, становятся хронически НСУинфицированными. Многие из таких стойких хронических инфекционных заболеваний приводят к хроническому заболеванию печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (Ноо£йад1е, 1.Н.; 1997; Нера1о1оду, ν. 26: 158-208). По подсчетам, во всем мире имеется 170 миллионов носителей вируса гепатита С, и последние стадии заболевания печени, связанного с воздействием вируса гепатита С, в настоящее время являются основной причиной трансплантации печени. Только в США гепатит С ответственен за от 8000 до 10000 смертей ежегодно. Без эффективного вмешательства в последующие 10-20 лет это число, как полагают, утроится. Не существует вакцины для предотвращения НСУ-инфицирования. Продолжительное лечение хронических инфицированных больных интерфероном или интерфероном и рибавирином в настоящее время является единственной апробированной терапией, но при ее использовании продолжительный эффект достигается менее, чем в 50% случаев (Ьтбкау, К.Ь.; 1997; Нера1о1о§у, ν. 26: 718-778, и Веюйатб, О.; 8с11уагсх, К.; Уебапб, О.; 1997, Нера1о1оду, ν. 26: 1088-1118).
НСУ относится к семейству Р^Мпбае, род йерасМтик, который включает три вида небольших оболочечных вирусов с РНК положительной полярности (Ктсе, С.М.; 1996; ИауУшбае: 1йе νίιυ^δ апб Шеи терйсайоп; рр. 931-960 ίη Р1е1б§ У1го1о§у; Р1е1б§, Β.Ν.; Кпре, Ό.Μ.; Но\\!еу, Р.М. (ебк.); ЫрртсойКасеп РиЫшйега, РЫ1абе1рЫа Ра.). Геном НСУ размером 9,6 т.п.н. состоит из открытой рамки считывания (ОКЕ), ограниченной 5'- и 3'- нетранслированными участками (ΝΤΚ). Длина такого участка 5'-ΝΤΚ, принадлежащего НСУ, составляет 341 нуклеотид, этот участок выполняет функцию внутреннего сайта входа рибосомы для кэп-независимой инициации трансляции (Ьешоп, 8.Н.; Нопба, М.; 1997; 8еш1п. УйоСу. 8: р.274-288). НСУ-полипротеин расщепляется ко- и посттрансляционно на по меньшей мере 10 индивидуальных полипептидов (Кееб, К.Е.; Кюе, С.М.; 1999; Сигг. Тор. МютоЬю1. 1ттипо1., ν. 242: р.55-84). Структурные белки образуются из сигнальной петидазы в Ν-концевой области полипротеина. Две протеазы вируса являются медиаторами расщепления в прямом направлении (т. е. 5'-3'направлении) с получением при этом неструктурных белков (^-белков), которые функционируют как компоненты РНКрепликазы НСУ. N82-3 протеаза охватывает С-концевую половину N82 и Ν-концевую треть N83 и катализирует цис-расщепление Ν82/3 сайта. Эта же часть Ν83 также кодирует каталитический домен Ν83-4Α сериновой протеазы, который расщепляется на четырех участках, расположенных в 5'-3'направлении. Сконцевые две трети Ν83 очень хорошо сохраняются в НСУ изолятах, проявляя активность в отношении РНК-связывания, РНК-стимулированной №ТР-азы и раскручивания молекулы РНК. Хотя Ν84Β- и Ν88Αфосфопротеин, вероятно, являются компонентами репликазы, их специфическая роль не известна. Продукт расщепления белка со стороны С-конца, Ν85Β, представляет собой фрагмент удлинения НСУрепликазы, обладающей РНК-зависимой РНК-полимеразной (КбКр) активностью (Вейтепк, 8.Е.; Тоте1, Ь.; ЭеЕтапсексо, К.; 1996; ЕМВО ^., ν. 15: 12-22; а также Ьойтапп, У.; Когпег, Р.; Нелам, и.; ВайепксЫадет, К.; 1997; 1. Уио1., ν. 71: 8416-8428). Недавно было показано на модели шимпанзе, что мутации, устраняющие Ν85Β активность, устраняют инфективность РНК (Ко1укЬа1оу, А.А.; М1йа11к, К.; Еетйопе, 8.М.; Кюе, С.М.; 2000; ί. Упо1., ν. 74: 2046-2051).
Разработка новых и специфических лекарственных средств против вируса гепатита С имеет первостепенное значение, и специфические функции вируса, существенные для репликации, представляют собой наиболее привлекательные объекты для разработки лекарственных средств. Отсутствие РНКзависимых РНК-полимераз у млекопитающих, и факт, что этот фермент, по-видимому, является существенным для репликации вируса, позволяет предположить, что №5В-полимераза представляет собой идеальную мишень для лекарственных средств против вируса гепатита С.
В заявке XVО 00/06529 сообщается об ингибиторах Ν85Β, которые представляют собой α, γдикетокислоты.
В заявках УО 00/13708, УО 00/10573, УО 00/18231 и УО 01/47883 сообщается об ингибиторах Ν85Β, предложенных для лечения НСУ.
Сущность изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение нового ряда соединений, обладающих повышенной ингибирующей активностью в отношении НСУ-полимеразы.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой I
- 1 007715 γ1
в которой
А представляет собой О, 8, ΝΚ1 или СК1 , где К1 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-6)алкила, необязательно замещенного галогеном, ОК11 , 8К11 или Ν(Κ12)2, где К11 и каждый К12 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!, причем указанные арил или Не! необязательно замещены радикалом К10; или оба К12 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
----- означает либо простую, либо двойную связь;
К2 выбирают из галогена, К21, ОК21, 8К21, СООК21, 8О2К(К22)2, К(К22)2, СОК(К22)2, КК22С(О)К22 или КК22С(О)КК22, где К21 и каждый К22 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С2-6) алкенил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкинил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, причем указанные К21 и К22 необязательно замещены радикалом К20;
или оба К22 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6-или 7-членного насыщенного гетероцикла, с атомом азота, к которому они присоединены;
В представляет собой КК3 или СК3, при условии, что один из А или В означает либо СК1, либо СК3, где К3 выбирают из (С1-6)алкила, галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С5-7)циклоалкенила, (С6-10)бициклоалкила, (С6-10)бициклоалкенила, 6- или 10-членного арила, Не!, (С1-6)алкил-арила или радикала (С1-6)алкил-Не!, указанные алкил, циклоалкил, циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, Не!, алкиларил и алкил-Не! необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из галогена или
а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного
ОК31 или 8К31, в которых К31 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или
К(К32)2, где каждый К32 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К32 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла;
б) ОК33, где К33 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!;
в) 8К34, где К34 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; и
г) К(К35)2, где каждый К35 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К35 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла;
К представляет собой N или СК4, где К4 представляет собой Н, галоген, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил;
или К4 представляет собой ОК41 или 8К41, СОК41 или КК41СОК41, где каждый К41 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил;
или К4 представляет собой КК42К43, где К42 и К43, каждый независимо, представляет собой Н, (С1-6) алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, или оба К42 и К43 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
Ь означает N или СК5, где К5 имеет те же самые значения, что и К4, определенный выше;
М означает N или СК7, где К7 имеет те же самые значения, что и К4, определенный выше;
Υ1 означает О или 8;
Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой С1-6алкил, замещенный
- 1-4 заместителями, выбранными из ОРО3Н, КО2, циано, азидо, С(=КН)КН2, С(=КН)КН(С1-6)алкила или С(=КН)КНСО(С1-6)алкила; или
- 1-4 заместителями, выбранными из
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой (С1-6алкил), замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанныециклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
- 2 007715
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1_б)алкил, (С3.7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(С3.7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108, 8О3Н, §Ο2Ν(Κ108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6-или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
д) ΝΕΑ12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С37) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том случае, когда К111 означает Н или незамещенный алкил, тогда К112 не принимает значение Н или незамещенный алкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) NК116СΟК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) NК121СΟСΟК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150, или К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128 150
к) СООК , где К представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К , (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7) циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) ΟΌΝΡ К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или радикала (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 выбирают из
1-3 заместителей, которые выбирают из галогена, NΟ2, циано, азидо или
1-3 заместителей, которые выбирают из
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104 , где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
- 3 007715
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8К108, 8Ο2Ν(Κ108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160.
д) NК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) ΝΗ^ίΌ^17, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
171 177 171
з) ΝΒ СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160, а К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или
124 124 (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЖ К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, 0Ν, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8О2К161, ОК161, Ν^162^, 8О;\(К ), ХК СОК ' или СО^К162^, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; или Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой (С1-6алкил)арил, замещенный:
1-4 заместителями, выбранными из ОРО3Н, азидо, С(=NН)NН2, С(=NН)МН(С1-6)алкила или С(=NН)NНСО(С1-6)алкила; или
1-4 заместителями, выбранными из:
а) (С1-6)алкила, замещенного радикалом К150а, галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил(С3-7) циклоалкила, причем указанные галогеналкил, циклоалкил, спироциклоалкил, алкенил, алкинил и алкил-циклоалкил необязательно замещены радикалом К150, где К150а является таким же, как и К150, но не означает СООК150Ь, \(П ι··, \К'С(О)К''. ОК150Ь, 8К150Ь, 8О2К150Ь, 8О;\(К''), где К150Ь представляет собой Н или незамещенный С1-6алкил;
б) ОК104, где К104 представляет собой (С1-6алкил), замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
- 4 007715
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1_б)алкил, (Сз.7)циклоалкил, (С1.б)алкил-(Сз.7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108а, §Ο2Ν(Κ1083)2 или §О2Н(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6-или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150, где К108а является таким же, как и К108, но не означает Н или незамещенный С1-6алкил;
д) ΝΕΆ12. где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том случае, когда К111 означает Н или незамещенный алкил, К112 не означает Н или незамещенный алкил, или К112 также означает СООК115 или §О2К115а, в которых К115 представляет собой Н, (С1-6) алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К115а является таким же, как и К115, но не означает Н или незамещенный алкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) NК116СΟК117, где К116 и К117 каждый представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связаны с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ΝΓ СОСОК , где К и К каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
или К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127 150
и) СОК , где К представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К , (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128 150
к) СООК , где К представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К , (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7) циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) ^ΝΕ129^30, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том слу-
129 130 чае, когда К представляет собой Н или незамещенный алкил, К не означает Н или незамещенный
129 130 алкил, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 представляет собой
- 1-3 заместителя, которые выбирают из галогена, NΟ2, циано или азидо; или
- 1-3 заместителя, которые выбирают из
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160 ;
- 5 007715
б) ОК104. где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил). (Сз_7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
в) ОСОК105. где К105 представляет собой (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108. §О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108. в которых каждый К108 независимо представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ЫК111К112 . где К111 представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. и К112 представляет собой Н. СЫ. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил. (С1-6алкил)Не!. СООК115 или §О2К115 . где К115 представляет собой (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!. или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160 ;
е) ЫК116СОК117. где К116 и К117 каждый представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) ЫК118СОНК119К120. где К118. К119 и К120 каждый представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил. циклоалкил. (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К 160 ;
1Э1 1ЭЭ 1 71
з) ЫК СОСОК . где К представляет собой Н. (С1-6)алкил. необязательно замещенный радикалом К160; и К122 представляет собой ОК123 или Ы(К124)2. где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н. (С1-6алкил). (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или
124 124 (С1-6алкил)Не!. или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил). или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. алкил-циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола. СООК128. где К128 представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЫК К . где К и К независимо представляют собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил.
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом
5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. алкилциклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил. (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя. которые выбирают из следующих заместителей: тетразол. галоген. Сы. С1-6алкил. галогеналкил. СООК161. 8О3Н. §О2К161. ОК161. Ы(К162)2. §О2Ы(К162)2. ЫК162СОК162 или СОЫ(К162)2. в которых К161 и К162 являются такими. как определено выше; или Ζ означает ОК6 . где К6 представляет собой (С3-6)циклоалкил. (С2-6)алкенил. 6- или 10-членный арил. Не!. (С1-6) алкил-Не!. где указанные циклоалкил. алкенил. арил. Не! или алкил-Не! необязательно замещены радикалом К60; или Ζ означает Ы(К6а)К6. где К6а представляет собой Н или (С1-6алкил) и К6 представляет собой (С1-6)алкил. необязательно замещенный:
1-4 заместителями. выбранными из ОРО3Н. ЫО2. циано. азидо. С(=ЫН)ЫН2. С(=ЫН)ЫН(С1-6)алкила или С(=ЫН)ЫНСО(С1-6)алкила; или
1-4 заместителями. выбранными из
а) (С1-6)алкила. замещенного радикалом К150а. галогеналкила. замещенного радикалом К150. (С3-7) циклоалкила. (С3-7)спироциклоалкила. необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома. (С2-6)алкенила. (С2-8)алкинила. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила. каждый из которых необязательно замещен радикалом К150. где К150а является таким же. как и К150. но не означает галоген. ОН. О(С1-6алкил). СООН. СОО(С1-6 алкил). ЫН2. ЫН(С1-6алкил) и Ы(С1-6алкил)2;
- 6 007715
б) ОК104, где К104 представляет собой (С1_балкил), замещенный радикалом К150, (Сз.7)циклоалкил, или (С1_6)алкил-(С3_7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108, 8О3Н, 8О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6-или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К 150 ;
д) ЫК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СЫ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том случае, когда К111 представляет собой Н или незамещенный алкил, К112 не означает Н или незамещенный алкил, или оба
К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) ЫК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ЫК СОСОК , где К и К каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
или К представляет собой ОК или Ы(К )2, где К и каждый К независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 124 124 алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
к) СООК128, где К128 представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7) циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОЫК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6 алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 выбирают из
1-3 заместителей, которые выбирают из: галогена, ЫО2, циано, азидо или
1-3 заместителей, которые выбирают из
- 7 007715
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) 8К108, §О2Х(К108)2 или §О2Х(К108)С(О)К108, в которых каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ЫК.ШК112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) ХК.118СОЫК.119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!: или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) ЫК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160, и К122 представляет собой ОК123 или Х~(К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или
124 124 (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола, СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЫК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, ΟΝ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8О2К161, ОК161, Ν(Β.162)2, 8О2^К162Д, ХК162СОК162 или СОМХ162^, в которых К161 и К162 являются такими, как определено выше; или Ζ представляет собой М(К6а)К6, где К6а является таким, как определено выше, и К6 представляет собой (С3-6)циклоалкил, (С2-6)алкенил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкил-арил, (С1-6)алкил-Не!, где все указанные алкил, циклоалкил, алкенил, арил, Не!, алкил-арил, или алкил-Не! необязательно замещены радикалом К60;
или Ζ представляет собой ОК6 или Ν(Η6ί1)Η6, где К6а является таким, как определено выше, и К6 оз начает
- 8 007715 где В7 и В8, каждый независимо, представляет собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (Сз.7)циклоалкил,
6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1.6)алкил-Не!, где указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не! необязательно замещены радикалом В70; или
В7 и В8 ковалентно связаны друг с другом с образованием второго (С3-7)циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из О, N и 8; или, в том случае когда Ζ представляет собой И(В6а)В6, любой из В7 и В8 ковалентно связан с В6а с образованием при этом азотсодержащего 5- или 6-членного гетероцикла;
Υ2 представляет собой О или 8;
В9 представляет собой Н, (С1-6 алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкил-арил или (С1-6)алкил-Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом В90; или В9 ковалентно связан либо с В7, либо с В8 с образованием 5- или 6-членного гетероцикла;
О представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6) алкиларил, (С1-6)алкил-Не! (С1-6) алкилСОИН-арил или (С1-6) алкил-СΟNН-Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом:
или соль этого соединения, или производное этого соединения; где Не! определяют как 5- или 6членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, или 9- или 10членный гетеробицикл, содержащий 1-5 гетероатомов, которые выбирают из О, N и 8; и каждый из В10, В20, В60, В70, В90 и В100 определяют как
1-4 заместителя, которые выбирают из галогена, ОРО3Н, ΝΟ2, циано, азидо, С(=ИН)ИН2, С(=ИН)ИН(С1-6)алкила или С(=ИН)ИНСО(С1-6)алкила; или
1-4 заместителя, которые выбирают из
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
в) ОСОВ105, где В105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
г) 8В108, 8О2И(В108)2 или 8О2И(В108)С(О)В108, где каждый В108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба В108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
д) ИВ111В112, где В111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и В112 представляет собой Н, СИ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООВ115 или 8О2В115, в которых В115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба
В111 и В112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
е) ИВ116СОВ117, где В116 и В117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
ж) ИВ118СОИВ119В120, где В118, В119 и В120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или В118 ковалентно связан с радикалом В119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или
7-членного насыщенного гетероцикла;
или В119 и В120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
- 9 007715
71 177 171 1 77
з) ΝΚ СОСОК , где К и К каждый представляет собой Н, (С1_6)алкил, (С3_7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3_7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
или К представляет собой ОК или Ν(Κ )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба
К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
к) СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОNК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 определяют как
- 1-3 заместителя, которые выбирают из галогена, ОРО3Н, NО2, циано, азидо, С(=NН)NН2, С(=NН)NН(С1-6)алкила или С(=NН)NНсО(С1-6)алкила; или
- 1-3 заместителя, которые выбирают из
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) §К108, 8О^(К108)2 или §О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ΝΕ1^112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, 0Ν, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) ΝΕΙΙ6ί.ΌΡ117. где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) :№118СО:№119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного
- 10 007715 гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) КК121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160, или К122 представляет собой ОК123 или Ν(Κ124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОКК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К 160 ; и где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
тетразол, галоген, ΟΝ, С1-6алкил, галогеналкил, СООК161 , 8О3Н, 8К161, 8О2К161, ОК161, ^К162)2, 8О^(К162)2, КК162СОК162 или СО^К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6) алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или его соль, при условии, что в том случае, когда А означает СН, К2 означает фенил или Ν-бутил, В означает ΝΕ3, К3 означает Ме, К означает СН, Ь означает СН, М означает СН, Υ1 означает О, и Ζ означает ΝΤΕ6, тогда К6 не принимает значение
В качестве альтернативы, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается соединение, представленное формулой 1а
Υ
в которой
А означает О, 8, ΝΤ1 или СК1;
В означает ΝΒ3 или СК3;
К1 выбирают из группы, состоящей из радикалов Н, (С1-6)алкил, бензил, (С1-6 алкил)-(С6-10арил), (С1-6 алкил)-5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, и 5- или 6членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, где указанный бензил и указанный гетероатом необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей СООН, СОО(С1-6 алкил), галоген и (С1-6 алкил);
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8, указанные фенил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, С(галоген)3, (С1-6)алкил, ОН, О(С1-6 алкил), ΝΉ^, и Ν(Ομ6 алкил )2;
К3 выбирают из группы, состоящей из 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, и 8, норборнана, (С3-7)циклоалкила и радикала (С3-7)циклоалкил-(С1-6 алкил);
М означает Ν, СК4 или СОК5, где К4 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и (С1-6алкил); и К5 выбирают из группы, состоящей из радикалов Н и (С1-6алкил);
К и Ь означают Ν или СН;
----- представляет либо простую, либо двойную связь;
- 11 007715
Υ означает О или 8;
Ζ означает ОК6 или ΝΚ6Ε6α
К6 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1_6)алкила, (С3_6)циклоалкила, (С3-6)циклоалкил(С1-6)алкила, (С6-10)арила, (С6-10)арил(С1-6)алкила, (С2-6)алкенила, (С3-6)циклоалкил(С2-6)алкенила, (С6-10)арил(С2-6) алкенила, Щ(С1-6) алкил}2, NНСОО(С1-6)алкил(С6-10)арила, NΗСО(С6-10)арила, (С1-6)алкил-5- или 6атомный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, и 9- или 10-атомный гетеробицикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8;
где каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, алкенил, гетероцикл необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из следующих заместителей: ОН, СООН, СОО(С1-6)алкил, (С1-6)алкил, (С1-6) алкилгидрокси, фенил, бензилокси, галоген, (С2-4)алкенил, (С2-4)алкенил-(С1-6)алкил-СООН, 5- или 6членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, где указанные алкил, циклоалкил, арил, алкенил и гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из (С1-6алкил), СР3, ОН, СООН, NΗС(С1-6алкил)2, NΗСО(С1-6алкил), ΝΗ2, N4(0’]^ алкил) и МС.'|-6алкил)2; причем указанный 9- или 10-членный гетеробицикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из следующих заместителей:
галоген, ОРО3Н, сульфонамидо, 8О3Н, 8О2СН3, -СОNΗ2, -СОСН3, (С1-3)алкил, (С2-4алкенил)СООН, тетразолил, СООН, -СОNΗ2, триазолил, ОН, NО2, NΗ2, -О(С1-6алкил)СООН, гидантоин, бензоиленмочевина, (С1-4алкокси, циано, азидо, -О-(С1-6)алкил СООН, -О-(С1-6)алкил СОО-(С1-6)алкил, NΗСО(С1-6 алкил), АНСОСООН. АНСОСОМЮН. А1НСОСО]\1Н2, А1НСОСО]\1НСН3, А1НСО(С1-6)алкил-СООН, -МНСОСО1МН(С1-6)алкил-СООН, -МНСО(С3-2)циклоалкил-СООН, -МНСО1МН(С6-10)арил-СООН,
-МНСО1МН(С6-10)арил-СОО(С1-6)алкил, -МНСО1МН(С1-6)алкил-СООН, -МНСО1МН(С1-6)алкил-СОО(С1-6) алкил, -NНСОNН(С1-6)алкил-(С2-6)алкенил-СООН, -NН(С1-6)алкил-(С6-10)арил-О(С1-6)алкил СООН, -МН(С1-6)алкил-(С6-ю)арил-СООН, АТНСЩСООН, -МНСО1МН2, А1НСО(С1-6)гидроксиалкил СООН, -ОСО(С1-6)гидроксиалкил СООН, (С3-6)циклоалкил СООН,
О
5
-NΗСN, АНСНО, АН8О2СН3 и АН8О2СР3;
6- или 10-членный арил необязательно замещен 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
галоген, ОРО3Н, сульфонамидо, 8О3Н, 8О2СН3, -СОNΗ2, -СОСН3, (С1-3)алкил, (С2-4алкенил)СООН, тетразолил, СООН, -СОNΗ2, триазолил, ОН, NО2, NΗ2, -О(С1-6алкил)СООН, гидантоин, бензоиленмочевина, (С1-4)алкокси, циано, азидо, -О-(С1-6)алкил СООН, -О-(С1-6)алкил СОО-(С1-6)алкил, NНСО(С1-6алкил), АНСОСООН. АНСОСО]\1НОН, -МНСОСО1МН2, АНСОСО]\1НСН3, АНСО(С1-6)алкил-СООН, -МНСОСО1МН(С1-6)алкил-СООН, АНСО(С3-7)циклоалкил-СООН, АНСО1\1Н(С6-10)арил-СООН,
-1МНСО]\1Н(С6-10)арил-СОО(С1-6)алкил, АНСО1\1Н(С1-6)алкил-СООН, АНСО1\1Н(С1-6)алкил-СОО(С1-6) алкил, -NΗСОNΗ(С1-6)алкил-(С2-6)алкенил-СООН, АН(С1-6)алкил-(С6-10)арил-О(С1-6)алкил СООН, АН(С1-6)алкил-(С6-10)арил-СООН, АНСН2СООН, АНСО1\1Н2, АНСО(С1-6)гидроксиалкил СООН, -ОСО(С1-6) гидроксиалкил СООН, (С3-6)циклоалкил СООН,
-NΗ8О2СΡ3; кумарин, (С1-6)алкиламино, NΗ(С1-6алкил), С(галоген)3, АН(С2-4)ацил, -NΗ(С6-10)ароил, -О(С1-6алкил)-Не1;
К6а представляет собой Н или (С1-6 алкил), ковалентно связанный либо с К7, либо с К8 с образованием пирролидина; или Ζ означает
К9
I
где означает СК7К8, где К7 и К8 каждый независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7 циклоалкил), (С1-6алкил)фенил, (С1-6алкил)-(С3-7циклоалкил), (С3-7циклоалкил)-(С1-6алкил), (С3-7циклоалкил)(С2-4алкенил), (С1-6алкил)-ОН, фенил, СН2бифенил, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, 9- или 10-членный гетеробицикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, (С1-6алкил)-5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбран
- 12 007715 ных из О, N и 8, или (С1_балкил)-9- или 10-членный гетеробицикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, или К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом группы (С3-7циклоалкил), 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8; или один из К7 или К8 ковалентно присоединен к радикалу К9 с образованием пирролидина;
где указанные алкил, циклоалкил, гетероцикл, гетеробицикл, фенил необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из: ОН, СООН, (С1-6алкил), (С2-4алкенил), СОХЩ, ΝΗ2, Б1Н(С1-балкил), МС^алкил^, МНСОСООН, МНСОСОМС1-балкил)2, МНСОСО1ЧН(С1-балкил), 8Н, 8(С1-6алкил), галогена и СОО(С1-6алкил);
К9 представляет собой Н или (С1-6 алкил); и выбирают из группы, состоящей из (С1-3алкил)СОNΗ-арила, 6-, 9-, или 10-членного арила, бифенила, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, и 9или 10-членного гетеробицикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8; где все указанные арил, бифенил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей: ОН, СООН, СОО(С1-6)алкил, (С1-6)алкил, (С1-6)алкилСООН, (С1-6алкил)(С2-4 алкинил), (С1-6)алкил-гидрокси, фенил, бензилокси, галоген, (С2-4)алкенил, (С2-4)алкенил(С1-6)алкил-СООН, 5- или 6-членный второй гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, и N4-5- или 6- членный второй гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8, где указанные второй гетероцикл и фенил необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей: (С1-6алкил), СЕ3, ОН, (С1-6алкил)СООН, О(С1-6алкил)СООН, (С1-6 алкил)СОО(С1-6алкил), СН2фенил, СОО(С1-6алкил), (С1-6алкил)О(С1-6алкил), СООН, НСН(С|-6алкил)2. Ж.’О(С|-6алкил). ХН2, ХН(С1-6алкил), галоген, и МС1-6алкил)2; галоген, ОРО3Н, бензил, сульфонамидо, 8Н, 8ОСН3, 8О3Н, 8О2СН3, 8(С1-6алкил)СООН, -СОХН. -СОСН3, (С1-з)алкил, (С2-4алкенил)СООН, где указанный алкенил необязательно замещен одним или двумя заместителями (С1-6алкил), (С2-4 алкенил)СОО(С1-6алкил), тетразолил, СООН, триазолил, ОН, NО2, ХН2, -О(С1-6алкил)СООН, гидантоин, бензоиленмочевина, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкокси(С1-6алкил)СООН, циано, азидо, -О-(С1-6)алкил СООН, -О-(С1-6)алкил СОО-(С1-6)алкил, ^СОСОСН, -NΗСОСОNΗОΗ, -МНСОСОМН2, -МНСОСОМНСН3, -МНСО(С1-6)алкил-СООН, -МНСОСОМН(С1-6)алкил-СООН, -NНСО(Сз-7)циклоалкил-СООН, -\НСО\Н (С6-ю)арил-СООН, -МНСОМН(С6-1о)арил-СОО(С1-6)алкил, -МНСОМН(С1-6)алкил-СООН, -ННСОННССЩ алкил-СОО(С1-6)алкил, -NΗСОNΗ(С1-6)алкил-(С2-6)алкенил-СООН, -ХН(С1-6)алкил-(С6-10)арил-О(С1-6) алкил СООН, -НН(С1-6)алкил-(С6-10)арил-СООН, -ПНСН2СООН, -^00^, -ЫНСО(С1-6)гидроксиалкил СООН, -ОСО(С1-6)гидроксиалкил СООН, (С3-6)циклоалкил СООН,
О
9 9
-NΗСN, -ХНСНО, -ХН8О2СН3, -ХН8О2СЕ3, кумарин, (С1-6)алкиламино, ХН(С1-6алкил)2, С(галоген)3, -ХН(С2-4)ацил, -ХН(С6-10)ароил, -СОХН(С1-6алкил), -СО(С1-6)алкил-СООН, -СОХН(С1-6)алкил-СООН, -СО-ХН-аланил, -СОХщС^ЭалкилМС^алкилБ, -СоХН(С2-4) алкил-Не1, -СОХН(С2-4)алкил(СООН)-Не1, -СОХНЩ^алкилХОНХС^алкилЮН, -СОNΗ(С1-6)алкил-СООН, -СОИЩСмоарил), ^0^-^1, -СОХН(С6-10)арил-СООН, -СОХЩСмЛарил-СООЩЛалкил, -СОХНЩЛалкил-СООЩЛ алкил, -СОХН(С6-10)арил-(С1-6)алкил-СООН, и -СОХН(С6-10)арил-(С2-6)алкенил-СООН, или соль этого соединения.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразной активности фермента N856, кодируемого НСУ. Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве ингибитора репликации НСУ.
Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предлагается способ лечения или предотвращения инфицирования вирусом гепатита С у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения инфицирования вирусом гепатита С, включающая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно специальному варианту осуществления изобретения фармацевтические композиции включают дополнительный иммуномодулирующий агент. Примеры дополнительных иммуномодулирующих агентов включают, но не ограничиваются указанным, α-, β-, δ- γ- и И-интерфероны.
- 13 007715
Согласно альтернативному варианту осуществления изобретения фармацевтические композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут дополнительно включать противовирусный агент. Примеры противовирусных агентов включают рибавирин и амантадин.
Согласно другому альтернативному варианту осуществления изобретения фармацевтические композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут дополнительно включать другие ингибиторы НСУ-протеазы.
Согласно еще одному альтернативному варианту осуществления изобретения фармацевтические композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут дополнительно включать ингибитор других мишеней, участвующих в жизненном цикле НСУ, таких как хеликаза, полимераза, металлопротеаза или 1ВЕ8.
В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы Ι для изготовления лекарственного средства для лечения инфицированных вирусом гепатита С.
В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы Ι для предотвращения НСУ-инфицирования.
В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы Ι в качестве ингибитора НСУ-полимеразы.
В соответствии с десятым аспектом настоящего изобретения предлагается промежуточное соединение формулы (1а) или (1Ь):
ИЛИ
где А, В, К, Ь и М являются такими, как описано выше, и РС представляет собой Н или защитную группу для карбоксигруппы.
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается применение промежуточного соединения формулы (1а) для получения соединения формулы (ίίί),
(ΐϋ) в которой А, В2, В, К, Ь, М и РС являются такими, как определено в тексте заявки, способ включает
а) взаимодействие в присутствии металлического катализатора (например, такого как Р6, N1, Ви, Си), основания и добавки (например, такой как фосфиновый лиганд, соль меди, соль лития, соль аммония, С&Р) в подходящем растворителе, промежуточного соединения (1а)
1а с соединением В2-Х, в котором В1, В3, К, Ь, М и РС являются такими, как определено в тексте заявки, и X представляет собой (но не ограничивается указанным): 8и(С1-балкил)3, 8и(арил)3, галогенид металла, В(ОН)2 и В(О(С1-6)алкил)2, с получением при этом соединения формулы (ίίί).
В качестве альтернативы одиннадцатому аспекту настоящего изобретения предлагается применение промежуточного соединения (1Ь) для получения соединений формулы (ίίί),
(ΐϋ) в которой А, В2, В, К, Ь, М и РС являются такими, как определено в тексте заявки, способ включа ет:
- 14 007715
б) взаимодействие в присутствии металлического катализатора (например, такого как Р6, N1, Ки, Си), основания и добавки (например, такой как фосфиновый лиганд, соль меди, соль лития, соль аммония, С&Р) в подходящем растворителе, промежуточного соединения (1Ь)
1Ь с соединением К2-Х', в котором X' представляет собой галогенид, О8О2(С1-6алкил), О8О2Ат, О8О2СР3 и подобные заместители, и М представляет собой металл, такой как Ы, 8и(С1-6алкил)3, 8и(арил)3, В(ОН)2, В(ОС1-6алкил)2, галогенид металла, с получением при этом соединения формулы (ίίί).
В соответствии с тринадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается промежуточное соединение, представленное формулой 1с
1с в которой А, К2, В, К, Ь, М, К7 и К8 являются такими, как определено в тексте заявки, или его соль, или его производное.
В соответствии с четырнадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I, включающий: а) взаимодействие в смеси, содержащей апротонный растворитель, или без растворителя, содержащей конденсирующий агент, при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 170°С промежуточного соединения 1с
М и О являются такими, как определено в настоящем описании изобретения.
В соответствии с пятнадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается промежуточное соединение, представленной формулой 16
1ά в которой А, К2, В, К, Ь, М, К7 и К8 являются такими, как определено в тексте заявки, или его соль, или его производное.
В соответствии с шестнадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I, включающий: а) взаимодействие в смеси, содержащей подходящий растворитель, или без растворителя, содержащей конденсирующий агент, при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 170°С промежуточного соединения 16
ОН
М являются такими, как определено в тексте заявки.
В соответствии с семнадцатым аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения или предотвращения инфицирования вирусом гепатита С у млекопитающих, включающий введение млеко- 15 007715 питающему эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с другим агентом против вируса гепатита С.
Подробное описание изобретения
Используемая терминология
Если не указано иное, используются следующие определения.
При использовании в тексте заявки термины (С1-3)алкил, (С1-4)алкил или (С1-6)алкил, используемые либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, как предполагается, означают ациклические алкильные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие до трех, четырех или шести атомов углерода, соответственно. Примеры таких радикалов включают метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1 -метилэтил, 1 -метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил.
При использовании в тексте заявки термин (С2-6)алкенил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, как предполагается, означает ненасыщенный ациклический алкильный радикал с линейной цепью, содержащий от двух до шести атомов углерода.
При использовании в тексте заявки термин (С2-6)алкинил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другой группой, как предполагается, означает ненасыщенный зр-гибридизованный ациклический радикал с линейной цепью, содержащий от двух до шести атомов углерода.
При использовании в тексте заявки термин (С3-7)циклоалкил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает циклоалкильный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, этот термин включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
При использовании в тексте заявки термин (С5-7)циклоалкенил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает ненасыщенный циклический радикал, содержащий от пяти до семи атомов углерода.
При использовании в тексте заявки термин защитная группа для карбоксигруппы относится к защитной группе, которая может быть использована при проведении взаимодействия, такие группы перечислены в: Огеепе, Рго1еейуе Огоирз ίη Огдаше СЬеш18йу, ,1о11п Айеу & 8опз, \е\х Уогк (1981), а также в: Тйе Рерййез: Апа1у818, §уп1йе818, Бю1оду, Уо1. 3, Аеайешю Ргезз, \е\у Уогк (1981), включены в настоящее описание в качестве ссылки.
α-Карбоксильную группу остатка с концевым С-атомом обычно защищают и используют в виде сложноэфирной группы (СРС), которую можно удалить с получением при этом группы карбоновой кислоты. Защитные группы, которые могут быть использованы, включают: 1) алкиловые сложные эфиры, например, такие как метиловый, триметилсилилэтиловый и трет-бутиловый, 2) аралкиловые сложные эфиры, например, такие как бензиловый и замещенный бензиловый, или 3) сложноэфирные группы, которые могут быть отщеплены при обработке мягким основанием или мягкими восстанавливающими средствами, например, такие как трихлорэтиловая и фенациловая сложноэфирные группы.
При использовании в тексте заявки термин арил, или 6- или 10-членный арил, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает ароматический радикал, содержащий шесть или десять атомов углерода, например фенил или нафтил.
При использовании в тексте заявки термин гетероатом означает О, 8 или N.
При использовании в тексте заявки термин гетероцикл, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает моновалентный радикал, полученный посредством удаления атома углерода из пяти-, шести-, или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кроме того, термин гетероцикл при использовании в тексте заявки означает гетероцикл, в соответствии с приведенным выше определением, сопряженный с одним или более другим циклом, который может быть или гетероциклом, или каким-либо другим циклом. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются указанным, пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен, кумарин, гидантоин, диазепин, 1Н-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, 1,4-диоксан, 4-морфолин, пиридин, пиридин-Х-оксид, пиримидин, тиазоло [4,5-Ь]- пиридин, хинолин или индол, или следующие гетероциклы:
При использовании в тексте заявки термин 9- или 10-членный гетеробицикл или гетеробицикл, используемый либо по отдельности, либо в сочетании с другим радикалом, означает гетероцикл, в соответствии с приведенным выше определением, сопряженный с одним или более другим циклом, который может быть или гетероциклом, или каким либо другим циклом. Примеры таких гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным, тиазоло[4,5-Ь]-пиридин, хинолин или индол, или следующие гетероциклы:
- 16 007715
При использовании в тексте заявки термин Не! означает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и 8, или 9-или 10-членный гетеробицикл, содержащий, где это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и 8.
При использовании в тексте заявки термин галоген означает атом галогена и включает фтор, хлор, бром и иод.
При использовании в тексте заявки термин галогеналкил, как предполагается, означает алкил, как это определено выше, в котором каждый атом водорода может быть последовательно заменен атомом галогена, например, СН2Вг или СТ3.
При использовании в тексте заявки термин галогенид металла, как предполагается, означает любой металл, который связан с атомом галогена, и который предназначен для использования в катализируемой металлами реакции кросс-сочетания. Примеры таких галогенидов металлов включают, но не ограничиваются указанным, -МдС1, -СиС1, или -ΖηΟ и подобные им галогениды.
При использовании в тексте заявки термин ОН означает гидроксильную группу. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гидроксильная группа может быть заменена эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентных функциональных групп, которые рассматриваются в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются указанным, простые эфирные группы, сульфгидрильные группы, и первичные, вторичные и третичные амино группы.
При использовании в тексте заявки термин 8Н означает сульфгидрильную группу. Предполагается, что в рамках настоящего изобретения, вне зависимости от того, присутствует ли группа 8Н или группа 8К, она также может быть заменена группой в любом другом подходящем состоянии окисления, например, такой группой, как 8ОК, 8О2К или 8О3К.
Предполагается, что термин замещенный, в том случае, когда он используется в отношении радикала, содержащего более чем один фрагмент, такого как С1-6алкиларил, или С1-6алкил-Не!, означает замещение, которое относится к обоим фрагментам, т. е. как алкил, так и арил или фрагменты Не! могут быть замещены определенными заместителями.
При использовании в тексте заявки термин СООН означает группу карбоновой кислоты. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что группы карбоновой кислоты могут быть заменены эквивалентными функциональными группами. Примеры таких эквивалентных функциональных групп, которые рассматриваются в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются указанным, сложноэфирные группы, амидные группы, группы бороновых кислот или тетразоль ные группы.
При использовании в тексте заявки термин эквивалентная функциональная группа как предполагается, означает фрагмент или его замещенное функциональное производное, которые могут быть замены другим фрагментом, который имеет сходные электронные свойства, аналогичные гибридизацию и реакционную способность.
При использовании в тексте заявки термин катализатор на основе металла, как предполагается, означают металл, например, такой как палладий(0) или палладий(2), который связывается с отщепляемой группой и предназначен для использования в реакции кросс-сочетания. Примеры таких катализаторов на основе палладия включают, но не ограничиваются указанным, Рй(Рй3)4, Ρά/С, Рй(ОЛс)2, РйС12 и подобные им катализаторы. Альтернативные соединения металла, которые могут катализировать реакции кросс-сочетания, включают, но не ограничиваются указанным, №(асас)2, №(ОЛе)2 или №С12.
При использовании в тексте заявки термин производное, как предполагается, означает детектируемую метку, аффинную метку или фотореактивную группу. Термин детектируемая метка означает любую группу, которая может связываться с полимеразой или с соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, причем такую, что в том случае, когда соединение присоединяется к мише ни - полимеразе, такая метка позволяет осуществить прямо или косвенно распознавание соединения, таким образом, что возможно обнаружить, измерить и определить количество соединения. Примеры таких меток, как предполагается, включают, но не ограничиваются указанным, флуоресцентные метки, хемилюминесцентные метки, колориметрические метки, ферментативные маркеры, радиоактивные изотопы и аффинные метки, например, такие как биотин. Эти метки присоединяют к соединению или к полимеразе в соответствии с хорошо известными методиками. Термин аффинная метка означает лиганд (который
- 17 007715 присоединяется к полимеразе или к соединению, являющемуся предметом настоящего изобретения), сильное сродство которого к рецептору может быть использовано для того, чтобы выделить из раствора объект, к которому присоединился лиганд. Примеры таких лигандов включают биотин или его производное, полипептид на основе гистидина, полиаргинин, амилозный фрагмент сахарида или определенный эпитоп, распознаваемый специфическими антителами. Такие аффинные метки присоединяют к со единению или к полимеразе в соответствии с хорошо известными методиками.
Термин фотореактивная группа означает группу, которая при активации под воздействием света трансформируется из инертной группы в реакционноспособную, например такую, как свободный радикал. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются указанным, бензофеноновые, азидные и подобные им группы.
При использовании в тексте заявки термин фармацевтически приемлемая соль включает такие соли, которые получены с использованием фармацевтически приемлемых оснований и нетоксичные. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. В объем настоящего изобретения также входят Να+, К+ и Са++ соли (см. также РйагтасеиИса1 за118, Виде, 8.М. е! а1., I. Рйагш. 8с1., (1977), 66, 1-19, включено в настоящее описание в качестве ссылки).
Наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения
Ядро
Предпочтительно соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, соответствуют следующей формуле (II)
в которой предпочтительно А означает О, 8 или Ν^. Более предпочтительно А означает ΝΒ.1. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению соответствуют следующей формуле (III):
Что касается соединений формулы (II) и (III), предпочтительно М, К и Б означают СН или Ν. Более предпочтительно М, К и Б означают СН.
Более предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению представлены следующими формулами:
- 18 007715
К1:
Предпочтительно К1 выбирают из группы, состоящей из Н или (С1-6)алкила. Более предпочтительно К1 означает Н, СН3, изопропил или изобутил. Даже более предпочтительно, если К1 означает Н или СН3. Наиболее предпочтительно К1 означает СН3.
К 2 :
22 22
Предпочтительно К означает ΟΌΝ(Ρ )2, где каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6) алкил, (С3-7)циклоалкил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, или оба К22 связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла с атомом азота, к которому они присоединены;
или К2 выбирают из: Н, галогена, (С1-6)алкила, галогеналкила, (С2-6)алкенила, (С5-7)циклоалкенила,
6- или 10-членного арила или Не!; где каждый указанный алкил, галогеналкил, (С2-6)алкенил, (С5-7)циклоалкенил, арил или Не! необязательно замещены радикалом К20, где К20 определяют следующим образом:
- 1-4 заместителя, которые выбирают из галогена, NΟ2, циано, азидо, С(=NН)NН2, С(=NН)NН(С1-6) алкила или С(=NН)NНСΟ(С1-6)алкила; или
- 1-4 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7) циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108, 8О^(К108)2 или §О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
д) ΝΕΑ12 , где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ПК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) ПК118СОМК.119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или
7- членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ПК121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6) алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
или К представляет собой ОК или Ν(Ρ. )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 124 124 алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
- 19 007715
127 127
и) СОВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
к) СООВ128, где В128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
ι эо ι т ι эо ι т
л) СОИВ В , где В и В независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба В и В ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150; где В150 представляет собой:
- 1-3 заместителя, которые выбирают из галогена, ИО2, циано или азидо; или
- 1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7) циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом В160;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом В160;
г) 8В108, 8О3Н, 8О2И(В108)2 или 8О2И(В108)С(О)В108, где каждый В108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, или оба В108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
д) ИВ111В112, где В111 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, а В112 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, СООВ115 или 8О2В115, где В115 представляет собой (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба В111 и В112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
е) ИВ116СОВ117, где В116 и В117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом В160;
ж) ИК118СОИК119В120, где В118, В119 и В120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или В118 ковалентно связан с радикалом В119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или В119 и В120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
з) ИВ121СОСОВ122, где В121 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом В160; или В122 означает ОВ123 или И(В124)2,
123 124 124 где В и каждый В независимо представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, или оба В ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
127 127
и) СОВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом В160;
128 128
к) СООВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом В160; и
л) СОИВ129В130, где В129 и В130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба В129 и В130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
где В160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из галогена, СИ, С1-6алкила, галогеналкила, СООВ161, ОВ161, И(В162)2, 8О2И(В162)2, ИВ162СОВ162 или СОИ(В162)2, где В161 и каждый В162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба В162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
Более предпочтительно В2 выбирают из арила или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, Ν3 или
а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного группами ОН, О(С1-6)алкил или 8О2(С1-6алкил);
б) (С1-6)алкокси;
- 20 007715
д) Ν^Α112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкил-арил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, каждый из указанных алкила, циклоалкила, арила, Не!, алкиларила или алкил-Не! необязательно замещен галогеном или
- ОК2Н или ^К2Н)2, где каждый К2Н независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, или оба К2Н ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла;
е) NНСΟК117, где К117 представляет собой (С1-6)алкил, О(С1-6)алкил или О(С3-7)циклоалкил;
и) СО-арила; и
л) СОЯ^, СОNН(С1-6алкил), СО^С1-6алкил)2, СΟNН-арила, или СОNНС1-6алкил арила.
Кроме того, более предпочтительно, если К2 представляет собой арил или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, галогеналкил, или
а) (С1-6)алкила, необязательно замещенный группой ОН, О(С1-6)алкил или 8О2(С1-6алкил);
б) (С1-6)алкокси; и
д) Ν^Α112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, причем каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, Не!, алкил-арил или алкил-Не! необязательно замещен галогеном или
- ОК2Н или АК2Н)2, где каждый К2Н независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, или оба К2Н ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла.
Даже более предпочтительно, если К2 означает фенил или гетероцикл, выбранный из
5 5 9 9 9 9 9
каждый из которых необязательно замещен таким образом, как определено выше. Далее более предпочтительно, если К2 выбирают из группы, состоящей из
ΗΝ
Н, Вг, СОКНСН3; СО^СН3)2, СОКН2, СН=СН2, Н, Вг, СОКНСН3, СО^СН3)2, СОКН2, СН=СН2, о нгАо ό δ о4 δ о4
9 9 9 9
- 21 007715
Еще более предпочтительно, если К2 выбирают из
- 22 007715
Наиболее предпочтительно, если К2 выбирают из
К3:
Предпочтительно К3 выбирают из (С3-7)циклоалкила, (С3-7)циклоалкенила, (С6-10)бициклоалкила, (С6 -10)бициклоалкенила, 6- или 10-членного арила или Не!. Более предпочтительно, если К3 означает (С3-7)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, если К3 означает циклопентил или циклогексил.
Υ:
Предпочтительно Υ1 означает О.
Ζ:
Предпочтительно Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой (С1-6алкил)арил, замещенный - 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей: а) (С1-6)алкил, замещенный радикалом
- 23 007715
К150а, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, причем указанные галогеналкил, циклоалкил, спироциклоалкил, алкенил, алкинил и алкил-циклоалкил необязательно замещены радикалом К150, где К150а является таким же, как и К150, но не принимает значения СООК150Ь, ^К150Ь)2, ИК150ЬС(О)К150Ь, ОК150Ь, 8К150Ь, 8О2К150Ь, 8О2Ы(К150Ь)2, где К150Ь представляет собой Н или незамещенный С1-6алкил;
б) ОК104, где К104 представляет собой (С1-6алкил), замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8К108а, 8О2Ы(К108а)2 или 8О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150, где К108а является таким же, как и К108, но не принимает значение Н или незамещенный С1-6алкил;
д) ИК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том случае, когда К111 означает Н или незамещенный алкил, К112 не принимает значение Н или незамещенный алкил, или К112 также означает СООК115 или 8О2К115а, где К115 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К115а является таким же, как и К115, но не принимает значение Н или незамещенный алкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ИК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) ΝΒ?18 СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла; или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ИК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н или С1-6алкил, а К122 означает ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
128 128 150
к) СООК , где К представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К , (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6лкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С3-7) циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОИК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, при условии, что в том случае, когда К означает Н или незамещенный алкил, К не принимает значение Н или незамещенный
129 130 алкил, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 представляет собой:
1-3 заместителя, которые выбирают из галогена или азидо; или
1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
- 24 007715
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) 8К108, 8О2Ы(К108)2 или 8О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ХК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, а К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) МК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) ΝΡ. СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил и К представляет собой ОК или 124 123 124
Ν(Ρ. )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразол, СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОХК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из: тетразола, галогена, ΟΝ, С1-6 алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8О2К161, ОК161, Ν^162^, 8О2ЖК162)2, ХКСОК62 или СОN(К162)2, и где К161 и К162 являются такими, как определено выше. Более предпочтительно, Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой (С1-6алкил)арил, замещенный 1-4 заместителями, которые выбирают из:
а) (С1-6)алкила, замещенного радикалом К150а, галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7 спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкила, причем указанные галогеналкил, циклоалкил, спироциклоалкил, алкенил, алкинил и алкилциклоалкил необязательно замещены радикалом К150, где К150а является таким же, как и К150, но не принимает значение СООК150Ь, \(К' ' )2, ХК’'' С(О)К150Ь, ОК150Ь, 8К150Ь, 8О2К150Ь, 8О2Ы(К150Ь)2, где К150Ь означает Н или незамещенный С1-6алкил;
б) ОК104, где К104 означает (С1-6алкил), замещенный радикалом К150, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8О3Н, 8О2Ы(К108а)2 или 8О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил и арил, причем указанные алкил и арил необязательно замещены радикалом К150, где К108а является таким же, как и К108, но не принимает значение Н или незамещенный С1-6алкил;
д) ХК111К112, где К111 означает Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 означает Н, (С1-6)алкил, при условии, что в том случае, когда К111 означает Н или незамещенный алкил, К112 не принимает значение Н или незамещенный
- 25 007715 алкил, или К112 также означает СООК115 или 8О2К115а, где К115 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С1-6 алкил)арил, а
К115а представляет собой С1-6алкил, замещенный радикалом К150, или (С1-6алкил)арил, либо оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К150, (С3-7) циклоалкил, арил, Не!, причем указанные (С3-7)циклоалкил, арил, Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) ЫК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил, Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
з) ЫК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н или С1-6алкил и К122 представляет собой ОК123 или Ы(К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
к) СООК , где К представляет собой (С1-6)алкил, замещенный радикалом К ;
л) СОХК' к'3 . где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, при ус129 130 ловии, что в том случае, когда К представляет собой Н или незамещенный алкил, К не означает Н или незамещенный алкил, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 представляет собой:
1-3 заместителя, которые выбирают из галогена или азидо; или
1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкил или галогеналкил, (С2-6)алкенил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) §К108, 8О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
д) ЫК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, причем указанные алкил, циклоалкил, арил или Не! необязательно замещены радикалом К160;
е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) ЫК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
з) ЫК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н, (С1-6)алкил и К122 представляет собой ОК123 или Ы(К )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
128 128
к) тетразол, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160; и
л) СОЫК 9К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160; и где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, СЫ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8(011. 8О;К'. ОК161, \(К );. 8О;\(К ), ЫК162СОК162 или СО)\(К ), где К161 и К162 являются такими, как определено выше. Даже более предпочтительно, если Ζ означает ОК6, где К6 представляет собой (С2-6)алкенил, (С1-6)алкил-Не!, причем указанные алкенил или алкил-Не! необязательно замещены радикалом К60, где К60 представляет собой:
1-4 заместителя, которые выбирают из галогена; или
1-4 заместителя, которые выбирают из
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108, 8О2Ы(К108)2 или §О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, цикло
- 26 007715 алкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
д) ΝΒ111^12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, а К112 представляет собой Н, 0Ν, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба радикала К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ΝΗ^^^17, где К116 и К117 каждый представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) NΒ118СОNΒ119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с К119 и с атомом азота, к которому они присоединены с образованием при этом 5-, 6-или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ΝΒ СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К150, и К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОNΒ129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; где К150 определяют как
1-3 заместителя, которые выбирают из галогена или азидо; или
1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) 8К108, 8О^(К108)2 или 8О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ΝΒ111^12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, а К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с
- 27 007715 атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) ХК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) Хк118СОМК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием 5-, 6- или 7членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) ХК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н или (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160, а К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или
124 124 (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразол, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил) арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОХК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, ΟΝ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О;Н. 8К161, 8О;К ' . ОК161, ^К162Ь, 8О;\(К ), ИК162СОК162 или СО^К162Ь, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. Даже более предпочтительно, если К60 означает: -1-4 заместителя, которые выбирают из галогена; или - 1-4 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, (С3-7)спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8О3Н, 8О^(К108)2 или 8О2МК|08)С(О)К108. где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил или арил, причем указанные алкил и арил необязательно замещены радикалом К150;
д) ИК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил или (С1-6алкил)арил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ИК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, арил или Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, арил или Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) ИК118СОИК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
71 177 171 177 173
з) ΝΒ СОСОК , где К представляет собой Н или (С1-6)алкил, и К представляет собой ОК или Ν(Ρ. )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
к) СООК128, где К128 представляет собой Н или (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К150;
- 28 007715
70_ _ ΐ 30 1 70 1 30
л) ί.ΌΝΚ 9К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; где К150 определяют как
- 1-3 заместителя, которые выбирают из галогена; или
- 1-3 заместителя, которые выбирают из:
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С2-6)алкенила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) §К108, 8О^(К108)2 или §О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
д) Ν^^Κ11/ где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил или арил, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
е) МК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) МК118СОМК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
з) ЯК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н или (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160, и К122 представляет собой ОК123 или Ν(Κ124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), арил или Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
128 128
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н или (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160; и
л) СОЯК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К160;
где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, 0Ν, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О;Н, 8К161, ^О.-К' , ОК161, Ν(Κ162)2, 8О;\(К К ХКСОК'' или СОN(Κ162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
Наиболее предпочтительно Ζ означает Ν(Κ6α)Κ6, где К6а представляет собой Н или С1-6алкил. Более предпочтительно, К6а означает Н.
Предпочтительно К6 представляет собой (С2-6)алкенил, арил, Не!, (С1-6)алкил-арил, (С1-6)алкил-Не!, где все указанные алкенил, арил, Не!, алкил-арил или алкил-Не! необязательно замещены:
- 1-4 заместителями, которые выбирают из галогена, ОРО3Н, NО2, циано, азидо, С(=МН)МН2, С(=МН)МН(С1-6)алкила или С(=МН)МНСО(С1-6)алкила; или
- 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) §К108, §О2МН(С1-6алкил) или §О2МНС(О)С1-6алкил;
д) ΝΚ111Κ112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, 0Ν, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ЯК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) МК118СОМК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла;
- 29 007715 или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) NК121СОСОК122, где К121 и К122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
или К представляет собой ОК или Ν(Ρ. )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или 124 124 (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
и) СОК127, где К127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
100 100 100 100
л) ί.ΌΝΒ К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; где К150 выбирают из
- 1-3 заместителей, которые выбирают из галогена, NО2, циано или азидо; или
- 1-3 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) 8К108, 8О^(К108)2 или 8О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) ΝΕΑ12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, 0Ν, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) NК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
з) NК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н или (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160; и К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет
- 30 007715 собой Н. (С1-6алкил). (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил). или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. алкилциклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола. СООК . где К представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЫК К . где К и К независимо представляют собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил.
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. алкилциклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил. (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя. которые выбирают из: тетразола. галогена. СЫ. С1-6 алкила. галогеналкила. СООК161. БОН. БО-К'. ОК161. БО;\(К );. ЫК162СОК162 или СОХ (К162)2. где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
Более предпочтительно. К6 представляет собой (С2-6)алкенил. арил. Не!. (С1-6)алкиларил. (С1-6) алкил-Не!. где все указанные алкенил. арил. Не!. алкил-арил или алкил-Не! необязательно замещены:
1-4 заместителями. которые выбирают из галогена. ЫО2. циано. азидо; или
1-4 заместителями. которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила. (С3-7)циклоалкила. С3-7спироциклоалкила. необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома. (С2-6)алкенила. (С2-8)алкинила. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила. каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104. где К104 представляет собой Н. (С1-6алкил). (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) БН. Б(С1-6алкил). 8О3Н. §О2ЫН(С1-6алкил) или §О2ЫНС(О)С1-6алкил;
д) ЫК111К112. где К111 представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. и К112 представляет собой Н. СЫ. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил. (С1-6алкил)Не!. СООК115 или §О2К115. где К115 представляет собой (С1-6)алкил. или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ЫК116СОК117. где К116 и К117 каждый представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. причем указанные (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К150;
ж) ЫК118СОЫК119К120. где К118. К119 и К120 каждый представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота. к которому они оба присоединены. с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил. циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ЫК121СОСОК122. где К121 представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. причем указанные алкил. циклоалкил необязательно замещены радикалом К150;
или К представляет собой ОК или Ы(К )2. где К и каждый К независимо представляет собой Н. (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил. или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-. 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. причем указанные алкил. циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК . где К представляет собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОЫК К . где К и К независимо представляют собой Н. (С1-6)алкил. (С3-7)циклоалкил. (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!. причем указанные алкил. циклоалкил. алкилциклоалкил. арил. Не!. (С1-6алкил)арил. и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
м) арила. Не!. (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!. каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; и где К150 выбирают из
1-3 заместителей. которые выбирают из галогена. ЫО2. циано или азидо;
1-3 заместителя. которые выбирают из следующих заместителей:
- 31 007715
а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (Сз-7)циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
г) 8Н, 8(С1-6алкил), 8О3Н, 8О^(К108)2 или 8О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил) арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
д) NК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СН (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) NК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
101 100 101
з) NК СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160; и К122 представляет собой ОК123 или НК124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или
124 124
К представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОNК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей: тетразол, галоген, СИ, С1-6алкил, галогеналкил, СООК161, 8О3Н, 8О2К161, ОК161, ^К162)^ 8О2N(К162)2, NК162СОК162 или СОN(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил. Наиболее предпочтительно К162 представляет собой С2-6алкенил, фенил, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не!, где указанные алкенил, фенил и алкильная часть указанных алкиларила или алкил-Не! необязательно замещена 1-3 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкил С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенил, каждый из которых необязательно замещен радикалом С1-6алкил или С1-6алкокси, N4^, NН(Ме) или ^МеЕ;
д) NНК112, где К112 представляет собой арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, причем указанные арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, необязательно замещены радикалом К150; к) СООН;
л) СОNК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил,
- 32 007715 циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1_6алкил)арил, и (С1-6алкил)Не1 необязательно замещены радикалом В150;
м) фенил или Не!, оба необязательно замещены радикалом В150 и где В150 выбирают из или 2 заместителей, которые выбирают из галогена, ΝΟ2, циано или азидо;
или 2 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1_6)алкил или (С2-6)алкенил, оба необязательно замещены группой СООН или СОХН2;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н или (С1_6алкил), необязательно замещенного группой СООН;
з) ХНСОСООН;
к) СООН; и
л) СОМЬ.
Предпочтительно Ζ представляет собой
- 33 007715
Диамиды:
Наиболее предпочтительно В6 представляет собой
где предпочтительно В7 и В8, каждый независимо, представляет собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкил-арил, (С1-6)алкил-Не!, где указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не! необязательно замещены радикалом В70; или
В7 и В8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом второго (С3-7)циклоалкила или 4, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из О, N и 8; или в том случае, когда Ζ представляет собой Х(В6а)В6, либо В7 либо В8 ковалентно присоединен к радикалу В6а с образованием азотсодержащего 5- или 6-членного гетероцикла; где В70 выбирают из
1-4 заместителей, которые выбирают из галогена, Ν(')2, циано, азидо; или
1-4 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н, (С^алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
г) 8В108, 8О2Х(В108)2 или 8О2Х(В108)С(О)В108, где каждый В108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба В108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом В 150 ;
- 34 007715
д) ΝΒ111^12, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, 0Ν, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) МК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) Мк118СОМк119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) ΝΒ СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150, и К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, в которых К123 и каждый К124 независимо представляют собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
127 127
и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
128 128
к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
л) СОХК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где, К150 выбирают из
- 1-3 заместителей, которые выбирают из галогена, NΟ2, циано, азидо; или
- 1-3 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
г) §К108, §О2Ы(К108)2, где К108 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
д) МК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, и К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6 алкил)Не!, СООК115 или §О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил) арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
е) МК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
- 35 007715
ж) NК118СΟNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил; или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
121 122 121
з) NК СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
122 123 124 123 124 или К представляет собой ОК или \'(К )2, где К и каждый К независимо представляет со124 124 бой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
128 128
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160; и
129 130 129 130
л) СΟNК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил,
129 130 или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, СН С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, ОК161, \'(К162)2 или СОН(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н или (С1-6)алкил.
Более предпочтительно К7 и К8 каждый независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не!, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, которые выбирают из галогена или из следующих заместителей
а) (С1-6)алкил; и
б) \(ΙΑΊ;, СОК8а, или 8О2К8а СООК8а, СОСООК8а, СОНК8а')2, СОСОН(К8а')2, где каждый К8а или К8а независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил (С3-7) циклоалкил; или каждый из К8а', независимо, ковалентно связан друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; или К8а'' независимо представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, или К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-7)циклоалкила, 4-, 5- или 6членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из О, N и 8.
Наиболее предпочтительно К7 и К8, каждый независимо, представляет собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не!; или К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом циклопропила, циклобутила, циклопентила, пирролидина, пиперидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана или пентаметиленсульфида;
где указанные алкил, галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкил-арил, (С1-6)алкил-Не!, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран или пентаметиленсульфид необязательно являются монозамещенными заместителями, выбранными из
а) (С1-6)алкила; и
б) ЫН2, НСН2СН)2, СОСН3 или 8О2СН3.
Более предпочтительно, К7 и К8 выбирают из
К7 и К8 вместе образуют
- 36 007715
Наиболее предпочтительно К7 и К8 выбирают из группы, состоящей из
К9:
Предпочтительно К9 означает Н, или К9 ковалентно связан либо с К7, либо с К8 с образованием при этом 5- или 6-членного гетероцикла. Более предпочтительно К9 означает Н.
Ω:
Предпочтительно О означает 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-балкил)арил или (С1-балкил)-Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом:
где К100 означает
1-4 заместителя, которые выбирают из галогена, NО2, циано или азидо; или
1-4 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-б)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-балкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-б)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8К108, где К108 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-балкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
д) МК_ШК112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СН (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба
К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ИК/^СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
- 37 007715
ж) ИК118СОИК119В120, где В118, В119 и В120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или В118 ковалентно присоединен к радикалу В119 и к атому азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла;
или В119 и В120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
з) ИВ121СОСОВ122, где В121 и В122 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
или В122 представляет собой ОВ123 или И(В124)2, где В123 и каждый В124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или В124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба В124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
128 128
к) СООВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
ι эо ι т ι эо ι т
л) СОИВ В , где В и В независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба В и В ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150; где В150 выбирают из
- 1-3 заместителей, которые выбирают из галогена, ИО2, циано или азидо; или
- 1-3 заместителей, которые выбирают из
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, С3-7спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом В160;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160;
г) 8В108, 8О2И(В108)2 или 8О2И(В108)С(О)В108, где каждый В108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба В108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
д) ИВ111В112, где В111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и В112 представляет собой Н, СИ, (С1-6)алкил, (С37)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! или 8О2В115, где В115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С16алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба В111 и В112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
е) ИВ116СОВ117, где В116 и В117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6 алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160;
ж) ИК118СОИК119В120, где В118, В119 и В120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или В118 ковалентно связан с радикалом В119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или В119 и В120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
- 38 007715
1Э1 1 ΏΏ 1 Э1
з) Ж СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К160, и К122 представляет собой ОК123 или Ш1:’)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил) арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкил-циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
к) тетразола, СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160; и
л) СОЖ К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160; где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из тетразола, галогена, СК, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, 8О3Н, 8К161, 8О2К161, ОК161, МК162^, 802^162)^ Б^СОК162 или СОN(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
Более предпочтительно О представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)-Не!, каждый из которых необязательно замещен
1-4 заместителями, которые выбирают из галогена, N0^ циано или азидо; или
1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
г) 8К108, 80^(^0¾ или 8О2И(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
д) NК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СЫ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
е) ЯН^СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
з) Ж СОСОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом К150, и К122 представляет собой ОК123 или МК124)^ где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
- 39 007715
128 128
к) СООВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В150;
л) ί.ΌΝΕ В , где В и В независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба В и В ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В150;
м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150; где В150 предпочтительно выбирают из
1-3 заместителей, которые выбирают из галогена, ХО2, циано или азидо; или
1-3 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
а) (С1-6) алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом В160;
б) ОВ104, где В104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом В160;
в) ОСОВ105, где В105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160;
г) 8В108, 8О2Х(В108)2 или 8О2Х(В108)С(О)В108, где каждый В108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или оба В108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
д) ХВ111В112, где В111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7) циклоалкил, и В112 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, СООВ115 или 8О2В115, где В115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или оба В111 и В112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
е) ХВ116СОВ117, где В116 и В117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160;
ж) ХК118СОХК119В120, где В118, В119 и В120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или В119 и В120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
з) ХВ121СОСОВ122, где В121 представляет собой Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный радикалом В160, или В122 представляет собой ОВ123 или Х(В124)2, где В123 и каждый В124 независимо представляет
124 124 собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, или В представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба В ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
128 128
к) тетразола, СООВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом В160; и
л) СОХВ129В130, где В129 и В130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба В129 и В130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
где В160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из: тетразола, галогена, ΟΝ, С1-6 алкила, галогеналкила, СООВ161, 8О3Н, 8О2В161, ОВ161, 8О;\(В );. ЧИСОВ' или
ί.ΌΝ(Κ.162)2. где В161 и каждый В162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба В162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла. Наиболее предпочтительно О означает 6- или 10-членный арил или Не!, оба необязательно замещены:
1-3 атомами галогена, ХО2, циано, азидо; или
1-3 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
а) первый (С1-6) алкил или галогеналкил, первый (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом В150;
б) ОВ104, где В104 означает Н, (С1-6алкил);
- 40 007715
г) 8О2NНК108, где К108 означает Н или (С1-6)алкил;
д) ΝΒ.111^12, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил;
е) NНСОК117, где К117 означает Н или (С1-6)алкил;
ж) NНСОNК119К120, где К119 и К120 каждый представляет собой независимо Н или (С1-6)алкил;
з) NНСОСОК122, где К122 означает ОК123 или Ν(Β.124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н или (С1-6алкил);
к) СООК128, где К128 означает Н, (С1-6)алкил;
л) СОNНК130 , где К130 означает Н, (С1-6)алкил;
м) 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150; где, предпочтительно, К150 выбирают из
1-3 атомов галогена; или
1-3 заместителей, которые выбирают из
а) первого (С1-6) алкила или галогеналкила, первого (С3-7)циклоалкила, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен тетразолом, ОК102, СООК102, где К102 означает Н или (С1-6)алкил;
б) ОК104, где К104 означает Н, (С1-6алкил);
г) 8О2NНК108, где К108 означает Н или (С1-6)алкил;
д) ΝΒ.111^12, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил;
е) NНСОК117, где К117 означает Н или (С1-6)алкил; и
з) NНСОСОК122, где К122 означает ОК123 или Ν^124)^ в котором К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н или (С1-6алкил);
к) СООК128, где К128 означает Н, (С1-6)алкил; и
л) СОNНК130, где К130 означает Н, (С1-6)алкил.
Более предпочтительно 0 выбирают из следующих заместителей:
- 41 007715
Наиболее предпочтительно С) выбирают из следующих заместителей:
- 42 007715
Конкретные варианты осуществления изобретения
В объем настоящего изобретения входят все соединения формулы I, которые представлены в табл. 1 и 2.
Активность полимеразы
Способность соединений формулы (I) ингибировать синтез РНК, осуществляемый под воздействием РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, может быть оценена по любой методике, пригодной для измерения активности РНК-зависимой РНК-полимеразы. Подходящая методика описана в примерах.
Специфичность активности РНК-зависимой РНК-полимеразы
Для того чтобы показать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, специфически ингибируют активность НСУ-полимеразы, соединения были протестированы в отношении ингибирующей активности по методике с использованием ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
В том случае, когда соединение формулы (I), или одну из его терапевтически приемлемых солей используют в качестве противовирусного агента, это соединение вводят перорально, местно или систематически млекопитающим, например, людям, кроликам или мышам, вместе с наполнителем, включающим один или более фармацевтически приемлемый носитель, количественное соотношение которого определяется растворимостью и химической природой соединения, выбранным способом введения и общепринятой биологической практикой.
Для перорального введения соединение или терапевтически приемлемая соль могут быть использованы для изготовления по рецептуре единичных дозированных форм, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, варьирующееся от приблизительно 25 до 500 мг, в фармацевтически приемлемом носителе.
Для местного введения может быть изготовлена по рецептуре композиция, содержащая соединение в фармацевтически приемлемом носителе, с содержанием активного агента от 0,1 до 5%, предпочтительно 0,5 до 5%. Такие композиции могут находиться в форме раствора, крема или лосьона.
В случае парентерального введения соединение формулы (I) вводят либо внутривенной, либо подкожной, либо внутримышечной инъекцией, в виде композиции с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Для введения посредством инъекции предпочтительно использовать соединение в виде раствора в стерильном водном разбавителе, который также может содержать другие растворенные вещества, такие как буферные средства или консерванты, а также достаточное количество фармацевтически приемлемых солей или глюкозы, для того, чтобы раствор был изотоническим.
Подходящие наполнители или носители для вышеуказанных композиций описаны в руководствах по фармацевтике, например в Кеттдйоп'к Тйе 8сйепсе апб Ртасйсе о£ Рйаттасу, 19!й ей., Маск РиЫккйпд Сотрапу, ЕаЧоп. Репп., 1995, или в руководстве Рйаттасеи!1са1 Эо^аде Еогпъ апй Эгид5 ОеНуегу 8у§1ет§, 61Н ей., Н.С. Ап§е1 е! а1., Ей§., ХУйЙапъ & ^Пкшк, ВаШтоге, Магу1апй, 1995.
Дозировка соединений будет в значительной степени варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного активного агента. Кроме того, она будет значительно варьироваться для различных конкретных пациентов. Как правило, лечение начинают с небольшого постепенного увеличения дозы, до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный при данных обстоятельствах эффект. Как правило, соединение формулы I наиболее желательно вводить в концентрации, уровень которой позволяет в основном достичь эффективного противовирусного воздействия, не оказывая при этом какого либо вредного или опасного побочного действия.
Для перорального введения соединение или терапевтически приемлемую соль вводят в количестве, находящемся в интервале от 10 до 200 мг на килограмм массы тела в день, предпочтительно в интервале от 25 до 150 мг на килограмм.
При системном введении соединение формулы (I) вводят в дозе от 10 мг до 150 мг на килограмм массы тела в день, хотя возможны указанные выше вариации. Для того, чтобы воздействие было эффективным, наиболее предпочтительна дозировка, находящаяся в интервале от приблизительно 10 мг до 100 мг на килограмм массы тела в день.
В том случае, когда композиции согласно настоящему изобретению включают комбинацию соединения формулы I и одного или более терапевтического или профилактического агента, оба соединения и дополнительный агент должны присутствовать в таком количестве, чтобы дозировка составляла от приблизительно 10 до 100% и более предпочтительно между приблизительно 10 и 80% от дозировки, обычно вводимой при использовании режима монотерапии.
В том случае, когда эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли использованы для приготовления композиции вместе с фармацевтически приемлемым носителем, полученная композиция может быть введена ш νί\Ό млекопитающему, такому как человек, для того, чтобы ингибировать активность НСУ-полимеразы, или для лечения или предотвращения инфекционного вирусного заболевания, вызываемого НСУ. Такое лечение также может быть достигнуто при использовании соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, в сочетании с агентами, которые включают, но не ограничиваясь указанным, следующее: иммуномодулирующие агенты, такие как α-, β-, δ- или γ-интерфероны, другие противовирусные агенты, такие как рибавирин, амантадин, другие ингибиторы №5В НСУ
- 43 007715 полимеразы, ингибиторы других мишеней, участвующих в жизненном цикле НСУ, которые включают, но не ограничиваются указанным, следующее: хеликазу, Ж2/3-протеазу, Ж3-протеазу или внутренний сайт входа рибосомы (1КЕ8 - от англ. 1п!егпа1 пЬозоше еп!гу §1!е); или их комбинацию. Для создания единичной дозированной формы с соединениями согласно настоящему изобретению могут быть объединены дополнительные агенты. В качестве альтернативы такие дополнительные агенты могут быть введены млекопитающему раздельно как часть составной дозированной формы.
Методология и синтез
Производные индола или аналоги согласно настоящему изобретению могут быть получены из известных моноциклических ароматических соединений при осуществлении, с необходимой модификацией, известных из литературы последовательных реакций, например, таким образом, как описано в статье ,1.\¥. ЕШпдЬое е! а1., Те!. Ье!!., 1997, ν. 38, р. 7963 и в статье 8. СассЫ е! а1., Те!. Ье!!., 1992, ν. 33, р. 3915. На схеме 1, приведенной ниже, значения К1, К2, К3, К6, К, Ь и М являются такими, как указано в тексте заявки, на этой схеме показано, каким образом указанные методики могут быть использованы для синтеза соединения формулы 1, являющегося предметом настоящего изобретения.
При осуществлении способа, показанного на схеме 1, подходящим образом защищенная 3трифторацетамидо-4-иодбензойная кислота 1(1) взаимодействует с алкином Ι(ίί) в присутствии катализатора на основе металла (например, комплекса металлического палладия, такого как РбС12(РРН3)2, Рб2бЬа3, Рб(РРН3)4 и подобного им соединения), основания (Ε!3Ν, ДИЭА и подобное соединение, или соль неорганического основания, включая карбонаты металлов, фториды и фосфаты), и, необязательно, в присутствии дополнительного фосфинового лиганда (триарил- или гетероарилфосфин, брре (1,2-бис(дифенилфосфино)этан), брр£ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), бррр (1,3-бис(дифенилфосфино)пропан) и подобные им лиганды). Подходящие растворители для проведения этой реакции включают ДМФ, диоксан, ТГФ, ДМЭ (1,2-диметоксиэтан) толуол, МеСН ДМА и подобные им растворители, при температуре, варьирующейся от 20 до 170°С, или, в качестве альтернативы, без растворителя при совместном нагревании компонентов. В качестве альтернативы, в реакции кросс-сочетания может быть использован 3амино-4-иодбензоат в подходящим образом защищенном виде, а аминогруппа может быть подвергнута трифторацетилированию на последующей стадии, как описано в статье 1.^. ЕШпдЬое е! а1., Те!. Ье!!., 1997, ν. 38, р. 7963.
Реакция вышеуказанных диарилалкинов Ι(ίίί) с трифлатом енола в условиях реакции кросссочетания, аналогичных описанным выше условиям, позволяет получить после гидрирования двойной связи производное индола Ι(ΐν). Трифлаты енола известны и могут быть получены из соответствующих кетонов в соответствии с известными из литературы методами (например, трифлат циклогексена может быть получен из циклогексанона, ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (!п£йс апйубпбе) и пространственно затрудненного органического основания, например, такого как 2,6-ди-трет-бутил-4метилпиридин). Гидрирование двойной связи, первоначально присутствующей в К1, может быть осуществлено под действием газообразного водорода или донора водорода (формиата аммония, муравьиной кислоты и подобных им соединений) в присутствии катализатора на основе металла (предпочтительно, Рб) в подходящем растворителе (низшие алкиловые спирты, ТГФ и т. п.).
В заключение, после гидролиза сложноэфирной защитной группы соединения Ι(ΐν), полученное в результате производное 6-карбоксииндола Ι(ν) превращают в соединение формулы 1 посредством взаимодействия с подходящим амином формулы Н^-К6. Конденсация 6-индолкарбоновой кислоты с аминами Н2№Кб может быть осуществлена при использовании обычных реагентов, используемых для образования амидной связи, таких как
- 44 007715
ТБТУ, ГАТУ, БОФ, ВгоР, ЕИАС, ЭСС, изобутилхлорформиат и подобные им соединения, или посредством активации карбоксильной группы превращением в соответствующий хлорангидрид перед проведением конденсации с амином. После этой стадии защитную группу удаляют с получением при этом соединения формулы 1.
В качестве альтернативы, соединения формулы 1 могут быть получены при введении заместителей в предварительно имеющееся индольное ядро при адаптировании описанной в литературе методики, например, такой, как описано в статье Р. ОБага§о/1оо е! а1., ТеГгаБебгоп, 1996, ν. 52, р. 10185 или в статье К. РгеГег., б. Огд. СБет., 1975, ν. 40, р. 2525. Такая методика показана на схеме 2:
Схема 2
При использовании способа, показанного на схеме 2, в качестве исходного вещества используют коммерчески доступную 6-индолкарбоновую кислоту 2(1), которую также возможно получить согласно способу, описанному в статье 8. Каш1уа е! а1. СБет. РБагт. Ви11., 1995, ν. 43, р. 1692. Индол 2(1) взаимодействует с кетоном 2(ίί) в условиях реакции альдольного типа с использованием кислоты или основания. Подходящие условия для проведения такой конденсации включают использование сильных оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды и гидриды в среде растворителей, таких, как низшие алкиловые спирты (МеОН, ЕГОН, трет-ВиОН и т. п.), ТГФ, диоксан, ДМФ, ДМСО, ДИА и подобные им растворители при температуре реакции, варьирующейся от -20 до 120°С. В качестве альтернативы, конденсацию возможно проводить в кислотных условиях с использованием органических или минеральных кислот, или тех и других. Подходящие условия включают использование смеси АсОН и водного раствора фосфорной кислоты при температуре, варьирующейся от 15 до 120°С.
После введения защиты для карбоксильной группы в виде сложноэфирной группы (обычно с низшим алкилом) известными методами, индольный атом азота может быть проалкилирован с введением радикала К3, если это необходимо. Условия реакции алкилирования атома производного индола хорошо известны специалистам в данной области техники и включают использование сильных оснований, таких как гидриды щелочных металлов, гидроксиды, амиды, алкоксиды и алкилпроизводные металлов, в подходящем растворителе (например, таком как ТГФ, диоксан, ДМЭ, ДМФ, МеС^ ДМСО, спирты и подобные им растворители) при температуре, варьирующейся от -78 до 140°С. Для алкилирования индольного аниона используют электрофильную форму К3. Примеры таких электрофилов включают иодиды, бромиды, хлориды и сложные эфиры - сульфонаты (мезилат, тозилат, брозилат или трифлат).
Галогенирование (обычно бромирование, но также и иодирование) 2-положения индола 2(ίν) позволяет получить соединение 2(ν). Подходящие галогенирующие агенты включают, например, элементарный бром, Ν-бромсукцинимид, трибромид пиридина, дибромгидантоин и соответствующие иодпроизводные. Подходящие растворители для проведения такой реакции инертны по отношению к реакционноспособным галогенирующим агентам и включают, например, углеводороды, хлорированные углеводороды (ДХМ, СС14, СНС13), простые эфиры (ТГФ, ДМЭ, диоксан), уксусную кислоту, этилацетат, 1РА и смеси этих растворителей. Температура реакции варьируется от -40 до 100°С. Выбранный способ прове
- 45 007715 дения бромирования индолов, показанный на схеме 2, описан в статье Б. СИи., Те!. Бе!!., 1997, ν. 38, р. 3871.
Производные 2-броминдола 2(ν) могут быть непосредственно превращены в полностью замещенные ключевые производные Ι(ν) посредством реакции кросс-сочетания с арил- или гетероарилпроизводными бороновых кислот, сложными эфирами бороновых кислот или производными триалкилстаннанов. Эти бороновые или оловоорганические реагенты коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с общепринятыми методиками, описанными в литературе. Кросс-сочетание с органобороновыми реагентами может быть проведено с использованием каких-либо вариантов реакции Сузуки - реакции кросс-сочетания, о которой сообщалось в литературе. Эта реакция, как правило, включает использование катализатора на основе переходного металла (обычно Рй°), триарил- или гетероарилфосфиновых лигандов, добавки, такой как неорганический хлорид (например, Б1С1), и основания (обычно водного раствора неорганического основания, такого как карбонат или фосфат натрия или калия). Реакцию обычно проводят в спиртовом растворителе (Е!ОН), ДМЭ, толуоле, ТГФ и подобных растворителях при температуре, варьирующейся от 25 до 140°С.
Кросс-сочетание с оловосодержащими реагентами может проводиться посредством каких-либо вариантов реакции Штилле (8!111е) - реакции кросс-сочетания, о которой сообщалось в литературе. Для проведения этой реакции обычно используют катализатор на основе переходного металла (обычно Рй°), триарильные или тригетероарильные фосфиновые лиганды, и добавки, например, такие как неорганический хлорид (например, Б1С1) или иодид (например, Си1). Подходящие растворители для проведения этой реакции включают толуол, ДМФ, ТГФ, ДМЭ и подобные им растворители при температуре, варьирующейся от 25 до 140°С. Промежуточное соединение Ι(ν) затем превращают в соединение формулы 1, как показано на схеме 1.
В качестве альтернативы, производное 2-броминдола 2(ν) может быть подвергнуто транс-металлированию под действием оловоорганических реагентов (или цинкорганических реагентов) и использовано в реакции кросс-конденсации по Штилле в условиях, описанных выше. В этом случае для введения К2 используют ароматические и гетероароматические галогениды (хлориды, бромиды, иодиды) или трифлаты. Превращение производных 2-броминдола 2(ν) в соответствующее оловоорганическое соединение 2(νί) проводят посредством первоначального обмена галоген-металл при низкой температуре (обычно от -78°С до -30°С) с использованием алкиллитиевого реагента (например, н-ВиБ1 или трет-ВиБ1) или с использованием металлического лития. Неустойчивое 2-литийиндольное соединение затем стабилизируют взаимодействием с галогенидом триалкилолова (например, таким как н-ВИ38пС1 или Ме38пС1). В качестве альтернативы, литийиндольное промежуточное соединение может быть стабилизировано взаимодействием с хлоридом цинка с образованием при этом соответствующего органоцинката, который также может вступать в катализируемую переходными металлами реакцию кросс-сочетания с ароматическими или гетероароматическими галогенидами или трифлатами, которая описана, например, в статье М. Ко^1еу., 1. Мей. СИет., 2001, ν. 44, р. 1603.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы 1, в котором карбоксильная группа находится в 5-положении индольной системы. Синтез таких соединений основывается на использовании, с необходимыми модификациями, известных из литературы методик и показан на схеме 3: Схема 3
При осуществлении способа синтеза, показанного на схеме 3, этил-4-ацетамидо-3-иодобензоат 3(1) вступает в катализируемую металлами реакцию кросс-сочетания с алкином 3(й) с образованием при этом 2,3-дизамещенного-5-индолкарбоксилата 3(ίίί) в соответствии с адаптированным вариантом методики, описанной в статье А. ВейезеЫ е! а1., Те!. Бе!!. 1997, ν. 38, р. 2307. Производное индола 3(ίίί) затем алкилируют по атому азота, используя электрофильные группы К1 (галогениды, сложные эфиры - сульфонаты), под действием оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, фториды, гидриды амидов, алкиллитий, фосфорсодержащие основания и подобные им соединения, с получением при этом соедине
- 46 007715 ния 3(ίν). Подходящие растворители для проведения такого алкилирования включают ДМФ, ΌΜΑ, ДМСО, МеСН ТГФ, диоксан, ДМЭ и подобные им основания. После омыления сложноэфирной группы щелочным раствором полученное производное 5-индолкарбоновой кислоты 3(ν) подвергают взаимодействию с Н2N-К6, применяя обычные реагенты, используемые для образования амидной связи, как описано выше (Схема 1), с получением при этом соединения формулы I.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано представленными ниже примерами, которые не ограничивают объем изобретения. Все реакции проводят в атмосфере азота или аргона. Значения температуры указаны в градусах Цельсия. Экспресс-хроматографию осуществляют на силикагеле. Процентные значения или соотношения для растворов относятся к соотношению объема к объему, если не указано иное. Анализы методом масс-спектроскопии выполнены с использованием массспектроскопии с электроспреем. Сокращения и обозначения, используемые в тексте заявки, включают следующее:
ДИЭА: диизопропилэтиламин;
ДМАП: 4-(диметиламино)пиридин;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
Е!: этил;
Е!ОАс: этилацетат;
Е!2О: диэтиловый эфир;
ЖХВР: жидкостная хроматография высокого разрешения;
‘Рг: изопропил;
Ме: метил;
МеОН: метанол;
МеС№ ацетонитрил;
РЕ: фенил;
ТБЭ: трис-борат-ЭДТА;
ТБТУ: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат;
ТФУ: трифторуксусная кислота;
ТФУА: ангидрид трифторуксусной кислоты;
ТГФ: тетрагидрофуран;
МС (Е8): масс-спектроскопия с электроспреем;
БОЕ: бляшкообразующие единицы;
ДЭПК: диэтилпирокарбонат;
ДТТ: дитиотреитол;
ЭДТА: этилендиаминтетраацетат;
ГАТУ: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N' -тетраметилуроний гексафторфосфат;
БОФ: бензотриазол-1 -илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат;
ЕЭАС: см. ЭДК;
ДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
ГОБТ: 1-гидроксибензотриазол;
Е8+: электроспрей (положительная ионизация);
Е8-: электроспрей (отрицательная ионизация);
ДХМ: дихлорметан;
ТБМЭ: трет-бутилметиловый простой эфир;
ТСХ: тонкослойная хроматография;
АсОН: уксусная кислота;
Е!ОН: этанол;
ДБУ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундер-7-ен;
ВОС: трет-бутоксикарбонил;
СЬх: карбобензилокси карбонил;
‘РгОН: изопропанол;
Ν-МП: Ν-метилпирролидон;
ЭДК: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;
КNΑ8^η: ингибитор рибонуклеазы, выпускаемые фирмой «Рготеда СогрогаЕоп»;
Трис: 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол;
ИМР: уридина 5'-монофосфат;
ИТР: уридина 5'-трифосфат;
ИПА: изопропилацетат;
Примеры 1-45 иллюстрируют способы синтеза наиболее типичных соединений согласно настоящему изобретению.
- 47 007715
Пример 1
Метиловый эфир 3-амино-4-иодбензойной кислоты.
3-Амино-4-иодбензойную кислоту (13,35 г, 50,8 ммоль) добавляют к МеОН (150 мл), затем добавляют 8ОС12 (4,8 мл, 65,8 ммоль, 1,3 эквивалента). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем удаляют летучие при пониженном давлении. Полученный остаток три раза подвергают упариванию с МеОН и высушивают в вакууме (15,23 г).
Метиловый эфир 3-трифторацетамидо-4-иодбензойной кислоты.
Производное анилина, полученное, как указано выше (14,53 г, 52 ммоль), растворяют в ДХМ (200 мл) и добавляют ТФУА (15 мл, 104 ммоль). Темно-фиолетовый раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Летучие удаляют при пониженном давлении, и полученный остаток пропускают через небольшой слой силикагеля, используя в качестве элюента ДХМ. Целевой продукт получают в виде розового твердого вещества (13,81 г).
Метиловый эфир 4-фенилэтинил-3-(2,2,2-трифторэтаноламино)бензойной кислоты.
Иодид, полученный, как описано выше (0,742 г, 2 ммоль), фенилацетилен (0,37 мл, 3,9 ммоль, 1,7 эквивалента) и Ε!3Ν (6 мл) помещают в сухую колбу в атмосфере аргона. Добавляют РйС12(РРй3)2 (0,241 г, 0,3 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, определяемого анализом с использованием ЖХВР (~5 ч). Реакционную смесь концентрируют до половины объема при пониженном давлении, затем разбавляют водой (80 мл). Смесь экстрагируют, используя ЕЮАс (3 х 100 мл), полученный органический экстракт промывают 5%-ным раствором НС1 (100 мл), затем (100 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). После высушивания над М§8О4 остаток очищают методом экспресс-хроматографии, используя в качестве элюента 20% Е!ОАс - гексан, и получают целевой алкин - продукт кросс-сочетания в виде желто-коричневого твердого вещества (0,442 г).
Метиловый эфир 3-(циклогексенил)-2-фенилиндол 6-карбоновой кислоты.
В высушенную при сильном нагревании колбу помещают тонкоизмельченный безводный К2СО3 (0,153 г, 1,1 ммоль) и алкиновое производное, полученное, как описано выше (0,390 г, 1,1 ммоль). Добавляют сухой ДМФ (4 мл) и дегазируют суспензию, пропуская аргон. Добавляют енольный трифлат, полученный из циклогексанона (0,802 г, 3,3 ммоль, 3 эквивалента), который получают в соответствии с методикой, описанной в: АЮ. Магйпе7, М. Напаск е! а1. Е Не!егосусйс Сйеш. 1988, 25, 1237, или используя эквивалентные ей методы, описанные в литературе, а затем добавляют Рй(РРй3)4 (0,086 г, 0,07 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. ДМФ удаляют под вакуумом, а остаток очищают методом экспресс-хроматографии, используя в качестве элюента ДХМ (0,260 г).
Метиловый эфир 3-циклогексил-2-фенилиндол-6-карбоновой кислоты.
Соединение, полученное, как описано выше, гидрируют (газообразный Н2, 1 атм) над 20%-ным Рй(ОН)2 обычным образом, используя МеОН в качестве растворителя. Целевой циклогексаниндол выделяют, отфильтровав катализатор.
3-Циклогексил-2-фенилиндол-6-карбоновая кислота.
Сложный метиловый эфир, полученный, как описано выше (0,154 г, 0,15 ммоль), кипятят с обратным холодильником в течение ночи в смеси МеОН (10 мл) и 2 Н раствора ЫаОН (6 мл) до тех пор, пока не пройдет полностью гидролиз, окончание которого определяют анализом с использованием ЖХВР. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2 Н раствор НС1 (5 мл), а затем АсОН до рН 7. МеОН удаляют при пониженном давлении, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют продукт, используя ЕЮАс. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, затем высушивают (М§8О4). После удаления летучих при пониженном давлении получают указанную в заголовке индолкарбоновую кислоту в виде светло-оранжевого твердого вещества (0,149 г).
- 48 007715
По той же самой методике, но используя 2-этинилпиридин вместо фенилацетилена, получают 3циклогексан-2-(2-пиридил)индол-6-карбоновую кислоту.
Пример 2
3-Циклогексенил-6-индолкарбоновая кислота.
Круглодонную колбу емкостью 12л оборудуют обратным холодильником и механической мешалкой, и продувают систему газообразным азотом. В колбу помещают 6-индолкарбоновую кислоту (300,00 г, 1,86 моль, 3 эквивалента), а затем добавляют МеОН (5,5 л). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют циклогексанон (579 мл, 5,58 моль). Добавляют частями метоксид натрия в метаноле (25% мас./мас., 2,6 л, 11,37 моль, 6,1 эквивалента) в течение 10 мин. Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (4 л) и удаляют метанол при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 (~1,2 л). Полученный желтоватый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают под вакуумом при 50°С. Целевое производное циклогексана получают в виде серовато-желтого твердого вещества (451,0 г, выход 100%).
3-Циклогексил-6-индол карбоновая кислота.
Ненасыщенное производное, полученное, как описано выше, гидрируют в течение 20 ч при давлении газообразного водорода 55 фунт/кв. дюйм над 20% Рб(ОН)2/С (10,25 г), используя смесь ТГФ-МеОН (2,5 л) в соотношении 1:1 в качестве растворителя. После того, как катализатор отфильтрован, летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с гексаном. Серовато-желтое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают гексаном и высушивают под вакуумом (356,4 г, выход 78%).
Метиловый эфир 3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты.
Трехгорлую колбу емкостью 5 л оборудуют обратным холодильником и механической мешалкой и продувают систему газообразным азотом. Индолкарбоновую кислоту, полученную, как описано выше (300,00 г, 1,233 моль), помещают в колбу и суспендируют в МеОН (2 л). Добавляют по каплям тионилхлорид (5 мл, 0,0685 моль, 0,05 эквивалента) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с гексаном, получая при этом серовато-желтое твердое вещество, которое промывают гексаном и высушивают под вакуумом (279,6 г, выход 88%).
Метиловый эфир-2-бромо-3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты.
Применяя методику, описанную в статье Ь. Сйи., Те!. йей, 1997, ν. 38, р. 3871, метиловый эфир 3циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты (4,65 г, 18,07 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (80 мл) и СНС13 (80 мл). Полученный раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют пербромид пиридинийбромида (трибромид пиридина, 7,22 г, 22,6 ммоль, 1,25 эквивалента). После перемешивания в течение 1,5 ч при 0°С, по данным ТСХ, реакция полностью завершается. Реакционную смесь разбавляют, используя СНС13 (200 мл), промывают 1 М раствором ХаН8О3 (2 X 50 мл), насыщенным водным раствором \аНСО3 (2 X 50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). После высушивания над Ха28О4, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из ТБМЭ-гексана. Целевое производное 2броминдола собирают фильтрацией, промывают гексаном и высушивают (3,45 г). После упаривания маточной жидкости получают красное твердое вещество, которое очищают экспресс-хроматографией, используя 15% ЕЮАс в гексане, получая дополнительные 3,62 г чистого вещества. Суммарный выход составляет 5,17 г (выход 85%).
Пример 3. Общая методика проведения реакции.
Сузуки - кросс-сочетания арил- и гетероарилбороновых кислот с производными 2-броминдола.
Кросс-сочетание ароматических/гетероароматических бороновых кислот или их сложноэфирных производных с 2-броминдолами, такими, например, как описанное в примере 2 соединение, может быть осуществлено при использовании любых модификаций катализируемой металлами обычной реакции Сузуки-реакции кросс-сочетания, которая описана в литературе и хорошо известна специалистам в данной области техники. Приведенные далее примеры служат для иллюстрации таких способов и не ограничивают объем настоящего изобретения.
- 49 007715
Метиловый эфир 3-циклогексил-2-фуран-3-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
2-Броминдол, полученный в соответствии с примером 2 (8,92 г, 26,5 ммоль), 3-фуранбороновую кислоту (В.Р. Коциез е! а1., I. Не!егосус1. СЕеш., 1975, ν. 12, р. 195; 4,45 г, 39,79 ммоль, 1,5 эквивалента) и Ь1С1 (2,25 г, 53 ммоль, 2 эквивалента) растворяют в смеси ЕЮН (100 мл) и толуола (100 мл). Добавляют 1 М водный раствор №2СО3 (66 мл, 66 ммоль) и дегазируют смесь аргоном в течение 45 мин. Добавляют Р0(РРН3)4 (3,06 г, 2,65 ммоль, 0,1 эквивалента) и перемешивают смесь в течение ночи при 75-85°С в атмосфере аргона. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток повторно растворяют в ЕЮАс (500 мл). Раствор промывают водой, насыщенным №НСО3 (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). После высушивания над смесью Мд8О4 и обесцвечивающим активированным углем смесь отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся маслянистое вещество растирают со смесью ТБМЭ (20 мл) и гексана (40 мл), охлаждают на льду и собирают фильтрацией выпавшее в осадок твердое вещество, промывают холодным 25%-ным ТБМЭ в гексане и высушивают (3,09 г). Фильтрат и промывочную жидкость, полученную при указанной выше фильтрации, объединяют, концентрируют и очищают экспресс-хроматографией, используя 10-25% ЕЮАс в гексане, получая при этом дополнительно 4,36 г продукта.
Суммарный выход 2-(3-фурил)индола, полученного согласно примеру 3, составляет 8,25 г.
Пример 4
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-6-индолкарбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-циклогексил-6-индолкарбоновой кислоты, полученный согласно примеру 2 (150,00 г, 0,583 моль), помещают в трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, и продувают газообразным азотом. Добавляют ДМФ (1 л), и охлаждают раствор на бане со льдом. Добавляют небольшими порциями (в течение 15 мин) НаН (60%-ная дисперсия в масле, 30,35 г, 0,759 моль, 1,3 эквивалента), и перемешивают смесь в течение 1 ч на холоде. Добавляют небольшими порциями иодометан (54,5 мл, 0,876 моль, 1,5 эквивалента), поддерживая температуру внутри колбы между 5 и 10°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливают, выливая в ледяную воду (3 л), в результате чего получают желтовато-коричневый осадок. Соединение собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают в вакууме при 45°С (137,3 г, выход 86%).
Метиловый эфир 2-бромо-3-циклогексил-1-метил-6-индолкарбоновой кислоты.
Производное 1-метилиндола, полученное, как описано выше (136,40 г, 0,503 моль), помещают в трехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой и продувают газообразным азотом. Добавляют СНС13 (750 мл) и ТГФ (750 мл), и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют небольшими порциями трибромид пиридина (пербромид пиридинийбромида, 185,13 г, 0,579 моль, 1,15 эквивалента), и перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении при комнатной температуре, и остаток растворяют в Е!ОАс (3 л). Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают (обесцвечивание активированным углем / Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в ТБМЭ и нагревают до 50°С. Суспензию выдерживают в течение ночи в холодильнике, и собирают фильтрацией кристаллический продукт кремового цвета. Этот продукт промывают, используя ТБМЭ, и затем высушивают в вакууме (134,3 г, выход 76%.
- 50 007715
Пример 5. Метиловый эфир циклогексилметилтрибутилстаннанил-1Н-индол-6-карбоновой кисло ты.
Производное броминдола. полученное в соответствии с примером 4 (2.70 г. 7.71 ммоль). растворяют в сухом ТГФ (40 мл) и раствор охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. Добавляют по каплям в течение 15 мин раствор н-ВиЕ1 в гексане (1.4 М. 6.90 мл. 9.64 ммоль. 1.25 эквивалента) и продолжают перемешивание при низкой температуре в течение 75 мин. К полученной суспензии в течение 5 мин добавляют Н-Ви3БпС1 (2.93 мл. 10.8 ммоль. 1.4 эквивалента). Суспендированное вещество переводят в раствор и перемешивают полученный раствор в течение 1 ч при -78°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТБМЭ (150 мл). промывают смесью насыщенного раствора соли и воды в соотношении 1:1 и высушивают над М§ЗО4. Вещество очищают хроматографией на силикагеле. который предварительно деактивируют смешением с 5%ным раствором Εΐ3Ν в гексане. Этот же растворитель используют в качестве элюента для хроматографии. Указанный в заголовке станнан выделяют в виде желтого маслянистого вещества (3.42 г. выход 79%).
Пример 6. Общая методика проведения реакции Штилле - кросс-сочетания 2-станнаниндо ла. полученного согласно примеру 5. с ароматическими/гетероароматических галогенидами.
Кросс-сочетание ароматических/гетероароматических галогенидов или псевдогалогенидов (предпочтительно. бромидов. иодидов и трифлатов) со станнанпроизводным. полученным в соответствии с примером 5. может быть осуществлено с использованием любых вариантов общеизвестной катализируемой металлами реакции Штилле - реакции кросс-сочетания. как это описано в литературе. Приведенный ниже пример служит для иллюстрации такого способа.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
Станнанпроизводное. полученное в соответствии с примером 5 (3.42 г. 6.1 ммоль). растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют Си1 (0.116 г. 0.61 ммоль. 0.1 эквивалента). Б1С1 (0.517 г. 12.21 ммоль. 2 эквивалента). трифенилфосфин (0.320 г. 1.22 ммоль. 0.2 эквивалента) и 2-бромпиридин (0.757 мл. 7.94 ммоль. 1.3 эквивалента). Раствор дегазируют. пропуская аргон (30 мин). добавляют Рб(РРй3)4 (0.352 г. 0.31 ммоль. 0.05 эквивалента). После пропускания аргона дополнительно в течение 10 мин раствор нагревают и перемешивают при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Затем ДМФ удаляют под вакуумом. а остаток растворяют в ЕЮАс (150 мл). Раствор промывают 1 Н ЫаОН (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и высушивают над М§ЗО4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. а остаток очищают экспресс-хроматографией. используя в качестве элюента СНС13. а затем 5-10% ЕЮАс в СНС13 (1.516 г. выход 71%).
Пример 7. Общая методика проведения реакции Штилле - кросс-сочетания 2-броминдолов с арилили гетероарилстаннаннами.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
Производное 2-броминдола. полученное в соответствии с примером 4 (0.150 г. 0.428 ммоль). и 2триметилстаннилтиофен (З.Е. ТЕашез е! а1.. I. ОгдапотеЮ. СЕет. 1972. ν. 38. р. 29; 0.150 г. 0.61 ммоль. 1.4 эквивалента) растворяют в сухом ТГФ (7 мл) в герметично закрытой пробирке. и дегазируют раствор током аргона в течение 30 мин. Добавляют Рб(С1)2(РРй3)2 (0.018 г. 0.026 ммоль. 0.06 эквивалента) и герметично закрывают пробирку. Раствор нагревают до 80°С в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. добавляют ЕЮАс (10 мл) и отфильтровывают суспензию. После упаривания растворителя остаток повторно обрабатывают в условиях реакции в течение дополнительных 20 ч. используя свежий 2-станнилтиофен (0.150 г. 0.61 ммоль) и катализатор (0.020 г). После охлаждения до комнатной температуры. отфильтровав твердые вещества. растворитель упаривают. а остаток очищают экспресс-хроматографией. используя в качестве элюента 15-100% СНС13 в гексане (0.133 г. выход 88%).
- 51 007715
Эта же методика может быть использована для проведения взаимодействия станнанпроизводных с 2-броминдолом, полученным согласно примеру 2.
Пример 8. Общая методика проведения ^алкилирования 2-арил и 2-гетероарил-6-индолкарбоксилатов.
Метиловый эфир 3-циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
NаН (60%-ная дисперсия в масле, 0,186 г, 4,64 ммоль, 1,5 эквивалента) промывают гексаном (20 мл) для того, чтобы удалить масло, и затем повторно суспендируют в ДМФ (5 мл). После охлаждения до 0°С на бане со льдом индольное производное, полученное в соответствии с примером 3 (1,000 г, 3,09 ммоль), добавляют по каплям в виде раствора в ДМФ (3 мл + 2 мл для промывки). После перемешивания в течение 15 мин в один прием добавляют иодметан (0,385 мл, 6,18 ммоль, 2 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 2 ч на холоде и дополнительно 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию останавливают, добавляя 1 Н раствор НС1 (1 мл), и разбавляют, используя ТБМЭ (100 мл). Раствор промывают 1 Н раствором НС1 (25 мл) и высушивают (Мд8О4). После удаления летучих при пониженном давлении полученный остаток очищают методом экспресс-хроматографии, используя в качестве элюента 5-10% Е!ОАс в гексане, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,903 г, выход 86%).
Другие N-алкилиндольные производные, входящие в объем настоящего изобретения, могут быть получены из соответствующих электрофилов (например, таких как Е!1, изо-Рг1, изо-Ви1, ВпВг) с использованием аналогичной методики.
Пример 9. Общая методика проведения омыления 6-индолкарбоксилатов для получения соответствующих свободных карбоновых кислот.
Эту методику используют как для индолзамещенных, так и для N-метилиндолзамещенных карбок силатов.
-Циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновая кислота.
6-Индолкарбоксилат, полученный в соответствии с примером 6 (1,517 г, 4,35 ммоль), растворяют в ДМСО (8 мл) и добавляют 5 Н раствор №ОН (4,4 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют к воде (15 мл). Нерастворившиеся черные примеси удаляют фильтрованием, затем к фильтрату добавляют по каплям АсОН (2 мл). Образовавшийся белый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают (1,37 г, выход 94%).
Пример 10. 1-Циклогексил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Этиловый эфир 4-амино-3-иодбензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (15,00 г, 91 ммоль) и иод (11,80 г, 46,5 ммоль) смешивают с водой (80 мл) и хлорбензолом (4,60 г, 41 ммоль). Смесь перемешивают, в это время температура постепенно повышается до 90°С в течение 30 мин. Затем в течение 10 ч при 90°С добавляют пероксид водорода (30%, 50 мл). После перемешивания при указанной температуре в течение дополнительных 6 ч
- 52 007715 смесь охлаждают и отделяют декантированием раствор от остатков твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ДХМ и промывают раствор последовательно тиосульфатом натрия и насыщенным раствором соли. После высушивания (Мд8О4) растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученное коричневое твердое вещество растирают с гексаном, для того, чтобы удалить дииодированные побочные продукты. Целевое соединение получают в виде коричневого твердого вещества (22,85 г, выход 86%).
Этиловый эфир 4-ацетанилидо-3-иодбензойной кислоты.
Анилин, полученный, как описано выше (1,00 г, 3,44 ммоль), растворяют в пиридине (5 мл) и охлаждают раствор на льду. Добавляют по каплям АсС1 (0,32 мл, 4,47 ммоль, 1,3 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляют 1 Н раствором НС1 и экстрагируют продукт, используя ТБМЭ (100 мл). Органическую фазу промывают 1 Н раствором НС1 (50 мл), высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом целевое соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (1,121 г, выход 97%).
Этиловый эфир 2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты.
В соответствии с методикой, описанной в статье А. Βебе8сЫ е! а1., Те!. Ией, 1997, ν. 38, р. 2307, ацетанилидное производное, полученное, как описано выше (0,900 г, 2,7 ммоль), подвергают взаимодействию с фенилацетиленом (0,385 мл, 3,5 ммоль, 1,3 эквивалента) в присутствии РбС12(РРй3)2 (10 мольных%) и Си1 (10 мольных%) в смеси диоксана (5 мл) и тетраметилгуанидина (5 мл). Целевой 2-фенилиндол (0,589 г, выход 82%) выделяют в виде желтого твердого вещества после экспресс-хроматографии с использованием 15% Е!ОАс в гексане.
Этиловый эфир 1-циклогекс-1-енил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
Производное 2-фенилиндола, полученное, как описано выше (0,265 г, 1,0 ммоль), растворяют в ДМФ (2 мл) и добавляют моногидрат гидроксида цезия (0,208 г, 1,2 ммоль, 1,2 эквивалента). Полученный раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям 3-бромоциклогексен (0,193 г, 1,2 ммоль, 1,2 эквивалента) (5 мин) в виде раствора в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл), экстрагируют, используя Е!2О (2 X 50 мл), и полученный экстракт высушивают над Мд8О4. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая белое вспененное вещество (0,095 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-Циклогексил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Индол, полученный, как описано выше (без проведения очистки), гидрируют обычным образом (1 атм, газообразный Н2) в Е!ОН над 20%-ным Рб(ОН)2 на углероде в течение 20 ч при комнатной температуре. После того, как катализатор отфильтрован, Е!ОН удаляют при пониженном давлении.
Остаток растворяют в смеси МеОН (1 мл) и ДМСО (1 мл) и добавляют 5 Н раствор ХаОН (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду (10 мл).
После подкисления 1 Н раствором НС1 продукт подвергают экстракции в Е!2О (70 мл), после чего высушивают раствор (Ха28О4) После упаривания растворителя получают остаток зеленого цвета (85 мг), состоящий из смеси целевой 1-циклогексил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты и 1,3-дициклогексил-2фенилиндол-5-карбоновой кислоты в соотношении 2:1.
Пример 11. 1-Циклогексил-3-метил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Этиловый эфир 2-фенил-3-метилиндол-5-карбоновой кислоты Используя методику, описанную в статье Н.-С. Ζйаηд., Те!. Ией, 1997, ν. 38, р. 2439, этиловый эфир 4-амино-3-иодбензойной кислоты (полученный согласно примеру 10, 0,500, 1,72 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл) и добавляют ЫС1 (0,073 г, 1,72 ммоль, 1 эквивалент), РРй3 (0,090 г, 0,34 ммоль, 0,2 эквивалента), К2СО3 (1,188 г, 8,6 ммоль, 5 эквивалентов) и фенилпропин (0,645 мл, 5,76 ммоль, 3 эквивалента). Раствор дегазируют, пропуская аргон в течение 1 ч, и добавляют ацетат палладия (0,039 г, 0,17 ммоль, 0,1 эквивалента). Смесь перемешивают при 80°С в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют, используя Е!ОАс (50 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором соли (3 х 25 мл) и высушивают (Мд8О4). После концентрирования при пониженном давлении и очистки экспрессхроматографией с использованием 10-15% Е!ОАс-гексана получают целевой 2-фенил-3-метилиндол
- 53 007715 (0,275 г, наименее полярный компонент) и 3-фенил-2-метильный изомер (0,109 г, более полярный компонент).
Этиловый эфир 1-(3-циклогексенил)-3-метил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты.
Менее полярный изомер, полученный, как описано выше (0,264 г, 0,95 ммоль), растворяют в ДМСО (2 мл) и добавляют моногидрат гидроксида цезия (0,191 г, 1,14 ммоль, 1,2 эквивалента), а затем 3бромоциклогексен (0,183 г, 1,14 ммоль, 1,2 эквивалента в 0,7 мл ДМСО). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество моногидрата СкОН (0,400 г, 2,4 эквивалента) и 3-бромоциклогексен (0,400 г, 2,4 эквивалента) и продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 мин. Еще раз добавляют аналогичное количество этих двух реагентов, и после еще 30 мин перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 1 Н раствором НС1 (6 мл) и водой (20 мл). Продукт экстрагируют, используя ТБМЭ (100 мл), высушивают (Мд8О4) и после концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают методом экспрессхроматографии, используя в качестве элюента 5-10% Е!ОАс в гексане, получая при этом целевой Νалкилированный индол (0,130 г).
Этиловый эфир 1-циклогексил-3-метил-2-фенилиндол-5-карбоновой кислоты.
Ненасыщенный продукт, полученный, как описано выше, гидрируют обычным образом (1 атм, газообразный Н2) над 20%-ным Рб(ОН)2 в Е!ОН при комнатной температуре в течение 3 ч.
1-Циклогексил-3 -метил-2-фенил-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
Гидрированное соединение, полученное, как описано выше, растворяют в смеси ДМСО (2 мл) и МеОН (2 мл). Добавляют 5 Н раствор №1ОН (0,5 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при 60°С. После разбавления водой (40 мл), водную фазу, содержащую продукт, промывают смесью Е!2О-гексан (50 мл) в соотношении 1:1, после чего подкисляют 1 Н раствором НС1 до рН 1. Высвобожденную свободную кислоту экстрагируют диэтиловым эфиром (2 X 50 мл) и высушивают экстракт над №28О4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают целевой индол в виде светло-коричневого твердого вещества (0,074 г).
Пример 12. Метиловый эфир 2-бромо-3-циклопентил-1 -метил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты.
В трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, помещают индол-6-карбоновую кислоту (220 г, 1,365 моль) и гранулы КОН (764,45 г, 13,65 моль, 10 эквивалентов). Добавляют воду (660 мл) и МеОН (660 мл) и нагревают смесь до 75°С. Циклопентанон (603,7 мл, 6,825 моль, 5 эквивалентов) добавляют по каплям в течение 18 ч, используя насос. Реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 3 ч (после чего, по данным ЖХВР, реакция полностью завершается) и охлаждают до 0°С в течение 1 ч. Выпавшую в осадок соль калия собирают фильтрованием, затем промывают, используя ТБМЭ (2 X 500 мл) для того, чтобы удалить продукты автоконденсации циклопентанона. Коричневое твердое вещество повторно растворяют в воде (2,5 л) и промывают раствор, используя ТБМЭ (2Х1л). После подкисления до рН 3 концентрированной НС1 (425 мл) желтовато-коричневый осадок собирают фильтрацией, промывают водой (2 X 1л) и высушивают под вакуумом при 70 °С. Масса неочищенного продукта составляет 275,9 г (выход по массе 88,9%), а гомогенность составляет 85% (по данным ЖХВР).
Продукт, полученный, как описано выше, без проведения очистки, (159,56 г, 0,70 моль), растворяют в МеОН (750 мл) и добавляют 20%-ный Рб(ОН)2 на углероде (8,00 г). Смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении газообразного водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение 18 ч. По окончании гидрирования катализатор удаляют фильтрованием через цеолит, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество высушивают при 70 °С под вакуумом в течение 12 ч. Продукт (153,2 г, без проведения очистки) получают в виде коричневого твердого вещества, по данным ЖХВР гомогенность продукта составляет 77%.
Неочищенную 3-циклопентилиндол-6-карбоновую кислоту (74,00 г, 0,323 моль), помещают в трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой и термометром. Систему продувают газообразным азотом и добавляют безводный ДМФ (740 мл). После растворения исходного соединения добавляют безводный карбонат натрия (66,91 г, 0,484 моль, 1,5 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 5 мин. Добавляют иодметан (50 мл, 0,807 моль, 2,5 эквивалента) и перемешивают смесь в тече
- 54 007715 ние 5 ч, после чего по данным анализа методом ЖХВР наблюдается 97% конверсия реакционной смеси в сложный метиловый эфир.
Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют небольшими порциями в течение 3 мин гидрид натрия (95%, не содержит примеси масла, 10,10 г, 0,420 моль, 1,3 эквивалента) (выделение тепла: повышение температуры внутри колбы от 8 °С до 30°С). После перемешивания в течение дополнительных 15 мин, охлаждающую баню убирают и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего дальнейшее протекание реакции не наблюдается (ЖХВР). Добавляют дополнительное количество №Н (1,55 г, 65 ммоль, 0,2 эквивалента) и подметана (1,0 мл, 16 ммоль, 0,05 эквивалента) и после перемешивания в течение 15 мин по данным ЖХВР реакцию считают завершенной (96% Ν-метилирования).
Реакционную смесь медленно (2 мин) выливают в воду (4 л) при энергичном перешивании и через 10 мин подкисляют до рН <2 концентрированной НС1 (85 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин для того, чтобы завершить превращение какого-либо оставшегося количества карбоната и бикарбоната калия в более растворимый хлорид. Значении рН доводят до ~7 4н. раствором №ОН (40 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают водой (600 мл) и высушивают при 60°С под вакуумом. Неочищенное соединение (79%-ная гомогенность по данным ЖХВР) получают в виде коричневого твердого вещества (72,9 г).
Соединение, полученное, как описано выше, без проведения очистки, растирают с минимальным количеством МеОН для того, чтобы удалить незначительное количество примесей. Твердое вещество затем собирают фильтрацией и растворяют в минимальном количестве Е!ОАс. После охлаждения до комнатной температуры добавляют гексан (5 X объем), затем смесь охлаждают на льду и отфильтровывают. После этого фильтрат упаривают досуха, получая при этом целевой продукт.
Ν-Метилиндол, полученный, как описано выше (10,60 г, 41,2 ммоль), растворяют в изопропилацетате (150 мл) и добавляют ацетат натрия (5,07 г, 62 ммоль, 1,5 эквивалента). Охлаждают суспензию на бане со льдом и добавляют по каплям бром (2,217 мл, 43,3 ммоль, 1,05 эквивалента) в течение 2 мин. Суспензия бледного янтарного цвета изменяет свою окраску на темно-красную (экзотермический процесс: нагревание от 5°С до 13°С). Суспензию перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Реакция полностью завершается при добавлении дополнительного количества брома (0,21 мл, 4,2 ммоль, 0,10 эквивалента), о чем свидетельствуют данные анализа методом ЖХВР. После этого реакцию останавливают добавлением 10%-ного водного раствора сульфита натрия (15 мл), а затем воды (50 мл) и К2СО3 (10,6 г, 1,8 эквивалента) для того, чтобы нейтрализовать НВг. Органический слой отделяют, промывают 10%-ным водным раствором сульфита натрия и водным раствором К2СО3, затем высушивают (Мд8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток подвергают совместному упариванию с ТБМЭ (75 мл), для того чтобы получить серовато-желтое твердое вещество, которое высушивают под вакуумом в течение ночи (13,80 г). Неочищенное вещество растирают с кипящим МеОН (80 мл) в течение 30 мин, охлаждают на льду и серовато-желтое твердое вещество отделяют фильтрованием. Полученный продукт высушивают при 60°С под вакуумом (10,53 г, выход 76%).
Пример 13. 3 -Циклопентил-1 -метил-2-винил-1Н-индол-6-карбоновая кислота.
К производному 2-броминдола, полученному в соответствии с примером 12 (2,044 г, 6,08 ммоль), в сухом диоксане (20 мл) добавляют винилтрибутилолово (1,954 мл, 6,69 ммоль). Раствор дегазируют, барботируя азот в течение 15 мин.
Затем добавляют бис (трифенилфосфин) палладий (II) хлорид (213,4 мг, 0,304 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (5 см, 10% АсОЕ!-гексан), чтобы выделить целевое соединение (1,32 г, 4,70 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.
К сложному эфиру, полученному, как описано выше (153 мг, 0,54 ммоль), в смеси ТГФ (2,8 мл) и метанола (1,4 мл) добавляют водный раствор гидроксида лития (226,6 мг, 5,40 ммоль в 1,6 мл воды). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч и разбавляют водой. Водный слой подкисляют 1 М водным раствором НС1 и экстрагируют три раза, используя СН2С12. Объединенные органические слои последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют целевую неочищенную кислоту (150 мг).
Пример 14. 3-Циклогексил-1-метил-2-оксазол-5-ил-1Н-индол-6-карбоновая кислота.
- 55 007715
К бромиду, полученному в соответствии с примером 4 (1,00 г, 2,855 ммоль), в сухом диоксане (10 мл) добавляют винилтрибутилолово (917,8 мкл, 3,141 ммоль). Раствор дегазируют, барботируя через него азот в течение15 мин. Затем добавляют бис-(трифенилфосфин) палладий (II) хлорид (101 мг, 0,144 ммоль) и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (5 см, градиент гексан-2,5% АсОЕ!-5% АсОЕ!-10% АсОЕ!-гексан), получая при этом целевое соединение (773 мг, 2,60 ммоль, выход 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К олефиновому производному, полученному, как описано выше (100 мг, 0,336 ммоль), в смеси ацетона (690 мкл), трет-бутанола (690 мкл) и воды (690 мкл) последовательно добавляют Ν-метилморфолинΝ-оксид (УММО; 48 мг, 0,410 ммоль) и 2,5%-ный раствор тетраоксида осмия в трет-бутаноле (33 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней и затем концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют неочищенный диол (117 мг).
К неочищенному диолу, полученному как описано выше (приблизительно 0,336 ммоль), в смеси ТГФ (3,2 мл) с водой (3,2 мл) при 0°С добавляют периодат натрия (86,2 мг, 0,403 ммоль). Охлаждающую баню затем убирают, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час 45 мин. Затем добавляют АсОЕ!. Полученный раствор последовательно промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором. NаНСΟ3, водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют целевой неочищенный альдегид (92 мг, 0,307 ммоль, выход 91%).
Смесь альдегида, полученного как описано выше (25,8 мг, 0,086 ммоль), безводного карбоната натрия (12,4 мг, 0,090 ммоль) и Тозш1с (паратолуолсульфонилметил изоцианид, 17,57 мг, 0,090 ммоль) в абсолютном МеОН (500 мкл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют АсОЕ! и последовательно промывают смесь водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют целевой неочищенный оксазол (28 мг, 0,083 ммоль, выход 96%).
К сложному эфиру, полученному, как описано выше (28 мг, 0,083 ммоль), в смеси ТГФ (425 мкл), МеОН (210 мкл) и воды (250 мкл) добавляют гидроксид лития (34,8 мг, 0,830 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой и подкисляют 1 Н водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 X) и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют неочищенную кислоту (30 мг).
Пример 15. 2-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-3-циклогексил-1-метил-1Н-индол-6-карбоновая кислота.
О
он
К смеси альдегида, полученного согласно примеру 14 (28 мг, 0,094 ммоль), и 1,2-диаминобензола
ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Добавляют АсОЕ! и реакционную смесь последовательно промывают 1Н водным раствором NаΟН (2 X), водой (4 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (1 см, 30% АсОЕ!-гексан), с получением при этом целевого производного - бензимидазолзамещенного сложного эфира (11 мг, 0,028 ммоль, выход 30%).
К сложному эфиру, полученному, как описано выше (11 мг, 0,028 ммоль), в смеси ТГФ (240 мкл), МеОН (120 мкл) и воды (140 мкл) добавляют гидроксид лития (11,7 мг, 0,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой и подкисляют 1 Н водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 X) и последовательно промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (М§8О4, фильтрация и кон- 56 007715 центрирование) выделяют указанную в заголовке неочищенную кислоту (9 мг, 0,0241 ммоль, выход 86%).
Пример 16. 6-Метиловый эфир 3-циклопентил-1-метил-1Н-индол-2,6-дикарбоновой кислоты.
К 3-циклопентилзамещенному альдегиду, полученному по методике, аналогичной описанной в примере 15 (20 мг, 0,07 ммоль), и 2-метил-2-бутену (541 мкл, 5,11 ммоль) в трет-бутаноле (500 мкл) при 0°С добавляют свежеприготовленный раствор хлорита натрия (64,2 мг, 0,711 ммоль) в фосфатном буфере (98 мг NаН2РО4 в 150 мкл воды). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор соли. Водный слой дважды экстрагируют, используя ЕЮАс. Объединенные органические слои последовательно промывают 0,5 Н водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) выделяют 23,1 мг целевой неочищенной кислоты в виде желтого твердого вещества.
Пример 17. 2-Бромо-3-циклопентил-бензофуран-6-карбонитрил.
К раствору 3-бромофенола (10 г, 57,8 ммоль) в 1,2-дихлорпентане (50 мл), осторожно, двумя равными порциями, при комнатной температуре добавляют А1С13 (11,5 г, 86,2 ммоль). Затем при комнатной температуре добавляют по каплям, с помощью шприца, циклопентанкарбонил хлорид (7,7 г, 58,1 ммоль). Реакционный раствор после этого кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Охлаждают реакционный раствор до комнатной температуры и осторожно выливают в 100 мл 1Н раствора НС1 в виде ледяной кашицы. Через несколько минут осторожного перемешивания фазы разделяют и экстрагируют водную фазу 1,2-дихлорэтаном. Органические фазы объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают на «подушке» силикагеля с использованием гексана. Собирают 17,2 г (78%) продукта в виде смеси желтой жидкости и низкоплавкого твердого вещества.
К раствору вышеуказанного фенола (12,2 г, 45,3 ммоль) в 80 мл ДМФ при 0°С добавляют 60%-ный NаН (2,67 г, 66,7 ммоль). Баню со льдом убирают, и реакционный раствор оставляют при перемешивании в течение 30 мин. Затем добавляют по каплям с помощью шприца этиловый эфир бромуксусной кислоты (11,4 г, 68,3 ммоль). Происходит небольшое выделение тепла (~40°С), после чего реакционный раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно выливают в 150 мл охлаждаемой льдом воды, затем подкисляют до рН 4-5 1Н раствором НС1. Затем реакционную смесь экстрагируют, используя Е!ОАс. Фазы разделяют, и промывают органическую фракцию насыщенным раствором NаНСОз, водой и насыщенным раствором соли, затем высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное соединение используют на следующей стадии и обрабатывают, рассчитывая на теоретический выход.
16,1 г (45,3 ммоль) указанного выше неочищенного сложного эфира объединяют с 61 мл 1 Н раствора NаОН и 137 мл ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (если остается непрореагировавшее исходное вещество, то может быть добавлено дополнительное количество 1 Н раствора NаОН). После окончания гидролиза ТГФ удаляют, экстрагируя водную фазу с использованием Е!ОАс, который затем отбрасывают как отходы. Затем полученную водную фазу подкисляют до рН 2-3 1 Н раствором НС1 и экстрагируют, используя Е!ОАс. Фазы разделяют, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при
- 57 007715 пониженном давлении. Неочищенное вещество используют на следующей стадии таким, какое оно есть, и обрабатывают в соответствии с теоретическим выходом.
Неочищенную кислоту (13,3 г, 40,7 ммоль), полученную как описано выше, растворяют в 200 мл Ас2О. Добавляют №1ОАс (6,7 г, 81,7 ммоль), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере N2. Нагревание прекращают, и реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Затем реакционный раствор разбавляют 100 мл толуола и нейтрализуют смесью лед / 6Н раствор №ОН (сильное выделение тепла!). Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют, используя Е!ОАс. Органические фракции объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, затем высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают на «подушке» из силикагеля, используя петролейный эфир. Продукт (7,8 г (72%)) собирают в виде смеси прозрачной жидкости и низкоплавкого твердого вещества.
Производное-бромбензофуран (29,6 г, 111,6 ммоль), полученное, как описано выше, растворяют в 60 мл ДМФ. Добавляют СиСN (12,0 г, 134,0 ммоль), и кипятят смесь с обратным холодильником в атмосфере N в течение 7 ч. Нагревание прекращают, и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор выливают в 300 мл 5%-ного водного раствора №СП и добавляют 200 мл Е!ОАс. Полученный раствор осторожно перемешивают до тех пор, пока все твердое вещество не перейдет в раствор. Слои разделяют, водную фракцию экстрагируют, используя Е!ОАс. Органические фракции объединяют и промывают 5%-ным водным раствором №С^ водой и насыщенным раствором соли, затем высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное коричневое твердое вещество очищают на подушке с силикагелем, используя 10% Е!ОАс / гексан, после чего очищают перекристаллизацией из гексана.
Раствор N-бромсукцинимида (5,340 г, 30 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют по каплям к раствору вышеуказанного бензофуранового производного (2,00 г, 9,47 ммоль) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего бромирование считают завершенным (по данным ЖХВР). Реакционную смесь разбавляют, используя Е!ОАс, и промывают последовательно водой (3 X) и насыщенным раствором соли. После высушивания (Мд8О4) растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают экспресс-хроматографией, используя 3% Е!ОАс в гексане и получая при этом указанное в заголовке 2-бромобензофурановое производное в виде белого твердого вещества (1,45 г, выход 53%).
Пример 18. 3-Циклопентил-2-пиридин-2-ил-бензофуран-6-карбоновая кислота.
2-Бромбензофурановое производное, полученное в соответствии с примером (0,850 г, 2,93 ммоль), 2-три(н-бутил)станнилпиридин (1,362 г, 3,7 ммоль), трифенилфосфин (0,760 г, 2,90 ммоль), хлорид лития (0,250 г, 5,9 ммоль) и Си1 (0,057 г, 0,3 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл) и дегазируют смесь при барботировании аргона в течение 30 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,208 г, 0,18 ммоль), и перемешивают смесь при 100°С в атмосфере аргона. Через 19 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (70 мл) и экстрагируют, используя ТБМЭ. Органическую фазу промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли, высушивают (Мд8О4), затем концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией. Целевое производное 2-(2-пиридил)бензофуран (0,536 г, выход 63%) получают в виде белого твердого вещества.
Нитрил, полученный, как описано выше (0,200 г, 0,694 ммоль), суспендируют в смеси конц. Н28О4 (5 мл), АсОН (4 мл) и воды (2 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч данные ТСХ свидетельствуют о завершении гидролиза. Смесь охлаждают на льду и добавляют по каплям 10Н раствор №1ОН до рН 9. Водный слой промывают дихлорметаном и затем подкисляют до рН 6 5Н раствором НС1. Полученный продукт экстрагируют, используя Е!ОАс, высушивают (Мд8О4) и удаляют растворители при пониженном давлении. Целевую карбоновую кислоту получают в виде белого твердого ве щества.
Пример 19. Этиловый эфир 2-бромо-3-циклопентил-бензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты.
- 58 007715
К раствору 3-бромо-6-циклопентанкарбонилфенола, полученного согласно примеру 17 (5,194 г, 19,30 ммоль), в ДМФ (58,0 мл) добавляют при комнатной температуре 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан (4,33 г, 38,60 ммоль) и диметилтиокарбамил хлорид (4,77 г, 38,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подкисляют 1Н раствором НС1 до рН 3 и затем экстрагируют, используя Е!ОАс. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, после чего высушивают над Мд8О4. Неочищенную смесь очищают, пропуская через «пробку» силикагеля, используя 3% Е!ОАс/гексан с получением при этом 6,976 г (100%) целевого тиокарбамата в виде бесцветного маслянистого вещества.
Чистый О-3-бромо-6-циклопентанкарбонил-Ы,Ы-диметилтиокарбамат, полученный, как описано выше (43,147 г, 121,1 ммоль), нагревают до температуры, равной внутри колбы 180-190°С в течение 5 ч. Для контроля над протеканием реакции используют ТСХ (20% Е!ОАс/гексан: Кг: 0,6 (исходное вещество), 0,5 (продукт)). Неочищенное вещество используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
8-3-бромо-6-циклопентанкарбонил-Ы,Ы-диметилтиокарбамат, полученный как описано выше, без проведения очистки, растворяют в МеОН (600 мл), добавляют КОН (40,0 г, 714 ммоль), и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель, используя роторный испаритель. Остаток растворяют в воде и подкисляют 6Н раствором НС1 до рН 3. Проводят экстракцию, используя Е!ОАс, и затем неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием 1-5% Е!ОАс/гексан. Целевое тиофенольное производное (31,3 г, 91%) получают в виде желтого маслянистого вещества.
К раствору 3-бромо-6-циклопентанкарбонилтиофенола, полученному, как описано выше (0,314 г, 1,105 ммоль), в ацетоне (5,0 мл) добавляют К2СО3 (0,477 г, 3,45 ммоль), а затем этилбромацетат (0,221 г, 0,147 мл, 1,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают через бумажный фильтр и концентрируют фильтрат. После очистки на силикагеле с использованием 5% Е!ОАс/гексан получают 0,334 г (82%) продукта в виде бесцветного маслянистого вещества.
Сложный эфир, полученный, как описано выше, без проведения очистки, растворяют в ТГФ (12,0 мл), добавляют при комнатной температуре 1Н раствор ЫаОН (5,0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, или до тех пор, пока данные ТСХ не будут свидетельствовать о завершении реакции. Растворитель удаляют, используя роторный испаритель. Добавляют воду и подкисляют смесь 6Н раствором НС1 до рН 3, затем экстрагируют, используя Е!ОАс, промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток используют без дополнительной очистки.
К неочищенной кислоте, полученной, как описано выше, добавляют ангидрид уксусной кислоты (16,0 мл), и затем ЫаОАс (0,573 г), после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и толуола. Добавляют 6Н раствор ЫаОН до тех пор, пока значение рН не достигнет приблизительно 7, и экстрагируют, используя Е!ОАс, промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют на роторном испарителе и очищают остаток на силикагеле, используя гексан, получая при этом 0,795 г (80%) 6-бромо3-циклопентилбензотиофена в виде бесцветного маслянистого вещества.
Смесь 6-бромо-3-циклопентилбензотиофена, полученного, как описано выше (0,723 г, 2,57 ммоль), и цианида меди (0,272 г, 3,04 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют, используя Е!ОАс. Добавляют 2Н рас- 59 007715 твор МН4ОН, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего отфильтровывают через цеолит. Водный слой экстрагируют, используя Е!ОАс. Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли, высушивают над Мд§О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительной очистки.
3-Циклопентил-6-цианобензотиофен (17,65 г, 77,65 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (310 мл), добавляют бром (49,64 г, 310,6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, для контроля над протеканием реакции используют ЖХВР. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют толуол для того, чтобы удалить уксусную кислоту (3 х 100 мл). Продукт, без проведения очистки, высушивают при пониженном давлении и используют без дополнительной очистки.
Неочищенное цианопроизводное, полученное, как описано выше, добавляют к этанолу (150 мл, денатурированный) и конц. Н28О4 (45 мл), и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1-2 дней. После завершения реакции (ЖХВР) реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в охлаждаемую льдом воду, затем экстрагируют дихлорметаном (5 х 100 мл), органические слои объединяют и промывают 5%-ным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают на силикагеле, используя 1% Е!ОАс/гексан. Собранные фракции концентрируют, а остаток суспендируют в метаноле. Твердое вещество отфильтровывают и промывают ледяным метанолом, с получением при этом 15,9 г (58%, две стадии) чистого сложного этилового эфира в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 20. 3-Циклопентил-2-пиридин-2-ил-бензо[Ь] тиофен-6-карбоновая кислота.
2-Бромбензотиофен, полученный в соответствии с примером 19 (0,354 г, 1,00 ммоль), 2-три(нбутил)станнилпиридин (0,442 г, 1,2 ммоль), трифенилфосфин (0,262 г, 1,00 ммоль), хлорид лития (0,085 г, 2,0 ммоль) и Си1 (0,019 г, 0,1 ммоль) растворяют в ДМФ (10 мл) и смесь дегазируют при барботировании аргона в течение 30 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,069 г, 0,06 ммоль) и перемешивают смесь при 100°С в атмосфере аргона. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (70 мл) и экстрагируют, используя ТБМЭ. Органическую фазу промывают водой (2 X) и насыщенным раствором соли, высушивают (Мд§О4) и концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией. Целевой 2-(2-пиридил)бензотиофензамещенный сложный эфир (0,197 г, выход 56%) получают в виде бледно-желтого воскообразного вещества.
Сложный эфир, полученный, как описано выше, подвергают гидролизу обычным образом, используя №ОН, с получением при этом указанной в заголовке кислоты, которую можно использовать непосредственно или после очистки методом ЖХВР или методом экспресс-хроматографии.
Кислота может вступать во взаимодействие с производными амина в соответствии с общей методикой, которая описана в примере 37.
Пример 21. 3-Циклопентил-2-фуран-3-ил-бензо[Ь]тиофен-6-карбоновая кислота.
2-Бромбензотиофензамещенный сложный эфир, полученный в соответствии с примером 19, подвергают взаимодействию с 3-фуранбороновой кислотой, как описано в примере 3, с получением при этом целевого 2-(3-фурил)бензотиофензамещенного сложного эфира с выходом 85%. Омыление сложного этилового эфира осуществляют под действием №1ОН при комнатной температуре и получают указанное в заголовке производное карбоновой кислоты.
Пример 22. 3-Циклогексил-1-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-карбоновая кислота.
- 60 007715
7-Азаиндол (15,00 г, 0,127 моль) растворяют в МеОН (330 мл) и добавляют метоксид натрия (25% мас./мас. в МеОН, 172 мл, 0,753 моль) и циклогексанон (52,86 мл, 0,51 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 60 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. После охлаждения смесью воды со льдом реакционную смесь подкисляют до рН 8 3 Н раствором НС1 и собирают фильтрацией выпавшее в осадок твердое вещество. Полученный продукт промывают водой, растирают со смесью ТБМЭ-гексан и высушивают азеотропной перегонкой с толуолом (19,8 г).
Вещество, полученное, как описано выше (15,00 г, 75,65 ммоль), растворяют в смеси Е1ОН (130 мл) и ТГФ (30 мл) и добавляют 20%-ный Рб(ОНД на углероде (1,30 г). Смесь гидрируют при давлении газообразного Н2, равном 1 атм, в течение 24 ч, после чего добавляют дополнительное количество катализатора (1,30 г). После перемешивания в атмосфере газообразного Н2 в течение дополнительных 16 ч катализатор удаляют фильтрованием, а раствор упаривают при пониженном давлении и получают остаток, который растирают с ТБМЭ, получая при этом твердое вещество янтарного цвета (13,9 г).
Производное азаиндола, полученное, как описано выше (7,50 г, 37,45 ммоль), растворяют в ΏΜΕ (130 мл) и добавляют мета-хлорпербензойную кислоту (12,943 г, 60,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч летучие удаляют при пониженном давлении и остаток суспендируют в воде (100 мл). Смесь подщелачивают до рН 10 добавлением насыщенного водного раствора №:С( Е при энергичном перемешивании. Твердое вещество затем собирают фильтрацией, промывают водой и небольшим количеством ТБМЭ, затем высушивают (7,90 г).
Ν-оксид (4,00 г, 18,49 ммоль), полученный, как описано выше, без проведения очистки, растворяют в ДМФ (350 мл) и добавляют небольшими порциями №11 (60%-ная дисперсия, 1,52 г, 38 ммоль) в течение 5 мин. Перемешивают смесь в течение 30 мин, после чего к суспензии добавляют по каплям иодметан (1,183 мл, 19 ммоль) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре по данным анализа методом ЖХВР реакция прекращается. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют 3 раза, используя ЕЮАе. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, высушивают (М§8Од) и упаривают, получая при этом твердое вещество янтарного цвета (3,65 г, 60% гомогенности по данным ЯМР), которое сразу же используют без дополнительной очистки.
Продукт, без проведения очистки, полученный, как описано выше (0,80 г, 3,47 ммоль), растворяют в ΜеСN (10 мл). Добавляют триэтиламин (1,13 мл, 8,1 ммоль), а затем добавляют триметилсилилцианид (2,13 мл, 16 ммоль). Раствор затем кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию останавливают медленным добавлением водного раствора ΝαΙ 1С( Е и экстрагируют продукт, используя ЕЮАе. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, высушивают (М§8Од) и концентрируют, получая при этом остаток, который очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, используя 15% ЕЮАс-гексан (0,285 г).
Нитрил (0,300 г, 1,254 ммоль) суспендируют в Е!ОН (15 мл) и барботируют через суспензию газообразный хлороводород в течение 15 мин, получая прозрачный раствор. Раствор затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, до тех пор, пока данные ТСХ не будут свидетельствовать о полной конверсии исходного соединения. После охлаждения до комнатной температуры летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в Е!ОАс. Раствор промывают насыщенным раствором соли, высушивают (М§8Од) и концентрируют. Полученный остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (15-20% Е!ОАс-гексан), получая при этом целевой сложный этиловый эфир в виде бледножелтого резиноподобного вещества (0,227 г).
Сложный эфир, полученный, как описано выше (0,100 г, 0,35 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют пербромид гидробромида пиридиния (0,200 г, 0,532 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч (>80% конверсии). Раствор упаривают и переносят остаток в ЕЮАс. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают (М§8Од) и концентри
- 61 007715 руют. Полученное неочищенное вещество очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (15% Е!ОАс-гексан).
Бромид, полученный, как описано выше (0,100 г, 0,274 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,049 г, 0,4 ммоль) и хлорид лития (0,019 г, 0,45 ммоль) растворяют в смеси толуола (2 мл), Е!ОН (2 мл) и 1 М Иа2СО3 (0,43 мл). Смесь дегазируют, пропуская через раствор газообразный аргон в течение 30 мин, и затем добавляют тетракис-трифенилфосфин палладий (0,035 г, 0,03 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего добавляют дополнительное количество катализатора (0,035 г, 0,03 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч Е!ОН удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е!ОАс и промывают раствор 10%-ным водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, затем высушивают (Мд8О4). После удаления летучих при пониженном давлении получают оранжевое резиноподобное вещество, которое очищают экспрессхроматографией на силикагеле, используя 20% Е!ОАс-гексан (0,105 г, неочищенный).
Частично очищенный сложный эфир, полученный, как описано выше (0,100 г, 0,276 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (2 мл) и Е!ОН (2 мл). Добавляют 1 Н раствор ИаОН (2,8 мл) и перемешивают смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток разбавляют 10%-ным водным раствором НС1. Продукт экстрагируют, используя Е!ОАс (3 X), высушивают (Мд8О4), упаривают и очищают обращенно-фазовой препаративной ЖХВР с получением при этом указанного в заголовке соединения.
Пример 23. Общая методика получения производных ароматических амидов из α-монозамещенных И-Вос-аминокислот.
И-Вос защищенные α-монозамещенные аминокислоты подвергают взаимодействию с производными ароматических аминов, используя обычные конденсирующие реагенты, используемые при образовании амидной связи. Затем И-Вос защитную группу удаляют в кислой среде, соответствующие аминопроизводные выделяют в виде солей-гидрохлоридов. Приведенная ниже методика конденсации И-Вос-Оаланина с этиловым эфиром 4-аминокоричной кислоты является типичной.
(К)-1-[4-((Е)-2-Этоксикарбонилвинил)фенилкарбамоил]этиламмоний хлорид.
! Н ΝΎ%ίΎΊι
С1 0
И-Вос-Э-аланин (0,284 г, 1,5 ммоль) растворяют в ДМСО (2 мл) и добавляют ДИЭА (1,04 мл, 6 ммоль, 4 эквивалента). Добавляют этиловый эфир 4-аминокоричной кислоты (0,287 г, 1,5 ммоль), а затем добавляют ТБТУ (0,578 г, 1,80 ммоль) и перемешивают смесь в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют, используя Е!ОАс (75 мл), и промывают раствор водой (40 мл), 1 Н раствором ИаОН (3 х 25 мл), 1 М раствором КН8О4 (2 X 25 мл) и 5%-ным раствором ИаНСО3 (25 мл). Экстракт высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая при этом целевой И-Вос-защищенный анилид в виде желтого твердого вещества (0,411 г).
Вещество, полученное, как описано выше, перемешивают в течение 1 ч с 4 Н раствором НС1 в диоксане (10 мл). После удаления летучих при пониженном давлении и растирания остатка с ТБМЭ получают указанную в заголовке соль-гидрохлорид в виде коричневого твердого вещества.
Пример 24. Этиловый эфир 4-(4-аминофенил)тиазол-2-карбоновой кислоты.
4'-Нитро-2-бромацетофенон (6,100 г, 25 ммоль) и этилтиоксамат (3,460 г, 26 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным МеОН и высушивают под вакуумом (5,15 г, выход 75%).
Суспензию сложного нитроэфира, полученного, как описано выше (2,50 г, 8,98 ммоль), и 20%-ного Рй(ОН)2 на углероде (200 мг) в смеси Е!ОН-ТГФ (60 мл) в соотношении 2:1 перемешивают в течение 3 ч при давлении газообразного водорода 1 атм. Суспензию отфильтровывают для того, чтобы удалить катализатор, а летучие удаляют при пониженном давлении с получением при этом указанного в заголовке соединение в виде красноватого вспененного вещества (2,05 г, выход 92%).
- 62 007715
Пример 25. 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)фениламмоний хлорид.
Вос2О ВосНМХ|^ч|1 1> СН>и
2) н-Вии
3) Β(ΟΕί).
п-Броманилин (13.0 г. 76 ммоль) и Вос2О (19.8 г. 91 ммоль) растворяют в толуоле (380 мл) и перемешивают при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. упаривают досуха. повторно растворяют в Е!ОАс и промывают 0.1 М раствором НС1 и насыщенным раствором соли. Органический раствор высушивают над безводным Мд8О4. упаривают досуха и очищают колоночной экспресс-хроматографией. используя градиент от 5% до 10% Е!ОАс в гексане в качестве элюента. с получением при этом Вос-защищенного анилина (23 г). Вос-защищенный броманилин (10.7 г. 39.2 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (75 мл) в колбе. снабженной подвесной мешалкой. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют по каплям МеБ-ί (1.2 М в Е!2О. 33 мл. 39.2 ммоль). поддерживая температуру внутри колбы ниже 7°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем охлаждают до -78°С перед тем. как добавить по каплям Ν-ВиЫ (2.4 М в гексане. 17 мл. 39.2 ммоль). поддерживая температуру внутри колбы ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. добавляют по каплям В(ОЕ!)3 (17 мл. 98 ммоль) (температура внутри колбы < -65°С) и продолжают перемешивание в течение 45 мин при -78°С и при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают 5%-ным водным раствором НС1 (~100 мл. до рН ~1) в течение 15 мин. и добавляют ЫаС1 для того чтобы получить насыщенный водный слой. Водный слой экстрагируют 0.5 М раствором ЫаОН (4 х 100 мл). и объединенные водные слои подкисляют 5%-ным раствором НС1 (150 мл. до рН ~1). а затем экстрагируют. используя Е!2О (3 х 200 мл). Объединенные органические слои высушивают над безводным Мд8О4. отфильтровывают и концентрируют. получая при этом Ν-Вос-карбамат 4-аминофенилбороновой кислоты в виде твердого вещества (7.5 г).
Смешивают тиомочевину (7.60 г. 100 ммоль) и этилбромопируват (12.6 мл. 100 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество растирают с ацетоном. отфильтровывают и перекристаллизовывают из Е!ОН. получают целевой аминотиазольный продукт (10.6 г. 40 ммоль). Затем медленно добавляют аминотиазол (в течение 20 мин) к раствору трет-бутилнитрила (6.2 г. 60 ммоль) и СиВг2 (10.7 г. 48 ммоль) в МеСЫ (160 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2.5 ч. Смесь затем добавляют к водному раствору НС1 (20%) и экстрагируют. используя Е!2О (2 X 400 мл). Органический слой промывают водным раствором НС1 (10%). высушивают над безводным Мд8О4 и упаривают досуха. Целевой продукт - бромтиазол выделяют с ~85% выходом (4.3 г) после колоночной экспрессхроматографии с использованием в качестве элюента 15% Е!ОАс в гексане.
К дегазированному раствору продукта - бромтиазола (230 мг. 0.97 ммоль). производному бороновой кислоты. полученному. как описано выше (230 мг. 0.97 ммоль). и водному раствору Ыа2СО3 (2 М. 3 мл) в ЭМЕ (3 мл) добавляют каталитическое количество Р4(РРк3)4 (56 мг. 0.049 ммоль). реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при 80°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. разбавляют. используя Е!ОАс. и экстрагируют насыщенным раствором соли. водным раствором ЫаНСО3 (2 X) и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют досуха. Продукт - сложный эфир-карбамат выделяют после колоночной экспресс-хроматографии с использованием градиента 20% -30% Е!ОАс в гексане: 180 мг. После удаления защитной Вос-группы с использованием 4 Н раствора НС1 в диоксане в течение 30 мин выделяют гидрохлорид анилина.
Пример 26. 4-(2-Метоксикарбонил-4-метил-тиазол-5-ил)фениламмоний хлорид.
- 63 007715
К раствору 2-амино-4-метилтиазола (7.90 г. 69 ммоль) в Е!2О (70 мл) при 15°С медленно добавляют в течение 30 мин Вг2 при энергичном перемешивании. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из Е!ОН. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают под вакуумом. получая при этом 5-бромпроизводное в виде соли НВг (10.3 г). Затем этот продукт растворяют в растворе Си8О4 (11.4 г) и \аВг (9.9 г) в Н2О (115 мл) и добавляют Н28О4 (5 М. 360 мл) при 0°С. После этого к реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор NаNΟ2 (6.10 г в 20 мл Н2О) в течение 25 мин. поддерживая температуру ниже 3°С. Реакционную смесь перемешивают при 3°С в течение 20 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли (280 мл) и экстрагируют. используя Е!2О (3 х 300 мл). Эфирные слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия для того, чтобы удалить непрореагировавший Вг2. высушивают над безводным Мд8О4 и отфильтровывают через «подушку» силикагеля (~200 мл). Растворитель упаривают. и целевой продукт выделяют перегонкой (т. кип. = 80-81°С при 15 мм Нд).
Раствор промежуточного дибромсодержащего соединения (500 мг. 1.94 ммоль) в гексане (5 мл) добавляют к охлажденному раствору (-70°С) н-ВиЬ1 (870 мкл 2.2 М раствора в гексане). разбавляют. используя 10 мл гексана. Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и затем добавляют к СО2 (водн.). Смесь разделяют между Н2О и Е!2О. Водный слой подкисляют 1 Н раствором НС1 (рН ~2) и экстрагируют. используя ЕЮЛс (2 X). высушивают над безводным Мд8О4. отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в МеОН / ДХМ. обрабатывают СН^ (до тех пор. пока раствор не останется желтым) и упаривают досуха, получая при этом целевой сложный эфир 5-бромо-4метилтиазол-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (230 мг). Реакция Сузуки - кросссочетание этого продукта с Ν-Вос защищенной 4-аминофенилбороновой кислотой. как описано ранее (пример 25). позволяет получить функциональный блок - метиловый эфир 5-(4-аминофенил)-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты. Этот продукт обрабатывают 4 Н раствором НС1 в диоксане в течение 30 мин для того, чтобы удалить защитную Вос-группу и получить нужное соединение.
Пример 27. Метиловый эфир (Е)-3-(4-амино-фенил)-2-метилакриловой кислоты.
а-Метил-4-нитрокоричную кислоту (53 мг. 0.25 ммоль) растворяют в ЕЮЛс и МеОН и добавляют СН2И2 в Е!2О до тех пор. пока не появится устойчивая желтая окраска. Добавляют пару капель АсОН для того. чтобы убрать избыток €Ή2Ν2. Смесь разбавляют. используя ЕЮЛс. и затем органический слой промывают. используя Н2О. водный раствор ИаОН (1Ν) и насыщенный раствор соли. высушивают над безводным Мд8О4 и упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в ЕЮН (2 мл). добавляют 8пС12 · 2Н2О (289 мг, 1,28 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. разбавляют. используя ЕЮЛс. и останавливают реакцию. добавляя насыщенный водный раствор NаНСΟ3. Органический слой отделяют. промывают насыщенным раствором соли, высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 28. 4-((Е)-2-Метоксикарбонилвинил)-3 -метилфениламмоний хлорид.
4-Амино-2-метилкоричную кислоту (0.090 г. 0.51 ммоль) и №ОН (1 М. 1.1 мл. 1.1 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл). добавляют Вос2О (117 мг. 0.53 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разделяют между ЕЮЛс и Н2О. значение рН водного слоя доводят до щелочного. используя 1Н раствор NаΟН. и экстрагируют. используя ЕЮЛс (3 х). Водный слой затем подкисляют до рН ~2 и экстрагируют. используя ЕЮЛс (3 х). Новые органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, высушивают над безводным Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют, получая при этом оранжевое резиноподобное вещество (118 мг). Неочищенную Вос-защищенную 4-амино-2-метилкоричную кислоту повторно растворяют в ЕЮЛс и добавляют раствор в Е!2О. до тех пор. пока не будет наблюдаться устойчивая желтая окраска. Добавляют несколько капель АсОН для того. чтобы разрушить избыток 6¾^. и промывают реакционную смесь 10%-ным водным раствором НС1. насыщенным раствором ^НСО;? и насыщенным раствором соли. высушивают над безводным Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют досуха. Очистка колоночной экс
- 64 007715 пресс-хроматографией с использованием в качестве элюента 10% Е!ОАс в гексане позволяет выделить Вос-защищенный сложный метиловый эфир в виде желтого твердого вещества (36 мг). В заключение защитную Вос-группу удаляют обработкой кислотой, используя НС1 в диоксане (как описано ранее) и получая указанное в заголовке соединение.
Пример 29. Этиловый эфир 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
1) ЫаН, Ме1
СООЕ1
2) 8пС12 2Н2О
Этиловый эфир 5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты (0,300 г, 1,28 ммоль) растворяют в безводном ДМФ (6 мл) и добавляют №Н (0,078 г, 60%, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют Ме1 (160 мкл, 2,56 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Реакцию останавливают добавлением водного раствора ХаНСО3 (~1%) при энергичном перемешивании. Образовавшееся коричневое твердое вещество (0,096 г) отфильтровывают и высушивают на воздухе в течение ночи.
Ν-метилнитропроизводное (196 мг, 0,79 ммоль) затем растворяют в ДМФ (4 мл), Н2О (400 мкл) и добавляют 8пС12-2Н2О (888 мг, 3,95 ммоль), затем смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. После этого смесь разделяют между 10%-ным водным раствором ХаНСО3 и Е!ОАс и энергично перемешивают. Водный слой повторно экстрагируют, используя Е!ОАс, а объединенные Е!ОАс слои промывают насыщенным раствором соли, высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют досуха. Полученный остаток очищают колоночной экспресс-хроматографией, используя Е!ОАс/гексан в соотношении 1:1 в качестве элюента, получая при этом чистое 5-аминоиндольное производное (118 мг).
Ν-алкилирование 5-нитроиндол-2-карбоксилата другими алкилирующими агентами (например, такими как Ε!Ι, пропаргилбромид, бензилбромид) в описанных выше условиях позволяет получить соответствующие 5-амино-1-алкил-7Н-индол-2-карбоксилаты.
Пример 30. Этиловый эфир 5- {[1-(4-амино-1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-метаноил] амино}-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Раствор амина, полученного согласно примеру 29 (70 мг, 0,32 ммоль), Х-Гшос-амино-(4-Х-Воспиперидинил)карбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль), ГАТУ (139 мг, 0,35 ммоль), НОА! (48 мг, 0,35 ммоль) и коллидина (155 мг, 1,28 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют, используя Е!ОАс, промывают 1%-ным раствором лимонной кислоты (2 X), насыщенным ХаНСО3 (2 X) и насыщенным раствором соли, высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют досуха, получая при этом оранжевое твердое вещество (210 мг), которое используют на следующей стадии без проведения очистки. Раствор неочищенного твердого вещества (210 мг) в ДМФ (3 мл) и пиперидин (95 мл, 0,95 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают колоночной экспресс-хроматографией, используя в качестве элюента градиент растворителя от 50% Е!ОАс в гексане до 100% Е!ОАс, с получением при этом соединения в виде коричневого твердого вещества (110 мг).
Пример 31. Этиловый эфир 5-{[1-(4-амино-1-этилпиперидин-4-ил)метаноил]амино}-1-метил-1Н-
- 65 007715
Производное 5-аминоиндола, полученное в соответствии с примером 29, подвергают взаимодействию с N-Ртос-амино-(4-N-Вос-пиперидинил)карбоновой кислотой, как описано в примере 30.
Защитную Вос-группу удаляют, используя 25%-ную ТФУ в СН2С12 обычным образом, и затем растворяют продукт в Е!ОН (6 мл). Добавляют АсОН (133 мг), ацетальдегид (33 мг, 0,74 ммоль) и ^ΌΝΒ^ (23 мг, 0,37 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют для того, чтобы удалить большую часть растворителя, остаток повторно растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют, получая при этом Νэтилпроизводное в виде оранжевого твердого вещества.
Это твердое вещество растворяют в ТГФ (2,5 мл), добавляют ДБУ (113 мг, 0,74 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривают, полученный остаток растворяют в Е!ОАс и промывают органический слой насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой затем экстрагируют, используя 1Н раствор НС1 и Н2О (2 X), и значение рН объединенных водных слоев доводят до ~10, используя 1Н раствор №ОН. Водный слой затем экстрагируют, используя Е!ОАс (3 х), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, высушивают над безводным Мд8О4 и концентрируют досуха, получая при этом указанное в заголовке аминопроизводное (44 мг).
Пример 32. Этиловый эфир (Е)-3-(4-{[1-(3-аминопиперидин-3-ил)-метаноил]амино}фенил)акриловой кислоты.
,-'Ν Β“
Используя методику, аналогичную описанной в примере 31, коммерчески доступную Ν-Ртосамино-(3-N-Вос-пиперидинил)карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 4аминокоричной кислоты, затем защитную Ртос-группу удаляют, получая при этом указанное в заголовке соединение, синтезированное в соответствии с примером 32 в рацемической форме.
Рацемическое исходное вещество, N-Ртос-амино-(3-N-Βос-пиперидинил)карбоновую кислоту, также возможно разделить на два ее энантиомера посредством препаративной ЖХВР на хиральном носителе («СЫга1се1 ОЭ», 10 микрон, внутренний диаметр 2,00 см х 25 см), используя 35% Н2О в ΜеСN в качестве элюента.
Пример 33. Общая методика конденсации α,α-дизамещенных аминокислот с ароматическими аминами.
Этиловый эфир (Е)-3-[4-(2-амино-2-метилпропаноиламино)фенил]акриловой кислоты.
Применяя методику, описанную в статье Е. 8. и£Ре1тап е! а1. Огд. йей, 1999, 1, 1157, 2-аминоизомасляную кислоту превращают в соответствующий гидрохлорид хлорангидрида аминокислоты. 2Оксазолидинон (12,30 г, 0,141 моль) растворяют в ΜеСN (150 мл) и добавляют в один прием пентахлорид фосфора (49,02 г, 0,235 моль, 1,7 эквивалента). Гомогенную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляют 2-аминоизомасляную кислоту (14,55 г, 0,141 моль) и перемешивают суспензию в течение 48 ч при комнатной температуре. Целевой гидрохлорид хлорангидрида кислоты собирают фильтрацией, промывают ΜеСN и высушивают под вакуумом.
Хлорангидрид (12,778 г, 80 ммоль, 1,4 эквивалента) суспендируют в ДХМ (200 мл) и добавляют этиловый эфир 4-аминокоричной кислоты (11,045 г, 57,7 ммоль, 1 эквивалент). Добавляют по каплям пиридин (7,01 мл, 86,6 ммоль, 1,5 эквивалента) и перемешивают смесь в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 1 Н раствора №ОН (25 мл) и насыщенного водного раствора NаНСО3 (100 мл) и экстрагируют, используя Е!ОАс. Органическую фазу промывают водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли, и высушивают над Мд8О4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (15,96 г, выход 101%).
Пример 34. Этиловый эфир (Е)-3-(4-{[1-(1-аминоциклобутил)метаноил]амино}фенил)акриловой кислоты.
- 66 007715
Диэтиловый эфир 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (20,00 г, 100 ммоль) и КОН (6,60 г, 100 ммоль) кипятят с обратным холодильником в Е!ОН (100 мл) в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток разделяют между Е!2О и 4 Н раствором НС1. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, затем высушивают над Мд8О4. После удаления растворителя при пониженном давлении получают сложный моноэфир в виде прозрачного маслянистого вещества (14,45 г, выход 84%).
Сложный моноэфир, полученный, как описано выше (14,45 г, 84 ммоль), Е!^ (14,1 мл, 100 ммоль) и дифенилфосфорилазид (24,05 г, 87,4 ммоль) растворяют в сухом толуоле (114 мл) и нагревают смесь при 80°С в течение 1 ч и при 110°С в течение дополнительного часа. Добавляют в один прием триметилсилилэтанол (9,94 г, 100 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем толуол удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в ДХМ. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и высушивают над Мд8О4. Концентрирование при пониженном давлении приводит к получению темного маслянистого вещества, которое очищают, пропуская через «подушку» силикагеля, используя в качестве элюента 30%-ный раствор Е!ОАс в гексане. Целевой карбамат получают в виде прозрачной желтой жидкости (21,0 г).
Карбамат, полученный, как описано выше (1,50 г, 5,22 ммоль), растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют 2 Н раствор №ОН (5 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. После разбавления водой, водную фазу промывают, используя Е!2О, для того чтобы удалить непрореагировавшее исходное вещество. Затем водную фазу подкисляют КН8О4 и экстрагируют продукт, используя Е!ОАс. Целевую свободную карбоновую кислоту получают в виде маслянистого вещества (1,25 г).
Кислоту (0,519 г, 2,0 ммоль), полученную, как описано выше, растворяют в ДХМ (10 мл). Добавляют ДИЭА (1,39 мл, 8,0 ммоль, 4 эквивалента), а затем этиловый эфир 4-аминокоричной кислоты (0,573 г, 3,0 ммоль, 1,5 эквивалента) и ГАТУ (1,143 г, 3,0 ммоль, 1,5 эквивалента). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливают в ТБМЭ (100 мл) и раствор последовательно промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 X 25 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСО3 (25 мл), затем высушивают над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и перемешивают остаток с ТФУ (10 мл) в течение 30 мин. После этого летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток дважды упаривают вместе с гексаном. Продукт, без проведения очистки, растворяют в ТБМЭ (60 мл) и полученный раствор промывают 1 Н раствором №ОН (2 X 25 мл). После высушивания (№28О4), летучие удаляют под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,500 г).
Пример 35. Сложный трет-бутиловый эфир сложный 3-[(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2аминотиазол-4-ил)этил]-1Н-индол-5-иловый эфир угольной кислоты.
Из (8)-5-гидрокситриптофана получают бис-Вос-производное по методике, описанной в статье У. Е. Ро7Йпеу, Скет. №!. Сотрй. (Епд1. Тгап§1.), 1982, ν. 18 (1), р. 125, указанное производное выделяют в виде свободной карбоновой кислоты. Эту кислоту (1,0377 г, 2,47 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл), добавляют ДИЭА (0,645 мл, 3,7 ммоль) и охлаждают смесь на льду. Добавляют изобутилхлорформиат (0,384 мл, 2,96 ммоль), и перемешивают смесь при 0-5°С в течение 18 ч. Затем добавляют избыток диазометана
- 67 007715 в Е!2О (0,6 М, 15 мл) и перемешивают смесь в течение 1 ч. Добавляют еще одну порцию диазометана (10 мл) и через 40 мин реакционную смесь разбавляют, используя Е!2О (75 мл). Раствор последовательно промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (25 мл) и насыщенным водным раствором №11СО3 (25 мл), затем высушивают (Мд8О4). Летучие удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают экспресс-хроматографией, используя смесь 40% Е!ОАс/гексан. Диазометилкетон получают в виде желтого вспененного вещества (0,783 г).
Диазометилкетон, полученный, как описано выше, растворяют в Е!ОАс (10 мл) и охлаждают раствор до -30°С. Добавляют по каплям раствор НВг в АсОН (48% мас./мас., 0,384 мл) в течение 60 мин. Затем холодную реакционную смесь разбавляют, используя Е!2О (100 мл) и промывают последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 X 25 мл) и насыщенным водным раствором №11СО3 (25 мл), затем высушивают (Мд8О4). Летучие удаляют при пониженном давлении, и упаривают остаток вместе с гексаном, получая при этом бромметилкетон в виде белого вспененного вещества (0,870 г).
Бромметилкетон, полученный, как описано выше, подвергают взаимодействию с тиомочевиной (2 эквивалента) в МеСN при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в минимальном количестве ДМСО. Этот раствор при перемешивании добавляют по каплям к смеси воды (15 мл) и ДИЭА (0,2 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают, получая при этом указанное в заголовке соединение.
Этот способ является общим и может быть использован для получения 2-алкил и 2-алкиламинотиазольных производных посредством взаимодействия соответствующего производного тиоамида или тиомочевины с производным бромметилкетона, описанным выше.
Пример 36. Сложный трет-бутиловый эфир сложный 3-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-тиазол4-ил-этил)-1Н-индол-5-иловый эфир угольной кислоты.
ОВос
К перемешиваемой суспензии Р285 (0,89 г, 2,0 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляют сухой формамид (433 мкл, 10,9 ммоль). Смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч (для того, чтобы сохранить состояние суспензии, необходимо время от времени смесь размешивать). Суспензии дают охладиться до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают и к фильтрату добавляют бромкетон (0,5 ммоль), полученный согласно примеру 29. Раствор нагревают до 80°С в течение 2 ч, затем разбавляют, используя Е!ОАС (25 мл), промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 X 20 мл), 5%ным водным раствором бикарбоната натрия (2 X 20 мл) и насыщенным раствором соли. После высушивания (Мд8О4) и удаления растворителя при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение.
Пример 37 (позиция 2050). Общая методика конденсации 5- или 6-индолкарбоновых кислот с α,αдизамещенными аминоамидами.
(Е)-3- [4-(2-{[ 1-(3-Циклогексил-2-фуран-3 -ил-1 Н-индол-6-ил)метаноил] амино }-2-метилпропаноил-
Индолкарбоновую кислоту, полученную из метилового эфира, синтезированную в соответствии с примером 3 (0,050 г, 0,16 ммоль), аминоамидное производное, полученное в соответствии с примером 33 (0,053 г, 0,019 ммоль, 1,2 эквивалента) и ГАТУ (0,122 г, 0,32 ммоль, 2 эквивалента) растворяют в ДМСО (1 мл). Добавляют ДИЭА (0,14 мл, 0,8 ммоль, 5 эквивалентов). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают 2,5 Н раствором №О11 (0,3 мл) в течение 1 ч при 50°С для того, чтобы осуществить гидролиз сложноэфирной функциональной группы циннамата. Смесь затем подкисляют до рН 1, используя ТФУ, и выделяют указанное в заголовке соединение препаративной обращенно-фазовой ЖХВР (0,033 г).
Пример 38 (позиция 1010). Общая методика конденсации производных тиазола (примеры 35, 36) с 6-индолкарбоновыми кислотами.
- 68 007715
Снимают защиту тиазольного производного, полученного в соответствии с примером 35, при перемешивании с 4 Н раствором НС1 в диоксане и полученное соединение подвергают конденсации с 6индолкарбоновой кислотой, полученной из сложного метилового эфира, синтезированного в соответствии с примером 3, с использованием ТБТУ/ДИЭА в ДМСО, как описано в примере 37. После конденсации указанное в заголовке соединение выделяют непосредственно препаративной обращенно-фазовой ЖХВР.
Пример 39. 3-Циклогексил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновая кислота [1-(4-аминофенилкарбамоил)-1-метилэтил]амид (позиция 2072).
Аминоамидное производное, полученное из α-аминоизобутирилхлорида и 4-нитроанилина согласно методике, описанной в примере 33, подвергают конденсации обычным образом (пример 37) с индольным производным, полученным в соответствии с примером 9.
Нитропроизводное подвергают гидрогенолизу (газообразный Н2, 1 атм, 10% Р6/С) в МеОН в течение 5 ч, получая после очистки препаративной обращенно-фазовой ЖХВР указанное в заголовке соеди нение.
Пример 40. (Е)-3-(4-{[1-(1-{[1-(2-карбамоил-3-циклопентил-1-метил-1Н-индол-6-ил)метаноил]амино}циклопентил)метаноил]амино} -фенил)акриловая кислота.
К смеси альдегидокислоты, полученной при омылении альдегидпроизводного сложного эфира, полученного в соответствии с примером 16, (50 мг, 0,184 ммоль), и амина, полученного согласно методике, описанной в примере 33 (55,7 мг, 0,184 ммоль), в СН2С12 последовательно добавляют ГАТУ (84 мг, 0,221 ммоль) и ДИЭА (128 мкл, 0,736 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют. Остаток растворяют в Е!ОАс и последовательно промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 X), насыщенным водным раствором NаΗСОз, водой и затем насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) остаток подвергают экспресс-хроматографии (2 см, 35% АсОЕ!-гексан), получая при этом целевое производное - амид-альдегид (83,5 мг, 0,150 ммоль, выход 81,5%).
К альдегиду, полученному, как описано выше (87 мг, 0,157 ммоль), в смеси трет-бутанола (2 мл) и 2-метил-2-бутена (1,2 мл) при 0°С добавляют свежеприготовленный раствор хлорита натрия (141,6 мг, 1,57 ммоль) в фосфатном буфере (216 мг NаΗ2РО4, 1,57 ммоль, в 600 мкл воды). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор соли. Смесь экстрагируют, используя Е!ОАс (2Х) и затем объединенные органические слои последовательно промывают 0,5 Н водным раствором и насыщенным раствором соли. После обычной обработки (Мд8О4, фильтрация и концентрирование) целевую неочищенную кислоту выделяют в виде белого твердого вещества (82,6 мг, выход 92,3%).
- 69 007715
К этой кислоте (15 мг, 0,0275 ммоль) в ДМФ при 0°С последовательно добавляют ДИЭА (7,2 мкл, 0,0413 ммоль) и изобутилхлорформиат (10,7 мкл, 0,0413 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре, затем добавляют гидроксид аммония (7,5 мкл, 0,056 ммоль). После окончания добавления смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют 1 Н водный раствор NаОН (275 мкл, 0,275 ммоль) и нагревают реакционную смесь при 60°С в течение 1,5 ч. В заключение добавляют ледяную уксусную кислоту для того, чтобы убрать избыток гидроксида, затем очищают смесь методом ЖХВР. После лиофилизации выделяют целевой амид (2,6 мг, 0,005 ммоль, выход 18%) в виде белого твердого вещества.
Другие карбоксамидные производные получают аналогичным образом, заменяя аммиак необходимым амином.
Пример 41. (Е)-3 -[4-((Е)-3-{[1-(3 -Циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1 Н-индол-6-ил)-метаноил] амино }-3-метилбут-1-енил)фенил] акриловая кислота.
3-Циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (0,100 г, 0,31 ммоль), 2амино-2-метил-1-пропанол (0,028 г, 0,31 ммоль) и ГАТУ (0,154 г, 0,41 ммоль) растворяют в ДМСО (5 мл). К этой смеси добавляют ДИЭА (0,22 мл, 1,2 ммоль) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в Е!ОАс (100 мл) и промывают раствор последовательно насыщенным водным раствором NаНСОз (2 X 25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), затем высушивают над безводным Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и очищают остаток колоночной экспресс-хроматографией (используя 60-70% Е(ОАс в гексане), получая при этом производное - первичный спирт в виде желтого маслянистого вещества (0,048 г). Этот продукт растворяют в СН2С12 (2 мл), добавляют периодинан Десс-Мартина (0,063 г, 0,15 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют, используя СН2С12 (100 мл), органический слой высушивают над безводным Мд8О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают колоночной экспресс-хроматографией (используя 60% Е!ОАс в гексане), получая производное - альдегид (0,011 г).
Диазометан медленно добавляют к раствору 4-метилкоричной кислоты (3,0 г, 18,5 ммоль) в СН3ОН/СН2С12 (5 мл/15 мл), до тех пор, пока не появится устойчивая желтая окраска, что свидетельствует о наличии избытка диазометана. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении, а остаток повторно растворяют в СС14 (15 мл). Добавляют Ν-бромсукцинимид (3,62 г, 20,4 ммоль) и ΑIВN (0,304 г, 1,85 ммоль), и перемешивают смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Органический слой промывают водным раствором NаОН (0,5 Н, 2 X 50 мл) и водой (50 мл), высушивают над безводным М§8О4 и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток очищают колоночной экспресс-хроматографией (040% Е!ОАс в гексане), получая при этом производное - бромид в виде белого твердого вещества (2,4 г). Этот продукт растворяют в (Е!О)3Р (37,7 мл, 220 ммоль) и кипятят с обратным холодильником при 160°С. Образовавшийся этилбромид собирают в ловушке Дина-Старка в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и получают желтое твердое вещество, которое затем очищают колоночной экспресс-хроматографией (70-100% Е!ОАс в гексане) с получением при этом фосфоната в виде белого твердого вещества (1,9 г).
- 70 007715
Раствор фосфоната (20 мг, 0,06 ммоль) и НаН (60%, 3,5 мг, 0,087 ммоль) в безводном ТГФ (300 мкл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор производного - альдегида (11 мг, 0,029 ммоль) в ТГФ и продолжают перемешивание в течение 4 ч. После этого добавляют водный раствор НаОН (2,5 Н, 50 мкл) и перемешивают смесь при 40°С в течение 15 ч. Смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой (~1 мл), концентрируют и очищают обращенно-фазовой ЖХВР, получая указанное в заголовке соединение (3,7 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 42. Метиловый эфир (2)-3-[2-(1-аминоциклопентил)-1Н-бензоимидазол-5-ил]акриловой кислоты.
1) ГАТУ / ΟΙΡΕΑ
Диазометан медленно добавляют к раствору 4-хлоро-3-нитрокоричной кислоты в СН3ОН/СН2С12, до тех пор, пока не появится устойчивая желтая окраска, что свидетельствует о наличии избытка диазометана. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении и растворяют остаток в ДМСО. Затем раствор нагревают до 140°С и барботируют через него газообразный аммиак в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и дегазируют, используя Н2, затем выливают на лед. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают под вакуумом в течение 16 ч, получая неочищенный сложный эфир 4-амино-3-нитрокоричной кислоты в виде желтого твердого вещества (2,05 г). Твердое вещество растворяют в этаноле (40 мл), добавляют дигидрат 8пС12 (9,91 г, 43,9 ммоль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют для того, чтобы удалить большую часть этанола, разбавляют, используя Е!ОАс, и медленно добавляют насыщенный водный раствор НаНСО3. Смесь перемешивают в течение 20 мин, органический слой экстрагируют насыщенным раствором соли, высушивают над безводным На28О4 и упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной экспресс-хроматографией (используя градиент 50%-70% Е!ОАс в гексане), получая при этом промежуточное диаминосоединение в виде желтого твердого вещества (1,03 г).
Часть эфира 3,4-диаминокоричной кислоты (186 мг, 0,970 ммоль) и Н-Вос-1-аминоциклопентан-1карбоновую кислоту (222 мг, 0,970 ммоль) подвергают конденсации в присутствии ГАТУ/ДИЭА (обычным образом) и образовавшийся продукт - амид дегидрируют посредством нагревания при 65°С в растворе уксусной кислоты (4 мл). Полученный остаток очищают обращенно-фазовой ЖХВР, получая НВос защищенный этиловый эфир (2)-3-[2-(1-аминоциклопентил)-1Н-бензоимидазол-5-ил]акриловой кислоты.
Защитную Вос-группу удаляют обычным образом, используя 4 Н раствор НС1 в диоксане и получая при этом этиловый эфир (2)-3-[2-(1-аминоциклопентил)-1Н-бензоимидазол-5-ил]акриловой кислоты в виде желтого вспененного вещества (200 мг).
Пример 43. 2-Амино-3Н-бензоимидазол-5-карбоновая кислота.
Раствор бромциана (5 М, 1,44 мл, 7,22 ммоль) медленно добавляют к суспензии 3,4диаминобензойной кислоты (1,0 г, 6,02 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Медленно добавляют водный раствор На2СО3 (10%) до тех пор, пока продукт не выпадет в осадок в виде коричневого твердого вещества (890 мг).
Пример 44. Этиловый эфир 5-амино-3-иодо-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,27 ммоль) растворяют в ДМФ (15 мл), добавляют КОН (0,84 г, 14,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют иод (1,084 г, 4,27 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в водный раствор (150 мл), содержащий НаН8О3 (1 г) и концентрированный НН4ОН (2,5 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 3-иодзамещенное промежуточное соединение в виде серовато-желтого твердого вещества (1,49 г). Часть этого твердого вещества (503 мг, ~1,4 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл), добавляют дигидрат 8пС12 (1,58 г, 6,99 ммоль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. Рас
- 71 007715 твор концентрируют, для того чтобы удалить большую часть этанола, разбавляют, используя Е!ОАс, и медленно добавляют до рН=8-9 насыщенный водный раствор NаНСО3. Смесь перемешивают в течение 20 мин, органический слой экстрагируют насыщенным раствором соли, высушивают над безводным №ь8О.-| и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток (431 мг коричневого твердого вещества) содержит целевой продукт - этиловый эфир 5-амино-3-иодо-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, обладающий достаточной чистотой, позволяющей использовать его для синтеза ингибиторов без дополнительной очистки.
Пример 45. (Е)-3-(4-{[1-((8)-3-{[1-(3-Циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-ил)метаноил]амино}-1-метилпирролидин-3-ил)-метаноил]амино}фенил)акриловая кислота.
3-Циклопентил-1 -метил-2-пиридин-2-ил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (0,197 мг, 0,589 ммоль), соответствующий амин (0,170 г, 0,420 ммоль) и ГАТУ (0,320 г, 0,840 ммоль) растворяют в ДМСО (4 мл). К этой смеси добавляют Ε!3Ν (0,300 мл, 2,15 ммоль), и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в Е!ОАс (100 мл), и раствор последовательно промывают 1%-ным водным раствором лимонной кислоты (2 X 25 мл), насыщенным водным раствором ΝιНСО3 (2 X 25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), затем высушивают над безводным Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной экспресс-хроматографией (используя смесь гексан/Е!ОАс в соотношении 1:1), получая промежуточный продукт в виде слабоокрашенного вспененного вещества (280 мг). Этот продукт перемешивают в 4 Н растворе НС1 в диоксане (3,0 мл) в течение 1 ч (для удаления защитных Вос-групп), и затем все летучие компоненты удаляют при пониженном давлении.
Часть полученного остатка (41 мг, 0,060 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл), добавляют уксусную кислоту (31 мг, 0,530 ммоль), 37%-ный водный раствор формальдегида (15 мкл, ~0,2 ммоль) и NаΒН3СN (5,6 мг, 0,090 ммоль), затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученный остаток повторно растворяют в ДМСО (1 мл), добавляют водный раствор №ОН (2,5 Н, 230 мкл, 0,58 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют добавлением уксусной кислоты (~1 мл) и очищают, используя обращенно-фазовую препаративную ЖХВР с С18, получая конечный продукт в виде светло-желтого твердого вещества (11 мг).
Пример 46. Ингибирование активности Ν85Β - РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, были протестированы в отношении активности ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (Ν85Β) вируса гепатита С в соответствии со следующей методикой проведения анализа. Субстраты представляют собой: праймер - 12нуклеотидный РНК олигоуридилат (или олигоуридинмонофосфат) (олиго-И), модифицированный биотином в свободном 5'С-положении; матрица - комплементарный полиаденилат (или аденозинмонофосфат) (полиА) с цепью различной длины (1000-10000 нуклеотидов); и иТР-[5,6 3Н].
Полимеразную активность измеряют как включение ИМР-[5,6 3Н] в цепь, удлиняющуюся в направлении от олиго-И праймера. Продукт реакции, меченный 3Н, улавливается с использованием 8РА-гранул, покрытых стрептавидином, и количественно оценивается с использованием счетчика «ТорСоип!».
Все растворы приготавливают, используя обработанную ДЭПК и очищенную с использованием устройства «М1Ш0» воду [2 мл ДЭПК добавляют к 1 л воды, обработанной с использованием устройства «М1Ш0»; смесь энергично встряхивают для того, чтобы растворить ДЭПК, затем выдерживают в автоклаве при 121°С в течение 30 мин].
Фермент: НСУ Ν85Β полной длины (8Е0 Ш NО.1) выделяют как Ν-концевой гексагистидиновый слитый белок инфицированных бакуловирусом клеток насекомых. Этот фермент можно хранить при -20°С в буфере для хранения (см. ниже). В этих условиях, как было обнаружено, он сохраняет свою активность в течение по меньшей мере 6 месяцев.
Субстраты: биотинилированный олиго-И12 праймер, поли(А)-матрица и ИТР-[5,6 3Н] растворяют в воде. Растворы хранят при -80°С.
- 72 007715
Буфер для анализа: 20 мМ Трис-НС1 рН 7,5 мМ МдС12 мМ КС1 мМ ЭДТА мМ ДТТ
Буфер для хранения Ν85Β: 0.1 мкМ Ν85Β мМ Трис-НС1 рН 7,5
300 мМ №1С1 мМ ДТТ мМ ЭДТА
0,1% н-додецилмальтозида
30% глицерина
Смесь для исследования, содержащая тестируемое соединение
Непосредственно перед началом исследования тестируемое соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, растворяют в буфере для исследования, содержащем 15% ДМСО.
Смесь, содержащая субстрат
Непосредственно перед началом исследования субстраты смешивают в буфере для исследования в следующих , концентрациях:___________________________________________________________
Компонент Концентрация в смеси, содержащей субстрат Окончательная концентрация в исследуемой системе
«ΡΝΛδίη™» 0,5 Ед/мкл 1,67 Ед /мкл
Праймер - биотинолиго-и12 3 нг/мкл 1 нг/мкл
ПолиА матрица 30 нг/ мкл 10 нг/мкл
иТР-[5,6-3Н] 35 Кюри/ммоль 0,025 мкКюри/мкл 0,0083 мкКюри/мкл 0,25 мкМ
иТР 2,25мкМ 0,75 мкМ
Смесь, содержащая фермент
Непосредственно перед началом исследования приготавливают смесь, содержащую РНКполимеразу (Ν85Β), в соответствии со следующей инструкцией:____________________
Компонент Концентрация в смеси
Трис-НС1 при рН 7,5 20 мМ
МдС12 5 мМ
КС1 25 мМ
ЭДТА 1 мМ
ДТТ 1 мМ
н-Додецилмальтозид 1%
Ν85Β 30 нМ
Методика
Исследуемую реакцию осуществляют в белых планшетах с υ''-образными лунками Мюгойиог™ (Пуиа!есй™ #7105), при последовательном добавлении:
мкл смеси, содержащей тестируемое соединение;
мкл смеси, содержащей субстрат; и мкл смеси, содержащей фермент (конечная [Ν85Β] в анализируемой смеси = 10 нм; конечная [ндодецилмальтозида] в анализируемой смеси = 0,33%; конечное содержание ДМСО в анализируемой смеси = 5%).
Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют раствор для прекращения реакции (20 мкл; 0,5 М ЭДТА, 150 нг/ мкл тРНК), а затем 30 мкл покрытых стрептавидином РУТ-гранул (8 мг/мл в 20 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 25 мМ КС1, 0.025% ΝαΝ3). Планшет встряхивают в течение 30 мин. Добавляют раствор С§С1 (70 мкл, 5 М), таким образом, чтобы довести концентрацию С§С1 до 1,95 М. Полученную смесь оставляют стоять в течение 1 ч. Гранулы затем количественно анализируют, используя прибор ТорСоип! фирмы «НеМе!! Раскагб» в соответствии со следующей методикой:
Измеряемые характеристики: отсчеты в минуту
Сцинтиллятор: жидк/пласт;
Энергетический уровень:низкий;
Режим работы: нормальный;
Область: 0-50;
Периодичность отсчета: 5 мин;
- 73 007715
Продолжительность отсчета: 1 мин;
Ожидаемые результаты: 6000 отсчетов/на лунку
200 отсчетов/на лунку без ферментного контроля.
По результатам измерений для 10 различных концентраций тестируемого соединения строят кривые стандартная концентрация - % ингибирования и анализируют полученные данные для определения величины концентрации 1С50 для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Для одних и тех же соединений величину 1С50 определяют по двум точкам.
Пример 47. Специфичность ингибирования Ы85В РНК-зависимой РНК-полимеразы.
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, тестируют в отношении активности ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы полиовируса и ДНК-зависимой РНК-полимеразы II тимуса теленка в условиях, описанных для НСУ-полимеразы, с тем исключением, что вместо Ы85Вполимеразы вируса НСУ используют другую полимеразу.
Пример 48. Исследование репликации НСУ РНК с использованием клеток.
Культура клеток
Клетки Ни117. которые стабильно поддерживают субгеномный НСУ-репликон, получают, как описано ранее (ЬоЬтап е! а1., 8аепсе, 1999, ν. 285, р. 110-113), и обозначают как линия клеток 822.3. Клетки линии 822.3 содержат в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ОМЕМ-среда), поддерживаемой 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка) и 1 мг/мл неомицина (стандартная среда). При проведении исследования используют ЭМЕМ-среду, поддерживаемую 10% ФТС, содержащего 0,5% ДМСО и несодержащего неомицина (среда для проведения исследования). За 16 ч до добавления соединения клетки линии 822.3 обрабатывают трипсином и разбавляют стандартной средой до 50 000 клеток на мл. В каждую лунку 96-луночного планшета помещают по 200 мкл (10000 клеток). Затем планшет инкубируют при 37°С с 5% СО2 до следующего дня.
Реагенты и материалы
Продукт Фирма Номер по каталогу Условия хранения
ЭМЕМ-среда ^15еп! 1пс. 10013СУ 4°С
ДМСО 8щша Ό-2650 Комнатная температура
Забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФР) по Дульбекко 61Ьсо-ВКЬ 14190-136 Комнатная температура
Фетальная телячья сыворотка (ФТС) Вю-\У1Ш1акег 14-901Е -20°С/4°С
Неомицин (6418) 61Ьсо-ВКЬ 10131-027 -20°С/4°С
Трипсин-ЭДТА 61Ьсо-ВКЬ 25300-054 -20°С/4°С
96-луночные планшеты Со§!аг 3997 Комнатная температура
РУЭГ (0,22 мкм) фильтровальный модуль М1Шроге 8Ь6У025Ь8 Комнатная температура
Титрационный планшет с глубокими лунками, из полипропилена Весктап 267007 Комнатная температура
Подготовка соединения для тестирования мкл тестируемого соединения (в 100% ДМСО) добавляют к 2 мл среды для проведения исследования до конечной концентрации ДМСО, равной 0,5%, и подвергают ультразвуковому воздействию в течение 15 мин, после чего отфильтровывают, используя фильтровальный модуль «МИИроге Е11!ег Ию!», 0.22 мкм. Затем 900 мкл переносят в ряд А полипропиленового титрационного планшета с глубокими лунками «Ро1ургору1епе Эеер-ХУеИ Т1!ег Р1а!е». Ряды от В до Н содержат аликвоты по 400 мкл среды для проведения исследования (содержащей 0,5% ДМСО), их используют для получения серийных разбавлений (1/2) посредством переноса 400 мкл из ряда в ряд (в ряду Н соединения нет).
Воздействие тестируемого соединения на клетки
Среду для культуры клеток удаляют из 96-луночного планшета, содержащего клетки линии 822.3. По 175 мкл среды для проведения исследования с подходящим разбавлением тестируемого соединения переносят из каждой лунки планшета с соединением в соответствующую лунку планшета с культурой клеток (ряд Н используют в качестве контрольного ряда Отсутствие ингибирования). Планшет с культурой клеток инкубируют при 37°С с 5% СО2 в течение 72 ч.
Экстракция суммарного количества РНК клеток
После 72-часового периода инкубирования экстрагируют суммарное количество клеточной РНК из клеток линии 822.3, находящихся в 96-луночном планшете с использованием набора «КЫеаку 96 ΚίΙ» (О|;щеп'К КЫеаБу НапбЬоок. 1999). Вкратце, среду для проведения исследования удаляют от клеток, и в
- 74 007715 каждую лунку 96-луночного планшета с культурой клеток добавляют по 100 мкл КЬТ- буфера (Р1адеп®), содержащего 143 мМ β-меркаптоэтанола. Микропланшет осторожно встряхивают в течение 20 с. Затем в каждую лунку микропланшета добавляют по 100 мкл 70%-ного этанола и перемешивают с помощью пипетки. Удаляют лизат и наносят на лунки 96 луночного планшета «К№а§у 96 Кй» (Р1адеп®), который размещают в верхней части блока «8с]иаге-Ае11 В1оск» фирмы Р1адеп®. Планшет «К№а§у 96 Кй» герметично заклеивают липкой лентой, и блок «8с]иаге-Ае11 В1оск» с планшетом «К№а§у 96 Кй» загружают в контейнер и помещают во вращающийся держатель центрифуги 4К15С. Образцы центрифугируют со скоростью 6000 оборотов в минуту (~5600 х д) в течение 4 мин при комнатной температуре. Снимают с планшета липкую ленту, и в каждую лунку 96-луночного планшета «К№а§у 96 Кй» добавляют по 0,8 мл КА1-буфера из набора (фирма Р1адеп®, «К№а§у 96 Кй»). Планшет « К№а§у 96 Кй» герметично закрывают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 оборотов в минуту в течение 4 мин при комнатной температуре. Планшет «К№а§у 96 Кй» помещают наверх другого чистого блока «8с]иаге-Ае11 В1оск», удаляют липкую ленту и в каждую лунку 96-луночного планшета «К№а§у 96 Кй» добавляют по 0,8 мл КРЕ-буфера из набора (фирма Р1адеп®, «К№а§у 96 Кй»). Планшет «К№а§у 96 Кй» герметично заклеивают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 оборотов в минуту в течение 4 мин при комнатной температуре. Липкую ленту удаляют и в каждую лунку планшета «К№а§у 96 Кй» добавляют еще 0,8 мл КРЕ-буфера (фирма Р1адеп®, набор «К№а§у 96 кй»). Планшет «КЛеазу 96 Кй» герметично заклеивают новым куском липкой ленты и центрифугируют со скоростью 6000 оборотов в минуту в течение 4 мин при комнатной температуре. Липкую ленту удаляют, 96луночный планшет «К№азу 96 Кй» помещают в верхнюю часть штатива, содержащего микропробирки для сбора емкостью 1,2 мл. РНК элюируют добавлением в каждую лунку по 50 мкл несодержащей КЛазу воды, с последующим герметичным заклеиванием новым куском липкой ленты и инкубированием в течение 1 мин при комнатной температуре. Затем планшет центрифугируют со скоростью 6000 оборотов в минуту в течение 4 мин при комнатной температуре. Повторяют стадию элюирования, используя другую порцию объемом 50 мкл несодержащей К^азу воды. Микропробирки, содержащие суммарное количество клеточной РНК, хранят при -70°С.
Количественное определение суммарного количества клеточной РНК
Количественное определение РНК проводят, используя систему «8ТОКМ® §у§1еш» (Мо1еси1аг Пупашюз®), с использованием набора для количественного определения РНК, включающего реагент «К1ЬоОгееп», «К1ЬоОгееп® КNА Риапййсайоп Кй» (Мо1еси1аг РгоЬез®). Вкратце, реагент «К1ЬоОгееп» 200кратно разбавляют, используя ТЕ (10 мМ Трис-НС1 рН =7,5, 1 мМ ЭДТА). Как правило, 50 мкл реагента разбавляют, используя 10 мл ТЕ. Количество рибосомной РНК, соответствующее значениям на стандартном графике, разбавляют, используя ТЕ, до 2 мкг/мл и затем предварительно заданное количество (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 и 0 мкл) раствора рибосомной РНК переносят в новый 96-луночный планшет (СО8ТАК # 3997) и доводят объем до 100 мкл, используя ТЕ. Как правило, колонку 1 96-луночного планшета используют для образцов для стандартной кривой, а другие лунки используют для образцов РНК, количественный анализ которых необходимо произвести. По 10 мкл каждого из образцов РНК, которые необходимо количественно проанализировать, переносят в соответствующие лунки 96-луночного планшета и добавляют 90 мкл ТЕ. Добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета один объем (100 мкл) разбавленного реагента «К1ЬоОгееп» и инкубируют в течение от 2 до 5 мин при комнатной температуре, защищая от света (10 мкл образца РНК в пробе с конечным объемом 200 мкл соответствуют разбавлению 20 X). Интенсивность флуоресценции каждой лунки измеряют с помощью системы «8ТОКМ®» (Мо1еси1аг Вупашюз®). Стандартную кривую строят, используя данные для известных количеств рибосомной РНК и полученные значения интенсивности флуоресценции. Концентрацию РНК в экспериментальных образцах определяют по стандартной кривой и корректируют для разбавления 20 X.
Реагенты и материалы
Продукт
ДЭПК
ЭДТА
Реагент «Тпгта-Вазе»
Фирма
81§та
81§та
81§та
81§та (Ла^еп
Мо1еси1аг РгоЬе
01а§еп
Номер по каталогу Р5758
Е5134
Реагент «Тпгта-НС1»
Набор «СоПесйоп ТиЬе 81пр5»
Набор для количественного определения «К1Ьо§гееп ΚΝΑ (ЗиапШайоп Кй»
Набор «Кпеазу 96 ΚΪΙ»
Устройство «Зциаге-^еП В1оскз»
Условия хранения
4°С
Комнатная температура
Комнатная температура
Комнатная температура
Комнатная температура
-20°С
Комнатная температура
Комнатная температура
Т8524
Т7149
19562
К11490
74183
19573
- 75 007715
Осуществляемая в реальном времени реакция КТ-РСК
Осуществляемую в реальном времени реакцию КТ-РСК проводят с использованием системы «АВ1 Рг1зш 7700 8ес]непсе 1)е1есПоп 8уз!еш», используя набор «ТарМап ΕΖ КТ-РСК Κι!» фирмы «Регкт-Е1шег АррНес! Вюзу8!еш8®». Полимеразную реакцию синтеза цепи КТ-РСК оптимизируют для проведения количественного определения 5' 1КЕ8, принадлежащего РНК вируса НСУ с использованием методики Тартан (фирма «Коске Мо1еси1аг □1ацпозИсз 8уз!еш8»), аналогичной ранее описанной методике (Маг!е11 е! а1., 1999, 1. С1т. МюгоЬю1, ν. 37, р. 327-332). В этой системе используют 5'-3' нуклеотическую активность АшрНТас] ДНК-полимеразы. Вкратце, в соответствии с этой методикой используют способную к проявлению флуоресценции гибридизационную пробу с двумя метками (пробу РИТК), в которой специфически гибридизуется матрица и РСК-праймеры (праймеры 8125 и 7028). 5'-концевая область пробы содержит флуоресцентный репортер (6-карбоксифлуоресцеин[ГАМ]), а 3'-концевая область содержит гаситель флуоресценции (6-карбокситетраметилродамин [ТАМКА]). В неповрежденной гибридизационной пробе спектр эмиссии ГАМ-репортера подавляется гасителем флуоресценции. Деградация нуклеазы гибридизационной пробы приводит к высвобождению репортера, вследствие чего усиливается эмиссия флуоресценции. С помощью детектора «АВ1 Рг18ш 7700 8ернепсе йе!ес!ог» измеряют увеличение эмиссии флуоресценции на протяжении процесса РСК-амплификации, исходя из условия, что количество продукта амплификации пропорционально интенсивности сигнала. Кривую амплификации анализируют в точке, соответствующей началу реакции, представляющей логарифмическую фазу накопления продукта. Точку, соответствующую определенному порогу детектирования увеличения сигнала флуоресценции для детектора последовательности поступления сигналов, связанную с экспоненциальным ростом образования РСК-продукта, определяют как пороговую величину цикла (Ст). Значения СТ обратно пропорциональны количеству вводимой РНК вируса НСУ; исходя из условия, что при идентичных условиях протекания РСК чем выше исходная концентрация РНК вируса НСУ, тем ниже значение СТ. Стандартная кривая строится автоматически с использованием системы детектирования «АВ1 Рг18ш 7700 йе!ес!юп 8у8!еш» посредством построения зависимости значения СТ от значения для каждого из стандартных разбавлений известной концентрации РНК вируса НСУ.
Ссылочные образцы для построения стандартной кривой используют в каждом планшете для проведения реакции КТ-РСК. НСУ репликон РНК вируса НСУ синтезируют (посредством Т7 транскрипции) ίη νίΐΐΌ, очищают и количественно анализируют посредством ОО260. Полагая, что 1 мкг этой РНК = 2,15 х 1011 РНК-копий, разбавления осуществляют в такой последовательности, чтобы иметь 108, 107, 106, 105, 104, 103 или 102 геномных РНК-копий/5 мкл. Суммарное количество РНК клеток Ник-7 также вводят при каждом разбавлении (50 нг/5 мкл). 5 мкл каждого ссылочного стандарта (НСУ репликон + Ник-7 РНК) объединяют с 45 мкл смеси реагентов и используют при проведении в реальном времени полимеразной реакции синтеза цепи КТ-РСК.
Для проведения полимеразной реакции синтеза цепи КТ-РСК используют экспериментальные образцы, которые были очищены с использованием 96-луночного планшета «КЫеа8у 96 Κι!» посредством объединения 5 мкл каждого из образцов клеточной РНК с 45 мкл смеси реагентов.
Реагенты и материалы: ___________
Продукт Фирма Номер по каталогу Условия хранения
Набор «ТаяМап ΕΖ КТ-РСК КН» РЕ Арркей В1О8уз1ет8 N8080236 -20°С
«МгсгоАтр Ор!1са1 Сарз» РЕ АррИей В108у8!ет8 N8010935 комнатная температура
96-луночный микропланшет «М1сгоАтр Оркса1 96-Ψε11 КеасНоп Р1а!е» РЕ АррИей В1О8уз!еш8 N801- 0560 комнатная температура
- 76 007715
Приготовление смеси реагентов
Компонент Объем для приготовл ения одного образца (мкл) Объем для одного планшета (мкл) (91 образец + непосредственно неиспользованный объем) Конечная концентрация
Вода, не содержащая ΚΝ-азу 16,5 1617
Буфер «5Х ТааМап ΕΖ ЬиГГег» 10 980 IX
Мп(ОАс)2 (25 мМ) 6 588 3 мМ
άΑΤΡ (10 мМ) 1,5 147 300 мкМ
НСТР (10 мМ) 1,5 147 300 мкМ
астр (ίο мМ) 1,5 147 300 мкМ
аитр (20 мМ) 1,5 147 600 мкМ
Прямой праймер (10 мкМ) 1 98 200 нМ
Обратный праймер (10 мкМ) 1 98 200 нМ
Проба РиТК (5 мкМ) 2 196 200 нМ
гТ1Ь ДНК-полимераза (2,5 Е д/мкл) 2 196 0,1 Ед/мкл
АшрЕгазе υΝΟ (1 Е д/мкл) 0,5 49 0,01 Ед/мкл
Суммарный объем 45 4410
Последовательность прямого праймера (8ЕР ГО ИО: 2): 5' - АСО САО ААА ОСО ТСТ АОС САТ ООС ОТТ АОТ - 3'.
Последовательность обратного праймера (8ЕР ГО ИО. 3): 5' - ТСС СОО ООС АСТ СОС ААО САС ССТ АТС АОО - 3'.
Примечание: эти праймеры амплифицируют область 256-п!, находящуюся внутри 5' нетранслируемой области вируса НСУ.
Описание последовательности пробы РиТВ (8ЕР ГО ИО. 4): 6БАМ- ТОО ТСТ ОСО ОАА ССО ОТО АОТ АСА СС - ТАМВА.
Без матричного контроля (ИТС): В каждом планшете 4 лунки используют как ИТС. В эти контрольные лунки вместо РНК добавляют 5 мкл воды. Условия проведения термических циклов:
50°С, 2 мин
60°С, 30 мин
95°С, 5 мин
95°С, 15 сек } для 2 циклов
60°С, 1 мин
90°С, 15 сек } для 40 циклов
60°С, 1 мин
После терминации полимеразной реакции синтеза цепи ВТ-РСВ для проведения анализа данных необходимо провести определение величины порогового сигнала флуоресценции РСВ-планшета (планшета, в котором проводят полимеразную реакцию синтеза цепи) и построить стандартную кривую посредством нанесения значений С! для значения количества копий РНК, используемых в каждой ссылочной реакции. Значения С!, полученные для исследуемых образцов, интерполируют с количеством копий РНК, базируясь на стандартной кривой.
В заключение, значение числа копий РНК нормализуют (основываясь на количественном определении суммарной РНК, экстрагированной из лунок с культурой клеток, проведенном с использованием реагента «В1ЬоОгееп») и выражают как геномные эквиваленты/мкг суммарной РНК [ген. экв/мкг].
Значение числа копий РНК [ген. экв/мкг] для каждой лунки планшета с культурой клеток представляет собой измеренное количество реплицирующей РНК вируса НСУ в присутствии различных концентраций ингибитора. Процентное значение (%) ингибирования вычисляют по следующей формуле: 100 [(ген. экв./мкг тЪ)/(ген. экв./мкг с!1) х 100].
- 77 007715
Для данных зависимости ингибирование - концентрация используют нелинейную кривую. соответствующую модели Хилла. и вычисляют 50% эффективную концентрацию (ЕС50). используя программное обеспечение фирмы «8А8» (81а£18£1са1 8ой\аге 8уз1ет; 8А8 1пзЩЩе. 1пс. Сагу. Ы.С.).
В приведенных ниже таблицах 1-9 использованы следующие интервалы: 1С50: А = 10 мкМ-1мкМ; В = 1 мкМ -500 нМ; и С<500 нМ. Ес50: А = 5 мкМ-500 нМ ; и В <500 нМ
К3
Соеди. № А К2 κ3 ζ 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
1001 ΝΗ δ δ •α й'х/-0Η Α В 561,2
1002 ΝΗ δ δ Ο^ΟΗ Ν'χ/-0Η С 522,2
1003 ΝΗ ό δ Ο А А 562,2
1004 ΝΗ δ δ Η,Ν В В 566,2
1005 ΝΗ δ δ X ο А 546,3
- 78 007715
Сое ди. № А К2 κ3 ζ 1С5о ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
1006 ΝΜε Л δ 7? 1 )=° 9Η С В 648,3
Ο^ΝΗ η/~Αο °
1007 δ δ ο4 ν-он Λα 0 А 808,3
0 хц V он
1008 КМе 0 О4 --ΝΗ ό 'Ч-он Λα Ο В 815,3 (М-Н)
1| Хк
о V он
1009 ΝΜε ό ό ο. ν-ΟΗ Λα Ό А 818,1
0, г χ^ΝΗ ΗΥ1
% V он
СТ 'Ό
1010 ΝΜε ά Λ ο4 ν-ΟΗ ή С ““ 636,3
ψ Μ (=γ
τ Ν3 ΧΚο
Ύ он
- 79 007715
- 80 007715
Соеди. № А Κ2 κ3 ζ 1С5о ЕС50 т/ζ (М+Н)+
1017 ΝΜε ά δ < / Ν—( Η /=Ν ΗΝ 1 γ; сгон С А 534,3
1018 ΝΜε ά δ < X Η \ λ=Ν Ο<^ΟΗ С В 534,3
1019 ΝΗ ά δ ОМе ^^0-оме А 470,3
1020 ΝΜε ά δ / “δ <Αοη С В 603,4
1021 ΝΜε ά δ < ,- Ν—< «Λ /=Ν ΗΝ 1 X ο^νη2 С В 533,4
1022 8 ύ ύ 9 < Кон Η \ ΗΝ Υ Ύ он с 573 3 ~
- 81 007715
Сое ди. № А К.2 κ3 ζ 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
1023 ΝΜε ό δ 4 Ο^ΌΗ С С 560,4
1024 8 δ δ Λ η \ II ι Ν. о 1 он С А 568,3
1025 ΝΜε ά δ \ _ Ν < Γ-7 Ν—< Ή у Ο^ΟΗ С А 591,4
1026 ΝΜε ά δ Ν—V Η /=Ν °Αγ° он в 473,3
1027 ΝΜε —г*’»5г ά δ Α Ο^ΝΗ, с В 559,4
1028 ΝΜε —ρΛ^ ά δ ν ΗΝ^ / /^Ν ΗΝ 1 ι^ΐΐ ΊΤ0 0 С в 589,4
- 82 007715
Соеди. № А κ2 κ3 ζ 1С5о ЕС50 ш/ζ (Μ+Η)+
1029 ΝΜε ό δ Λ' / °ΛΑ 0 Β 486,4
1030 ΝΜε ό δ Ύ ι ην^Ν- ο\ \=( Η 0 οΓ Β 530,4
1031 ΝΜε .3 '—0 δ ιί> Η αΣη 0 \__ ο ο Ν_( νη2 С 604,5
1032 ΝΜε ό δ ΛΑ >=0 ΗΝ ' ^Ύοοη С С 575,5
1033 ΝΜε — ά δ ΛΑ Η )=0 ΗΝ Α СООН Β 561,3
- 83 007715
Таблица 2
Соед. № К.1 к2 1С5о ес50 ш/ζ (М+Н)+
2001 н δ СНз Л О^он В в 534,2
2002 н ό я <^~όη в в 576,2
2003 н Вг я V С-‘ А А 578,6 (МН+)/ 580 (МН+)
2004 н δ СН3 А О^он В В 526,2
- 84 007715
Соед. № К? к2
2005 н δ я
2006 Ме δ
2008 Н δ я
2009 н δ сн.
2010 н δ я
2011 н δ си.
1С50 ес50 ш/ζ (М+Н)+
и - · · В в 580,3
^сХон В в 580,3
а, Ν—7 ^СООН В А 593,2
о X в А 527,2
δ-χ™ О^он в А 589,3
X о в А 579,3
- 85 007715
Соед. № К.1 к2
2012 н δ СН,
2013 н δ А
2014 н δ он.
2015 н δ си.
2016 н δ я
2017 н δ ^У
2018 н ό
1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
м \-сн '// // -' О В А 577,2
\/δ С1 Аон О В В 630,2
А. А А 591,3
г В В 567,2
но „ сд+ А 594,2
В В 597,2
3¼ 'А-™ О
δ В В 607,2
ς^Ν
- 86 007715
- 87 007715
Соед. № К1 К2
2024 Н ό
2025 Н
2026 Ме νη2
2027 Ме
2028 Ме — и
2029 Ме % 77
Ω 1С5о ЕС50 т/ζ (М+Н)+
4 νη2 В В 596,3
^^-ΌΗ в в 596,3 (М-Н)
О^он в 594,4
в 579,3
1 О 1 х А 579,3
<^он В 635,3
- 88 007715
Соед. № К.1 к2
2030 Ме А /° Ά
2031 Ме ό Ν
2032 Ме ά /Ν\
2033 Н —ηρΛτ υ и
2034 Ме ό я
2035 Н ό я
Ω 1С5о ЕС50 т/ζ (М+Н)+
о^он С в 565,3
с в 595,3
0 х ип в в 608,4
угО4 О X в в 577,2
1 0<^°Н с в 590,2
ό о^Аон с в 576,2
- 89 007715
Соед. № К1 К2
2036 Н δ '—о и
2037 Н О4 я
2038 Н δ я
2039 Н δ
2040 δ
2041 Ме δ я
1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
О X С в 566,3
С в 566,2
δ о<^ои С в 582,2
ц / он о с в 593,3
δ о<^°н с в 656,3
о X в в 580,3
- 90 007715
- 91 007715
- 92 007715
Соед. № К1 к.2 Ω 1С5о ЕС5о т/ζ (М+Н)+
2054 Е1 δ 2з С в 568,2
'—о
X о _гЧ
2055 Н А V С в 623,2
'—о о
'*· г* Я о<*Ч°н
2056 Н А л δ с в 580,2
'—о ΧΎ
0<^0Н
2057 н А ’—о Я с в 552,2
0<^°Н
2058 н δ с в 550,2
О^он
2059 н 5 хЧ δ с в 556,2
О^ОН
- 93 007715
Соед. № К1 к2 χχ
2060 Н δ
2061 Н δ
2062 Ме δ
2063 ό ’—о XX
2064 н δ ΝΗ, νΧ
2065 н δ υ X
Ω 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
δ Ο^ΝΗ, С В 565,2
<4 У-8 0=Κ он С А 597,1
уТО4 о 1 С В 564,2
ό о^°н с 674,3
и О^он с 555,2
уТО4 о X с 611,3
- 94 007715
Соед. № К1 К2 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
2066 Ме Ч^У δ С в 570,2
о^ои
2067 Н δ '—о Г О δ с А 666,2
ЧУ он
2068 Ме — 6 δ с В 565,3
о^он
2069 Н δ '—о £ δ с в 582,3
о^ои
2070 Ме δ с в 605,2
° \ он
- 95 007715
Соед. № К1 К2
2071 Ме ό
2072 Ме ό
2073 Ме ό
2074 Ме — ό
2075 Ме ό
Ω 1С50 ЕС50 т/ζ (Μ+Η)+
он С Β 622,2
С Β 510,2
0(¼ Ο=\ ΝΗ2 С Β 604,2
ρ °Λη, С Β 621,2
/ νη2 ο С Β 591,3
- 96 007715
- 97 007715
- 98 007715
Соед. № К? К.2
2090 Ме ό я
2091 Ме Λ Ν^Ν
2092 Ме ό έ
2093 Ме ά
2094 Ме ό νΑ
2095 Ме ό ^У
Ω 1С50 ЕС5о ш/ζ (М+Н)+
0<^°Η С В 577,2
^оТон С в 566,3
ο 1 С в 661,3
X ο ΗζΡ^ С в 592,3
ο3 ΗΟ^'Ο С А 582,2
ο X С В 597,3
- 99 007715
- 100 007715
Соед. № К1 В2 <4 Ω 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
2102 Ме άΝΟ. Ο^ΟΗ С в 609,3
2103 Ме 4. νη2 С в 608,3
2104 Ме ξκ Ο^ΝΗ А ο'χ 'ΟΗ С в 635,4
2105 Ме ~ηρ^ ό ГА δ С в 648,3
2106 Ме —ηρ^ ό 0 δ δ Ο^°Η С в 634,3
2107 Ме —^ρ^ ά Ау ,Α°η С в 648,2
- 101 007715
- 102 007715
- 103 007715
Таблица 3
Соед. № К1 к3 1С50 ЕС50 ιη/ζ (М+Н) +
4001 Ме ό Я в В 590,3
4002 Н ό А в в 576,3
- 104 007715
Таблица 5
Соед. № К2 к3 η 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
5001 δ δ 1 А 538,2
Таблица 6
- 105 007715
Соед. № К.1 к.2 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
6007 СН3 о ь н,%/снз ΆΑ с в 670,3
6008 СН3 РГ ΗΝ Ао Н3Сх/СНз АУ с в 614,3
6009 СН3 σ ΗΝ 1 Нзс-^ОН3 АУ с в 586,3
6010 СН3 рг ΗΝ НзСАН’ АУ с в 600,3
6011 СНз РГ 0 н,с^сн3 Ау с в 634,3
6012 СН3 ГА А н»сАНз Ά в в 633,3
6013 СНз ру·· ΗΝ ό Η’ζ>Α3 с в 649,3
6013 СН3 Ст ΗΝ А с в 628,3
6014 СН3 &' ΗΝ г3 И’Ху3 с в 614,3
- 106 007715
- 107 007715
Соед. № К.1 к2 1С5о ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
6023 СН3 ΗΝ о НзСх/СНз ''Гу С в 683,4
6024 СНз СИ 0=3=0 Н С ХСН. 3 \/ з с в 649,3
6025 СНз уг НК1 '? О н с ,сн, 3\/ 3 с в 685,4
6026 СНз у- он Н С ХСН_ 3 \/ з с в 587,3
6027 СНз ΗΝ У Н С ,СН- с в 642,3
6028 СНз ΗΝ )=о О Л Н С .СН3 с в 658,3
6029 СНз р- ΗΝ У° Н С .СН. 3^\/ 3 с в 656,4
- 108 007715
Соед. № к1 К2 1С5о ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
6030 СНз Сг ΗΝ )==О 0 ь Н^НЗ В в 684,4
6031 СН3 •рг ΗΝ Нзу*у’ в в 642,4
6032 СНз Ст ΗΝ \ N— / Η3χ>>3 с в 615,3
6033 СН3 ΗΝ ь НзСх>/СНз XV в в 640,4
6034 СН3 А —Ν А с в 628,4
6035 СНз ΗΝ N— / НзС^СНэ с в 643,4
6036 СНз ό Л с в 549,3
6037 СНз Λ л с в 564,3
- 109 007715
- 110 007715
Соед. № К.1 в2 54 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
6048 СН3 V С1 я с в 597/2
6049 СНз Υ С1 я с в 611,2
6050 СН3 Υ С1 СН, 1 3 с в 640,3
6051 СНз д 2 N \=/ я с в 583,3
6052 СНз 6., я с в 591,3
6053 СН3 ф νη2 я с в 591,3
6054 СНз ф νη2 СН- 1 3 с в 620,4
6055 СНз А ^~~3 я с в 582,3
- 111 007715
- 112 007715
- 113 007715
Соед. № К1 К2 ;>4 1С50 ес50 т/ζ (М+Н)+
6073 СН3 νΑ> Η я с в 612,3
6074 СН3 к η2ν я с в 584,3
6075 СН3 я я с в 583,3
6076 СН3 η /—Ν •--- Η я с в 626,3
6077 СН3 \ ο X “Сн я с в 642,3
6078 СН3 δ ΗΝ ο я с в 695,4
6079 СН3 —ρνν Яр 0 Η я с в 654,3
6080 СН3 Δα 0 Η я с в 682,4
- 114 007715
Соед. № К1 к2 1С5о ЕС5о т/ζ (М+Н)+
6081 СН3 ~чМ 0 н я С в 668,4
6082 СН3 —|М- ΗΝ Ν-—. / я с в 655,4
6083 СНз —еМ^ '—о я с в 553,3
6084 СН3 я с в 512,3
6085 СНз δ я с в 583,3
6086 СН3 —ем Ν,А) АЛ* О н я с в 640,3
6087 СНз -~еМ ~-Ν Н я с в 612,3
6088 СНз —ем мА) V Л-8 Н я с в 626,3
6089 СНз -ем- м η2ν я с в 598,3
- 115 007715
Соед. № К1 К2 64 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
6090 СНз -чиЛг Р я с в 597,3
6091 СН3 —чм, η Ζ~~Ν ---- Η я с в 640,4
6092 СНз )6 ζο·~<ΊΙ я с в 656,4
6093 СНз 5 ΗΝ 0 я с в 709,4
6094 СНз Ο Η я с в 668,4
6095 СНз Α» Ο Η я с в 696,4
6096 СНз 0 Η я с в 682,4
6097 СНз δ ΗΝ Ν— / я с в 669,4
- 116 007715
Соед. № к1 К2 1С50 ес50 ш/ζ (М+Н)+
6098 СН3 А О я с в 567,3
6099 СН3 я с в 526,4
6100 СНз '—о с в 541,3
6101 СНз 0 сн, 1 3 й с в 0,165 612,3
6102 СН3 — сн, 1 3 й с В 620,4
6103 СНз —·*γΑ φ сн, 1 3 й с в 620,4
6105 СН3 и с в 620,4
6106 СНз СОИНСНз я в 557,3
6107 СНз СОЫ(СНз)2 я А 571,3
- 117 007715
Соед. № к’ К2 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
6110 СН3 — ΗΝ^Ο Я я А 633,3
/:111 — г> η с£/1 а
VIII еп3 Μ я V/ и эи*т,э
6112 СН3 ΗΝ'Χ) ό А в 593,3
6113 СН3 οονη2 Ау в — 517,3
6114 СН3 Νφ / с В 606,3
6115 СН3 ύ / с в 606,3
6116 СН3 / Х^У с в 606,3
6117 СН3 — Η2ΝΑδ / с в 607,3
6118 СН3 —*Μτ Λ / с в 593,3
- 118 007715
Соед. № К1 К2 1С5о ЕС5о ш/ζ (М+Н)+
6119 СНз Н я А 486,3
6120 СНз Вг я В 566,2
6121 Н —ΥΛ· и я В В 549,3
6122 СНз δ ‘—О я С в 581,3
6123 СНз — V ОМе я с в 593,4
6124 СНз ό V Г-ν' 'о о яэ с в 656,4
6125 СНз ~'*'ΛΛζ ό 1 0=8=0 ό с в 670,4
- 119 007715
- 120 007715
Соед. № К2 <4 Ω 1С50 ЕС5о ш/ζ (М+Н)+
7008 8Х О' я Яуг С в 596,2
7009 — ό я /ОН С в 603,3
7010 и я /ОН С в 617,3
7011 —’М' и я О с в 577,3
7012 — и я Яуч с в 590,3
7013 я я ЛСЯ о о. с в 631,3
7014 л & ^^Х^|Х0Н О с в 591,3
7015 0, я \»ч с в 604,3
- 121 007715
Соед. № К2 Ω 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
7016 ^Х^ я ^ДД^-0 он с в 617,3
7017 я он я/ с в 631,3
7018 ф νη2 я О с в 591,4
7019 δ я он я/ с в 608,3
7020 — а я ДИ с в 617,3
7021 -«^νν (л я ОН Я/ с в 631,3
7022 а я % О с в 591,3
7023 —γΑ с< я с в 604,4
- 122 007715
- 123 007715
Соед. № к2 ;χ Ω 1С5о ЕС50 т/ζ (М+Н)+
7032 —«ΥΛ· я он С в 617,3
7033 — ψ я ОН 0 С в 631,4
7034 φ я о С в 591,4
7035 —'Μ' τ я ЯоЧ с в 604,3
7036 Ιι ιΝ я \^\-0 он о с в 604,3
7037 —*ρν Α я /ОН с в 618,3
7038 —*·ρν ο я % о с в 578,3
7039 Α я ЯЭОЧ с в 613,3
- 124 007715
Соед. № К2 Ω 1С50 ЕС50 ш/ζ (М+Н)+
7040 ό Ν я /ОН с В 603,3
7041 X и ^хЯх-О он я/ я с в 617,3
7042 я Х^Дх^О ОН я/ я А А 631,3
7043 А я х^х^о он Я/ я А А 645,4
7044 А я о А А 605,4
7045 А я Яуч А А 618,4
7046 ά я „Л яяг С 650,2
7047 Д О я ^ХгДх^О ОН яя я С В 609,3
7048 Д § N \=/ я \?Дх-о ОН Яу я С В 623,3
- 125 007715
- 126 007715
Соед. № к.2 ;χ Ω 1С50 ЕС50 т/ζ (М+Н)+
7057 и / %к С в 636,3
7058 ό / / о с в 592,4
7059 ό Η Ч^У Яу. 1л Ν ΝΗ2 с А 601,4
7060 ό к 2 О с В 620,5
7061 — Λ / як с в 637,3
7062 0 я /? N—ОН с 577,4
7063 — ό я Як в 592,4
7064 ό я Як с в 607,3
- 127 007715
Соед. № В2 54 Ω 1С5о ЕС5о т/ζ (М+Н)+
7065 δ я В А 586,4
7066 — и я '/ΧΧ^ΑΗ^0Η Α А 634,4
7067 —УЛ и / /А Ν ΝΗ2 С 615,4
7068 о я <^ΑςχΝΗ2 οΑ С В 572,4
7069 —НАД, О / Х^У Ν С В 600,4
7070 ό я Д, Ν В 518,4
7071 я Α С 509,3
7072 ό я Α. С 509,4
- 128 007715
Соед. № К2 ;χ Ω 1С50 ЕС5о ш/ζ (М+Н)+
7073 ό я Я в 493,4
7075 ό / % Я νη2 с 620,5
7076 ~ηΛ/ν ό я Яу- 0 с 536,4
7077 я н с в 532,4
7078 Г^Ч| я *· г· ДХх> в 575,3
7079 ό я Од Ν—N с в 561,3
7080 0 н хо с А 508,5
7081 ~ν</ν ό / я с А 522,3
- 129 007715
Таблица 8
- 130 007715
Таблица 9
- 131 007715
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд.
<120> Ингибиторы вирусной полимеразы
<130> 13/090
<140> 60/307,674
<14 1> 2001-07-25
<150> 60/338,061
<151> 2001-12-07
<160> 4
<170> Программа ГазбЗЕО для ИЬпбоиз, версия 4.0
<210> 1 <211> 621 <212> РКТ <213> НСУ Ν85Β <400> 1
Мек Бег Туг Туг ΗΪ3 Н13 ΗΪ3 НЬз Н13 ΗΪ3 Азр Туг Азр 11е Рго ТЬг
1 5 10 15
ТЬг С1и Азп Ьеи Туг РЬе С1п С1у А1а Мек Азр Рго С1и РЬе Бег Мек
20 25 30
Бег Туг ТЬг Тгр ТЬг С1у А1а Ьеи 11е ТЬг Рго Суз А1а А1а 61и С1и
35 40 45
Бег ΘΙη Ьеи Рго 11е Азп А1а Ьеи Бег Азп Бег Ьеи Уа1 Агд ΗΪ3 Агд
50 55 60
Азп Мек Уа1 Туг Бег ТЬг ТЬг Бег Агд Бег А1а А1а Ьеи Агд ΘΙη Ьуз
65 70 75 80
Ьуз Уа1 ТЬг РЬе Азр Агд Ьеи ΘΙη Уа1 Ьеи Азр Азр ΗΪ3 Туг Агд Азр
85 90 95
Уа1 Ьеи Ьуз С1и Меб Ьуз А1а Ьуз А1а Бег ТЬг Уа1 Ьуз А1а Ьуз Ьеи
100 105 110
Ьеи Бег Уа1 С1и С1и А1а Суз Ьуз Ьеи ТЬг Рго Рго Н13 Бег А1а Ьуз
115 120 125
Бег Ьуз РЬе С1у Туг С1у А1а Ьуз Азр Уа1 Агд Азп Ьеи Бег Бег Ьуз
130 135 140
А1а Уа1 Азр НЬз 11е Агд Бег Уа1 Тгр Ьуз Азр Ьеи Ьеи С1и Азр ТЬг
145 150 155 160
С1и ТЬг Рго Не Азр ТЬг ТЬг 11е Мек А1а Ьуз Азп С1и Уа1 РЬе Суз
165 170 175
Уа1 ΘΙη Рго С1и Ьуз С1у С1у Агд Ьуз Рго А1а Агд Ьеи 11е Уа1 РЬе
180 185 190
Рго Азр Ьеи С1у Уа1 Агд Уа1 Суз С1и Ьуз Меб А1а Ьеи Туг Азр Уа1
195 200 205
Уа1 Бег ТЬг Ьеи Рго ΘΙη А1а Уа1 МеЬ С1у Бег Бег Туг С1у РЬе ΘΙη
210 215 220
Туг Бег Рго Ьуз ΘΙη Агд Уа1 С1и РЬе Ьеи Уа1 Азп А1а Тгр Ьуз Бег
225 230 235 240
Ьуз Ьуз Суз Рго Мек С1у РЬе Бег Туг Азр ТЬг Агд Суз РЬе Азр Бег
245 250 255
ТЬг Уа1 ТЬг С1и Бег Азр 11е Агд Уа1 С1и С1и Бег 11е Туг ΘΙη Суз
260 265 270
Суз Азр Ьеи А1а Рго С1и А1а Агд ΘΙη А1а 11е Ьуз Бег Ьеи ТЬг С1и
9 7 я 9 я п 9 я я
- 132 007715
Агд Ьеи 290 Туг 11е С1у С1у Рго 295 Ьеи ТЬг Азп Зег Ьуз 300 С1у С1п Азп Суз
С1у Туг Агд Агд Суз Агд А1а Зег С1у Уа1 Ьеи ТЬг ТЬг Зег Суз С1у
305 310 315 320
Азп ТЬг Ьеи ТЬг Суз Туг Ьеи Ьуз А1а Зег А1а А1а Суз Агд А1а А1а
325 330 335
Ьуз Ьеи С1п Азр Суз ТЬг Меб Ьеи Уа1 Азп С1у Азр Азр Ьеи Уа1 Уа1
340 345 350
Не Суз С1и Зег А1а С1у ТЬг С1п С1и Азр А1а А1а Азп Ьеи Агд Уа1
355 360 365
РЬе ТЬг С1и А1а Меб ТЬг Агд Туг Зег А1а Рго Рго С1у Азр Ьеи Рго
370 375 380
С1п Рго С1и Туг Азр Ьеи С1и Ьеи 11е ТЬг Зег Суз Зег Зег Азп Уа1
385 390 395 400
Зег Уа1 А1а Н1з Азр А1а Зег С1у Ьуз Агд Уа1 Туг Туг Ьеи ТЬг Агд
405 410 415
Азр Рго ТЬг ТЬг Рго Ьеи А1а Агд А1а А1а Тгр С1и ТЬг А1а Агд Н1з
420 425 430
ТЬг Рго 11е Азп Зег Тгр Ьеи С1у Азп 11е 11е Меб Туг А1а Рго ТЬг
435 440 445
Т л .. т 7\ Ί — Ά _~ л 4- ττ ~ 1 т ~ . ΆΛ л 4- гли ~. ΙΤ 4 ~ пи л пи л О Л т 1 Т Т Л1Л
ис и ιχρ пь а у пе и ναι пси пе и 1 111 Л±Э Г 11С гис О С X X X с ис и. лис и
450 455 460
А1а С1п С1и С1п Ьеи С1и Ьуз А1а Ьеи Азр Суз С1п 11е Туг С1у А1а
465 470 475 480
Суз Туг Зег 11е С1и Рго Ьеи Азр Ьеи Рго С1п 11е 11е С1и Агд Ьеи
485 490 495
ΗΪ3 С1у Ьеи Зег А1а РЬе Зег Ьеи Н13 Зег Туг Зег Рго С1у С1и 11е
500 505 510
Азп Агд Уа1 А1а Зег Суз Ьеи Агд Ьуз Ьеи С1у Уа1 Рго Рго Ьеи Агд
515 520 525
Уа1 Тгр Агд ΗΪ3 Агд А1а Агд Зег Уа1 Агд А1а Ьуз Ьеи Ьеи Зег С1п
530 535 540
С1у С1у Агд А1а А1а ТЬг Суз С1у Ьуз Туг Ьеи РЬе Азп Тгр А1а Уа1
545 550 555 560
Агд ТЬг Ьуз Ьеи Ьуз Ьеи ТЬг Рго 11е Рго А1а А1а Зег Агд Ьеи Азр
565 570 575
Ьеи Зег С1у Тгр РЬе Уа1 А1а С1у Туг Азп С1у С1у Азр 11е Туг ΗΪ5
580 585 590
Зег Ьеи Зег Агд А1а Агд Рго Агд Тгр РЬе Меб Ьеи Суз Ьеи Ьеи Ьеи
595 600 605
Ьеи Зег Уа1 С1у Уа1 С1у 11е Туг Ьеи Ьеи Рго Азп Агд
610 615 620
<210> 2 <211> 30 <212> ДНК <213> Прямой праймер <400> 2 асдсадааад сдбсбадсса ЬддсдЬЬадЬ <210> 3 <211> 30 <212> ДНК <213> Обратный праймер <400> 3 бсссддддса сбсдсаадса сссГабсадд <210> 4 <211> 26 <212> ДНК <213> Проба ΡϋΤΚ <400> 4
ЬддЬсЬдсдд аассддбдад Ьасасс
- 133 -

Claims (52)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Изомер, энантиомер, диастереомер или таутомер соединения, представленного формулой I в которой
    А представляет собой О, 8, ΝΚ1 или СК1, где К1 выбирают из группы, состоящей из Н и (С1-6)алкила, — означает либо простую, либо двойную связь;
    К2 выбирают из галогена, К21, ОК21, 8К21, СООК21, 8Ο2Ν(Κ22)2, Ν(Κ22)2, СО^К22)2, ЯК22С(О)К22 или
  2. 2 2 22 21 22
    NК С(О^К , где К и каждый К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, галогеналкил, (С2-6) алкенил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкинил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, причем указанные К21 и К22 необязательно замещены радикалом К20;
    или оба К22 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, с атомом азота, к которому они присоединены;
    В представляет собой ΝΡ'3 или СК3 при условии, что один из А или В означает либо СК1, либо СК3, где К3 выбирают из (С3-7)циклоалкила и (С5-7)циклоалкенила;
    К представляет собой СК4, где К4 представляет собой Н;
    Б означает СК5, где К5 имеет те же самые значения, что и К4, определенный выше;
    М означает N или СК7, где К7 имеет те же самые значения, что и К4, определенный выше;
    Υ1 означает О или 8;
    Ζ означает Ν(Ρ6α)Ρ6, где К6а означает Н и К6 представляет собой (С3-6)циклоалкил, (С2-6)алкенил, 6членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не!, где все указанные циклоалкил, алкенил, арил, Не!, алкиларил или алкил-Не! необязательно замещены радикалом К60;
    где К60 означает
    1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей:
    а) (С1-6) алкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома или (С2-6)алкенил, все указанные заместители необязательно замещены К150;
    в) ОК104, где К104означает Н или (С1-6)алкил, указанный алкил необязательно замещен К150;
    д) \Р Р'\ где К111 означает Н или (С1-6)алкил и К112 означает (С1-6)алкил или арил, указанные алкил и арил необязательно замещены К150;
    и) СОК127, где К127 означает (С1-6)алкил;
    к) СООК128, где К128 означает Н;
    л) СОКК129К130, где К129 и К130 независимо означают Н, (С1-6)алкил, арил или Не!, указанные алкил, арил и Не!, обязательно замещены К150;
    м) арил или Не!, все необязательно замещены К150, где К150 означает
    1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей:
    а) (С1-6)алкил или (С2-6)алкенил, все необязательно замещены К160;
    д) КК1ПК112, где К111 означает Н и К112 означает Н;
    к) СООК128, где К128 означает Н; и
    л) СО№129К130, где К129 и К130 независимо означают Н, где К160 означает 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей СООК161 или СО^К162)2, где К161 и каждый К162 независимо означают Н, или Ζ представляет собой ^К6а)К6, где К6а является таким, как определено выше, и К6 означает где К7 и К8, каждый независимо, представляет собой Н или (С1-6)алкил, где указанный алкил необязательно замещен радикалом К70; где К70 означает
    д) №ШК112, где К111 означает Н или (С1-6)алкил и К112 означает Н или (С1-6)алкил, или
    К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием второго (С3-7)циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего гетероатом, который выбирают из О, Ν и 8;
    Υ2 представляет собой О или 8;
    К9 представляет собой Н или
    К9 ковалентно связан либо с К7, либо с К8 с образованием 5- или 6-членного гетероцикла;
    9 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не! или (С1-6)алкиларил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К100, где К100 означает
    - 134 007715 один заместитель, выбранный из галогена или циано; или
    1-4 заместителя, выбранных из группы, включающей
    а) (С1-6)алкил, С3-7циклоалкил, (С2-6)алкенил или (С2-8)алкинил, все указанные заместители необязательно замещены К150;
    в) ОК104, где К104означает Н;
    г) 8О2№К. )2, где каждый К независимо означает Н;
    д) NК111К112, где К111 означает Н или (С1-6)алкил и К112 означает (С1-6)алкил;
    е) NК116 СОК117, где К116 и К117 каждый означает Н или (С1-6)алкил;
    з) NК121 СОСОК122, где К121 означает Н и К122 означает ОК123 или N(К124)2, где К123 и каждый К124 независимо означает Н или (С1-6)алкил или К124 означает ОН;
    к) СООК128, где К128 означает Н;
    л) СОNК129К130, где К129 и К130 независимо означают Н;
    м) Не! необязательно замещены К150, где К150 означает:
    1 заместитель, выбранный из циано, или
    1-3 заместителей, выбранных из группы, включающей :
    д) NК111К112, где К111 означает Н и К112 означает Н;
    и) СОК127, где К127 означает (С1-6)алкил;
    к) тетразол или СООК128, где К128 означает Н,
    л) СООК129К130, где К129 и К130 независимо означают Н, или его соли, или его производные;
    где Не! означает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, N и 8 или 9- или 10-членный гетеробицикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из О, N и 8, а каждый из К20 определяют как
    1-4 заместителя, которые выбирают из галогена, ОРО3Н, NО2, циано, азидо, С(=NΗ)NΗ2, С(=NΗ)NΗ(С1-6)алкила или С(=NΗ)NнСο(С1-6)алкила; или
    1-4 заместителя, которые выбирают из:
    а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    г) 8К108, 8О2МК108)2 или 8О2МК108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    д) NК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, СХ (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, в которых К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    е) NК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
    или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    - 135 007715
    1 Э1 1ЭЭ 1 »1 1 ээ
    з) ΝΚ СОСОК , где К и К каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    или К представляет собой ОК или Ν(Κ )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или 124 124 (С1-6алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    127 127
    и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    ι эо ι эо ι эо ι эо
    л) СОNК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил,
    129 130 (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К и К ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    м) арила, Не!, (С1-6алкил)арила или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150, где К150 определяют как
    1-3 заместителя, которые выбирают из галогена, ОРО3Н, NО2, циано, азидо, С(=NН)NН2, С(=NН)NН(С1-6)алкил или С(=NН)МНСО(С1-6)алкил; или
    1-3 заместителя, которые выбирают из:
    а) (С1-6)алкила или галогеналкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)спироциклоалкила, необязательно содержащего 1 или 2 гетероатома, (С2-6)алкенила, (С2-8)алкинила, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    г) 8К108, 8О^(К108)2 или §О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    д) ΝΡ11^112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7) циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    е) NК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К160;
    ж) NК118СОNК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или К118 ковалентно присоединен к радикалу К119 и к атому азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! или гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    - 136 007715
    121 122 121 122
    з) ΝΚ СОСОВ , где В и В каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160, или В122 представляет собой ОВ123 или ^В124)2, где В123 и каждый В124 независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или В124 представляет собой ОН или О(С1-6алкил) или оба В124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160;
    и) СОВ127, где В127 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160;
    к) тетразола, СООВ , где В представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом В160; и
    л) СОNВ129В130, где В129 и В130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба В129 и В130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом В160; и где В160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из заместителей:
    тетразол, галоген, СН С1-6алкил, галогеналкил, СООВ161, 8О3Н, 8В161, 8О2В161, ОВ161, МВ162)2, 8О^(В162)2, NВ162СОВ162 или СО^В162)2, где В161 и каждый В162 независимо представляет собой Н, (С1- 6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба В162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или его соль.
    2. Соединение формулы (II) в которой А означает О, 8 или NВ1, и В1, В2, В3, К, Ь, М и Ζ являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором А означает NВ1.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором М, К и Ь означают СН.
  5. 5. Соединение формулы (III) о
    и
    К в которой В означает NВ3, и В1, В2, В3, К, Ь, М и Ζ являются такими, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором М, К и Ь означают СН.
  7. 7. Соединение формулы в которой В1, В2, В3 и Ζ являются такими, как определено в п.1.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором В1 означает Н, СН3, изопропил или изобутил.
    - 137 007715
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К1 означает Н или СН3.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором К1 означает СН3.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором К2 означает СО^К22)2, где каждый К22 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С5-7)циклоалкенил, 6- или 10-членный арил или Не!, или оба К22 связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла с атомом азота, к которому они присоединены; или К2 выбирают из Н, галогена, (С1-6)алкила, галогеналкила, (С2-6)алкенила, (С5-7)циклоалкенила, 6- или 10-членного арила или Не!; где каждый указанный алкил, галогеналкил, (С2-6)алкенил, (С5-7)циклоалкенил, арил или Не! необязательно замещены радикалом К20, где К20 определяют следующим образом:
    1-4 заместителя, которые выбирают из галогена, ΝΘ2, циано, азидо, С(=ХН^Н2, С(=NН)NН(С1-6) алкила или С(=ХН)ХНСО(С1-6)алкила; или
    1-4 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6) алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7) циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    в) ОСОК105, где К105 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    г) 8К108, 8О^(К108)2 или 8О^(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    д) ΝΑΑ112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, и К112 представляет собой Н, ΟΝ, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не!, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил) Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    е) ХК.116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    ж) МК.118СОХК.119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла;
    или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла; указанные алкил, циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    з) ΝΗ СОСОК , где К и К каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6) алкил-(С3-7)циклоалкил, 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    или К представляет собой ОК или Ν(Η )2, где К и каждый К независимо представляет собой Н, (С1-6алкил), (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6 124 124 алкил)Не!, или К представляет собой ОН или О(С1-6алкил), или оба К ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    127 127
    и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, причем указанные (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил
    - 138 007715 или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил и (С1-6алкил)Не! необязательно замещены радикалом К150;
    л) СОЫК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом
    5- , 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, арил, Не!, (С1-6алкил)арил, (С1-6алкил)Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К150;
    м) арил, Не!, (С1-6алкил)арил или (С1-6алкил)Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; где К150 представляет собой
    1-3 заместителя, которые выбирают из галогена, ЫО2, циано или азидо; или
    1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6)алкил или галогеналкил, (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил, (С2-8)алкинил, (С1-6) алкил-(С3-7) циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н, (С1-6алкил) или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил или циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    г) 8К108, 8О3Н, 8О2Ы(К108)2 или 8О2Ы(К108)С(О)К108, где каждый К108 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил, арил, Не!, или оба К108 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил, арил, Не! и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    д) ЫК111К112, где К111 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, а К112 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, СООК115 или 8О2К115, где К115 представляет собой (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    е) ЫК116СОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    ж) ЫК118СОЫК119К120, где К118, К119 и К120 каждый представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, или К118 ковалентно связан с радикалом К119 и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, или К119 и К120 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    з) ЫК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    или К122 означает ОК123 или Ы(К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н, (С1-6 алкил) или (С3-7)циклоалкил, или оба К124 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом 5-,
    6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    127 127
    и) СОК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены радикалом К160;
    128 128
    к) СООК , где К представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил, причем указанные (С1-6)алкил и (С3-7)циклоалкил необязательно замещены радикалом К160; и
    л) СОЫК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил или (С3-7)циклоалкил,
    129 130 или оба К129 и К130 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла, причем указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены радикалом К160;
    где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из галогена, СЫ, С1-6алкила, галогеналкила, СООК161, ОК161, Ы(К162)2, 8О2Ы(К162)2, ЫК162СОК162 или СОЫ(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил или (С1-6)алкил-(С3-7)циклоалкил; или оба К162 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом 5-, 6- или 7-членного насыщенного гетероцикла.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором К2 выбирают из арила или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, Ν3 или
    а) (С1-6)алкила, необязательно замещенного ОН, О(С1-6)алкилом или 8О2(С1-6 алкил);
    б) (С1-6)алкокси;
    д) ЫК111К112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!;
    - 139 007715 или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, каждый из указанных алкила, циклоалкила. арила, Не!, алкиларила или алкил-Не! необязательно замещен радикалом галогена или
    ОК2Н или Ы(К2Ь)2. где каждый К2Н независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, или оба К2Н ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла;
    е) ЯНСОК117, где К117 представляет собой (С1-6)алкил, О(С1-6)алкил или О(С3-7)циклоалкил;
    и) СО-арил; и
    л) СОЫН2, ίΧ)Ν11(С1-6алки.л), СΟN(С1-6алкил)2, СОЫН-арил или СОННС1-6алкиларил.
  13. 13. Соединение по п.12, где К2 представляет собой арил или Не!, каждый из которых необязательно монозамещен или дизамещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, галогеналкил или
    а) (С1-6)алкил, необязательно замещенный группой ОН, О(С1-6)алкил или 8О2(С1-6алкил);
    б) (С1-6)алкокси и
    д) ИК.111^12. где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, или К112 представляет собой 6- или 10-членный арил, Не!, (С1-6)алкиларил или (С1-6)алкил-Не!; или оба К111 и К112 ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла, причем каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, Не!, алкиларил или алкил-Не! необязательно замещен галогеном или
    ОК2Н или Ы(К2Н)2, где каждый К2Н независимо представляет собой Н, (С1-6)алкил, или оба К2Н ковалентно связаны друг с другом и с атомом азота, к которому они оба присоединены, с образованием при этом азотсодержащего гетероцикла.
  14. 14. Соединение по п.13, в котором К2 означает фенил или гетероцикл, выбранный из о о Я о η о каждый из которых необязательно замещен таким образом, как определено в п.13.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором К2 выбирают из группы, состоящей из Н, Вг. СОННСН3, СОЫ(СН3)2, СОЫН2, СН=СН2,
    - 140 007715
    - 141 007715
  16. 16. Соединение по п.15, в котором К2 выбирают из
  17. 17. Соединение по п.16, в котором К2 выбирают из
  18. 18. Соединение по п.1, в котором К3 означает (С3-7)циклоалкил.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором К3 означает циклопентил или циклогексил.
  20. 20. Соединение по п.1, в котором Υ1 означает О.
  21. 21. Соединение по п.1, в котором Ζ означает Ν(Κ6α)Κ6, где К6а представляет собой Н, а К6 представ- ляет собой (С2-6)алкенил, арил, Не1, (С1-6)алкиларил, (С1-6)алкил-Не1, и где все указанные алкенил, арил,
    Не1, алкиларил или алкил-Не1 необязательно замещены
    1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6)алкил, С3-7спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома или (С2-6)алкенил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150 ;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н или (С1-6алкил), которые необязательно замещены радикалом К150;
    д) ΝΕ111^12, где К111 представляет собой Н или (С1-6)алкил и К112 представляет собой (С1-6)алкил или арил, Не1, причем указанные алкил и арил необязательно замещены радикалом К150;
    и) СОК127, где К127 представляет собой (С1-6)алкил,
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н;
    - 142 007715
    100 ΗίΊ 100 ίэл
    л) СОХК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6)алкил, арил и Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
    м) арил или Не!, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150; где К150 обозначает
    1-3 заместителя, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6)алкил или (С2-6)алкенил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К160;
    д) ΝΚη1Κ112, где К111 представляет собой Н, и К112 представляет собой Н,
    к) СООК128, где К128 представляет собой Н,
    л) СОХК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н, где К160 определяют как 1 или 2 заместителя, которые выбирают из СООК161 или СОИ(К162)2, где К161 и каждый К162 независимо представляет собой Н.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором К6 представляет собой С2-6алкенил, фенил, (С1-6)алкиларил, (С1-6) алкил-Не!, где указанные алкенил, фенил и алкильная часть указанных алкиларила или алкил-Не! необязательно замещена 1-3 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6)алкил, (С3-7)спироциклоалкил, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома или (С2-6)алкенил, каждый из которых необязательно замещен радикалом (С1-6)алкил или ХН2;
    д) ИНК112, где К112 представляет собой арил, причем указанные арил, Не!, необязательно замещен радикалом К150;
    к) СООН;
    129 130 129 130
    л) СОХК К , где К и К независимо представляют собой Н, (С1-6 )арилалкил или Не!, причем указанные алкил, арил и Не! необязательно замещены радикалом К150;
    м) фенил или Не! оба необязательно замещены радикалом К150 и где К150 выбирают из
    1 или 2 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6) алкил или (С2-6) алкенил, оба необязательно замещены группой СООН или СОХН2;
    к) СООН и
    л) СОХН2.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором Ζ выбирают из
    - 143 007715
  24. 24. Соединение по п.1, где К6 представляет собой
    - · К’
    I Ν\ о где К7 и К8, каждый независимо, представляет собой Н или (С1-6)алкил, где указанный алкил необязательно замещен радикалом К70; или
    К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом второго (С3-7)циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1 гетероатом, который выбирают из О, N и 8;
    где К70 означает
    д) NК111К112, где К111 представляет собой Н или (С1-6)алкил и К112 представляет собой Н или (С1-6) алкил.
  25. 25. Соединение по п.24, в котором К7 и К8, каждый независимо, представляет собой Н или (С1-6)алкил или К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом циклопропила, циклобутила, циклопентила, пирролидина, пиперидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана или пентаметиленсульфида;
    где указанные алкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран или пентаметиленсульфид необязательно являются монозамещенными заместителями, выбранными из
    а) (С1-6)алкила и
    б) NН2, МСНзСНЬ, СОСН3 или 8О2СН3.
  26. 26. Соединение по п.25, в котором К7 и К8 выбирают из или К7 и К8 друг с другом образуют
    9 9 9 9 9 9 9 9
  27. 27. Соединение по п.26, в котором К7 и К8 выбирают из
    Н
    9 9
    О о
    9 9 9
  28. 28. Соединение по п.24, в котором К9 означает Н.
  29. 29. Соединение по п.24, где О представляет собой 6- или 10-членный арил, Не! или (С1-6алкил)арил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, который выбирают из галогена или циано; или
    1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
    - 144 007715
    а) (С1-6) алкил, (С3.7)циклоалкил, (С2.6)алкенил или (С2.8)алкинил, (С1-6), каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 представляет собой Н;
    г) 8О2К(К108 )2, где каждый К108 независимо представляет собой Н;
    д) ΝΚ1ΠΚ112, где К111 представляет собой Н или (С1_6)алкил, где К111 представляет собой Н или (С1-6) алкил, а К112 представляет собой Н или (С1_6)алкил;
    е) NК11бСОК117, где К116 и К117 каждый представляет собой Н или (С1_6)алкил;
    з) NК121СОСОК122, где К121 представляет собой Н, и К122 представляет собой ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н или (С1_6алкил) или К124 означает ОН;
    к) СООК , где К представляет собой Н;
    л) ^ΝΕ129^30, где К129 и К130 независимо представляют собой Н и
    м) Не!, необязательно замещенный радикалом К150; где К150 выбирают из
    1-3 заместителей, которые выбирают из циано, или
    1-3 заместителей, которые выбирают из следующих заместителей:
    д) NК111К112, где К111 представляет собой Н и К112 представляет собой Н;
    к) тетразола или СООК128 , где К128 представляет собой Н; и
    л) СОNК129К130, где К129 и К130 независимо представляют собой Н.
  30. 30. Соединение по п.29, где О означает 6- или 10-членный арил или Не!, оба необязательно замещены атомом галогена или циано или
    1-3 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
    а) (С1-6) алкил, первый (С3-7)циклоалкил, (С2-6)алкенил или (С2-8)алкинил, каждый из которых необязательно замещен радикалом К150;
    б) ОК104, где К104 означает Н;
    г) 8О^НК108, где К108 означает Н;
    д) NК111К112, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н или (С1_6)алкил;
    е) КНСОК117, где К116 означает Н или (С1-6)алкил;
    з) N1^^^^, где К122 означает ОК123 или ^К124)2, где К123 и каждый К124 независимо представляет собой Н или (С1_6алкил);
    к) СООК128, где К128 означает Н;
    л) СОNНК130, где К130 означает Н;
    м) Не!, необязательно замещенный радикалом К150; где К150 выбирают из
    1-3 заместителей, которые выбирают из:
    д) ΝΒ.111^12, где оба К111 и К112 независимо представляют собой Н;
    к) СООК128 , где К128 означает Н и
    л) ωΝ®130 , где К130 означает Н.
  31. 31. Соединение по п.30, в котором О выбирают из следующих заместителей:
    - 145 007715
  32. 32. Соединение по п.31. в котором О выбирают из следующих заместителей:
    - 146 007715
  33. 33. Соединение, представленное формулой 1а
    Υ в которой
    А означает О, 8, ΝΚ1 или СК1;
    В означает ΝΚ3 или СК3;
    К1 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-6)алкила, бензила и (С1-6алкил)-5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, где указанный бензил и указанный гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из СООН;
    К2 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, (С1-6)алкила, (С3-7)циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, пиридин-Νоксида и 9- или 10-членного гетеробицикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, указанные фенил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, С(галоген)3, (С1-6)алкила, ОН, О(С1-6алкил), Ν^ и Ν(Όι-6 алкил)2;
    К3 означает (С3-7)циклоалкил;
    М представляет собой Ν или СК4, где К4 означает Н,
    К и Ь означает СН;
    ---- означает либо простую, либо двойную связь;
    Υ означает О или 8;
    Ζ означает \1К6К61;
    К6 выбирают из группы, состоящей из (С1-6)алкила, (С3-6)циклоалкила, (С6-10)арила, (С6-10)арил(С1-6) алкила, (С2-6)алкенила, (С3-6)циклоалкил(С2-6)алкенила и (С1-6)алкил-5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, где все указанные циклоалкил, арил, алкенил, гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из СООН, (С1-6)алкила, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, где указанные алкил и гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из (С1-6алкил), Ν42 и ΝΌ1-6 алкил )2;
    и указанный 9- или 10-членный гетеробицикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из заместителей:
    (С2-4алкенил)СООН и -О-(С1-6)алкил СООН, и 6-членный арил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей:
    (С2-4алкенил)СООН и (С1-4)алкокси, и где указанный алкил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из 5- или 6членного гетероцикла, имеющего 1-4 гетероатома, выбранного из группы, включающей О, Ν и 8, где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-6)алкила, Ν^ и ^Су^лкилД;
    9- или 10-челенный гетеробициклил имеет 1-4 гетероатома, выбранного из О, Ν и 8, указанный гетеробициклил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из 1-4 заместителя, которые выбираются из (С2-4алкенил)СООН и -О-(С1-6)алкилСООН и 6-членный арил необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из (С2-4алкенил)СООН, ОН и (С1-4)алкокси;
    К6а представляет собой Н или К6 означает
    К9
    I где означает СК7К8, где К7 и К8, каждый независимо, представляет собой Н или (С1-6алкил), или К7 и К8 ковалентно связаны друг с другом с образованием при этом группы (С3-7циклоалкил), 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; или один из К7 или К8 ковалентно присоединен к радикалу К9 с образованием пирролидина;
    где указанные алкил, циклоалкил и гетероцикл, необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из (С1-6алкил), NН2 и ^Су^лкилД,
    К9 представляет собой Н и
    О выбирают из группы, состоящей из 6-членного арила, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, и 9- или 10-членного гетеробицикла, содержащего 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8;
    - 147 007715 где все указанные арил, гетероцикл и гетеробицикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей: ОН, СООН, (С1-6)алкил, (С1-6)алкилСООН, (С16алкил)(С2-4алкинил), галоген, (С2-4)алкенил, 5- или 6-членный второй гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, которые выбирают из О, Ν и 8, где указанные второй гетероцикл необязательно замещены 1-4 заместителями, которые выбирают из следующих заместителей: СООН, ΝΙ12, сульфонамидо и -ί,ΌΝΙ 12, (С2-4алкенил)СООН, где указанный алкенил необязательно замещен одним или двумя заместителями (С1-6алкил), тетразолил, ΝΙΙ2, -О(С1-6алкил)СООН, циано, ^НСОСООН, -NНСΟСΟNНΟН, -NНСΟСΟNН2, ШСОСОМНСНз, NН(С1-6алкил)2 и -ЯН(С2-4)ацил, или соль этого соединения.
  34. 34. Соединение формулы к· в которой А, К2, К3 и Ζ определяют следующим образом:
    - 148 007715
    Соед. № А Κ2 Κ3 ζ 1001 ΝΗ δ δ 0 Ά 1002 ΝΗ ό δ Ο^°Η Α 1003 ΝΗ ό δ > φΑ..... Ο X 1004 ΝΗ δ δ η2ν ь и \ У~он 1005 ΝΗ δ δ ΗΙ\ ΛΑ λ—°η ο 1006 ΝΜβ δ Ο^ΝΗ δ Ά ι Ν—Λ Η >0 ОН \/ΝΧ 1
    - 149 007715
    Соед. № А Κ3 ζ 1007 δ '—ο δ ο4 ν-он «Λ Ώ нХк V он 1008 ΝΜε 0 Ο4 --ΝΗ δ С) ν-он ΛΑ Ό Г4 Ύ1 он о**4· Π 1009 ΝΜβ δ δ ο4 ν-ΟΗ ΛΑ Ο / к Μ1_1 -ίΊΠ ΗΝ^ кк V он Ст' 1010 ΝΜε Ά Λ оч ν-он Ν3 υ “Α ΎΧ ОН 1011 ΝΜε ιι Λ ο. ν-он ν> Μ υ Λ сЯ Ο Хк V он
    - 150 007715
    Соед. № А κ.2 κ3 ζ 1012 ΝΜε Λν 0 ο δ 04 ν-он 4% V ОН 1013 ΝΜε ό δ гл- ΗΝ 0 Υ 0 1014 ΝΜε ά δ ο X 1015 ΝΜε ά δ X ο γζχ 1016 ΝΜε ά δ Ν—\— Η \=- Ο Λ—он 0 1017 ΝΜε I ό δ < V ” V λ=Ν ΗΝ 1 3 Ο^ΟΗ
    - 151 007715
    Соед. № А 1+ κ3 ζ 1018 ΝΜε ό δ Я 1019 ΝΗ -η-Άν Ям и Λ Μ ОМе ^ν/Χ\ 'Ι Η 'Ц^'ОМе 1020 ΝΜε δ δ / Я я <Яон 1021 ΝΜε ό ό < ,- Ν—ί’’ Η^==Ν ΗΝ 1 = СГ'ЫНз 1022 8 δ δ Я V- он я ν он 1023 ΝΜε ί ά δ я \ о^он
    - 152 007715
    Соед. № А κ2 κ3 ζ 1024 8 δ δ ΖΓ-Й < ζ+Λ, η \ ιΙ 1 Ν4 с 1 ОН 1025 ΝΜε δ δ \ _ Ν Ν—< Η >Ν Ο^ΟΗ 1026 ΝΜε ά δ «А» °СА° ОН 1027 ΝΜε ά δ % А ο^νη2 1028 ΝΜε ά δ ν Αχ Αν ΗΝ | А 0 1029 ΝΜε δ δ < /_ Й-Г Αν °ΑΑ 0
    - 153 007715
    Соед. № А ΊΡ ζ 1030 ΝΜβ ά δ Ύ 1 ο\ \=4 η 0 Γ 1031 ΝΜβ ά δ Λ Су н 3Ζη Ο \__ Ζα Ο ΝΑ νη2 1032 ΝΜβ ά δ ί П Ν—ν-1 Η >Ο 4 СООН 1033 ΝΜβ ά δ δ-Ρ Η >0 ΗΝ δ, СООН
  35. 35. Соединение формулы в которой К1, К2, К7, К8 и О определяют следующим образом:
    - 154 007715
    Соед. № К1 К2 Ω 2001 Н т СН, ό /г ох ^он 2002 Н X о. к δ 'он 2003 Н Вг я ? δ ''ОН 2004 Н СН, ά у ст ОН 2005 Н δ А '*· т* г Ί δ ζ δ он 2006 Ме δ А у 0/ ОН
    - 155 007715
    Соед. № К.1 л Ω 2008 н δ я 7 Ν—υ ^СООН 2009 н δ ό οΑθΗ 2010 н δ Α ΟΝ X ο^ΟΗ 2011 н δ СН, Ά X ο 2012 н δ СН, χΑ :¾. 0 2013 н δ Я сг ОН Ο
    - 156 007715
    Соед. № К.1 К2 XX Ω 2014 Н δ ?Η3 Α 2015 Н δ ?Η3 1 2016 Н δ я ΗΟν ~ ο,-Γ 2017 Н δ XX ^°Η 2018 Н δ XX 2019 Н δ XX ΓΗ
    - 157 007715
    Соед. № К1 К2 Ω 2020 Εΐ δ 2021 δ ό Ο^ΟΗ 2022 Ύ δ 2023 Ме Η δ Ο<^°Η 2024 Η δ '—ο 0У •τ νη2
    - 158 007715
    Соед. № К1 К.2 54 Ω 2025 н δ й 2026 Ме /0 νη2 чР δ О^он 2027 Ме № о X 2028 Ме “*АрЛг V № •Л®4 О X 2029 Ме % 2030 Ме ф
    - 159 007715
    Соед. № К1 В2 Ω 2031 Ме ό Α ? ) я <д ΌΗ 2032 Ме — ό ζΑ οχ ^ΟΗ 2033 Н —ΥΛτ ά я {Τ' 4 ^ΟΗ 2034 Ме я ι ) ''ОН 2035 Н δ я Ί- Τ* ι ~У ''ОН 2036 Н δ Я $ ι ''ОН
    - 160 007715
    Соед. № К.1 К2 Ω 2037 Н О'4 я ^о^он 2038 Н δ я 2039 Н δ я он о 2040 У δ я δ 0<^0И 2041 Ме δ я 2042 Н я
    - 161 007715
    Соед. № К1 к.2 2043 У δ я 0<δ-°Η 2044 н о я ο I 2045 к1 0 δ δ X ο ° 2046 н δ я ο I 2047 н δ ?Η3 /Л-ОН 0 2048 н δ я δ 0 \ он
    - 162 007715
    Соед. № К1 К2 Ω 2049 Н δ X ο ΜΖ/4 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 2050 Н δ Α ό οΑοη 2051 Ме δ δ οΑοη 2052 Н δ δ % 0<Α°η 2053 Н δ δδ δ 0 л/ 0=/ он 2054 Εΐ δ Α δ 1 ) оАои
    - 163 007715
    Соед. № К.1 к2 Ω 2055 н δ ’—о ν δ Ο^ΟΗ 2056 н О я 7 Ο^ΟΗ 2057 н δ я ο X 2058 н δ 2059 н δ ο X 2060 н δ я 1
    - 164 007715
    Соед. № К1 к2 54 Ω 2061 Н δ ό он 2062 Ме δ XX 2063 ........................ X δ XX 2064 н δ ΝΗ, о ζ 2065 н δ υ X ,Χοη
    - 165 007715
    Соед. № К1 К2 Ω 2066 Ме О'4 δ 0^0Η 2067 Н δ Г 0 ό ο Α он 2068 Ме ά δ 0^0Η 2069 Н δ δ 0<^°Η 2070 Ме ό δ ο/χ 0 \ он
    - 166 007715
    Соед. № К1 К.2 Я Ω 2071 Ме ό Α он 2072 Ме ό ΐίΗ; 2073 Ме ά δ °\ \η2 2074 Ме ά ο 0=/ νη2 2075 Ме ό / \~ΝΗ2 ο
    - 167 007715
    Соед. № К.1 Ω 2076 Ме δ ь ΟγΝΗ чг° ЭП77 / / Ме о ф Ο^ΝΗ η2ν^° 2078 Н δ й δ Ο^ΝΗ, 2079 Н δ ο ζ 2080 Ме — ф νη2 δ Ο^ΟΗ 2081 Ме л ΝγΝ νη2 0У ,^Χ-ΟΗ
    - 168 007715
    Соед. № К1 К2 Ω 2082 Ме χΡ δ 0<^°Η 2084 Н δ δ X ο 2086 Н δ V δ 2087 Ме ό 2088 Н δ 0 ^сУон 2089 Н - ά (Рон
    - 169 007715
    Соед. № К1 к2””” Ω 2090 Ме δ Α 2091 Ме л ,^~ΟΗ 2092 Ме ά Ω Ί I* I ο 2093 Ме ά Ау X ο /¾¾^^0 2094 Ме ό οΑ” η<Α 2095 Ме δ ΗΟ_ Α»ο
    - 170 007715
    Соед. № К1 к2 XX Ω 2096 Ме XX δ Ο^ΟΗ 2097 Ме Оэ о. XX я 1 2098 Ме — о. XX δ 0<^°Η 2099 Ме ά X 4 >-0Η 0 2100 Н δ δ Ο^-ΝΗ, 2101 Ме — ό X Ο^ΟΗ
    - 171 007715
    Соед. № К.1 К2 64 Ω 2102 Ме — αΝΟ. <б~°н 2103 Ме ΝΗ2 44 •/Α Ο ζ 2104 Ме 4 Ο^/ΝΗ 44 ο X 2105 Ме ό ях •/Α ο ζ 2106 Ме ό к π Αν δ 4 Ο^ΟΗ 2107 Ме ό 44 δ 0Ζ^0Η
    - 172 007715
    Соед. № К1 Я (2 2108 Ме <Дон 2109 Ме /чл Η ^Дон 2110 Ме δ 8' О ΗΝ^/Ζ--1 НС) ° 2111 Ме δ Я СНэ /=О но 2112 Ме δ я О цАсн* ζ=Ο η2ν 2113 Ме υ я ό А Ν;γΝ νη2
    - 173 007715
    Соед. № к1 К2 2114 Ме Г о и о ЧУ и хон 2115 Ме г и <у ''он 2116 Ме т / о /А я он 2117 Ме т н м__ о и о ч и ОН 2118 Ме г \ N-2 η I и о ЧУ ч и ОН
  36. 36. Соединение формулы в которой К1, К3, К7 и К8 определяют следующим образом:
    - 174 007715
    38. Соединение формулы
  37. 37. Соединение формулы в которой К1, К3, К7 и К8 определяют следующим образом:
    в которой К2, К3 и п определяют следующим образом:
    - 175 007715 в которой К1, К2, К7 и К8 определяют следующим образом:
    - 176 007715
    - 177 007715
    - 178 007715
    - 179 007715
    - 180 007715
    - 181 007715
    - 182 007715
    - 183 007715
    - 184 007715
    - 185 007715
    - 186 007715
    - 187 007715
    Соед. № 5 К.1
    6Ю0 СН3
    6Ю1 СН3
    6Ю2 СНз “Г <Гнз
    а... 6103 СНз —>γν Υ сн, 1 3 δ 6105 : СНз ό 6106 СНз ССЖНСНз я 6107 СНз ΟΟΝ(ΟΗ3)2 я 6110 1 СНз — ΗΝ^Ο (У я 6111 СНз — Ν^Ν Μ я
    - 188 007715
    - 189 007715
  38. 40. Соединение формулы где К2, К7, К8 и О определяют следующим образом:
    - 190 007715
    - 191 007715
    - 192 007715
    - 193 007715
    - 194 007715
    - 195 007715
    - 196 007715
    - 197 007715
    - 198 007715
    - 199 007715
    - 200 007715
  39. 41. Соединение формулы в которой А, К2, К7 и К8 определяют следующим образом:
    - 201 007715
  40. 42. Соединение формулы:
    в которой К2, К7 и К8 определяют следующим образом:
  41. 43. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразной активности N85Β-фермента, кодируемого вирусом гепатита С (НСУ).
  42. 44. Соединение формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемая соль этого соединения в качестве ингибитора репликации вируса гепатита С.
  43. 45. Фармацевтическая композиция для ингибирования репликации вируса гепатита С, включающая эффективное количество соединения формулы I по п.1 или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, и фармацевтически приемлемый носитель.
  44. 46. Композиция по п.45, дополнительно включающая иммуномодулирующий агент.
  45. 47. Композиция по п.46, в котором указанные иммуномодулирующие агенты выбирают из группы, включающей α-, β-, δ-, γ- и ω-интерферон.
  46. 48. Композиция по п.45, дополнительно включающая другой противовирусный агент.
  47. 49. Композиция по п.48, в котором указанный противовирусный агент выбирают из рибавирина и амантадина.
  48. 50. Композиция по п.45, дополнительно включающая еще один ингибитор полимеразы вируса гепатита С.
  49. 51. Композиция по п.45, дополнительно включающая ингибитор хеликазы вируса гепатита С, протеазы вируса гепатита С, металлопротеазы вируса гепатита С или НСУ 1КБ8 (1КЕ8 от англ. т!егпа1 г1Ьозоше еп!гу §1!е - внутренний сайт входа рибосомы).
  50. 52. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С.
  51. 53. Промежуточное соединение, представленное формулой 1с
    1с где А, К2, В, К, Ь, М, К7 и К8 являются такими, как определено в п.1, или соль этого соединения, или производное этого соединения.
  52. 54. Способ получения соединения формулы I, включающий: а) взаимодействие в смеси, содержащей апротонный растворитель или без растворителя, конденсирующий агент, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 170°С промежуточного соединения 1с
    - 202 007715
    1с с амином О-ХН; с получением при этом соединений формулы I, в которой А, К2, В, К7, К8, О. К, Ь, М и О являются такими, как определено в п.1.
EA200400113A 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы EA007715B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30767401P 2001-07-25 2001-07-25
US33806101P 2001-12-07 2001-12-07
PCT/CA2002/001128 WO2003010141A2 (en) 2001-07-25 2002-07-18 Hepatitis c virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400113A1 EA200400113A1 (ru) 2004-08-26
EA007715B1 true EA007715B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=26975871

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400114A EA007722B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы
EA200400113A EA007715B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400114A EA007722B1 (ru) 2001-07-25 2002-07-18 Ингибиторы вирусной полимеразы

Country Status (34)

Country Link
US (5) US7157486B2 (ru)
EP (5) EP2335700A1 (ru)
JP (4) JP4398241B2 (ru)
KR (3) KR101031183B1 (ru)
CN (3) CN102424680A (ru)
AR (2) AR037495A1 (ru)
AT (2) ATE382348T1 (ru)
AU (2) AU2002355150B2 (ru)
BR (2) BR0211477A (ru)
CA (2) CA2449180C (ru)
CO (2) CO5650161A2 (ru)
CY (2) CY1107354T1 (ru)
DE (2) DE60224400T2 (ru)
DK (2) DK1414441T3 (ru)
EA (2) EA007722B1 (ru)
ES (2) ES2299588T3 (ru)
HK (2) HK1069991A1 (ru)
HR (3) HRP20040073B1 (ru)
HU (2) HUP0401784A3 (ru)
IL (4) IL159545A0 (ru)
ME (2) MEP59608A (ru)
MX (2) MXPA04000731A (ru)
MY (1) MY151080A (ru)
NO (2) NO327055B1 (ru)
NZ (2) NZ531267A (ru)
PE (1) PE20030305A1 (ru)
PL (2) PL372125A1 (ru)
PT (2) PT1414797E (ru)
RS (3) RS20090517A (ru)
SG (1) SG176999A1 (ru)
SI (2) SI1414441T1 (ru)
UA (1) UA84256C2 (ru)
UY (1) UY27397A1 (ru)
WO (2) WO2003010140A2 (ru)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450628A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
WO2004100947A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
WO2005014543A1 (ja) * 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
GB0321003D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
EP1677784A4 (en) * 2003-10-07 2010-03-31 Univ Michigan ANTIVIRAL INDOL COMPOSITIONS AND METHOD
GB0323845D0 (en) * 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
SG149067A1 (en) 2003-12-22 2009-01-29 Leuven K U Res & Dev IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT
JP4682155B2 (ja) 2004-01-21 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド
DK1718608T3 (da) * 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
JP4143669B2 (ja) 2004-02-24 2008-09-03 日本たばこ産業株式会社 ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
RU2430916C2 (ru) * 2004-03-08 2011-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Способ кросс-сочетания индолов
US7126009B2 (en) * 2004-03-16 2006-10-24 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
GB0413087D0 (en) * 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
EP1771169A1 (en) * 2004-07-14 2007-04-11 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
PE20060569A1 (es) * 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
JP5014129B2 (ja) 2004-07-27 2012-08-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CN101103026A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
AU2006213769B2 (en) * 2005-02-11 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing 2,3-disubstituted indoles
WO2006094292A2 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Fibrogen, Inc. Thienopyridine compounds, and methods of use thereof
CN101189230A (zh) 2005-05-04 2008-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的杂环化合物
JP5030947B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-19 ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法
MA28394B1 (fr) * 2005-06-24 2007-01-02 Genelabs Tech Inc Derives d'heteroaryle pour traitement des virus
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1928878A1 (en) * 2005-08-24 2008-06-11 Pfizer Inc. Methods for the preparation of hcv polymerase inhibitors
JP2009523732A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
JP5161793B2 (ja) 2006-01-27 2013-03-13 フィブロジェン， インコーポレイテッド 低酸素症誘導因子（ｈｉｆ）を安定化するシアノイソキノリン化合物
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20070274951A1 (en) * 2006-02-09 2007-11-29 Xiao Tong Combinations comprising HCV protease inhibitor(s) and HCV polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
MX2008011354A (es) * 2006-03-03 2008-09-15 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas de inhibidores de proteasa del virus de hepatitis c y del sitio interno de entrada ribosomal del virus de hepatitis c.
CN103497184A (zh) 2006-04-04 2014-01-08 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
JP2010500978A (ja) 2006-08-17 2010-01-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
CN101583612A (zh) 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
EP2463389A1 (en) 2006-10-20 2012-06-13 Innogenetics N.V. Methodology for analysis of sequence variations within the HCV NS5B genomic region
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
WO2008082488A1 (en) 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
US8557848B2 (en) 2006-12-22 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
CN101611025A (zh) 2006-12-22 2009-12-23 先灵公司 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
US7998951B2 (en) * 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
EP2121694B1 (en) 2007-03-13 2014-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ATE548044T1 (de) 2007-05-04 2012-03-15 Vertex Pharma Kombinationstherapie zur behandlung von hiv- infektionen
US8242140B2 (en) 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20100286131A1 (en) * 2007-08-03 2010-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
RU2010111551A (ru) * 2007-08-29 2011-10-10 Шеринг Корпорейшн (US) Замещенные индольные производные и способы их применения
AU2008295476B2 (en) 2007-08-29 2013-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2, 3-Substituted Indole Derivatives for treating viral infections
JP5258889B2 (ja) 2007-08-29 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス感染症の治療のための２，３−置換アザインドール誘導体
US7956068B2 (en) * 2007-11-15 2011-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009062308A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5416708B2 (ja) 2007-11-16 2014-02-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ３−アミノスルホニル置換インドール誘導体およびそれらの使用方法
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
JP5529036B2 (ja) 2007-12-05 2014-06-25 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フッ素化トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
AU2008338273B2 (en) 2007-12-19 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
ES2389994T3 (es) 2007-12-24 2012-11-05 Janssen R&D Ireland Indoles macrocíclicos como inhibidores del virus de la hepatitis C
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8901139B2 (en) 2008-06-13 2014-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof
PE20110105A1 (es) 2008-07-15 2011-02-25 Novartis Ag Derivados de heteroarilo como inhibidores de dgat1
EP2331554B1 (en) 2008-08-14 2013-03-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indole derivatives useful as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0918653A2 (pt) * 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
AU2009314155B2 (en) 2008-11-14 2015-10-08 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as HIF hydroxylase inhibitors
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
CN102348712A (zh) 2009-01-09 2012-02-08 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) * 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8242156B2 (en) * 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8188132B2 (en) * 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
ES2573088T3 (es) * 2009-03-27 2016-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis C
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
WO2010117935A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Compounds and methods for antiviral treatment
SG175144A1 (en) * 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
JP5639155B2 (ja) 2009-05-13 2014-12-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスインヒビターとしての大環状化合物
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN102333772B (zh) 2009-06-11 2013-12-11 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) * 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2011053617A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
RU2012122637A (ru) 2009-11-14 2013-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Биомаркеры для прогнозирования быстрого ответа на лечение гепатита с
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
KR20120085877A (ko) 2009-12-02 2012-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012018529A2 (pt) 2010-01-25 2016-08-09 Enanta Pharm Inc inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN101775003B (zh) * 2010-02-04 2013-12-04 银杏树药业(苏州)有限公司 苯并噻吩类衍生物及其制备方法和应用
US8178531B2 (en) * 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) * 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
MX2012010252A (es) * 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
RS54638B1 (en) 2010-09-21 2016-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HCV SERIN PROTEASE INHIBITORS DERIVED FROM MACROCYCLIC PROLINE
CN103209987B (zh) * 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
BR112013007423A2 (pt) * 2010-09-30 2016-07-12 Boehringer Ingelheim Int terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv
MA34548B1 (fr) 2010-09-30 2013-09-02 Boehringer Ingelheim Int Formes solides d'un inhibiteur puissant du vhc
US20130302282A1 (en) 2010-10-26 2013-11-14 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016501A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of thiophene compounds
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
WO2013087743A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
JP5982007B2 (ja) 2011-12-20 2016-08-31 リボサイエンス・エルエルシー Ｈｃｖｒｎａ複製の阻害薬としての２’，４’−ジフルオロ−２’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
US20130261134A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
US8976594B2 (en) 2012-05-15 2015-03-10 Micron Technology, Inc. Memory read apparatus and methods
US9064551B2 (en) 2012-05-15 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods for coupling load current to a common source
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US9064577B2 (en) 2012-12-06 2015-06-23 Micron Technology, Inc. Apparatuses and methods to control body potential in memory operations
JP6096324B2 (ja) 2013-01-23 2017-03-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス性トリアゾール誘導体
RU2666144C2 (ru) 2013-01-24 2018-09-06 Фиброген, Инк. Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
GB2518639B (en) 2013-09-26 2016-03-09 Dyson Technology Ltd A hand held appliance
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
SG10201913587WA (en) 2016-02-05 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
ES2912295T3 (es) 2016-12-09 2022-05-25 Denali Therapeutics Inc Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
US10176880B1 (en) 2017-07-01 2019-01-08 Intel Corporation Selective body reset operation for three dimensional (3D) NAND memory
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
AU2019351912A1 (en) * 2018-10-02 2021-05-27 Disc Medicine, Inc. Matriptase 2 inhibitors and uses thereof
BR112022015109A2 (pt) * 2020-01-29 2022-11-08 Foghorn Therapeutics Inc Compostos e usos dos mesmos
KR102318294B1 (ko) * 2021-07-15 2021-10-26 이용화 친환경 교면방수제 조성물 및 이를 이용한 방수공법
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565912A (en) * 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
EP0242167A2 (en) * 1986-04-15 1987-10-21 Ici Americas Inc. Heterocyclic carboxamides
US4740519A (en) * 1984-09-19 1988-04-26 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Benzo (b) thiophene carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
JPH09124632A (ja) * 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1067682A (ja) * 1996-07-23 1998-03-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
JPH10114654A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
EP0987250A1 (en) * 1997-02-20 2000-03-22 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Indole dicarboxylic acid derivatives
US6069156A (en) * 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
WO2001030774A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität
JP2001122855A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
WO2001032653A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047883A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1094903A (en) 1964-03-26 1967-12-13 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to nitrofuran derivatives
FR1604809A (en) 1965-11-26 1972-04-17 Thiazolyl benzimidazoles - animal feed additives
GB1186504A (en) 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
NL6917115A (ru) 1968-11-22 1970-05-26
DE2346316C2 (de) 1973-09-14 1985-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Furylbenzimidazolen
GB1521471A (en) 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
FR2291749A1 (fr) 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4003908A (en) * 1976-03-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of imidazo(4,5-b)pyridines
CH632628B (de) * 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller.
DE2641060A1 (de) 1976-09-11 1978-03-16 Hoechst Ag Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4264325A (en) * 1977-02-22 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Phenyl-benzimidazolyl-furanes for optical brightening of organic materials
DE2720111A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Agfa Gevaert Ag Korrosionsschutzmittel fuer zweibad-stabilisatorbaeder
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE2852531A1 (de) 1978-12-05 1980-06-19 Bayer Ag Benzofuranyl-benzimidazole
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
DE3069775D1 (en) * 1979-11-01 1985-01-17 Ciba Geigy Ag Salts of cationic brighteners, their preparation and their use on organic materials as well as their concentrated aqueous solutions
GR75101B (ru) 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
GB8707798D0 (en) 1987-04-01 1987-05-07 Ici Plc Recovery of metals
ZA825413B (en) 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
GB2118552A (en) 1982-04-15 1983-11-02 Pfizer Ltd Thromboxane synthetase inhibitors
US4613990A (en) * 1984-06-25 1986-09-23 At&T Bell Laboratories Radiotelephone transmission power control
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4859684A (en) * 1986-09-15 1989-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders
US4957932A (en) 1987-11-25 1990-09-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzoheterazoles
JP2700475B2 (ja) 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
JPH03157646A (ja) 1989-11-15 1991-07-05 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JPH03219232A (ja) 1990-01-24 1991-09-26 Konica Corp 分光増感されたハロゲン化銀写真感光材料
JP2909645B2 (ja) 1990-05-28 1999-06-23 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH05165163A (ja) 1991-12-11 1993-06-29 Konica Corp 色素画像形成方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
WO1994012461A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
JP3213426B2 (ja) * 1993-02-19 2001-10-02 エーザイ株式会社 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
US6169107B1 (en) * 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
JP3156444B2 (ja) 1993-06-02 2001-04-16 松下電器産業株式会社 短波長レーザ光源およびその製造方法
EP0669323B2 (de) 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Kosmetische und dermatologische zubereitungen, enthaltend phenylen-1,4-bisbenzimidiazolesulfonsäuren
CA2124169A1 (en) 1994-05-24 1995-11-25 Richard Mcculloch Keenan Chemical compounds
CN1070477C (zh) 1994-11-29 2001-09-05 大日本制药株式会社 吲哚衍生物
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19507913C2 (de) 1995-03-07 1998-04-16 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Silberhalogenidmaterial
CN1187812A (zh) * 1995-04-10 1998-07-15 藤泽药品工业株式会社 作为环状乌苷3',5'－一磷酸盐磷酸二酯酶抑制剂的吲哚衍生物
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
US5866594A (en) * 1995-08-04 1999-02-02 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Indole-2-carboxylate derivatives and fungicidal compositions for agricultural or horticultural use containing the derivatives as active component
US5950124A (en) * 1995-09-06 1999-09-07 Telxon Corporation Cellular communication system with dynamically modified data transmission parameters
IL123939A (en) * 1995-10-05 2001-11-25 Kyoto Pharma Ind The history of the heterocycles and the pharmaceutical preparations containing them
CA2241186C (en) 1995-12-28 2006-02-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5850592A (en) * 1996-01-11 1998-12-15 Gte Internetworking Incorporated Method for self-organizing mobile wireless station network
JP2803626B2 (ja) * 1996-04-05 1998-09-24 日本電気株式会社 移動無線端末の送信電力制御方式
GB9610811D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Pharmacia Spa Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives
AU735401B2 (en) 1996-08-28 2001-07-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6184238B1 (en) * 1996-12-26 2001-02-06 Nikken Chemicals Co., Ltd. N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
US6089156A (en) * 1997-03-21 2000-07-18 Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft Turning device for a printing press
US5932743A (en) * 1997-08-21 1999-08-03 American Home Products Corporation Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6228576B1 (en) 1997-12-11 2001-05-08 Smithkline Beecham Corporation Hepatitis C virus NS5B truncated protein and methods thereof to identify antiviral compounds
US6104512A (en) * 1998-01-23 2000-08-15 Motorola, Inc. Method for adjusting the power level of an infrared signal
KR100291413B1 (ko) * 1998-03-02 2001-07-12 김영환 이동통신단말기의송신전력제어장치
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
JP2003525200A (ja) 1998-07-27 2003-08-26 イスティトゥト ディ リチェルケ ディ ビオロジア モレコラーレ ピー．アンジェレッティ ソチエタ ペル アツィオニ ポリメラーゼ阻害剤としてのジケト酸誘導体
US6228868B1 (en) * 1998-07-27 2001-05-08 Abbott Laboratories Oxazoline antiproliferative agents
EP1128832A4 (en) 1998-08-21 2003-03-05 Viropharma Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND RELATED DISEASES
MXPA01002253A (es) 1998-09-04 2003-06-04 Viropharma Inc Metodo para tratar o prevenir infecciones virales y enfermedades asociadas.
BR9913935A (pt) 1998-09-25 2001-06-19 Viropharma Inc Métodos de tratamento e prevenção de infecção causada por pelo menos um vìrus da famìlia dos flaviviridae e doença associada com a dita infecção em um hospedeiro vivo
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
PT1129091E (pt) 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US6869950B1 (en) 1998-12-24 2005-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1175419B1 (en) * 1999-04-02 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
US6346493B1 (en) * 1999-10-27 2002-02-12 Ferro Corporation Decorative glass enamels
NL1013456C2 (nl) * 1999-11-02 2001-05-03 Dsm Nv Kristallijn melamine en de toepassing in aminoformaldehydeharsen.
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6940392B2 (en) * 2001-04-24 2005-09-06 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for varying signals transmitted by a tag
US6765484B2 (en) * 2000-09-07 2004-07-20 Savi Technology, Inc. Method and apparatus for supplying commands to a tag
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
CA2439176A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Assay for identifying inhibitors of the rna dependent rna polymerase (ns5b) of hcv
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003007945A1 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) * 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003018555A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-06 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of indole derivatives
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7286844B1 (en) * 2003-01-31 2007-10-23 Bbn Technologies Corp. Systems and methods for three dimensional antenna selection and power control in an Ad-Hoc wireless network
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7136667B2 (en) * 2003-10-28 2006-11-14 Nokia Corporation Method and radio terminal equipment arrangement for power control, radio terminal equipment and secondary terminal unit
US7212122B2 (en) * 2003-12-30 2007-05-01 G2 Microsystems Pty. Ltd. Methods and apparatus of meshing and hierarchy establishment for tracking devices
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
RU2430916C2 (ru) * 2004-03-08 2011-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Способ кросс-сочетания индолов
US7126009B2 (en) * 2004-03-16 2006-10-24 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
US7348875B2 (en) * 2004-05-04 2008-03-25 Battelle Memorial Institute Semi-passive radio frequency identification (RFID) tag with active beacon
PE20060569A1 (es) * 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
US7342497B2 (en) * 2004-08-26 2008-03-11 Avante International Technology, Inc Object monitoring, locating, and tracking system employing RFID devices
US7319397B2 (en) * 2004-08-26 2008-01-15 Avante International Technology, Inc. RFID device for object monitoring, locating, and tracking
AU2006213769B2 (en) * 2005-02-11 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing 2,3-disubstituted indoles

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565912A (en) * 1969-01-27 1971-02-23 Upjohn Co 5-lower-alkanoyl-2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles
US4740519A (en) * 1984-09-19 1988-04-26 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Benzo (b) thiophene carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
US5059621A (en) * 1984-09-19 1991-10-22 Centre International De Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) Aromatic heterocyclic derivatives and their thereapeutic and cosmetic use
EP0242167A2 (en) * 1986-04-15 1987-10-21 Ici Americas Inc. Heterocyclic carboxamides
US5912260A (en) * 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US6069156A (en) * 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
JPH09124632A (ja) * 1995-10-31 1997-05-13 Sankyo Co Ltd ベンゾヘテロ環誘導体
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1067682A (ja) * 1996-07-23 1998-03-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
JPH10114654A (ja) * 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
EP0987250A1 (en) * 1997-02-20 2000-03-22 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Indole dicarboxylic acid derivatives
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
WO2001030774A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte indole zur modulierung von nfkb-aktivität
JP2001122855A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Japan Tobacco Inc インドール化合物及びその医薬用途
WO2001032653A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047922A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Aventis Pharma Limited Azaindoles
WO2001047883A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20020065418A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-30 Beaulieu Pierre Louis Viral polymerase inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HISHMAT, O.H. ET AL: "Synthesis of pharmacologically active Indoles", retrieved from STN Database accession no. 132:49850, XP002233311, abstract & BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO (1999), 138(6), 259-266 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HULME, CHRISTOPHER ET AL.: "The synthesis and biological evaluation of a novel series of indole PDE4 inhibitors I", retrieved from STN Database accession no. 129:230604, XP002233861, abstract & BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS (1998), 8(14), 1867-1872 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ROTH, H.J. ET AL.: "Synthesis of indole and carbazole derivatives by condensation of.alpha.-hydroxyketones and aromatic amines", retrieved from STN Database accession no. 77:19476, XP002233858, abstract & ARCHIV DER PHARMAZIE UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT (1972), 305(3), 159-71 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YOUNGDALE, GILBERT A. ET AL.: "Synthesis and antiinflammatory activity of 5-substituted 2,3-bis(p-methoxyphenyl)indoles", retrieved from STN Database accession no. 71:91199, XP002233859, abstract & JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1969), 12, 948-9 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20090668A2 (hr) 2010-07-31
NO20040322L (no) 2004-02-26
DK1414441T3 (da) 2008-05-13
KR20040023675A (ko) 2004-03-18
NZ531229A (en) 2006-03-31
PL368357A1 (en) 2005-03-21
RS51083B (sr) 2010-10-31
KR20100002296A (ko) 2010-01-06
HK1069991A1 (en) 2005-06-10
NO333121B1 (no) 2013-03-04
PT1414797E (pt) 2008-02-14
IL159649A0 (en) 2004-06-01
NZ531267A (en) 2006-02-24
DE60224401D1 (de) 2008-02-14
RS7004A (en) 2006-12-15
MEP59608A (en) 2011-05-10
US20060160798A1 (en) 2006-07-20
KR100949446B1 (ko) 2010-03-29
CY1107355T1 (el) 2012-12-19
BR0211477A (pt) 2004-08-17
US7576079B2 (en) 2009-08-18
NO20040282L (no) 2004-01-21
CA2450033C (en) 2009-07-07
CO5650162A2 (es) 2006-06-30
DK1414797T3 (da) 2008-05-13
AR037495A1 (es) 2004-11-17
MY151080A (en) 2014-04-15
HRP20040073A2 (en) 2004-06-30
WO2003010141A3 (en) 2003-05-30
DE60224400T2 (de) 2008-12-18
JP2009120616A (ja) 2009-06-04
US7141574B2 (en) 2006-11-28
EA200400114A1 (ru) 2004-08-26
HRP20040072A2 (en) 2004-06-30
ATE382605T1 (de) 2008-01-15
WO2003010141A2 (en) 2003-02-06
CN102424680A (zh) 2012-04-25
US7157486B2 (en) 2007-01-02
BR0211360A (pt) 2004-07-13
DE60224401T2 (de) 2009-01-02
PT1414441E (pt) 2008-03-07
PL372125A1 (en) 2005-07-11
US7803944B2 (en) 2010-09-28
AR073106A2 (es) 2010-10-13
NO327055B1 (no) 2009-04-14
IL222761A0 (en) 2012-12-31
HRP20040073B1 (en) 2012-02-29
EP1414797A2 (en) 2004-05-06
CA2449180C (en) 2010-04-27
US20030176433A1 (en) 2003-09-18
JP2005504030A (ja) 2005-02-10
CN1610546A (zh) 2005-04-27
IL159545A0 (en) 2004-06-01
EP1414441A2 (en) 2004-05-06
US20090087409A1 (en) 2009-04-02
PE20030305A1 (es) 2003-04-22
ES2299588T3 (es) 2008-06-01
DE60224400D1 (de) 2008-02-14
SI1414441T1 (sl) 2008-06-30
MXPA04000731A (es) 2004-06-25
MXPA04000729A (es) 2004-06-25
IL159545A (en) 2013-11-28
US7893084B2 (en) 2011-02-22
YU6904A (sh) 2006-08-17
HUP0402065A2 (hu) 2005-02-28
UA84256C2 (en) 2008-10-10
EP1891950A1 (en) 2008-02-27
HK1073786A1 (en) 2005-10-21
HUP0402065A3 (en) 2013-06-28
CN1558759B (zh) 2012-01-25
EA007722B1 (ru) 2006-12-29
AU2002355150B2 (en) 2008-08-07
EP1414797B1 (en) 2008-01-02
EP1891951A1 (en) 2008-02-27
HRP20040072B1 (en) 2012-01-31
ES2299591T3 (es) 2008-06-01
RS20090517A (en) 2010-05-07
US20040024190A1 (en) 2004-02-05
JP4398241B2 (ja) 2010-01-13
WO2003010140A3 (en) 2003-07-10
SI1414797T1 (sl) 2008-06-30
RS50843B (sr) 2010-08-31
EP1414797B9 (en) 2009-04-15
CA2449180A1 (en) 2003-02-06
KR101031183B1 (ko) 2011-04-26
SG176999A1 (en) 2012-01-30
KR100950868B1 (ko) 2010-04-06
MEP62108A (en) 2011-05-10
EP2335700A1 (en) 2011-06-22
CN100443469C (zh) 2008-12-17
EA200400113A1 (ru) 2004-08-26
EP1414441B1 (en) 2008-01-02
KR20040023674A (ko) 2004-03-18
UY27397A1 (es) 2003-02-28
AU2002313410B2 (en) 2008-09-11
CN1558759A (zh) 2004-12-29
US20060293306A1 (en) 2006-12-28
CY1107354T1 (el) 2012-12-19
WO2003010140A2 (en) 2003-02-06
CO5650161A2 (es) 2006-06-30
JP2009275037A (ja) 2009-11-26
JP2004537564A (ja) 2004-12-16
HUP0401784A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401784A3 (en) 2011-03-28
JP4398725B2 (ja) 2010-01-13
ATE382348T1 (de) 2008-01-15
CA2450033A1 (en) 2003-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007715B1 (ru) Ингибиторы вирусной полимеразы
AU2002313410A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure
AU2002355150A1 (en) Hepatitis C virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure
EP1411928A1 (en) Viral polymerase inhibitors
EA009323B1 (ru) Ингибиторы вирусной полимеразы
ZA200400240B (en) Viral polymerase inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU