CN102424680A - 病毒聚合酶抑制剂 - Google Patents

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格尔里兹.法扎尔
西尔维.古利特
乔治.库科尔杰
马丁.波伊里尔
尤拉.S.桑特里佐斯
埃里克.乔利科尤尔
詹姆斯.吉拉德
马克-安德烈.波帕特
琼.兰考特
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Abstract

本发明涉及作为HCV NS5B聚合酶抑制剂的式I所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体，其盐或衍生物，其中：A、R2、B、K、L、M、Y1、Z、R7、R8、Q、Y2和R9如说明书中所定义。

Description

病毒聚合酶抑制剂
本申请是中国发明申请(发明名称：病毒聚合酶抑制剂；申请号：02818790.3；申请日：2002年07月18日)的分案申请。 
发明技术领域 
本发明涉及RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，尤其在黄病毒科(Flaviviridae)家族内的那些病毒聚合酶，更具体地为HCV聚合酶。 
发明背景 
估计美国每年约有30,000个C型肝炎病毒(HCV)感染新病例(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，74：2046-2051)。HCV不易被宿主的免疫学防卸系统所清除；多如85％的受HCV感染的人变成慢性感染。这些持续感染的许多人患慢性肝疾病，包含肝硬化及肝细胞癌瘤(Hoofnagle，J.H.；1997；肝病学26：15S-20S*)。估计全世界约有170百万个HCV携带者，且HCV-关联的末期肝疾病现在为肝移植的首要病因。仅美国，每年C型肝炎死亡例为8,000至10,000例。由于缺乏有效的介入措施，该数目预期在未来10至20年内将为现在的3倍。尚无疫苗可预防HCV感染。以干扰素或干扰素与利巴韦林(ribavirin)长期治疗慢性感染的病患为目前唯一认可的疗法，但其仅在小于50％的病例中达到持续反应(Lindsay，K.L.；1997；肝病学26：71S-77S*，以及Reichard，O.；Schvarcz，R.；Weiland，O.；1997肝病学26：108S-111S*)。 
HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)肝病毒属，其包括三类小被膜正链RNA病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridae：the virus and their replication”；pp931-960，in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(编辑)；L ippincott Raven出版社，费城Pa.*)。HCV的9.6kb基因组由侧端具有5′及3′非转译区域(NTR′s)的长开放读取框架(ORF)所构成。该HCV 5′NTR的长度为341核苷酸且功能为作为帽-独立翻译起始时内部核糖体进入位置(Lemon，S.H.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8：274-288*)。该HCV多蛋白在翻译同时 或之后断裂成至少10个独立多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol.Immunol.242：55-84*)。结构蛋白质源自多蛋白N-端部位的讯号肽酶。两种病毒蛋白酶可调节下游断裂产生非结构(NS)蛋白质，其功能是作为HCV RNA复制酶的成分。NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一并催化NS2/3位置的顺式断裂。NS3相同部位亦编码NS3-4A丝胺酸蛋白酶的催化功能区域并在四个下游位置断裂。NS3的C-端三分之二在HCV分离出物中高度保守，具有RNA-结合、RNA-刺激的NTP酶及RNA解旋活性。虽然NS4B及NS5A磷酸蛋白质亦为复制酶的类似成分，但其特定角色尚未知。该C-端聚蛋白断裂产物，NS5B，为HCV复制酶加工RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的延长次单元(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.15：12-22*；及Lohmann，V.；Korner，F.；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；病毒学期刊，71：8416-8428*)。近年已证明破坏NS5B活性的突变作用于黑猩猩模型中阻碍RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，74：2046-2051*)。 
开发新颖及特异的抗-HCV治疗为需优先考虑的事，并且复制必要的病毒-特异功能是了开发药物的最吸引人的靶标。哺乳类中无RNA依赖性RNA聚合酶，并且该酶似乎为病毒复制所必须的事实提示NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶标。WO00/06529报导α，γ-二酮酸类的NS5B抑制剂。WO00/13708、WO00/10573、WO00/18231及WO01/47883报导提出用于HCV治疗的NS5B抑制剂。 
发明概述 
因此本发明的目的是提供一种具有改良的抗HCV聚合酶的抑制活性的新系列化合物。 
本发明第一方面，提供一种式I所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体： 
Figure BDA0000101355420000021
其中： 
A为O、S、NR1或CR1，其中R1选自：H、任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基： 
-卤素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基或Het任选地被R10取代；或 
两个R12共价键合并与其所连接的氮一起形成5、6或7-员饱和杂环； 
----代表单键或双键； 
R2选自卤素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6链烯基)、(C3-7)环烷基、(C2-6炔基)、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，该R21及R22可任选地被R20取代； 
或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3， 
其中R3选自(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 
该烷基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、芳基、Het、烷基-芳基及烷基-Het任选地被1至4个选自卤素或下列的取代基取代： 
a)任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基： 
-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6)烷基Het；或 
-N(R32)2，其中各R32独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R32与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
b)OR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het； 
c)SR34，其中R34为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及 
d)N(R35)2，其中各R35独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R35与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
K为N或CR4，其中R4为H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或R4为OR41或SR41、COR41或NR41COR41，其中各R41独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基)-(C3-7)环烷基；或R4为NR42R43，其中R42及R43各独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或R42及R43两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
L为N或CR5，其中R5如上述R4定义； 
M为N或CR7，其中R7如上述R4定义； 
Y1为O或S； 
Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的C1-6烷基： 
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为经R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为H或未取代的烷基的时候，R112不为H或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取 代； 
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；及 
其中R150定义为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为任选被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
或Z为OR6，其中R6是被下列基团取代的(C1-6烷基)芳基： 
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基、烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基； 
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起 共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中R108a与R108相同，但不为H或未取代的C1-6烷基； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或为取代的烷基，R112不为氢或取代的烷基，或R112为COOR115或SO2R115a，其中R115为氢、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与或R115相同，但不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代的烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代； 
其中R150定义为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基； 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定义； 
或Z为OR6，其中R6是C3-6环烷基、C2-6链烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)-Het，其中该环烷基、链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)-Het任选被R60取代； 
或Z为N(R6a)R6，其中R6a是氢或C1-6烷基，且 
R6为任选被下述基团取代的C1-6烷基： 
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、硝基、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
被R150a取代的(C1-6)烷基、被R150取代的卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述基团任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为卤素、OH、O(C1-6烷基)、COOH、COO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2； 
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为氢或未取代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 -1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地 被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定义； 
或Z为N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6是(C3-6)环烷基、(C2-6) 链烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、链烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被R60取代； 
或Z为OR6或N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6为 
Figure BDA0000101355420000171
其中R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het均任选地被R70取代；或 
R7及R8一起共价键合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8共价键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环； 
Y2为O或S； 
R9为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R90取代；或 
R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环； 
Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其均任选地被下列取代： 
Figure BDA0000101355420000172
或其盐或衍生物； 
其中Het定义为含1至4个选自O、N及S杂原子的5-或6-员杂环或含1至5个选自O、N及S杂原子的9-或10-员杂双环；及 
R10、R20、R60、R70、R90及R100各定义为： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基， 其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；且 
其中R150定义为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂 原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷 基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；且 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
或其盐， 
条件是当A是CH，R2为苯基或N-丁基，B为NR3，R3为甲基，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为氧，并且Z为NHR6，则R6不为 
Figure BDA0000101355420000221
此外，本发明第一方面，提供了一种式Ia所示的化合物： 
Figure BDA0000101355420000222
其中 
A为O、S、NR1或CR1； 
B为NR3或CR3； 
R1选自H、(C1-6)烷基、苄基、(C1-6烷基)-(C6-10芳基)、(C1-6烷基)-5-或6-员杂环，5-或6-员杂环，其中所述的杂环基具有1-4个选自O、N和S的杂原子， 
其中所述的苄基和所述的杂原子任选地被1-4取代基取代，所述的取代基选自：COOH、COO(C1-6烷基)、卤素和(C1-6烷基)； 
R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、苯基、具有1～4个选自O、N和S杂原子5-或6-员杂环、吡啶-N-氧化物，和具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环， 
所述的苯基、杂环和杂双环任选地被1～4个取代基取代，所述的取代基选自卤素、C(卤素)3、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2和N(C1-6 烷基)2； 
R3选自具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-、6-或7-员杂环、降冰片烷、(C3-7)环烷基和(C3-7)环烷基-(C1-6烷基)； 
M为N、CR4或COR5，其中R4选自H、卤素和(C1-6烷基)；和R5选自H和(C1-6烷基)； 
K和L为N或CH； 
-----代表单键或双键； 
Y为O或S； 
Z为OR6或NR6R6a
R6选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-6)环烷基(C2-6)链烯基、(C6-10)芳基(C2-6)链烯基、N{(C1-6)烷基}2、NHCOO(C1-6)烷基(C6-10)芳基、NHCO(C6-10)芳基、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6)烷基-5-或6-原子杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-原子杂双环； 
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基、杂环均任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自：OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羟基、苯基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子5-或6-员杂环， 
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基和杂环任选地被1～4个取代基取代，所述的取代基选自：(C1-6烷基)、CF3、OH、COOH、NHC(C1-6烷基)2、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2； 
具有1-4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环，所述的杂双环任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自： 
卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、 -NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、 
Figure BDA0000101355420000241
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3和-NHSO2CF3；任选地被1～4个取代基取代的6-或10-元芳基，所述的取代基选自： 
卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、 
Figure BDA0000101355420000242
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、和-NHSO2CF3；香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)、C(卤素)3、-NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰基、-O(C1-6烷基)-Het； 
R6a为H或(C1-6烷基)，其与R7或R8共价相连形成吡咯烷； 
或Z为 
Figure BDA0000101355420000251
其中 
W为CR7R8，其中R7和R8均独立地为H、(C1-6烷基)、(C3-7环烷基)、(C1-6烷基)苯基、(C1-6烷基)-(C3-7环烷基)、(C3-7环烷基)-(C1-6烷基)、(C3-7环烷基)-(C2-4链烯基)、(C1-6烷基)-OH、苯基、CH2联苯基、具有1～4个选自O、N和S、杂原子的5-或6-员杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-5-或6-员杂环、或具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-9-或10-元杂双环， 
或R7和R8共价相连形成(C3-7环烷基)、具有1～4个选自O、N和S杂原子4-、5-或6-员杂环；或R7或R8之一与R9共价相连形成吡咯烷； 
其中所述的烷基、环烷基、杂环、杂双环、苯基任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自OH、COOH、(C1-6烷基)、(C2-4链烯基)、CONH2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6烷基)2、NHCOCONH(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NHC(＝NH)NH2、卤素和COO(C1-6烷基)； 
R9为H或(C1-6烷基)；以及 
Q选自(C1-3烷基)CONH芳基、6-、9-、或10-元芳基、联苯基、具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-原子杂环以及具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环； 
其中所述的芳基、联苯基、杂环和杂双环均任选地被1～4个取代基取代，所述的取代基选自OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基COOH、(C1-6烷基)(C2-4炔基)、(C1-6)烷基-羟基、苯基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-元第二杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子NH-5-或6-元第二杂环， 
其中所述的第二杂环和苯基任选地用1～4个取代基取代，所述 的取代基选自(C1-6烷基)、CF3、OH、(C1-6烷基)COOH、O(C1-6烷基)COOH、(C1-6烷基)COO(C1-6烷基)、CH2苯基、COO(C1-6烷基)、(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、COOH、NCH(C1-6烷基)2、 
NCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、卤素和N(C1-6烷基)2；卤素、OPO3H、苄基、磺酰胺基、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6烷基)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH 
其中所述的链烯基任选地用1～2个(C1-6烷基)取代基取代，(C2-4链烯基)COO(C1-6烷基)、四唑基、COOH、三唑基、OH、NO2、NH2、、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-6烷基)COOH、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、-NHCOCOOH  、-NHCOCONHOH  、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、 
Figure BDA0000101355420000261
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)2、C(卤素)3、-NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰基、-CONH(C1-6烷基)、-CO(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CO-NH-丙氨酰基、-CONH(C2-4)烷基N(C1-6烷基)2、-CONH(C2-4)烷基-Het、-CONH(C2-4)烷基-(COOH)-Het、-CONH(C1-2烷基)(OH)(C1-2烷基)OH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C6-10芳基)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)芳基-COOH、-CONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C6-10)芳 基-(C1-6)烷基-COOH和-CONH(C6-10)芳基-(C2-6)链烯基-COOH，或其盐。 
本发明第三方面是提供式I化合物或其可药用盐用作由HCV编码的酶NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂。 
本发明第四方面是提供式I化合物或其可药用盐用作HCV复制的抑制剂。 
本发明第五方面是提供一种治疗或预防哺乳类中HCV感染的方法，包括对哺乳类施用有效量的式I化合物或其可药用盐。 
本发明第六方面是提供一种治疗或预防HCV感染的药物组合物，包括有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体。 
依据特定具体实施方案，本发明的药物组合物包括其他免疫调节剂。其他免疫调节器包含(但不限于)α-、β-、δ-、γ-及ω-干扰素。 
依据另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括抗病素剂。抗病毒剂实例包含利巴韦林(ribavirin)及金刚烷胺(amantadine)。 
依据另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括其他HCV蛋白酶的抑制剂。 
依据又另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括HCV生命周期中其他靶标如解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。 
本发明第七方面是提供式I化合物在用于制备供治疗HCV感染的药物中的用途。 
本发明第八方面是提供式I化合物用以预防HCV感染的用途。 
本发明第九方面是提供式I化合物作为HCV聚合酶抑制剂的用途。 
本发明第十方面是提供式(1a)或(1b)的中间体： 
其中A、B、K、L和M如本文所述，且PG为氢或羧基保护基。 
本发明第十一方面是提供一种制造式(iii)化合物的方法： 
Figure BDA0000101355420000281
其中A、R2、B、K、L和M及PG如本文所述， 
该方法包括： 
a)在金属催化剂(如，例如Pd、Ni、Ru、Cu)、碱和添加剂(如膦配体、Cu盐、Li盐、铵盐、CsF)存在下及在合适的溶剂中将中间体(1a) 
Figure BDA0000101355420000282
与R2-X偶联，其中R1、R3、K、L、M和PG如本文所定义，且X为(但不限于)：Sn(C1-6烷基)3、Sn(芳基)3、金属卤化物、B(OH)2和B(O(C1-6)烷基)2以产生式(iii)化合物。 
本发明第十一方面的替代性方面中，提供了一种制备式(iii)化合物的方法， 
Figure BDA0000101355420000283
其中A、R2、B、K、L、M和PG如这里所定义， 
该方法包括： 
a)在金属催化剂(例如，如Pd、Ni、Ru、Cu)、碱和添加剂(如膦配体、Cu盐、Li盐、铵盐、CsF)存在下在合适的溶剂中，将中间体(1b) 
Figure BDA0000101355420000284
与R2-X′偶联，其中X′为卤化物、OSO2(C1-6烷基)、OSO2Ar、OSO2CF3等，且M为金属如Li、Sn(C1-6烷基)3、Sn(芳基)3、B(OH)2、B(OC1-6烷基)2、金属卤化物，以产生式(iii)化合物。 
在本发明的第十三方面，提供了式1c表示的中间体化合物： 
Figure BDA0000101355420000291
其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如这里所定义，或其盐或其衍生物。 
本发明第十四方面提供了一种制备式I化合物的方法，包括： 
a)在包含非质子溶剂或无溶剂、偶联剂的混合物中，在约20℃～约170℃的温度下，将中间体1c： 
Figure BDA0000101355420000292
与胺Q-NH2偶联以制备式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L和M如这里定义。 
本发明第十五方面，提供了式1d表示的中间体化合物： 
Figure BDA0000101355420000293
其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如这里所定义或其盐或衍生物。 
本发明第十六方面是提供一种制造式I化合物的方法，包括： 
a)在含非质子溶剂或无溶剂以及偶合剂的混合物中，在约20℃至约170℃的温度下，将中间体1e 
Figure BDA0000101355420000294
与胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中R1、R2、R3、R7、R8、Q、K、L及M如本文定义。 
本发明第十七方面是提供一种治疗或预防哺乳类HCV感染的方法，包括对哺乳类施用有效量的式I化合物或其可药用盐以及其他抗-HCV药剂。 
发明详述 
定义 
文中使用下列定义，除非另有说明： 
本文单独或与其他基团组合使用的“(C1-3)烷基”、“(C1-4)烷基”或“(C1-6)烷基”包含分别含有达3、4及6个碳原子的非环状直链或分支链烷基。此基团实例包含甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基。 
本文单独或与其他基团组合使用的“(C2-6)链烯基”包含含2至6个碳原子的不饱和非环状直链基团。 
本文单独或与其他基组合使用的“(C2-6)炔基”包含含2至6个碳原子的不饱和非环状直链sp杂化的基团。 
本文单独或与其他基团组合使用的“(C3-7)环烷基”意指含3至7个碳原子的环烷基且包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。 
本文单独或与其他基团组合使用的“(C5-7)环烯基”意指含5至7个碳原子的不饱和环状基团。 
本文所用的“羧基保护基”定义在偶合期间可使用的保护基且列于Greene，“有机化学的保护基”，John Wiley & Sons，纽约(1981)及“肽：分析、合成、生物学”，卷3，学院出版社，纽约(1981)，其公开引入本文供参考。 
C-端残基的α-保护基一般保护为酯(CPG)，其可断裂获得羧酸。可用的保护基包含：1)烷基酯，如甲酯、三甲基硅烷基乙酯及叔丁酯，2)芳烷基酯如苄基及取代的苄基，或3)可在温和碱处理或温和还原方式断裂的酯如三氯乙基及苯酰基酯。 
本文单独或与其他基团组合使用的“芳基”或“6-或10-员芳基”意指含6或10个碳原子的芳香基团，例如苯基或萘基。 
本文所用的杂原子意指O、S或N。 
本文单独或与其他基团组合使用的“杂环”意指自含1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的5-、6-或7-员饱和或不饱和(包含芳族)杂环除去氢所衍生的 单价基团。再者，本文所用“杂双环”意指与一或多个其他环稠合的上述定义杂环，该其他环可为杂环或任何其他环。此杂环实例包含(但不限于)吡咯烷、四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、香豆素、乙丙酰胺、二氮杂卓、1H-咪唑、异恶唑、噻唑、四唑、哌啶、1，4-二氧杂环己烷、4-吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、噻唑并[4，5-6]吡啶、喹啉或吲哚或下列杂环： 
本文单独或与其他基团组合使用的“9-或10-员杂双环”或“杂双环”意指与一或多个其他环稠合的上述定义杂环，该其他环可为杂环或任何其他环。此杂双环实例包含(但不限于)噻唑并[4，5-b]吡啶、喹啉或吲哚或下列基团： 
Figure BDA0000101355420000312
本文所用的“Het”定义为含有1至4个选自O、N及S的5-或6-员杂环或含有1至5个选自O、N及S的9-或10-员杂双环。 
本文所用的“卤基”意指卤原子且包含氟、氯、溴及碘。 
本文所用“卤代烷基”意指各氢原子可依次经卤素原子取代的上述定义的烷基，例如CH2Br或CF3。 
本文所用的“金属卤化物”意指用于金属催化交叉偶联反应中的键合至卤素原子的任何金属。此金属卤化物实例包含(但不限于)-MgCl、-CuCl、-ZnCl等。 
本文所用的“OH”代表羟基。本技术领域普通技术人员熟悉该羟基可经官能基均等物取代。本发明所涵盖的此官能基等价基团包含(但不限于)醚、氢硫基以及一级、二级或三级胺。 
本文所用的“SH”代表氢硫基。包含在本发明范围内为若存在“SH”或 “SR”基时，其亦可经任何适当氧化态如SOR、SO2R或SO3R取代。 
当“被取代”一词与具有一个以上部分的基团如C1-6烷基-芳基或C1-6烷基-Het的基连用时，这种取代应用至该两部分，亦即烷基及芳基或Het基团均可被所定义的取代基取代。 
本文所用的“COOH”代表羧酸基团。本领域普通技术人员熟知该羧酸可经官能基等价基团取代。本发明所涵盖的此官能基等价基团包含(但不限于)酯、酰胺、硼酸或四唑。 
本文所用的“官能基等价基团”意指可藉具有类似电子、杂化或键合性质的另一元素置换的元素或其被取代的衍生物。 
本文所用的“钯催化剂”意指用于交叉偶联反应中并键合到离去基团的钯(0)、钯(2)。此钯催化剂实例包含(但不限于)Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2等。 
本文所用的“衍生物”意指“可检测标记”、“亲和性标记”或“光反应性基团”。“可检测标记”代表可键合至聚合酶的任何基团或本发明化合物，当化合物与聚合酶靶标结合时，此标记可直接或间接地辨识该化合物，因而可检测、测量或定量。此“标记”实例欲包含(但不限于)萤光标记、化学发光标记、显色标记、酶标记基因、放射活性同位素及亲和性标记如生物素。此标记借助已知方法连接至化合物或聚合酶上。“亲和性标记”意指一种配体(连接到聚合酶或本发明的化合物上)，利用其对受体的强亲和性从溶液中萃取配体连接的实体。此配位体实例包含生物素或其衍生物、组胺酸多肽、聚精胺酸、直链淀粉部分或由特异抗体所辨识的特定抗原决定族。此亲和性标记可用公知方法附接至该化合物或聚合酶。 
“光反应性基团”意指光活化后从惰性基团转化成反应性物种，如游离基。此基团实例包含(但不限于)二苯甲酮、叠氮化物等。 
本文所用“可药用盐”包含衍生自可药用碱且非毒性的那些盐。适当碱实例包含胆碱、乙醇胺及乙二胺。Na+、K+及Ca++盐包括在本发明范围内(亦参见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1997)，66，1-19，其内容引入作为参考)。 
优选的实施方案 
优选地，本发明化合物具有下式(II)结构： 
Figure BDA0000101355420000331
其中，优选地，A为O、S或NR1。 
更优选地，A为NR1。 
优选地，本发明化合物具有下式(III)结构： 
Figure BDA0000101355420000332
其中优选地，B为NR3。 
对于式(II)及(III)化合物，优选地，M、K和L为CH或N。更优选地M、K和L为CH。 
更优选地，本发明化合物具有下式结构： 
Figure BDA0000101355420000333
R 1
优选地，R1选自H或(C1-6)烷基。更优选地R1为H、CH3、异丙基或异丁基。甚至更优选地R1为H或CH3。最优选地R1为CH3。 
R 2
优选地，R2为CON(R22)2，其中各R22独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环； 
或R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het；其中该烷基、卤代烷基、(C2-6)烷基、(C5-7)环烯基、芳基或Het任选地被R20取代，其中R20定义如下： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150优选为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代； 
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het及杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任 选地被R160取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地，R2选自芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或双取代：卤基、卤代烷基、N3或 
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基； 
b)(C1-6)烷氧基； 
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成含氮杂环，各该烷基、环烷基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被卤素或下列取代基取代：-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价键合一起与其键合的氮形成含氮杂环； 
f)NHCOR117，其中R117为(C1-6)烷基、O(C1-6)烷基或O(C3-7)环烷基； 
i)CO-芳基；及 
k)CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、CONH-芳基或CONHC1-6烷基芳基。 
更优选地，R2为芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或双取代：卤素、卤代烷基或 
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基； 
b)(C1-6)烷氧基；及 
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成含氮杂环，各该烷基任选地被卤素或下列取代基取代： 
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价键合一起与其键合的氮形成含氮杂环。 
更优选地，R2为苯基或选自下列基团地杂环基： 
Figure BDA0000101355420000381
Figure BDA0000101355420000382
其任选被如上定义所取代。 
更优选地，R2选自： 
H、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH＝CH2、 
Figure BDA0000101355420000383
Figure BDA0000101355420000401
更优选地，R2选自： 
Figure BDA0000101355420000402
Figure BDA0000101355420000411
最优选地，R2选自： 
Figure BDA0000101355420000412
R 3 ：
优选地，R3选自(C3-7)环烷基、(C3-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基或Het。更优选地，R3为(C3-7)环烷基。最优选地R3为环戊基或环己基。 
Y：
优选地，Y1为O。 
Z：
优选地，Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的C1-6烷基： 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、 炔基、烷基-环烷基均任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基； 
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中R108a与R108一致，但不为氢或未取代的C1-6烷基； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或未取代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R112也为COOR115或SO2R115a，其中R115为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与R115一致，但不为氢或未取代的烷基；或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代的烷基；或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150是： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立 为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120共价键合一起并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及R162如上定义。 
优选地，Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的(C1-6烷基)芳基： 
a)经R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基及烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基； 
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基和芳基，该烷基和芳基任选地被R150取代，其中R108a与R108相同但不为H或未取代C1-6烷基； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、(C1-6) 烷基，条件是R111为H或未取代的C1-6烷基时，R112不为H或未取代的C1-6烷基；或R112为COOR115或SO2R115a，其中R115为H、(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，R115a为被R150取代的(C1-6烷基)或(C1-6)烷基芳基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het，该(C3-7)环烷基、芳基、Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基和Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，条件是当R129为H或未取代的烷基，R130不为H或未取代的烷基，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，该烷基、环烷基、芳基、Het任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；以及 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162如上定义。 
更优选地，Z为OR6，其中R6为(C2-6)链烯基、(C1-6烷基)-Het，所述的链烯基或烷基-Het任选地被R60取代，其中R60为： 
-1-4个卤素；或 
-1-4个选自下列的基团： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价结合至R119并与其连接的氮原子形成形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地，R60为 
-1-4个卤素；或 
-1-4个选自下列的基团： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基，该烷基、芳基任选地被R150取代；； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115a，其中R115为(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基或Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基芳基或Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het，任选地经R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H或任选地被R150取代的(C1-6)烷基； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和 Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基和Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)或芳基，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该(C1-6)烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H或(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地，Z为N(R6a)R6，其中R6a为H、(C1-6烷基)。更优选地R6a为H。 
优选地，R6为(C2-6)烯基、芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被下列取代基取代： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2NH(C1-6)烷基或SO2NHC(O)(C1-6)烷基； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或 O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中优选地R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地R6为(C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被下列取代： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SH、S(C1-6)烷基、SO3H、SO2NH(C1-6烷基)或SO2NHC(O)C1-6烷基； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该烷基、 环烷基任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中优选地R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SH、S(C1-6烷基)、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中优选地R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、 CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基。 
更优选地R6为(C2-6)链烯基、苯基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该链烯基、苯基和所述烷基-芳基的烷基部分或烷基-Het均任选地被1-3个下列取代基取代： 
a)(C1-6)烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、其均任选地被下列取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(Me)或N(Me)2取代； 
e)NHR112，其中R112为芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，该芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOH； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
l)苯基、Het，其均任选地被R150取代； 
其中R150选自： 
-1至2个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基； 
-1至2个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被COOH或CONH2取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基，该烷基任选地被COOH取代； 
h)NHCOCOOH； 
j)COOH；及 
k)CONH2。 
优选地，Z为 
Figure BDA0000101355420000601
Figure BDA0000101355420000611
联氨：
最佳地，R6为： 
Figure BDA0000101355420000612
其中，优选地R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基芳基)、(C1-6烷基)-Het任选地被R70取代；或 
R7及R8共价键合一起形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8之一共价键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环；其中，优选地R70选自： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2，其中R108为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H或(C1-6)烷基。 
更优选地，R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任选地被1至4个卤素或选自下列的基团取代： 
a)(C1-6)烷基；及 
b)N(R8a′)2、COR8a或SO2R8a″COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a′)2、COCON(R8a′)2，其中各R8a或R8a′独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或各R8a′独立共价键合一起并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R8a″独立为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基， 
或R7及R8共价键合一起形成(C3-7)环烷基、含1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环。 
更优选地R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het；或R7及R8共价键合一起形成环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃或五亚甲基硫醚； 
其中该烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)- 芳基、(C1-6烷基)-Het、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃或五亚甲基硫醚任选地被选自下列的取代基取代： 
a)(C1-6)烷基；及 
d)NH2、N(CH2CH)2、COCH3或SO2CH3。 
更优选地R7及R8选自： 
Figure BDA0000101355420000651
以及R7及R8一起形成： 
Figure BDA0000101355420000652
更优选地，R7及R8选自： 
Figure BDA0000101355420000661
R 9 ：
优选地，R9为H；或R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环。 
更优选地，R9为H。 
Q：
优选地，Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基芳基、(C1-6)烷基Het，其均任选地被下列基团取代： 
Figure BDA0000101355420000662
其中R100为： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108，其中R108为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，所有基团任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任选地被下列基取代： 
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至4个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及R124独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代； 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代； 
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自： 
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het，该烷基、环烷基、芳基及Het任选地被R160取代； 
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代； 
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代； 
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代； 
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)，或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及 
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代； 
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。 
更优选地，Q为6-或10-员芳基或Het，其均任选地被下列基团取代： 
-1至3个卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)； 
d)SO2NR108，其中R108为H或(C1-6)烷基； 
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H或(C1-6)烷基； 
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基； 
g)NHCONR119R120，其中R119及R120各为H或(C1-6)烷基； 
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H或(C1-6)烷基； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基； 
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基； 
l)6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；及其中，优选地R150选自： 
-1至3个卤素；或 
-1至3个选自下列的取代基： 
a)第一个(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被四唑、OR102、COOR102取代，其中R102为H或(C1-6)烷基； 
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)； 
d)SO2NHR108，其中R108为H或(C1-6)烷基； 
e)NR111R112，其中R111及R112均独立为H或(C1-6)烷基； 
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基；及 
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H或(C1-6)烷基； 
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基；及 
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基。 
更优选地，Q选自： 
Figure BDA0000101355420000731
Figure BDA0000101355420000751
最优选地，Q为： 
Figure BDA0000101355420000752
Figure BDA0000101355420000761
具体实施方案
本发明范围包含表1至9所列的所有式I化合物。 
聚合酶活性 
式(I)化合物对通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶进行RNA合成的抑制活性，可通过测量RNA依赖性RNA聚合酶的活性的任何分析来证明。适当分析述于实施例中。 
对RNA依赖性RNA聚合酶活性的特异性 
为了证明本发明化合物通过特异地抑制HCV聚合酶而作用，所述化合物可在DNA依赖性RNA聚合酶分析中测试抑制活性。 
当式(I)化合物或其治疗可接受性盐作为抗病毒剂时，其可经口、局部或全身性地对哺乳类如人类、免或小鼠给药，其是在包括一或多种可药用载体的溶媒中进行给药，比例由化合物的溶解度及化学性质、选择的给药途径及标准生物操作决定。 
就口服投药而言，化合物或其治疗可接受性盐可调配成单位剂型如胶囊或片剂，在可药用载体中各含有预定量的活性成分，范围自25至500毫克。 
对局部给药而言，该化合物可在可药用载剂中调配为含0.1至5％，优选0.5至5％的活性剂。此调配物可呈溶液、乳剂或洗剂。 
对非经肠道给药而言，式(I)化合物可通过静脉内、皮下或肌肉内注射给药，与可药用载剂或载体组合给药。对注射投药，优选地使用化合物在无菌 水性载剂的溶液，亦可含有其他溶质如缓冲剂或防腐剂以及足量可药用盐或葡萄糖以使溶液等张。 
上述调配物的适宜载剂或载体述于医药参考书如“雷明顿(Remington′s)制药科学及实务”，第19版，Mack出版公司，依士顿，Penn.，1995或“医药剂型及药物输送系统”，第6版，H.C.Ansel等人编辑，Williams & Wikins，Baltimore，Maryland，1995。 
化合物剂量将随给药剂型及所选用特定活性成分而异。再者，其随治疗的特定患者而异。通常，治疗以小量增量开始直至达到该条件下的最佳效果。通常，式I化合物最宜以通常可获得抗病毒有效结果而不引起任何有害或不利副作用的浓度水平进行给药。 
就口服给药而言，化合物或其治疗可接受性盐是以每天每公斤体重10至200毫克的范围给药，优选地为每公斤25至150毫克的范围。 
就全身性给药而言，式(I)化合物以每天每公斤体重10毫克至150毫克的范围给药，但可如前述变化。最佳使用每天每公斤体重10毫克至200毫克的剂量范围以达有效结果。 
当本发明组合物包括组合式I化合物及一或多种其他治疗或预防剂时，化合物及该其他药剂两者需为通常单一疗法中所用剂量的约10至100％剂量水平，更优选约10至80％。当这些化合物或其可药用盐与可药用载体一起调配时，所得组合物可对哺乳类如人类体内给药，以抑制HCV聚合酶或治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗亦可使用本发明化合物组合其他药剂而实现，所述其他药剂包含(但不限于)免疫调节剂如α-、β-或γ-干扰剂；其他抗病毒剂如利巴韦林及金刚烷胺；其他HCVNS5B聚合酶的抑制剂；HCV生命周期中其他靶标包含(但不限于)解旋酶、NS2/3蛋白酶、NS蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂；或其组合。其他药剂可与本发明化合物组合以产生单一剂型。或者这些其他药剂可以多剂量剂型的一部分对哺乳类另外给药。 
方法及合成 
本发明的吲哚衍生物或类似物可从已知的单环芳族化合物、采用已知的文献顺序如J.W.Ellingboe等人(四面体通讯1997，38，7963)及S.Cacchi等人(四面体通讯1992，33，3915)进行制备。下述反应式1举例说明了这些方法如 何合成本发明的式1化合物，其中R1、R2、R3、R6、K、L及M如本文所述。 
反应式1 
Figure BDA0000101355420000781
在进行反应式1所述路线中，将3-三氟乙酰胺基-4-磺苯甲酸I(i)的适当保护形式在金属催化剂(如钯金属配合物如PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4等)、碱(Et3N、DIEA等或无机碱盐包含金属碳酸盐、氟化物及磷酸盐)存在下，以及任选地在其他膦配位体(三芳基或杂芳基膦、dppe、dppf、dppp等)存在下，与炔I(ii)反应。此反应的适当溶剂包含DMF、二 
Figure DEST_PATH_GDA0000129549640000022
烷、THF、DME、甲苯、MeCN、DMA等在20℃至170℃的温度进行，或在无溶剂下使成分一起加热而进行。或者，交叉偶合反应可在适当保护形式的3-胺基-4-碘苯甲酸酯上进行，且胺基可在随后步骤如J.W.Ellingboe等人(四面体通讯1997，38，7963)中进行三氟乙酰化。上述二芳基炔I(iii)与烯醇三氟甲烷磺酸酯在类似于上述的交叉偶合条件下反应，使双键氢化后获得吲哚衍生物I(iv)。烯醇三氟甲烷磺酸酯为已知的，且可从相应酮类通过已知方法制备出来(例如环己烯三氟甲烷磺酸酯可从环己酮、三氟甲烷磺酸酐及位阻有机碱如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶制备)。最初存在于R1的双键的氢化可以氢气或氢给予体(甲酸铵、甲酸等)在金属催化剂(优选地Pd)存在下，在适当溶剂(低级烷醇、THF等)中进行。 
最后，I(iv)中酯保护基水解后，将所得的6-羧基吲哚衍生物I(v)通过与式H2N-R6的适当胺偶合而转化成式1化合物。6-吲哚羧酸与胺H2N-R6的缩合可使用标准酰胺键形成试剂如TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁酯等形成或通过在与胺缩合前转化成相应酰氯使羧基活化而完成。从步骤后除去任何残留的保护基获得式1化合物。 
或者，式1化合物可通过文献所述方法如P.Gharagozloo等人(四面体1996，52，10185)或K.Freter(有机化学期刊1975，40，2525)的方法自原先存在的吲哚核进行制备。此方法在反应式2中进行了说明。 
反应式2 
Figure BDA0000101355420000791
在进行反应式2的路径中，市售6-吲哚羧酸2(i)(亦可依据S.Kamiya等人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)所述方法进行制备)作为起始物。将吲哚2(i)与酮2(ii)在碱性或酸性醛醇-型条件下反应。进行此缩合的适当条件包含强碱如碱金属氢氧化物、烷氧化物及氢化物在溶剂如低级烷醇(MeOH、EtOH、叔丁醇等)、THF、二 
Figure DEST_PATH_GDA0000129549640000032
烷、DMF、DMSO、DMA等在-20℃至120℃的反应温度范围中进行。或者，该缩合可在酸性条件下使用有机酸或无机酸 或两者进行。适当条件包含AcOH及磷酸水溶液的混合物在15℃至120℃的温度范围进行。 
将羧酸基使用已知方法保护成酯基(一般为低级烷基)后，若需要可用R3将吲哚氮烷化。吲哚衍生物的氮烷化反应条件为本技术领域的普通技术人员所熟知，且包括使用强碱如碱金属氢化物、氢氧化物、酰胺、烷氧化物及烷基金属，在适当溶剂(如THF、二 
Figure DEST_PATH_GDA0000129549640000041
烷、DME、DMF、MeCN、DMSO、醇等)中在-78℃至140℃的温度范围进行。R3的亲电子形式用于使吲哚阴离子的烷化。此亲电子物种包含碘化物、溴化物、氯化物及磺酸酯(甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、硼烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)。吲哚2(iv)的2-位卤化(一般为溴化，但亦可为碘化)获得2(v)。适当的卤化剂包含(例如)元素溴、N-溴代琥珀酰亚胺、吡啶三溴化物、二溴乙内酰胺及对应碘衍生物。此反应的适当溶剂为对参与反应的卤化剂呈惰性且包含例如烃、氯代烃(DCM、CCl4、CHCl3)、醚(THF、DME、二 
Figure DEST_PATH_GDA0000129549640000042
烷)、乙酸、乙酸乙酯、IPA及这些溶剂的混合物。反应温度范围自-40℃至100℃。如反应式2所示的吲哚溴化反应的替代性方法方法述于L.Chu(四面体通讯1997，38，3871)。 
2-溴吲哚衍生物2(v)可经由与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷衍生物的交叉偶合反应直接转化成完全取代的关键中间体I(v)。这些硼或锡有机金属物种为商业来源或可藉标准文献方法制备。与有基硼试剂的交叉偶合可利用文献报导的Suzuki交叉偶合反应的任何变化法进行。一般包含使用过渡金属催化剂(一般为Pd°)、三芳基或四芳基磷配位体、添加剂物如无机氯化物(如LiCl)及碱(一般为无机碱水溶液如碳酸钠或钾或磷酸钠或钾)。此反应一般在醇溶剂(EtOH)、DME、甲苯、THF等中在自25℃至140℃温度范围进行。 
与试剂的交叉偶合可藉文献中的Stille交叉偶合反应的任何变化进行。此一般包含使用过渡金属(一般为Pd°)、三芳基或四芳基磷配位体、添加物如无机氯化物(如LiCl)或碘化物(CuI)。此反应的适当溶剂包含甲苯、DMF、THF、DME等在25℃至140℃的温度范围进行。中间体I(v)然后如反应式1所述转化成式1化合物。 
或者，2-溴吲哚中间体2(v)可转金属化成有机锡物种(或有机锌)并在上述条件下用于Stille-型交叉偶合反应。在这种情况下，芳基及杂芳基卤化物(氯化物、溴化物、碘化物)或三氟甲烷磺酸盐用来导入R2。2-溴吲哚衍生物 2(v)转化成对应有机锡物种2(vi)是使用烷基锂试剂(如nBuLi或tert-BuLi)或使用锂金属经最初低温(一般-78℃至-30℃)卤素-金属交换而进行。接着过渡2-碘吲哚物种被三烷基锡卤化物(如nBu3SnCl或Me3SnCl)捕获。或者，该锂化吲哚中间体可以氯化锌捕获形成对应的有机锌酸盐，其亦可与芳族及杂芳族卤化物或三氟甲烷磺酸酯如例如M.Rowley(医药化学期刊，2001，44，1603)所述进行过渡金属-催化的交叉偶合反应。 
本发明亦包含其中羧酸在吲哚系统的5-位的式1化合物。这些化合物的合成是采用文献方法并如反应式3所述。 
反应式3 
Figure BDA0000101355420000811
进行反应式3所述的合成路径时，4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯3(i)与炔3(ii)采用A.Bedeschi等人(四面体通讯1997，38，2307)所述方法进行金属催化交叉偶合，获得2，3-二取代-5-碘羧酸酯3(iii)。该吲哚衍生物3(iii)接着以亲电的基R1基(卤化物、磺酸酯)在碱如碱金属氢氧化物、氟化物、氢化物、酰胺、烷基锂、磷酸碱等作用在氮上烷化，获得3(iv)。 
此烷化的适当溶剂包含DMF、DMA、DMSO、MeCN、THF、二 
Figure DEST_PATH_GDA0000129549640000052
烷、DME等。酯基以碱溶液皂化后，所得5-吲哚羧酸衍生物3(v)使用前述(反应式1)所述的酰胺键形成试剂与H2N-R6，获得式I化合物偶合。 
实施例 
本发明藉下列非限制实施例更详细说明。所有反应在氮或氩气中进行。温度为摄氏度。快速层析是在硅胶上进行。溶液百分比或比例表示体积对体积关系，除非另有说明。使用电喷雾质量分光计记录质谱分析。本文所用的缩写或符号包含： 
DIEA：二异丙基乙胺； 
DMAP：4-(二甲胺基)吡啶； 
DMSO：二甲基亚砜； 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺； 
Et：乙基； 
EtOAc：乙酸乙酯； 
Et2O：乙醚； 
HPLC：高效液相色谱； 
iPr：异丙基； 
Me：甲基； 
MeOH：甲醇； 
MeCN：乙腈； 
Ph：苯基； 
TBE：三-硼酸盐-EDTA； 
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐； 
TFA：三氟乙酸； 
TFAA：三氟乙酸酐； 
THF：四氢呋喃； 
MS(ES)：电喷雾质谱； 
PFU：噬斑形成单位； 
DEPC：焦碳酸二乙酯； 
DTT：二硫苏糖醇 
EDTA：乙二胺四乙酸盐 
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐 
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐 
EDAC：参见ECD 
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺 
HOBt：1-羟基苯并三唑 
ES+：电喷雾(正离子化) 
ES-：电喷雾(负离子化) 
DCM：二氯甲烷 
TBME：叔丁叔丁基甲基醚 
TLC：薄层层析 
AcOH：乙酸 
EtOH：乙醇 
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 
BOC：叔丁氧羰基 
Cbz：苄氧基羰基 
iPrOH：异丙醇 
NMP：N-甲基吡咯烷酮 
EDC：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 
RNAsin：由Promega公司上市的核糖核酶抑制剂 
Tris：2-胺基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇 
UMP：尿苷5′-单磷酸盐 
UTP：尿苷5′-三磷酸盐 
IPA：乙酸异丙酯 
实施例1-45说明合成本发明代表性化合物的方法。 
实施例1 
Figure BDA0000101355420000831
3-胺基-4-碘苯甲酸甲酯 
3-胺基-4-碘苯甲酸(13.35克，50.8毫摩尔)添加至MeOH(150毫升)中并添加SOCl2(4.8毫升，65.8毫摩尔，1.3当量)。混合物回流3小时接着减压蒸 发挥发物。残留物与MeOH共蒸馏三次接着真空干燥(15.23克)。 
3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯 
上述的苯胺衍生物(14.53克，52毫摩尔)溶于DCM(200毫升)及添加TFAA(15毫升，104毫摩尔)。暗紫色溶液回流过夜。减压除去挥发物及残留物通过硅胶短垫，使用DCM作为洗脱液。获得粉红色固体的所需产物(13.81克)。 
4-苯基乙炔基-3-(2，2，2，-三氟乙酰基胺基)苯甲酸甲酯 
上述碘化物(0.742克，2毫摩尔)、苯基乙炔(0.37毫升，3.9毫摩尔，1.7当量)及Et3N(6毫升)在氩气下装入干燥瓶中。添加PdCl2(PPh3)2(0.241克，0.3毫摩尔)及混合物在室温搅拌直至藉HPLC分析判断反应完全(约5小时)。反应混合物减压浓缩至一半体积及以水(80毫升)稀释。混合物以EtOAc(3×100毫升)萃取及有机萃取物以5％HCl(100毫升)、水(100毫升)及食盐水(40毫升)洗涤。以MgSO4干燥后，残留物藉快速层析使用20％EtOAc-己烷作为洗脱液纯化，获得褐色固体的所需交叉偶合炔(0.442克)。 
3-(环己烯基)-2-苯基吲哚6-羧酸甲酯 
火焰干燥的瓶中装入细粉无水K2CO3(0.153克，1.1毫摩尔)及上述的炔衍生物(0.390克，1.1毫摩尔)。添加无水DMF(4毫升)及悬浮液以氩气流脱气。添加衍生自环己酮的烯醇三氟甲烷磺酸酯(依A.G.Martinez，M.Hanack等人(杂环化学期刊，1988，25，1237或文献所述对等方法制备)(0.802克，3.3毫摩尔，3当量)，接着添加Pd(PPh3)4(0.086克，0.07毫摩尔)及混合物在室温搅拌8小时。真空除去DMF及残留物藉快速层析使用DCM作为洗脱液纯化(0.260克)。 
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸甲酯 
上述物质在20％Pd(OH)2上使用MeOH作为溶剂依常规方式进行氢化(1大气压氢气)。滤除催化剂后分离出所需环己烷吲哚。 
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸 
上述的甲酯(0.154克，0.15毫摩耳)于MeOH(10毫升)及2N NaOH(6毫升)的混合物中回流过夜直至藉HPLC分析显示水解完全。冷却至室温后，添加2N HCl(5毫升)接着添加AcOH至pH 7。减压除去MeOH，添加水(50毫升)及以EtOAc萃取产物。萃取物以水、食盐水洗涤及干燥(MgSO4)。减压除去挥发物获得淡橘色固体的标题吲哚羧酸(0.149克)。 
依循相同方法但使用2-乙炔基吡啶替代苯基乙炔，获得3-环己烷-2-(2-吡啶基)吲哚-6-羧酸。 
实施例2 
3-环己烯基-6-吲哚羧酸 
12升圆底瓶配置回流冷凝管及机械搅拌器，并向系统通入氮气。瓶中装入6-吲哚羧酸(300.00克，1.86摩尔，3当量)。接着添加MeOH(5.5升)。在室温搅拌10分钟后，添加环己酮(579毫升，5.58摩尔)。以10分钟分次添加甲醇的甲醇钠(25％w/w，2.6升，11.37摩尔，6.1当量)。混合物回流48小时。冷却至室温后，添加水(4升)及减压除去甲醇。残留水相以浓HCl(约1.2升)酸化至pH 1。过滤收集所得黄色沉淀，以水洗涤及在50℃真空下干燥。获得灰褐色固体的所需环己烷衍生物(451.0克，100％产率)。 
3-环己基-6-吲哚羧酸 
上述的不饱和衍生物在55psi氢气中于20％Pd(OH)2/C(10.25克)上使用1∶1THF-MeOH(2.5升)作为溶剂氢化20小时。滤除催化剂后，减压除去挥发物及残留物以己烷研磨。过滤收集灰褐色固体，以己烷洗涤及真空干燥(356.4克，78％产率)。 
3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯5升三颈瓶配置回流冷凝管及机械搅拌器，并将系统以氮气吹洗。于瓶中装入上述的吲哚羧酸(300.00克，1.233摩尔)及悬浮于MeOH(2升)中。滴加亚硫酰氯(5毫升，0.0685摩尔，0.05当量)及混合物回流48小时。减压除去挥发物及残留物以己烷研磨获得灰褐色固体，其以己烷洗涤及真空干燥(279.6克，88％产率)。 
2-溴-3-环乙基-6-吲哚羧酸甲酯 
采用L.Chu(四面体通讯1997，38，3871)的方法，将3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯(4.65克，18.07毫摩尔)溶于THF(80毫升)及CHCl3(80毫升)的混合物中。溶液于冰浴中冷却及添加吡啶 
Figure BDA0000101355420000861
溴化物过溴化物(吡啶三溴化物，7.22克，22.6毫摩尔，1.25当量)。在0℃搅拌1.5小时后，藉TLC判断反应完成。以CHCl3(200毫升)稀释，以1M NaHSO3(2×50毫升)、饱和HaHCO3水溶液(2×50毫升)及食盐水(50毫升)洗涤。以Na2SO4干燥后，减压除去溶剂及残留物自TBME-己烷结晶。过滤收集所需2-溴吲哚衍生物，以己烷洗涤及干燥(3.45克)。蒸发母液获得红色固体，其藉快速层析使用15％EtOAc的己烷纯化，获得3.62克纯物质。总产量为5.17克(85％产率)。 
实施例3 
芳基及杂芳基硼酸与2-溴吲哚衍生物的Suzuki交叉偶合的一般方法： 
芳族/杂芳族硼酸或酯衍生物与2-溴吲哚如实施例2所述者的交叉偶合反应可使用文献所述及本领域公知的标准金属催化的Suzuki交叉偶合反应的任何变化法进行。下列实施例用以说明此方法而非用来限制。 
3-环己基-2-呋喃-3-基1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
Figure BDA0000101355420000862
实施例2的2-溴吲哚(8.92克，26.5毫摩尔)、3-呋喃硼酸(B.P.Roques等 人，杂环化学期刊1975，12，195；4.45克，39.79毫摩尔，1.5当量)及LiCl(2.25克，53毫摩尔，2当量)溶于EtOH(100毫升)及甲苯(100毫升)的混合物中。添加1M Na2CO3水溶液(66毫升，66毫摩尔)并将混合物以氩气脱气45分钟。添加Pd(PPh3)4(3.06克，2.65毫摩尔，0.1当量)及混合物在75-85℃及氩气中搅拌过夜。减压除去挥发物及残留物再溶于EtOAc(500毫升)。溶液以水、饱和NaHCO3(100毫升)及食盐水(100毫升)洗涤。以MgSO4干燥及碳脱色后，混合物过滤及减压浓缩。残留油以TBME(20毫升)及己烷(40毫升)的混合物研磨，于冰中冷却及过滤收集沉淀固体，以冷却的25％TBME的己烷洗涤及干燥(3.09克)。上述研磨后的滤液及洗液合并，浓缩及藉快速层析使用10-25％EtOAc的己烷纯化，再获得4.36克产物。实施例3的2-(3-呋喃基)吲哚总产量为8.25克。 
实施例4 
Figure BDA0000101355420000871
3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯 
实施例2的3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯(150.00克，0.583摩尔)装入配备有机械搅拌器的3升3颈瓶中并以氮气吹拂。添加DMF(1升)及溶液于冰浴中冷却。小量添加NaH(60％油分散体，30.35克，0.759摩尔，1.3当量)(15分钟)及混合物在冷却下搅拌1小时。小部分添加碘甲烷(54.5毫升，0.876摩尔，1.5当量)，内温维持在5-10℃。反应混合物着在室温搅拌过夜。反应藉倒入冰-水(3升)中终止，形成乳色沉淀。过滤收集物质，以水洗涤及在45℃真空干燥(137.3克，86％产率)。 
2-溴-3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯 
上述的1-甲基吲哚衍生物(136.40克，0.503摩尔)装入配备有机械搅拌器的5升3颈瓶中并以氮气吹拂。添加CHCl3(750毫升)及THF(750毫升)及溶液冷却至0℃。小量添加吡啶三溴化物(吡啶 
Figure BDA0000101355420000881
溴化物过溴化物，185.13克，0.579摩尔，1.15当量)及混合物在0℃搅拌1小时。减压及室温下除去溶剂及残留物溶于EtOAc(3升)。溶液以水及食盐水洗条、干燥(脱色碳/MgSO4)及减压浓缩。残留物悬浮于TBME中及加热至50℃。悬浮液在冰箱中储存过夜及过滤收集乳色结晶产物。其以TBME洗涤及真空干燥(134.3克，76％产率)。 
实施例5 
环己基-甲基-三丁基锡烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
Figure BDA0000101355420000882
实施例4的溴吲哚衍生物(2.70克，7.71毫摩尔)溶于无水THF(40毫升)及溶液于氩气中冷却至-78℃。于15分钟内滴加nBuLI的己烷溶液(1.4M，6.90毫升，9.64毫摩尔，1.25当量)及在低温继续搅拌75分钟。于所得悬浮液中在5分钟内添加nBu3SnCl3(2.93毫升，10.8毫摩尔，1.4当量)。悬浮液溶解及溶液在-78℃搅拌1小时。反应混合物温至室温及减压除去THF。残留物溶于TBME(150毫升)，以1∶1食盐水-水洗涤及以MgSO4干燥。物质藉硅胶层析(其事先与5％Et3N的己烷溶液混合而去活化)纯化。使用相同溶剂作为层析的洗脱液。分离出得黄色油的标题锡烷(3.42克，79％)。 
实施例6 
实施例5的2-锡烷吲哚与芳族/杂芳族卤化物的Stille交叉偶合的一般方法： 
芳族/杂芳族卤化物或伪卤化物(优选地，溴化物、碘化物及三氟甲烷磺酸盐)与实施例5的锡烷衍生物的交叉偶合反应可使用文献所述及的标准金 属催化Stille交叉偶合反应的任何变化法进行。下列实施例用以说明此方法。 
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
实施例5的锡烷衍生物(3.42克，6.1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)及添加CuI(0.116克，0.61毫摩尔，0.1当量)、LiCl(0.517克，12.21毫摩尔，2当量)、三苯膦(0.320克，1.22毫摩尔，0.2当量)及2-溴吡啶(0.757毫升，7.94毫摩尔，1.3当量)。溶液以氮气脱气(30分钟)及添加Pd(PPh3)4(0.352克，0.31毫摩尔，0.05当量)。以氩气再吹拂10分钟后，溶液在100℃及氩气中加热搅拌过夜。真空除去DMF及残留物溶于EtOAc(150毫升)。溶液以1N NaOH(25毫升)及食盐水(25毫升)洗涤及以MgSO4干燥。减压除去溶剂及残留物藉快速层析以CHCl3接着以5-10％EtOAc的CHCl3洗脱纯化(1.516克，71％产率)。 
实施例7 
2-溴吲哚与芳基或杂芳基锡盐的Stille交叉偶合的一般方法： 
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
Figure BDA0000101355420000892
实施例4的2-溴吲哚衍生物(0.150克，0.428毫摩尔)及2-三甲基锡烷基噻吩(S.F.Thames等人，有机金属化学期刊，1972，38，29；0.150克，0.61毫摩尔，1.4当量)于密封管中溶于无水THF(7毫升)，并将溶液以氩气脱气30分钟。添加Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018克，0.026毫摩尔，0.06当量)并将管予以密封。溶液于80℃加热40小时。反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(10毫升)及过滤悬浮液。蒸发溶剂后，残留物再以新鲜2-锡烷基噻吩(0.150克，0.61 毫摩尔)及催化剂(0.020克)再在反应条件下进行20小时。冷却至室温及过滤固体后，蒸发溶剂及残留物藉快速层析使用15-100％CHCl3的己烷作为洗脱液纯化(0.133克，88％)。 
相同方法可用以使锡烷衍生物偶合至实施例2的2-溴吲哚。 
实施例8 
2-芳基及2-杂芳基-6-吲哚羧酸酯N-烷化的一般方法： 
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
Figure BDA0000101355420000901
将NaH(60％油分散体0.186克，4.64毫摩尔，1.5当量)以己烷(20毫升)洗涤除去油接着再悬浮于DMF(5毫升)中。于冰浴中冷却至0℃后，滴加实施例3的吲哚衍生物(1.000克，3.09毫摩尔)的DMF溶液(3毫升+2毫升清洗)。搅拌15分钟后，一次添加碘甲烷(0.385毫升，6.18毫摩尔，2当量)及混合物于冷却下搅拌2小时及在室温再搅拌2小时。反应藉添加1N HCl(1毫升)终止及以TBME(100毫升)稀释。溶液以1N HCl(25毫升)洗涤及干燥(MgSO4)。减压除去挥发物后，残留物藉快速层析使用5-10％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化获得白色固体的标题化合物(0.903克，86％产率)。 
本发明范围内的其他N-烷基吲哚衍生物可从适当亲电试剂(如ErI、iPrI、iBuI、BnBr)使用类似方法制备。 
实施例9 
6-吲哚羧酸酯皂化成对应游离羧酸的一般方法： 
此方法可应用至吲哚及N-甲基吲哚羧酸酯。 
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420000911
将实施例6的6-吲哚羧酸酯(1.517克，4.35毫摩尔)溶于DMSO(8毫升)中，并添加5N NaOH(4.4毫升)。将混合物在50℃搅拌30分钟。接着冷却溶液至室温并滴加至水(15毫升)中。过滤除去不溶黑色杂质及于滤液中，滴加AcOH(2毫升)。过滤收集形成的白色沉淀，以水洗涤并干燥(1.37克，94％产率)。 
实施例10 
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸 
Figure BDA0000101355420000912
4-胺基-3-碘苯甲酸乙酯 
将4-胺基苯甲酸乙酯(15.00克，91毫摩尔)及碘(11.80克，46.5毫摩尔)与水(80毫升)及氯苯(4.60克，41毫摩尔)混合。混合物搅拌同时温度逐渐升至90℃历时30分钟。在90℃于10小时内加入过氧化氢(30％，50毫升)。在该温度再搅拌6小时，将混合物冷却及溶液自残留固体倾析出来。将固体溶于DCM中并将溶液依次以硫代硫酸钠及食盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，减压除去溶剂并将所得棕色固体以己烷研磨除去二碘化副产物。获得棕色固体的所需化合物(22.85克，86％产率)。 
4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯 
将上述的苯胺(1.00克，3.44毫摩尔)溶于吡啶(5毫升)中并将溶液于冰中 冷却。滴加AcCl(0.32毫升，4.47毫摩尔，1.3当量)并将混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌2小时。反应混合物接着以1N HCl稀释，产物以TBME(100毫升)萃取。有机相以1N HCl(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩获得褐色固体的所需物质(1.121克，97％产率)。 
2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯 
依循A.Bedeschi等人(四面体通讯，1997，38，2307)的方法，上述的乙酰苯胺衍生物(0.900克，2.7毫摩尔)与苯基乙炔(0.385毫升，3.5毫摩尔，1.3当量)在PdCl2(PPh3)2(10摩尔％)及CuI(10摩尔％)存在下于二 烷(5毫升)及四甲基胍(5毫升)的混合物中反应。进行快速层析，以15％EtOAc的己烷洗脱后，分离出黄色固体的所需2-苯基吲哚(0.589克，82％产率)。 
1-环己-1-烯基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯 
将上述的2-苯基吲哚衍生物(0.265克，1.0毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，并添加氢氧化铯单水合物(0.208克，1.2毫摩尔，1.2当量)。将溶液于冰浴中冷却，滴加3-溴环己烯(0.193克，1.2毫摩尔，1.2当量)的DMF(1毫升)溶液(5分钟)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物以水(25毫升)稀释，以Et2O(2×50毫升)萃取接着将萃取液以MgSO4干燥。减压蒸发溶剂获得白色泡沫(0.095克)，其未经纯化用于下一步骤。 
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸 
将上述的粗吲哚以常规方式(1大气压氢气)在EtOH中于20％Pd(OH)2/碳上在室温氢化20小时。滤除催化剂后，减压除去EtOH。将残留物溶于MeOH(1毫升)及DMSO(1毫升)的混合物中，并添加5N NaOH(0.5毫升)。将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并添加水(10毫升)。以1N HCl酸化后，将产物萃取入Et2O(70毫升)中并将溶液干燥(Na2O4)。蒸发溶剂获得由所需1-环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸及1，3-二环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸的2∶1混合物(85毫克)。 
实施例11 
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸 
Figure BDA0000101355420000931
2-苯基-3-甲基-吲哚-5-羧酸乙酯 
采用H.-C.Zhang(四面体通讯，1997，38，2439)的方法，将4-胺基-3-碘苯甲酸乙酯(得自实施例10，0.500克，1.72毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，并添加LiCl(0.073克，1.72毫摩尔，1当量)、PPh3(0.090克，0.34毫摩尔，0.2当量)、K2CO3(1.188克，8.6毫摩尔，5当量)及苯基丙炔(0.645毫升，5.76毫摩尔，3当量)。将溶液藉通入氩气1小时脱气，并添加乙酸钯(0.039克，0.17毫摩尔，0.1当量)。将混合物在80℃及氩气中搅拌20小时。将反应混合物以水(25毫升)稀释并以EtOAc(50毫升)萃取。萃取液以食盐水(3×25毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩及藉快速层析以10-15％EtOAc-己烷纯化获得所需2-苯基-3-甲基吲哚(0.275克，较低极性成分)及3-苯基-2-甲基异构体(0.109克，较大极性成分)。 
1-(3-环己烯基)-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯 
将上述较低极性的异构体(0.264克，0.95毫摩尔)溶于DMSO(2毫升)中，并添加氢氧化铯单水合物(0.191克，1.14毫摩尔，1.2当量)，接着添加3-溴环己烯(0.183克，1.14毫摩尔，1.2当量于0.7毫升DMSO)。将混合物在室温搅拌30分钟。再添加CsOH单水化合物(0.400克，2.4当量)及3-溴环己烯(0.400克，2.4当量)并继续搅拌30分钟。再添加类似量的两试剂并在室温搅拌30分钟后，将反应以1N HCl(6毫升)及水(20毫升)稀释。产物以TBME(100毫升)萃取，干燥(MgSO4)及减压浓缩后，残留物藉快速层析使用5-10％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化。获得所需N-烷化吲哚(0.130克)。 
1-环己基-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯将上述不饱和产物依常规方式 在20％Pd(OH)2上于EtOH中在室温氢化(1大气压氢气)3小时。 
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸将上述氢化的物质溶于DMSO(2毫升)及MeOH(2毫升)的混合物中。添加5NNaOH(0.5毫升)，并将混合物在60℃搅拌过夜。以水(40毫升)稀释后，产物水相以Et2O-己烷的1∶1混合物(50毫升)洗涤，接着以1N HCl酸化至pH 1。释出的游离酸以乙醚(2×50毫升)萃取并以Na2SO4干燥。减压除去溶剂获得淡棕色固体的所需吲哚(0.074克)。 
实施例12 
2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 
Figure BDA0000101355420000941
将配备有机械搅拌器的3升3颈瓶中装入吲哚6-羧酸(220克，1.365摩尔)和KOH粒片(764.45克，13.65摩尔，10当量)。添加水(660毫升)及MeOH(660毫升)，并将混合物加热至75℃。用18小时使用泵滴加环戊酮(603.7毫升，6.825摩尔，5当量)。将反应混合物再加热3小时(随后以HPLC判断反应完全)，并冷却至0℃1小时。过滤收集沉淀的钾盐，及以TBME(2×500毫升)洗涤除去环戊酮自身缩合产物。将棕色固体再溶于水(2.5升)中，将溶液以TBME(2×1升)洗涤。以浓HCl(425毫升)酸化至pH3后，过滤收集灰褐色沉淀，以水(2×1升)洗涤，并在70℃真空干燥。粗产物重275.9克(88.9％质量回收)及有85％纯度(HPLC)。 
将上述粗产物(159.56克，0.70摩尔)溶于MeOH(750毫升)中，并添加20％Pd(OH)2/炭(8.00克)。将混合物于Parr装置中在50psi氢气中氢化18小时。完成后，经硅藻土过滤除去催化剂并减压除去溶剂。将所得棕色固体在70℃真空干燥12小时。获得棕色固体的粗产物(153.2克)及藉HPLC发现纯 度为77％。 
将粗制3-环戊基吲哚-6-羧酸(74.00克，0.323摩尔)装入配置有机械搅拌器及温度计的3升3-颈瓶中。向系统中吹入氮气，并添加无水DMF(740毫升)。起始物溶解后，添加无水碳酸钾(66.91克，0.484摩尔，1.5当量)，将混合物搅拌5分钟。添加碘甲烷(50毫升，0.807摩尔，2.5当量)，并将混合物搅拌5小时，随后反应混合物以HPLC分析显示97％转化成甲酯。反应混合物于冰浴中冷却，并于3分钟内小量添加氢化钠(95％，不含油，10.10克，0.420摩尔，1.3当量)(放热：内温自8℃升至30℃)。再搅拌15分钟后，移开冷却浴，并在室温继续搅拌1.5小时，随后未发现继续反应(HPLC)。再添加NaH(1.55克，65毫摩尔，0.2当量)和碘甲烷(1.0毫升，16毫摩尔，0.05当量)，并搅拌15分钟后，藉HPLC判断反应完全(96％N-甲基化)。 
将反应混合物激烈搅拌下缓慢(2分钟)倒入水(4升)中，10分钟后，以浓HCl(85毫升)酸化至pH＜2。将混合物搅拌5分钟使任何残留碳酸钾，并将碳酸氢钾完全转化成更可溶的氯化物。以4N NaOH(40毫升)调节pH至约7，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀，以水(600毫升)洗涤，并在60℃真空下干燥。获得棕色固体的粗产物(由HPLC显示纯度79％)(72.9克)。 
将上述粗产物以少量MeOH研磨以除去一系列微量杂质。接着过滤收集固体，并溶于少量热EtOAc。冷却至室温后，添加己烷(5x体积)，并将混合物于冰中冷却，并过滤。滤液接着蒸发至干获得所需产物。 
将上述的N-甲基吲哚(10.60克，41.2毫摩尔)溶于乙酸异丙酯(150毫升)，并添加乙酸钠(5.07克，62毫摩尔，1.5当量)。悬浮液于冰浴中冷却，并于2分钟内滴加溴(2.217毫升，43.3毫摩尔，1.05当量)。淡琥珀色悬浮液转化成暗红色(自5℃放热至13℃)。在0℃搅拌1小时。添加额外溴(0.21毫升，4.2毫摩尔，0.10当量)后反应更完全，如HPLC分析所示。反应接着藉添加10％亚硫酸钠水溶液(15毫升)终止，接着添加水(50毫升)和K2CO3(10.6克，1.8当量)以中和HBr。分离有机层，以10％亚硫酸钠水溶液和K2CO3水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，并将残留物与TBME(75毫升)共蒸馏获得灰褐色固体，真空干燥过夜(13.80克)。粗物质以沸腾MeOH(80毫升)研磨30分钟，于冰中冷却，并过滤收集灰褐色固体。将产物在60℃真空干燥(10.53克，76％回收)。 
实施例13 
3-环戊基-1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420000961
向实施例12的2-溴吲哚衍生物(2.044克，6.08毫摩尔)的无水二 烷(20毫升)中，添加乙烯基三丁基锡(1.954毫升，6.69毫摩尔)。溶液藉通入氮气脱气15分钟。接着添加氯化双(三苯膦)钯(II)(213.4毫克，0.304毫摩尔)，并将反应混合物在100℃加热过夜。反应混合物以乙醚稀释，并依次以水和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤，并浓缩)后，残留物进行快速层析(5cm，10％AcOEt-己烷)获得白色固体的所需化合物(1.32克，4.70毫摩尔，77％产率)。向上述酯(153毫克，0.54毫摩尔)的THF(2.8毫升)，并将甲醇(1.4毫升)混合物中，添加氢氧化锂水溶液(226.6毫克，5.40毫摩尔于1.6毫升水中)。将反应混合物在50℃搅拌1.5小时，并以水稀释。水层以1M HCl水溶液酸化，并以CH2Cl2萃取3次。合并的有机层依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出所需粗酸(150毫克)。 
实施例14 
3-环己基-1-甲基-2- 
Figure BDA0000101355420000963
唑-5-基-1H-吲哚-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420000964
向实施例4的溴化物(1.00克，2.855毫摩尔)的无水二 
Figure BDA0000101355420000965
烷(10毫升)中，添加乙烯基三丁基锡(917.8微升，3.141毫摩尔)。溶液藉通入氮气脱气15分钟。添加氯化双(三苯膦)钯(II)(101毫克，0.144毫摩尔)，并将反应混合物回 流7小时。反应混合物以乙醚稀释，并依次以水和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，残留物进行快速层析(5cm，己烷至2.5％AcOEt至5％AcOEt至10％AcOEt-己烷)获得淡黄色固体的所需化合物(773毫克，2.60毫摩尔，91％产率)。 
向上述烯烃衍生物(100毫克，0.336毫摩尔)的丙酮(690微升)、叔丁醇(690微升)和水(690微升)的混合物中，依次添加N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO；48毫克，0.410毫摩尔)以及2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(33微升)。将反应混合物在室温搅拌3天接着浓缩。残留物溶于EtOAc，并依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗二醇(117毫克)。 
向上述粗二醇(约0.336毫摩尔)的THF(3.2毫升)和水(3.2毫升)的混合物中，在0℃添加过碘酸钠(86.2毫克，0.403毫摩尔)。移开冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌1小时45分钟。接着添加AcOEt。所得溶液依次以10％柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗制所需醛(92毫克，0.307毫摩尔，91％)。 
将上述醛(25.8毫克，0.086毫摩尔)、无水碳酸钾(12.4毫克，0.090毫摩尔)和Tosmic(17.57毫克，0.090毫摩尔)在无水MeOH(500微升)的混合物回流2小时。接着添加AcOEt，并将混合物依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗制所需 
Figure BDA0000101355420000971
唑(28毫克，0.083毫摩尔，96％产率)。 
向上述酯(28毫克，0.083毫摩尔)的THF(425微升)、MeOH(210微升)，并将水(250微升)的混合物中，添加氢氧化锂(34.8毫克，0.830毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着以水稀释，并以1N HCl水溶液酸化。水层以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗制标题酸(30毫克)。 
实施例15 
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420000972
向实施例14的醛(28毫克，0.094毫摩尔)和1，2-二胺基苯(10.9毫升，0.101毫摩尔)的乙腈(500微升)和DMF(200微升)混合物中，添加四氯醌(24.8毫克，0.101毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌三天。添加AcOEt，并将反应混合物依次以1N NaOH水溶液(2x)、水(4x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，残留物经快速层析(1cm，30％AcOEt-己烷)获得所需苯并咪唑酯衍生物(11毫克，0.028毫摩尔，30％产率)。 
向上述酯(11毫克，0.028毫摩尔)的THF(240微升)、MeOH(120微升)，并将水(140微升)的混合物中，添加氢氧化锂(11.7毫克，0.280毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着以水稀释，并以1N HCl水溶液酸化。水层以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出标题粗制酸(9毫克，0.0241毫摩尔，86％产率)。 
实施例16 
3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-2，6-二羧酸6-甲酯 
Figure BDA0000101355420000981
向类似实施例15的方式制备的3-环戊基醛(20毫克，0.07毫摩尔)，并将2-甲基-2-丁烯(541微升，5.11毫摩尔)的叔丁醇(500微升)混合物中，在0℃添加新制备的次氯酸钠(64.2毫克，0.711毫摩尔)的磷酸盐酸冲液(98毫克NaH2PO4于150微升水)溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着添加食盐水。水层以EtOAc萃取2次。合并的有机层依次以0.5N HCl水溶液和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，获得23.1毫克黄色固体的所需粗制酸。 
实施例17 
2-溴-3-环戊基-苯并呋喃-6-腈 
Figure BDA0000101355420000991
向3-溴酚(10克，57.8毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中，分两次等量在室温小心添加AlCl3(11.5克，86.2毫摩尔)。接着在室温经针筒滴加环戊烷羰基氯(7.7克，58.1毫摩尔)。将反应溶液接着在N2中回流2小时。将反应溶液冷却至室温，并小心倒入100毫升1N HCl碎冰中。温和搅拌数分钟后，分离相，并将水相以1，2-二氯乙烷萃取。有机相合并，并以水和食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉硅胶垫在己烷纯化。收集黄色液体/低熔点固体的17.2克(78％)产物。 
向上述酚(12.2克，45.3毫摩尔)的80毫升DMF溶液中，在0℃添加60％NaH(2.67克，66.7毫摩尔)。移开冰浴，并将反应溶液搅拌30分钟。经针筒滴加溴乙酸乙酯(11.4克，68.3毫摩尔)。观察到温和放热(约40℃)，并将反应溶液在室温搅拌1小时。反应混合物小心倒入150毫升冰水中，接着以1N HCl酸化至pH 4-5。反应混合物接着以EtOAc萃取。分离相，并将有机相以饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂。粗物质就此用于下一步骤且产率如理论值处理。 
将16.1克(45.3毫摩尔)上述粗酯与61毫升1N NaOH，并将137毫升THF混合，并在室温搅拌过夜(若留有起始物则再添加1N NaOH)。水解后，蒸除THF，并将水相以EtOAc萃取，丢弃。水相接着以1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃取，丢弃。水相接着以1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃取。分离相，并将有机相以水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂。粗物质就此用于下一步骤且产率如理论值处理。 
将13.3克(40.7毫摩尔)上述粗制酸溶于200毫升Ac2O中。添加NaOAc(6.7克，81.7毫摩尔)，并将所得混合物在N2回流5小时。除去加热，并将反应混合物冷却至室温。反应溶液以100毫升甲苯稀释，并以冰/6N NaOH中和(强烈放热)。分离相，并将水相以EtOAc萃取。有机相合并，并以水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物在硅胶垫上藉石油醚纯化。收集7.8克(72％)透明液体/低熔点固体的产物。 
将上述的溴苯并呋喃(29.6克，111.6毫摩尔)溶于60毫升DMF中。添加CuCN(12.0克，134.0毫摩尔)，并将所得混合物在N2回流7小时。除去加热，并将反应混合物冷却至室温。反应溶液倒入300毫升5％NaCN水溶液中，，并添加200毫升EtOAc。所得溶液温和搅拌直至所有固体溶入溶液中。分离层，并将水层以EtOAC萃取。有机层合并并以5％NaCN水溶液、水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂。粗棕色固体在硅胶垫上藉10％EtOAc/己烷除杂质接着于己烷再结晶。于上述苯并呋喃衍生物(2.00克，9.47毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(5.340克，30毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液。混合物在室温搅拌过夜，随后判断溴化完成(HPLC)。反应混合物以EtOAc稀释，并依次以水(3x)和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，减压除去溶剂，并将残留物藉快速层析使用3％EtOAc的己烷纯化，获得白色固体的标题2-溴苯并呋喃衍生物(1.45克，53％产率)。 
实施例18 
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并呋喃-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420001001
将实施例17的2-溴苯并呋喃衍生物(0.850克，2.93毫摩尔)、2-三(正丁基)锡烷吡啶(1.362克，3.7毫摩尔)、三苯膦(0.760克，2.90毫摩尔)、氯化锂(0.250克，5.9毫摩尔)和CuI(0.057克，0.3毫摩尔)溶于DMF(30毫升)，并将混合物藉通入氩气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0.208克，0.18毫摩尔)，并将混合物在100℃和氩气中搅拌。19小时后，反应冷却至室温，倒入水(70毫升)中，并以TBME萃取。有机相以水(2x)和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩获得残留物，其藉快速层析纯化。获得白色固体的所需2-(2-吡啶基)苯并呋喃衍生物(0.536克，63％产率)。 
将上述腈(0.200克，0.694毫摩尔)悬浮于浓H2SO4(5毫升)、AcOH(4毫升)和水(2毫升)中。回流1.5小时后，TLC显示完全水解。混合物于冰中冷却，并将滴加10N NaOH至pH 9。水层以二氯甲烷洗涤，接着以5N HCl酸化至pH6。产物以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂。获得白色固体的所需羧酸。 
实施例19 
2-溴-3-环戊基-苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001011
向实施例17的3-溴-6-环戊烷羰基酚(5.194克，19.36毫摩尔)的DMF(58.0毫升)溶液中，在室温添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.33克，38.60毫摩尔)和二甲基硫代胺基甲酰氯(4.77克，38.6毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时。混合物以1N HCl酸化至pH3接着以EtOAc萃取。有机层合并，并以食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。粗混合物经硅胶栓柱以3％EtOAc/己烷纯化，获得6.976克(100％)无色油的所需硫代胺基甲酸酯。 
上述的纯O-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯(43.147克，121.1毫摩尔)在内温180-190℃加热5小时。TLC(20％EtOAc/己烷：Rf0.6(起始物)，0.5(产物))用以侦测反应过程。粗物质用于下一步骤未经纯化。 
上述粗制的S-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯溶于MeOH(600毫升)中，添加KOH(40.0克，714毫摩尔)，并将混合物加热回流 1.5小时。将混合物冷却至室温，并藉旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于水中，并以6N HCl酸化至pH3。以EtOAc萃取，并将粗产物藉硅胶层析以1-5％EtOAc/己烷纯化。获得31.3克(91％)黄色油状的所需噻吩衍生物。 
向上述的3-溴-6-环戊烷羰基噻吩(0.314克，1.105毫摩尔)的丙酮(5.0毫升)溶液中，添加K2CO3(0.477克，3.45毫摩尔)接着添加溴乙酸乙酯(0.221克，0.147毫升，1.33毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。反应混合物经滤纸过滤，并将滤液浓缩。藉硅胶以5％EtOAc/己烷纯化，获得0.334克(82％)无色油的产物。上述的粗制酯溶于THF(12.0毫升)，在室温添加1N NaOH(5.0毫升)。混合在室温搅拌2-3小时或直至TLC显示完成反应。藉旋转蒸发除去溶剂。添加水，并将混合物以6N HCL酸化至pH3，并以EtOAc萃取，以食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物未经纯化使用。 
向上述酸中添加乙酸酐(16.0毫升)接着添加NaOAc(0.573克)，并将混合物加热回流过夜。混合物冷却至室温，并将倒入冰和甲苯的混合物中。添加6N NaOH直至pH达7，，并以EtOAc萃取，以食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。藉旋转蒸发除去溶剂，并将残留物藉硅胶以己烷纯化获得0.795克(80％)6-溴-3-环戊基苯并噻吩的无色油。 
上述的6-溴-3-环戊基苯并噻吩(0.723克，2.57毫摩尔)和氰化铜(0.272克，3.04毫摩尔)的DMF(1.4毫升)的混合物加热回流过夜。混合物冷却至室温，并以EtOAc稀释。添加2N NH4OH，并将混合物搅拌10分钟，并经硅藻土过滤。水层以EtOAc萃取。有机层合并，并以食盐水洗涤，以MgSO4干燥，并减压除去溶剂。产物未经纯化使用。 
3-环戊基-6-氰基苯并噻吩(17.65克，77.65毫摩尔)溶于乙酸(310毫升)，在室温添加溴(49.64克，310.6毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜，并使用HPLC追踪反应过程。反应完成后，于反应混合物中添加甲苯以除去乙酸(3×100毫升)。粗产物减压干燥，并未经纯化使用。 
上述的粗制氰基衍生物添加至乙醇(150毫升，变性)和浓H2SO4(45毫升)，并将混合物加热回流1-2天。完成后(HPLC)，反应混合物冷却至室温，并倒入冰-水中，以二氯甲烷(5×100毫升)萃取，有机层合并，并以5％NaHCO3和食盐水洗涤。减压除去溶剂，并将残留物经硅胶藉1％EtOAc/己烷纯化。收集的洗脱份浓缩，并将残留物于甲醇中成浆液。过滤固体，并以冰冷的甲醇洗涤获得15.9克(58％，两步骤)淡黄色固体的纯乙酯。 
实施例20 
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸 
Figure BDA0000101355420001031
实施例19的2-溴苯并噻吩(0.354克，1.00毫摩尔)、2-三(正丁基)锡烷基吡啶(0.442克，1.2毫摩尔)、三苯膦(0.262克，1.00毫摩尔)、氯化锂(0.085克，2.0毫摩尔)和CuI(0.019克，0.1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，并将混合物藉通入氩气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0.069克，0.06毫摩尔)，并将混合物在100℃和氩气中搅拌。24小时后，反应冷却至室温，倒入水(70毫升)中，并以TBME萃取。有机相以水(2x)和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩获得残留物，其藉快速层析纯化。获得淡黄色蜡状固体的所需2(2-吡啶基)苯并呋喃酯(0.197克，56％产率)。 
上述酯依一般方式使用NaOH水解获得标题酸，其可直接使用或藉HPLC和快速层析纯化。 
该酸可依循实施例37的常规方法偶合至胺衍生物。 
实施例21 
3-环戊基-2-呋喃-3-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸 
将实施例19的2-溴苯并噻吩如实施例3所述的方法偶合至3-呋喃硼酸，获得所需2(3-呋喃基)苯并噻吩酯，产率85％。乙酯的皂化以NaOH在室温进行，获得标题羧酸衍生物。 
实施例22 
3-环己基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸 
将7-氮杂吲哚(15.00克，0.127摩尔)溶于MeOH(330毫升)，并添加甲氧化钠(25％w/w于MeOH，172毫升，0.753摩尔)和环己酮(52.86毫升，0.51摩尔)。将混合物回流60小时接着减压浓缩。于冰水中冷却后，反应混合物以3N HCl酸化至pH8，并过滤收集沉淀固体。产物以水洗涤，以TBME-己烷研磨，并藉与甲苯共沸干燥(19.8克)。 
将上述物质(15.00克，75.65毫摩尔)溶于EtOH(130毫升)，并将THF(30毫升)的混合物中，并添加20％Pd(OH)2/碳(1.30克)。混合物在1大气压氢气中氢化24小时，随后加额外催化剂(1.30克)。在H2气体中再搅拌16小时后，滤除催化剂，并将溶液减压蒸发获得残留物，其以TBME研磨获得琥珀色固体(13.9克)。 
将上述氮杂吲哚衍生物(7.50克，37.45毫摩尔)溶于DME(130毫升)，并添加间-氯过氧苯甲酸(12.943克，60.0毫摩尔)。搅拌2小时后，减压除去挥发物，并将残留物悬浮于水(100毫升)。混合物藉添加饱和Na2CO3水溶液激烈搅拌碱化至pH10。接着过滤收集固体，以水和少量TBME洗涤，并将干燥(7.90克)。 
将上述粗N-氧化物(4.00克，18.49毫摩尔)溶于DMF(350毫升)，并用5分钟分少量添加NaH(60％分散体，1.52克，38毫摩尔)。将混合物搅拌30分钟，并用20分钟向悬浮液中滴加碘甲烷(1.183毫升，19毫摩尔)。在室温搅拌3小时后，藉HPLC分析未测到反应进展。反应混合物倒入水中，并以EtOAc萃取3次。萃取液以食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发获得琥珀色 固体(3.65克，60％纯度，藉NMR)，其未经纯化立即使用。 
将上述粗产物(0.80克，3.47毫摩尔)溶于MeCN(10毫升)。添加三乙胺(1.13毫升，8.1毫摩尔)，接着添加氰化三甲基硅烷(2.13毫升，16毫摩尔)。溶液接着回流19小时。冷却至室温后，反应藉缓慢添加NaHCO3水溶液终止，并将产物以EtOAc萃取。萃取液以食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得残留物，其藉硅胶快速层析使用15％EtOAc-己烷纯化(0.285克)。该腈(0.300克，1.254毫摩尔)悬浮于EtOH(15毫升)，并通入氯化氢气体15分钟获得透明溶液。溶液回流1.5小时直至TLC显示起始物完全转化。冷却至室温后，减压除去挥发物，并将残留物溶于EtOAc。溶液以食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物藉硅胶快速层析(15-20％EtOAc-己烷)纯化，获得淡黄色胶的所需乙酯(0.227克)。 
将上述酯(0.100克，0.35毫摩尔)溶于THF(4毫升)，并添加吡啶 
Figure BDA0000101355420001051
氢溴化物过溴化物(0.200克，0.532毫摩尔)。将混合物在65℃于密封管中搅拌16小时(＞80％转化)。蒸发溶液，并将残留物置于EtOAc中。溶液以水和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质藉硅胶快速层析(15％EtOAc-己烷)纯化。将上述溴化物(0.100克，0.274毫摩尔)、苯基硼酸(0.049克，0.4毫摩尔)和氯化锂(0.019克，0.45毫摩尔)溶于甲苯(2毫升)、EtOH(2毫升)和1MNa2CO3(0.43毫升)的混合物中。混合物藉于溶液中通入氩气脱气30分钟，，并添加肆三苯膦钯(0.035克，0.03毫摩尔)。混合物回流18小时，随后添加更多催化剂(0.035克，0.03毫摩尔)。再回流2小时后，减压除去EtOH。残留物溶于EtOAc，并将溶液以10％HCl水溶液和食盐水洗涤，，并干燥(MgSO4)。减压除去挥发物获得橘色胶，其藉硅胶快速层析使用20％EtOAc-己烷纯化(0.105克，粗制)。 
将上述的部分纯化酯(0.100克，0.276毫摩尔)溶于THF(2毫升)和EtOH(2毫升)的混合物中。添加1N NaOH(2.8毫升)，并将混合物在室温搅拌4小时。减压除去挥发物，并将残留物以10％HCl水溶液稀释。产物以EtOAc(3x)萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，并藉逆相制备性HPLC纯化获得标题化合物。 
实施例23 
从α-单取代的N-Boc-胺基酸制备芳族酰胺衍生物的一般方法： 
N-Boc保护的α-单取代胺基酸使用标准酰胺键偶合试剂偶合至芳族胺衍生物。该N-Boc保护基接着在酸性条件下断裂，并分离出适当胺衍生物的盐酸盐。下述方法为将N-Boc-D丙胺酸与4-胺基肉桂酸乙酯偶合的代表性方法： 
(R)-1-[4-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-苯基胺基甲酰基]-乙基-铵氯化物： 
Figure BDA0000101355420001062
将N-Boc-D-丙胺酸(0.284克，1.5毫摩尔)溶于DMSO(2毫升)中，并添加DIEA(1.04毫升，6毫摩尔，4当量)。添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.287克，1.5毫摩尔)，接着添加TBTU(0.578克，1.80毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌24小时。反应混合物以EtOAc(75毫升)稀释，并将溶液以水(40毫升)、1N NaOH(3×25毫升)、1M KHSO4(2×25毫升和5％NaHCO3(25毫升)洗涤。萃取液干燥(MgSO4)，并浓缩获得黄色固体的所需N-Boc-保护的丙胺酸(0.411克)。上述物质与4N HCl的二 
Figure BDA0000101355420001063
烷(10毫升)搅拌1小时。减压除去挥发物，并将残留物以TBME研磨获得棕色固体的标题盐酸盐。 
实施例24 
4-(4-胺基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001064
将4′-硝基-2-溴苯乙酮(6.100克，25毫摩尔)和硫代草氨酸乙酯(ethyl thioxamate)(3.460克，26毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中，并将溶液回流1小 时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，以冷却MeOH洗涤，并真空干燥(5.15克，75％产率)。将上述的硝基酯(2.50克，8.98毫摩尔)和20％Pd(OH)2/碳(200毫克)于2∶1EtOH-THF(60毫升)的悬浮液在1大气压氢气中搅拌3小时。过滤悬浮液除去催化剂，并减压除去挥发物获得红色泡沫的标题化合物(2.05克，92％产率)。 
实施例25 
4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-苯基-铵氯化物 
Figure BDA0000101355420001071
将对溴苯胺(13.0克，76毫摩尔)和Boc2O(19.8克，91毫摩尔)溶于甲苯(380毫升)中，并在70℃搅拌15小时。反应混合物冷却至室温。蒸发至干，再溶于EtOAc中，并以0.1M HCl和食盐水洗涤。有机溶液以无水MgSO4干燥，蒸发至干，并藉快速柱层析使用5％至10％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化，获得Boc-保护的苯胺(23克)。该Boc-保护的溴苯胺(10.7克，39.2毫摩尔)在配置有上端搅拌器的瓶中溶于无水THF(75毫升)。溶液冷却至0℃，并滴加MeLi(1.2M的Et2O，33毫升，39.2毫摩尔)同时维持内温低于7℃。反应混合物在0℃搅拌15分钟接着冷却至-78℃。接着滴加n-BuLi(2.4M的己烷溶液，17毫升，39.2毫摩尔)，维持内温低于-70℃。反应混合物在-78℃搅拌1小时。滴加B(OEt)3(17毫升，98毫摩尔)(内温＜-65℃)，并在-78℃继续搅拌45分钟，并在0℃搅拌1小时。反应混合物接着以5％HCl水溶液(约100毫升，至pH约1)处理15分钟，并添加NaCl以饱和该水层。水层以0.5MNaOH(4×100毫升)萃取，并将合并的水层以5％HCl(150毫升，至pH约1)酸化，并以Et2O(3×200毫升)萃取。将合并的有机层以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩获得固体的4-胺基苯基硼酸的N-Boc胺基甲酸酯(7.5克)。将硫脲(7.60克，100毫摩尔)和溴丙酮酸乙酯(12.6毫升，100毫摩尔)混合，并在100℃ 加热45分钟。将反应混合物冷却后，所得固体以丙酮研磨，过滤，并自EtOH再结晶获得所需胺基噻唑产物(10.6克，40毫摩尔)。接着在0℃缓慢添加胺基噻唑(用时20分钟)至亚硝酸叔丁酯(6.2克，60毫摩尔)和CuBr2(10.7克，48毫摩尔)的MeCN(160毫升)溶液中。将反应混合物温至室温，并搅拌2.5小时。接着添加混合物至HCl水溶液(20％)中，并以Et2O(2×400毫升)萃取。有机层以HCl水溶液(10％)洗涤，以无水MgSO4干燥，并蒸发至干。快速柱层析使用15％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化后，获得约85％产率(4.3克)的所需溴噻唑产物。 
向溴代噻唑产物(230毫克，0.97毫摩尔)、上述硼酸衍生物(230毫克，0.97毫摩尔)和Na2CO3水溶液(2M，3毫升)的DME(3毫升)的脱气溶液中，添加催化量Pd(PPh3)4(56毫克，0.049毫摩尔)，并将反应混合物在80℃，并在氩气中搅拌20小时。接着将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并以食盐水、NaHCO3(2x)水溶液和食盐水萃取。将有机层以无水MgSO4干燥，并浓缩至干。快速柱层析使用20％至30％EtOAc的己烷纯化后，获得胺基甲酸酯产物：180毫克。以4N HCl于二 
Figure BDA0000101355420001081
烷中除去Boc保护基30分钟后，分离出苯胺盐酸盐。 
实施例26 
4-(4-甲氧羰基-4-甲基噻唑-5-基)-苯基-铵氯化物 
Figure BDA0000101355420001082
向2-胺基-4-甲基噻唑(7.90克，69毫摩尔)的Et2O(70毫升)溶液中，在15℃以30分钟期间内在激烈搅拌下缓慢添加Br2。过滤所形成的固体物并自ErOH再结晶。过滤结晶产物，并真空干燥获得HBr盐的5-溴衍生物(10.3 克)。产物接着溶于CuSO4(11.4克)和NaBr(9.9克)的H2O(115毫升)的溶液，并在0℃添加H2SO4(5M，360毫升)。接着于25分钟内于反应混合物中滴加NaNO2水溶液(6.10克于20毫升H2O)，维持温度低于3℃。将反应混合物在3℃搅拌20分钟接着在室温搅拌1小时。将反应混合物以食盐水(280毫升)稀释，并以Et2O(3×300毫升)萃取。合并醚层，以饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤以除去任何未反应的Br2，以无水MgSO4干燥，并经硅胶垫(约200毫升)过滤。蒸发溶剂，并藉蒸馏获得所需产物(bp＝80-81℃/15mm Hg)。 
将二溴中间体(500毫克，1.94毫摩尔)的己烷(5毫升)溶液添加至n-BuLi的冷却溶液(-70℃)(870微升的2.2M的己烷溶液)，以10毫升己烷稀释。反应在-70℃搅拌1小时接着添加至CO2(s)。混合物在H2O和Et2O间分配。将水层以1N HCl酸化(pH约2)，并以EtOAc(2x)萃取，以无水MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干。将残留物再溶于MeOH/DCM，以CH2N2处理(直至溶液维持黄色)，并蒸发至干获得黄色固体的所需5-溴-4-甲基噻唑-2-羧酸酯(230毫克)。将此产物与N-Boc保护的4-胺基苯基硼酸进行Suzuki交叉偶合(如实施例25所述方法)获得构建单元的5-(4-胺基苯基)-4-甲基噻唑-2-羧酸甲酯。此产物以4N HCl的二 
Figure BDA0000101355420001091
烷溶液处理30分钟，以除去Boc保护基，并获得所需化合物。 
实施例27 
(E)-3-(4-胺基-苯基)-2-甲基-丙烯酸甲酯 
Figure BDA0000101355420001092
将α-甲基-4-硝基肉桂酸(53毫克，0.25毫摩尔)溶于EtOAc和MeOH中，并添加CH2N2的Et2O溶液直至观察到持续黄色。添加数滴AcOH以破坏过量CH2N2。混合物以EtOAc稀释，并将有机层以H2O、NaOH水溶液(1N)和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干。将残留物再溶于EtOH(2毫升)，添加SnCl2·2H2O(289毫克，1.28毫摩尔)，并将反应混合物回流加热1小时。混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并添加饱和NaHCO3水溶液终止。分离有机层，以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干获得黄 色固体的标题化合物(40毫克)。 
实施例28 
4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯基-铵氯化物 
Figure BDA0000101355420001101
将4-胺基-2-甲基肉桂酸(0.090克，0.51毫摩尔)和NaOH(1M，1.1毫升，1.1毫摩尔)溶于二 
Figure BDA0000101355420001102
烷(4毫升)中，添加Boc2O(117毫克，0.53毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物在EtOAc和H2O间分配，，并将水层pH使用1N NaOH调成碱性，并以EtOAc(3x)萃取。水层接着酸化至pH约2，并以EtOAc(3x)萃取。合并新有机层，以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩获得橘色胶状物(118毫克)。将粗制Boc-保护的4-胺基-2-甲基肉桂酸再溶于EtOAc中，并添加CH2N2的Et2O溶液直至观察到持续黄色。添加数滴AcOH以破坏过量CH2N2，并将反应混合物以10％HCl水溶液、饱和NaHCO3和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。藉快速柱层析使用10％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化，分离出黄色固体的Boc-保护的甲酯(36毫克)。最后，除去Boc保护基后，HCl于二 
Figure BDA0000101355420001103
烷中(如前述)处理获得标题化合物。 
实施例29 
5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001104
将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(0.300克，1.28毫摩尔)溶于无水DMF(6毫升)， 并添加NaH(0.078克，60％，1.92毫摩尔)。反应在室温搅拌20分钟，接着添加MeI(160微升，2.56毫摩尔)并继续搅拌3小时。反应藉添加NaHCO3水溶液(约1％)同时激烈搅拌而终止。过滤形成的棕色固体(0.096克)，并于空气中干燥过夜。接着将该N-甲基硝基衍生物(196毫克，0.79毫摩尔)溶于DMF(4毫升)中，添加H2O(400微升)和SnCl2·2H2O(888毫克，3.95毫摩尔)，，并将混合物在60℃搅拌3小时。接着将混合物在10％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配并激烈搅拌。水层再以EtOAc萃取，并将合并的EtOAc层以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干。残留物藉快速层析使用1∶1比例之EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，获得纯5-胺基吲哚衍生物(118毫克)。 
5-硝基吲哚-2-羧酸酯与其他烷化剂(如EtI、丙炔溴、苄基溴)在上述条件下进行N-烷化获得对应的5-胺基-1-烷基-1H-吲哚-2-羧酸酯。 
实施例30 
5-{[1-(4-胺基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲酰基]-胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001111
将实施例29的胺(70毫克，0.32毫摩尔)、N-Fmoc-胺基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸(150毫克，0.32毫摩尔)、HATU(139毫克，0.35毫摩尔)、HOAt(48毫克，0.35毫摩尔)和三甲基吡啶(155毫克，1.28毫摩尔)的DMF(2毫升)在室温搅拌15小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以1％拧檬酸水溶液(2x)、饱和HaHCO3(2x)和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干获得橘色固体(210毫克)，其未经纯化用于下一反应。粗制固体(210毫克)的DMF(3毫升)和哌啶(95毫升，0.95毫摩尔)溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，并藉快速柱层析使用自50％EtOAc的己烷至100％EtOAc的溶剂梯度作为洗脱液纯化，获得棕色固体的标题化合物(110毫克)。 
实施例31 
5-{[1-(4-胺基-1-乙基-哌啶-4-基)-甲酰基]-胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001121
将实施例29的5-胺基吲哚衍生物如实施例30所述方法偶合至N-Fmoc-胺基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸。按照一般方法在CH2Cl2中以25％TFA除去Boc保护基，，并将产物接着溶于EtOH(6毫升)。添加AcOH(133毫克)、乙醛(33毫克，0.74毫摩尔)和NaCNBH3(23毫克，0.37毫摩尔)，，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，残留物再溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO3和食盐水洗涤。有机层以无水MgSO4干燥，并浓缩获得橘色固体的N-乙基衍生物。 
将此固体溶于THF(2.5毫升)，添加DBU(113毫克，0.74毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，剩余残留物溶于EtOAc，并将有机层以饱和NaHCO3和食盐水洗涤。有机层再以1N HCl和H2O(2x)萃取，，并将合并的有机层pH以1N NaOH调整至pH约10。水层接着以EtOAc(3x)萃取，合并的有机层以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干，获得标题胺衍生物(44毫克)。 
实施例32 
(E)-3-(4-{[1-(3-胺基-哌啶-3-基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸乙酯 
依实施例31所述类似方法，将市售N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸偶合至4-胺基肉桂酸的乙酯，并除去Fmoc保护基，获得消旋形式的实施例32的标题化合物。 
该消旋起始物N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸亦可藉制备性HPLC在手性柱hiralcel OD，10微米，2.00cm内径×25cm)上使用35％H2O的MeCN作为洗脱液拆分成其两种对映异构体。 
实施例33 
α，α-二取代胺基酸偶合至芳族胺的一般方法： 
(E)-3-[4-(2-胺基-2-甲基-丙酰基胺基)-苯基]-丙烯酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001131
采用E.S.Uffelman等人(Org.Lett.1999，1，1157)所述方法，2-胺基异丁酸转化成对应的胺基酸氯化物盐酸盐：2- 
Figure BDA0000101355420001132
唑烷酮(12.30克，0.141摩尔)溶于MeCN(150毫升)，并一次添加五氯化磷(49.02克，0.235摩尔，1.7当量)。均相混合物在室温搅拌24小时。添加2-胺基异丁酸(14.55克，0.141摩尔)，并将悬浮液在室温搅拌48小时。过滤收集所需酰氯盐酸盐，以MeCN洗涤，并真空干燥。 
该酰氯(12.778克，80毫摩尔，1.4当量)悬浮于DCM(200毫升)中，并添加4-胺基肉桂酸乙酯(11.045克，57.7毫摩尔，1当量)。滴加吡啶(7.01毫升，86.6毫摩尔，1.5当量)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。反应接着倒入1N NaOH(25毫升)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)的混合物中，并以EtOAc萃取。有机层以NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂获得白色固体的标题化合物(15.96克，101％产率)。 
实施例34 
(E)-3-(4-{[1-(胺基-环丁基)-甲酰基]-胺基}-苯基)丙烯酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001141
将1，1-环丁烷二羧酸二乙酯(20.00克，100毫摩尔)和KOH(6.60克，100毫摩尔)于EtOH(100毫升)中回流2小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，并将残留物在Et2O和4N HCl之间分配。将有机萃取液以水和食盐水洗涤，，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂获得透明油的单酯(14.45克，84％产率)。 
将上述单酯(14.45克，84毫摩尔)、Et3N(14.1毫升，100毫摩尔)和二苯基磷酰重氮化物(24.05克，87.4毫摩尔)溶于无水甲苯(114毫升)，并将混合物在80℃加热1小时，并在110℃再加热1小时。一次添加三甲基硅烷基乙醇(9.94克，100毫摩尔)，并将混合物回流48小时。接着减压除去甲苯，并将残留物溶于DCM。溶液以水和食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。减压浓缩获得暗色油，其通过硅胶垫使用30％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化。获得透明黄色固体的所需胺基甲酸酯(21.0克)。 
将上述胺基甲酸酯(1.50克，5.22毫摩尔)溶于THF(5毫升)，并添加2NNaOH(5毫升)。混合物在70℃搅拌1小时。以水稀释后，水相以Et2O洗涤以除去未反应起始物。水相接着以KHSO4酸化，并将产物以EtOAc萃取。获得油状所需游离羧酸(1.25克)。 
将上述酸(0.519克，2.0毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中。添加DIEA(1.39毫升，8.0毫摩尔，4当量)，接着添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.573克，3.0毫摩尔，1.5当量)和HATU(1.143克，3.0毫摩尔，1.5当量)。将混合物在室温搅拌3天。反应倒入TBME(100毫升)中，并将溶液依次以10％柠檬酸水溶液(2×25毫升)和饱和NaHCO4水溶液(25毫升)洗涤，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物与TFA(10毫升)搅拌30分钟。接着减压除去挥发物，并将残留物以己烷共蒸馏2次。将粗产物溶于TBME(60毫升)，并将溶液以1N NaOH(2×25毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)后，真空除去挥发物获得淡棕色固体的标题化合物(0.500克)。 
实施例35 
碳酸3-[(S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-(2-胺基噻唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基酯叔丁酯： 
将(S)-5-羟基色氨酸藉V.F.Pozdnev，Chem.Nat.Compd.(Engl.Transl.)，1982，18(1)，125的方法转化成双-Boc衍生物，其分离为游离羧酸。此物质(1.0377克，2.47毫摩尔)溶于THF(5毫升)，添加DIEA(0.645毫升，3.7毫摩尔)，并将混合物于冰中冷却。添加氯甲酸异丁酯(0.384毫升，2.96毫摩尔)，并将混合物在0-5℃搅拌18小时。接着添加过量重氮甲烷的Et2O(0.6M，15毫升)，并将混合物搅拌1小时。添加另一份重氮甲烷(10毫升)，40分钟后，反应以Et2O(75毫升)稀释。溶液依次以10％柠檬酸水溶液(25毫升)和饱和NaHCO3水溶液(25毫升)洗涤，，并干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，并将残留物藉快速层析以40％EtOAc/己烷纯化。获得黄色泡沫的重氮甲基酮(0.783克)。 
将上述重氮甲基酮溶于EtOAc(10毫升)，并将溶液冷却至-30℃。用60分钟滴加HBr的AcOH溶液(48％w/w，0.384毫升)。冷却的反应混合物接着以Et2O(100毫升)稀释，并依次以10％拧檬酸水溶液(2×25毫升)和饱和HaNCO3水溶液(25毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，并将残留物以己烷共蒸发获得白色泡沫的溴甲基酮(0.870克)。 
将上述的溴甲基酮与硫脲(2当量)在MeCN中于室温反应18小时。接着减压除去溶剂，并将残留物溶于少量DMSO中。溶液搅拌下滴加至水(15毫升)和DIEA(0.2毫升)的混合物中。过滤收集所形成的沉淀，以水洗涤，并干 燥获得标题化合物。 
此方法为常规方法且可应用于制备其他的2-烷基和2-烷基胺基噻唑衍生物，通过适当硫代酰胺或硫脲衍生物与上述溴甲基酮化合物反应。 
实施例36 
碳酸3-((S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-噻唑-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基酯叔丁酯 
Figure BDA0000101355420001161
向P2S5(0.89克，2.0毫摩尔)的无水二 
Figure BDA0000101355420001162
烷(5毫升)搅拌悬浮液中添加无水甲酰胺(433微升，10.9毫摩尔)。将混合物在90℃加热2.5小时(为了维持游离悬浮液，偶尔需要分散)。使悬浮液冷却至室温，滤除固体，并向滤液中添加实施例29的溴酮(0.5毫摩尔)。将溶液在80℃加热2小时，接着以EtOAc(25毫升)稀释，以5％柠檬酸水溶液(2×20毫升)、5％碳酸氢钠水溶液(2×20毫升)和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂后，获得标题化合物。 
实施例37 
(登录2050)5-或6-吲哚羧酸偶合至α，α-二取代的胺基酰胺的一般方法： 
(E)-3-[4-(2-{[1-(3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-基)甲酰基]-胺基}-2-甲基丙酰基胺基)-苯基]-丙烯酸 
Figure BDA0000101355420001163
衍生自实施例3的甲酯的吲哚羧酸(0.050克，0.16毫摩尔)、实施例33的胺基酰胺衍生物(0.053克，0.019毫摩尔，1.2当量)和HATU(0.122克，0.32 毫摩尔，2当量)溶于DMSO(1毫升)。添加DIEA(0.14毫升，0.8毫摩尔，5当量)。将混合物在室温搅拌1小时接着以2.5N NaOH(0.3毫升)在50℃处理1小时，进行肉桂酸酯官能基的水解。接着混合物以TFA酸化至pH 1，并藉制备性反相HPLC分离出标题化合物(0.033克)。 
实施例38(登录1010) 
噻唑衍生物(实施例35、36)偶合至6-吲哚羧酸的一般方法： 
将实施例35的噻唑衍生物在4N HCl的二 
Figure BDA0000101355420001172
烷溶液中搅拌而去保护，并如实施例37所示的方法使用TBTU/DIEA于DMSO中偶合至衍生自实施例3的甲酯的6-吲哚羧酸。偶合后，藉制备性反相HPLC直接分离出标题化合物。 
实施例39 
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸[1-(4-胺基苯基胺基甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺(登录2072) 
Figure BDA0000101355420001173
按照实施例33的方法，从α-胺基异丁酰氯和4-硝基苯胺制备的胺基酰胺衍生物依常规的方法(实施例37)与实施例9的吲哚衍生物偶合。该哨基衍生物于MeOH中氢解(1大气压氢气，10％Pd/C)5小时，并藉制备性反相HPLC 纯化后获得标题化合物。 
实施例40 
(E)-3-(4-{[1-(1-{[1-(2-胺基甲酰基-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酰基]-胺基}-环戊基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸 
Figure BDA0000101355420001181
向酸醛(自实施例16的酯醛皂化所得)(50毫克，0.184毫摩尔)和胺(采用实施例33所述方法制备)(55.7毫克，0.184毫摩尔)的CH2Cl2混合物中，依次添加HATU(84毫克，0.221毫摩尔)和DIEA(128微升，0.736毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜接着浓缩。残留物溶于EtOAc，并依次以10％柠檬酸水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，残留物经快速层析(2cm，35％AcOEt-己烷)获得所需酰胺-醛衍生物(83.5毫克，0.150毫摩尔，81.5％产率)。 
向上述醛(87毫克，0.157毫摩尔)的叔丁醇(2毫升)和2-甲基-2-丁烯(1.2毫升)混合物中，在0℃添加新制备的次氯酸钠(141.6毫克，1.57毫摩尔)的磷酸盐缓冲液(216毫克NaH2PO4，1.57毫摩尔，在600微升水中)溶液。将反应混合物在室温搅拌10分钟接着添加食盐水。混合物以EtAc(2x)萃取，并将合并的有机层依次以0.5N水溶液和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出白色固体的粗制所需酸(82.6毫克，92.3％产率)。 
向酸(15毫克，0.0275毫摩尔)的DMF中，在0℃依次添加DIEA(7.2微升，0.0413毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(10.7微升，0.0413毫摩尔)。反应混合物 在此温度搅拌30分钟接着添加氢氧化铵(7.5微升，0.056毫摩尔)。添加后，混合物缓慢温至室温，并搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液(275微升，0.275毫摩尔)，并将反应混合物在60℃加热1.5小时。最后添加冰醋酸以破坏过量氢氧化物，并将混合物经HPLC纯化。冻干后，分离出白色固体的所需酰胺(2.6毫克，0.005毫摩尔，18％产率)。 
依类似方式用所需胺代替氨而制备其他2-羧酰胺衍生物。 
实施例41 
(E)-3-[4-((E)-3-{[1-(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲酰基]-胺基}-3-甲基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸 
Figure BDA0000101355420001191
将3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.100克，0.31毫摩尔)、2-胺基-2-甲基-1-丙醇(0.028克，0.31毫摩尔)和HATU(0.154克，0.41毫摩尔)溶于DMSO(5毫升)中。向此混合物中，添加DIEA(0.22毫升，1.2毫摩尔)，并将溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并将溶液依次以饱和NaHCO3水溶液(2×25毫升)和食盐水(25毫升)洗涤，并以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(使用60-70％EtOAc的己烷)纯化获得黄色油的伯醇中间体(0.048克)。此产物溶于CH2Cl2(2毫升)、Dess-Martin过碘烷(periodinane，0.063克，0.15毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物以CH2Cl2(100毫升)萃取，有机层以无水MgSO4 干燥，并减压除去溶剂。残留物藉快速柱层析(使用60％EtOAc的己烷)纯化，获得醛中间体(0.011克)。 
将重氮甲烷缓慢添加至4-甲基肉桂酸(3.0克，18.5毫摩尔)的CH3OH/CH2Cl2(5毫升/15毫升)溶液中直至持续黄色，显示存在有过量重氮甲烷。溶液减压蒸发至干，并将残留物再溶于CCl4(15毫升)。添加N-溴琥珀酰亚胺(3.62克，20.4毫摩尔)和AIBN(0.304克，1.85毫摩尔)，并将混合物回流搅拌3小时。此溶液接着冷却至室温，并过滤。将有机层以NaOH水溶液(0.5N，2×50毫升)和水(50毫升)洗涤，以无水MgSO4干燥，并过滤。真空除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得白色固体的溴化物中间体(2.4克)。产物溶于(EtO)3P(37.7毫升，220毫摩尔)，并在160℃回流加热。于Dean-Stark蒸馏装置中用2.5小时期间收集所形成的乙基溴。反应混合物真空浓缩成黄色固体，其接着以快速柱层析(70-100％EtOAc的己烷)纯化，获得白色固体的磷酸酯(1.9克)。 
将磷酸酯(20毫克，0.06毫摩尔)和NaH(60％，3.5毫克，0.087毫摩尔)的无水THF(300微升)溶液在室温搅拌30分钟。添加醛中间体(11毫克，0.029毫摩尔)的THF溶液，并继续搅拌4小时。然后，添加NaOH水溶液(2.5N，50微升)，并将混合物在40℃搅拌15分钟。混合物以冰醋酸(约1毫升)酸化，浓缩，并藉反相HPLC纯化，获得黄色固体的标题化合物(3.7毫克)。 
实施例42 
(Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯 
Figure BDA0000101355420001201
将重氮甲烷缓慢添加至4-氯-3-硝基肉桂酸的CH3OH/CH2Cl2溶液直至持续显示黄色，表明存在过量的重氮甲烷。溶液减压蒸发至干，并将残留物溶于DMSO中。溶液加热至140℃，并通入氨气4小时。混合物冷却至室温，并以N2脱气，并倒入冰上。过滤所形成的沉淀，以冷却水洗涤，并真空干 燥16小时，获得粗制的黄色固体4-胺基-3-硝基肉桂酸酯(2.05克)。将固体溶于乙醇(40毫升)，添加SnCl2二水合物(9.91克，43.9毫摩尔)，并将反应混合物加热回流4小时。溶液浓缩除去大部分乙醇，以EtOAc稀释，并缓慢添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物搅拌20分钟，有机层以食盐水萃取，以无水Na2SO4干燥，并减压蒸发至干。残留物藉快速柱层析(使用50％至70％EtOAc的己烷)纯化，获得黄色固体的二胺基中间体(1.03克)。 
将部分3，4-二胺基肉桂酸酯(186毫克，0.970毫摩尔)，并将N-Boc-1-胺基环戊烷-1-羧酸(222毫克，0.970毫摩尔)在HATU/DIEA存在下(常规方法)偶合，并将形成的酰胺产物藉在65℃在乙酸溶液(4毫升)中加热脱水。将反应残留物藉反相HPLC纯化获得N-Boc保护的(Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯。 
以4N HCl的二 
Figure BDA0000101355420001211
烷溶液依常规方法除去Boc保护基获得黄色泡沫的(Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯(200毫克)。 
实施例43 
2-胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 
Figure BDA0000101355420001212
将溴化氰(5M，1.44毫升，7.22毫摩尔)溶液缓慢添加至3，4-二胺基苯甲酸酯(1.0克，6.02毫摩尔)的水(10毫升)悬浮液中。将混合物在室温搅拌24小时。缓慢添加Na2CO3水溶液(10％)直至产物沉淀为棕色固体(890毫克)。 
实施例44 
5-胺基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BDA0000101355420001213
将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(1.00克，4.27毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中， 添加KOH(0.84克，14.9毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌10分钟。添加碘(1.084克，4.27毫摩尔)，并继续搅拌3小时。将反应混合物倒入含NaHSO3(1克)和浓NH4OH(2.5毫升)的水(150毫升)溶液中。过滤所形成的沉淀，以水洗涤，并干燥获得灰褐色的3-碘中间体(1.49克)。将部分此固体(503毫克，约1.4毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，添加SnCl2二水合物(1.58克，6.99毫摩尔)，并将反应混合物加热回流4小时。浓缩溶液除去大部分乙醇，以EtOAc稀释，并缓慢添加饱和NaHCO3水溶液至pH＝8-9。将混合物搅拌20分钟，有机层以食盐水萃取，以无水Na2SO4干燥，并减压蒸发至干。残留物(431毫克棕色固体)含有可用于抑制剂合成的合理纯度的所需产物5-胺基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，不再进一步纯化。 
实施例45 
(E)-3-(4-{[1-((S)-3-{[1-(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲酰基]-胺基}-1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸 
Figure BDA0000101355420001221
将3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.197毫克，0.589毫摩尔)、适当胺(0.170克，0.420毫摩尔)和HATU(0.320克，0.840毫摩尔)溶于DMSO(4毫升)中。向混合物中添加Et3N(0.300毫升，2.15毫摩尔)，并将溶液在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并将溶液依次以1％柠檬酸水溶液(2×25毫升)、饱和NaHCO3(2×25毫升)和食盐水(25毫升)洗涤，并以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(使用比例为1∶1的己烷/EtOAc)纯化，获得略有色泡沫的中间体产物(280毫克)。将产物在4N HCl的二 
Figure BDA0000101355420001222
烷(3.0毫升)溶液中搅拌1小时(以去除Boc保护基)，接着减压去除所有挥发成分。将部分残留物(41毫克，0.060毫摩尔)溶液乙 醇(2毫升)中，添加乙酸(31毫克，0.530毫摩尔)、37％甲醛水溶液(15微升，约0.2毫升)和NaBH3CN(5.6毫克，0.090毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残留物再溶于DMSO(1毫升)中，添加NaOH水溶液(2.5N，230微升，0.58毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物藉添加乙酸(约1毫升)酸化，并藉C18反相制备性HPLC纯化获得淡黄色固体的终产物(11毫克)。 
实施例46：NS5B RNA依赖性依赖性RNA聚合酶活性的抑制作用 
依据下列分析测试本发明化合物对C型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B)的抑制活性： 
底物为： 
用生物素在游离5′C位置修饰的12核苷酸RNA寡聚尿苷酸(或寡-尿苷-单磷酸盐)(寡-U)引物； 
异质长度为1000-10000核苷酸的互补聚腺苷酸(或腺苷单磷酸盐)(多聚A)模板；以及 
UTP-[5，63H]。 
聚合酶活性通过掺入到由寡-U引物延长的链上的UMP-[5，63H]而进行测量。3H-标记的反应产物通过包被有链亲和素的SPA-珠粒捕捉，并在TopCount上定量。 
所有溶液均用DEPC处理的MilliQ水[2毫升DEPC添加至1升MilliQ水；将混合物激烈摇晃以溶解DEPC，接着在121℃高压处理30分钟]进行配制。 
酶：全长的HCV NS5B(SEQ ID NO.1)从杆病毒感染的昆虫细胞中纯化为N-端六-组氨酸的融合蛋白质。酶可储存于-20℃的储存缓冲液(见下文)中。在这些条件下，发现活性维持至少6个月。 
底物：生物素化的寡聚-U12引物、聚(A)模板和UTP-[5，63H]溶于水中。将溶液在-80℃储存。 
分析缓冲液： 
20mM Tris-HCl pH7.5 
5mM MgCl2
25mM KCl 
1mM EDTA 
1mM DTT 
NS5B储存缓冲液： 
0.1μM NS5B 
25mM Tris-HCl pH7.5 
300mM NaCl 
5mM DTT 
1mM EDTA 
0.1％正-十二烷基麦芽糖苷 
30％甘油 
测试化合物混合液：在分析前，将本发明测试化合物溶于含15％DMSO的分析缓冲液中。 
底物混合液：在分析前，将底物于分析缓冲液中混合成下列浓度： 
Figure BDA0000101355420001241
酶混合液：在分析前，于分析缓冲液中制备RNA聚合酶(NS5B)混合物成下列规格： 
  成分   混合液中的浓度
  在pH7.5的Tris-HCl   20mM
  MgCl2   5mM
  KCl   25mM
  EDTA   1mM
  DTT   1mM
  正十二烷基麦牙糖苷   1％
  NS5B   30nM
方法： 
在MicrofluorTM白色“U”型板(DynatechTM#7105)中，依次添加下列成分进行分析： 
20微升测试化合物混合液： 
20微升底物混合物液；以及 
20微升酶混合液 
(分析中最终[NS5B]＝10nM；分析中最终[正十二烷基麦牙糖苷]＝0.33％；分析中最终DMSO＝5％)。 
将此反应在室温培育1.5小时。添加终止溶液(20微升；0.5M EDTA，150纳克/微升tRNA)，接着加入30微升链亲和素包被的PVT珠粒(8毫克/毫升，在20mM Tris-HCl，pH7.5，25mM KCl，0.025％NaN3中)。接着将板振荡30分钟。添加CsCl溶液(70微升，5M)使CsCl浓度为1.95M。将混合物静置1小时。接着在Hewlett Packard TopCountTM仪器上使用下列方式对珠粒计数： 
数据模式：每分钟次数 
闪烁器：液体/塑胶 
能量范围：低 
效率模式：正常 
区域：0-50 
计数延迟：5分钟 
计数时间：1分钟 
预期结果：6000cpm/孔 
200cpm/洞无酶对照。 
基于测试化合物10个不同浓度的结果，绘制标准浓度-抑制％曲线，并分析以测定本发明化合物的IC50值。有些化合物的IC50由两点估算。 
实施例47：NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的特异性 
按照对HCV聚合酶所述的方法，测试本发明化合物抗脊髓灰质炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶和牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制活性，但使用其他聚合酶替代HCV NS5B聚合酶。 
实施例48：基于细胞的HCV RNA复制分析 
细胞培养 
稳定维持次基因组HCV复制子的Huh7细胞如前述方法建立(Lohman等人，1999，科学285：110-113)，并称为S22.3细胞株。将S22.3细胞维持在补充有10％FBS和1毫克/毫升新霉素的杜贝克氏改进爱耳氏培养基(DMEM)(标准培养基)中。分析期间，使用补充有10％FBS、含0.5％DMSO并无新霉素的DMEM培养基(分析培养基)。添加化合物之前16小时，将S22.3细胞胰蛋白酶消化，并用标准培养基稀释至50000细胞/毫升标准培养基。然后将200微升(10000细胞)分配至96孔板的各孔。接着将板在37℃以5％CO2培育至隔天。 
试剂和材料 
  产品   公司   目录编号#   储存条件
  DMEM   WisentInc.   10013CV   4℃
  DMSO   Sigma   D-2650   室温
[1050] 
  杜贝克氏PBS  Gibco-BRL   14190-136   室温
  胎牛血清  Bio-Whittaker   14-901F   -20℃/4℃
  新霉素(G418)  Gibco-BRL   10131-027   -20℃/4℃
  胰蛋白酶-EDTA  Gibco-BRL   25300-054   -20℃/4℃
  96-孔板  Costar   3997   室温
  PVDF 0.22微米过滤单元  Millipore   SLGV025LS   室温
  聚丙烯深孔滴定板  Beckman   267007   室温
测试化合物的配制 
将10微升测试化合物(100％DMSO的溶液)添加至2毫升分析培养基中，最终DMSO浓度为0.5％，并将溶液超声15分钟，并经0.22微米Millipore过滤单元过滤。将900微升移至聚丙烯深孔滴定板的A行中。B行至H行含400微升的分析培养基(含0.5％DMSO)，并通过将400微升从一行转移至另一行而制备连续稀释(H行无化合物)。 
将测试化合物应用至细胞 
从含S22.3细胞的96孔板吸取细胞培养物。从各化合物板孔中转移175微升含适当稀释度测试化合物的分析培养基至细胞培养板对应孔中(H行用作为“无抑制作用对照组”)。将细胞培养板在37℃用5％CO2培育72小时。 
总细胞RNA抽提 
培育72小时后，使用RNeasy 96试剂盒( 
Figure BDA0000101355420001261
RNeasy手册，1999)自96孔板的S22.3细胞抽提总细胞RNA。简言之，将分析培养基从细胞完全除去，并向96孔细胞培养板的各孔中添加100微升含143mM β-氢硫基乙醇的RLT缓冲液 
Figure BDA0000101355420001262
将板温和摇晃20秒。接着向各板孔中添加100微升的70％乙醇，并通过吹打混合。移出裂解物，并应用至置于 
Figure BDA0000101355420001263
Square-Well Block上的RNeasy 96板 
Figure BDA0000101355420001264
的孔中。将RNeasy 96盘以胶带密封，并将支撑RNeasy 96板的Square-Well Block负载至固定器上，并置于4K15C离心机的回转桶中。将样品在6000rpm(约5600xg)室温离心4分钟。自板上移开胶带，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液RW1( 
Figure BDA0000101355420001265
RNeasy 96试剂盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温离心4分钟。将RNeasy 96置于另一干净的Square-Well Block上，移开胶带，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液PRE( 
Figure BDA0000101355420001266
RNeasy 96试剂盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温离心4分钟。移开胶带，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液RPE( 
Figure BDA0000101355420001267
RNeasy96试剂盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温离心10 分钟。移开胶带，将RNeasy 96板置于含1.2毫升收集微管的支架上。通过添加50微升无RNase的水至各孔中而洗脱RNA。以一片新胶带密封该板，并在室温培育1分钟。将板在6000rpm室温离心4分钟。以第二体积的50微升不含RNase的水重复溶洗步骤。将含总细胞RNA的微管在-70℃储存。 
总细胞RNA定量 
使用 RNA定量试剂盒(Molecular 
Figure BDA0000101355420001272
)在 
Figure BDA0000101355420001273
系统(Molecular 
Figure BDA0000101355420001274
)上定量RNA。简言之，将RiboGreen试剂在TE(10mMTris-HCl，pH＝7.5，1mM EDTA)中稀释200倍。通常，50微升试剂在10毫升TE中稀释。标准曲线的核糖体RNA在TE中稀释至2微克/毫升，接着将预定量(100、50、40、20、10、5、2和0微升)的核糖体RNA溶液移至新的96-孔板(COSTAR#3997)中，并将体积用TE补充至100微升。通常，96-孔板的第1列用于标准曲线绘制，将其他孔用于欲定量的RNA样品。将10微升欲定量的各RNA样品移至96-孔板的对应孔中，并添加90微升的TE。向96-孔板各孔中添加一体积(100微升)的稀释RiboGreen试剂，并在室温培育2至5分钟，避免照光(10微升RNA样品在200微升终体积中产生20x稀释度)。各孔的萤光强度在 
Figure BDA0000101355420001275
系统(Molecular 
Figure BDA0000101355420001276
)上测量。基于已知量核糖体RNA和所得萤光强度绘制标准曲线。实验样品中RNA浓度自标准曲线测定，并对20x稀释度进行修正。 
试剂和材料 
 产品  公司   目录编号#   储存条件
 DEPC  Sigma   D5758   4℃
 EDTA  Sigma   E5134   室温
 Trizma-Base  Sigma   T8524   室温
 Trizma-HCl  Sigma   T7149   室温
 收集管条  Qiagen   19562   室温
 RiboGreen RNA定量试剂盒  Molecular Probe   R11490   -20℃
 RNeasy 96试剂盒  Qiagen   74183   室温
 Square-Well Blocks  Qiagen   19573   室温
实时RT-PCR 
在ABIPrism 7700序列检测系统上使用TaqMan EZ RT-PCR试剂盒(得自Perkin-Elmer应用生物系 
Figure BDA0000101355420001277
)进行实时RT-PCR。使用类似于前述技术(Martell 等人，1999，临床分子生物期刊，37：327-332)的Taqman技术(Roche分子诊断系统)对用于HCV RNA的5′IRES定量的RT-PCR进行优化。该系统利用AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核苷酸降解活性。简言之，该方法利用双标记的萤光原杂交探针(PUTR探针)(其与PCR引物(引物8125和7028)间的模板特异性地退火)。探针的5′端合萤光报告基团(6-羧基萤光素[FAM])，且3′端含萤光淬灭剂(6-羧基四甲基罗丹明[TAMRA])。该FAM报告基团的发射光谱被完整杂交探针上的淬灭剂抑制。杂交探针的核苷酶降解将释出报告基团，导致萤光发射增加。该ABI Prism 7700序列检测器测量在PCR扩增过程中的萤光发射的连续增加，因而扩增产物与讯号成正比。在反应早期代表产物累积对数期的点分析扩增图形。对序列检测器而言，代表PCR产物指数生长关联的萤光讯号增加的确定检测阀的值定义为循环阀值(CT)。CT值与输入的HCV RNA量成反比；因而，在相同PCR条件下，HCV RNA起始浓度愈大，CT值愈低。通过ABIPrism 7700检测系统绘制CT与已知HCV RNA浓度的各标准稀释度的曲线而自动产生标准曲线。标准曲线的参考样品包含在各RT-PCR板上。HCV复制子RNA在体外合成(通过T7转录)、纯化并通过OD260定量。考虑1微克此RNA＝2.15×1011RNA拷贝，进行稀释以获得108、107、106、105、104、103或102基因组RNA拷贝/5微升。总细胞Huh-7RNA也与各稀释液(50纳克/5毫升)混合。5微升各参考标准(HCV复制子+Huh-7RNA)与45微升试剂混合物混合，，并用于实时RT-PCR反应。 
实时RT-PCR反应对实验样品设定，后者在RNeasy 96-孔板上通过将5微升各总细胞RNA样品与45微升试剂混合而纯化。 
试剂和材料 
  产品   公司   目录编号#   储存条件
  TaqMan EZ RT-PCR试剂盒   PE应用生物系统   N808-0236   -20℃
  MicroAmpOptical Caps   PE应用生物系统   N801-0935   RT
  MicroAmpOptical 96-孔反应板   PE应用生物系统   N801-0560   RT
试剂混合物配制 
Figure BDA0000101355420001291
正向引物序列(SEQ ID NO.2)：5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CATGGC GTT AGT-3′ 
反向引物序列(SEQ ID NO.3)：5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CACCCT ATC AGG-3′ 
注：该引物扩增HCV的5′非翻译区中的256-nt区域。 
PUTR探针序列(SEQ ID NO.4)：6 
Figure BDA0000101355420001292
-TGG TCT GCG GAA CCG GTGAGT ACA CC- 
Figure BDA0000101355420001293
无模板对照组(NTC)：在各板上，使用4孔作为“NTC”。对这些对照组而言，向各孔中添加5微升水替RNA。 
热循环条件： 
50℃    2分钟 
60℃    30分钟 
95℃    5分钟 
95℃    15秒 
60℃    1分钟    2循环 
90℃    15秒 
60℃    1分钟    40循环 
终止RT-PCR反应后，数据分析需要设定PCR板的阀值萤光讯号，并通过绘制各参考反应中Ct值对RNA拷贝数而构建标准曲线。对分析样品所得的Ct值基于标准曲线用以推定RNA拷贝数。 
最后，将RNA拷贝数标准化(基于从细胞培养孔中抽出的总RNA的RiboGreen RNA定量)，并表示为基因组当量/微克总RNA[ge/微克]。 
细胞培养板各孔的RNA拷贝数[g.e./微克]为在各种浓度抑制剂存在下HCV RNA复制量的指标。该抑制％用下式计算： 
100-[(g.e/微克抑制)/(g.e/微克对照)×100] 
将抑制作用-浓度数据按照Hill模型进行非线性曲线拟合，使用SAS软体(统计学软件系统：SAS Institute，Inc.，Cary，N.C.)计算50％有效浓度(EC50)。 
下表1至9中，各符号使用范围如下： 
IC50：A＝10μM-1μM；B＝1μM-500nM；以及C＜500nM。 
EC50：A＝5μM-500nM；，并将B＝≤500nM。 
表1 
Figure BDA0000101355420001312
Figure BDA0000101355420001321
Figure BDA0000101355420001331
Figure BDA0000101355420001341
Figure BDA0000101355420001351
Figure BDA0000101355420001361
表2 
Figure BDA0000101355420001371
Figure BDA0000101355420001381
Figure BDA0000101355420001391
Figure BDA0000101355420001401
Figure BDA0000101355420001411
Figure BDA0000101355420001421
Figure BDA0000101355420001431
Figure BDA0000101355420001451
Figure BDA0000101355420001471
Figure BDA0000101355420001481
Figure BDA0000101355420001491
Figure BDA0000101355420001501
Figure BDA0000101355420001511
Figure BDA0000101355420001521
Figure BDA0000101355420001531
Figure BDA0000101355420001551
表3 
Figure BDA0000101355420001561
Figure BDA0000101355420001562
表4 
Figure BDA0000101355420001571
Figure BDA0000101355420001572
表5 
Figure BDA0000101355420001581
表6 
Figure BDA0000101355420001591
Figure BDA0000101355420001592
Figure BDA0000101355420001601
Figure BDA0000101355420001611
Figure BDA0000101355420001621
Figure BDA0000101355420001631
Figure BDA0000101355420001651
Figure BDA0000101355420001661
Figure BDA0000101355420001701
Figure BDA0000101355420001711
Figure BDA0000101355420001721
表7 
Figure BDA0000101355420001731
Figure BDA0000101355420001732
Figure BDA0000101355420001741
Figure BDA0000101355420001771
Figure BDA0000101355420001781
Figure BDA0000101355420001791
Figure BDA0000101355420001801
Figure BDA0000101355420001811
表8 
Figure BDA0000101355420001821
Figure BDA0000101355420001822
表9 
Figure BDA0000101355420001831
Figure BDA0000101355420001832
Figure IDA0000101355460000011
Figure IDA0000101355460000021
Figure IDA0000101355460000031

Claims (69)

1.式I所示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变体或其盐：
其中：
A为O、S、NR1或CR1，其中R1选自H、任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基：
-卤素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基或Het任选地被R10取代；或
两个R12共价键合并与其所连接的氮一起形成5、6或7-员饱和杂环；
----代表单键或双键；
R2选自卤素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C3-7)环烷基、(C2-6)炔基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，该R21及R22可任选地被R20取代；
或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，
其中R3选自(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基芳基或(C1-6烷基)-Het，
该烷基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、芳基、Het、烷基-芳基及烷基-Het任选地被1至4个选自卤素或下列的取代基取代：
a)任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基：
-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6)烷基芳基或(C1-6)烷基Het；或
-N(R32)2，其中各R32独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R32与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
b)OR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；
c)SR34，其中R34为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及
d)N(R35)2，其中各R35独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或两个R35与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
K为N或CR4，其中R4为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或R4为OR41或SR41、COR41或NR41COR41，其中各R41独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基)-(C3-7)环烷基；或R4为NR42R43，其中R42及R43各独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或R42及R43两者与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
L为N或CR5，其中R5如上述R4定义；
M为N或CR7，其中R7如上述R4定义；
Y1为O或S；
Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的C1-6烷基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为经R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为H或未取代的烷基，R112不为H或未取代的烷基，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为任选地被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者共价地与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；及其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
或Z为OR6，其中R6是被下列基团取代的(C1-6烷基)芳基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基、烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为COOR150b、N(R150b)2、N R150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中R108a与R108相同，但不为H或未取代的C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或为取代的烷基，R112不为氢或取代的烷基，或R112为COOR115或SO2R115a，其中R115为氢、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与或R115相同，但不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代的烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定义；
或Z为OR6，其中R6是C3-6环烷基、C2-6链烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)-Het，其中该环烷基、链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)-Het任选被R60取代；
或Z为N(R6)R6a，其中R6a是氢或C1-6烷基，且
R6为任选被下述基团取代的C1-6烷基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、硝基、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4个选自下列的取代基：
被R150a取代的(C1-6)烷基、被R150取代的卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基、烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为卤素、OH、O(C1-6烷基)、COOH、COO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为氢或未取代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定义；
或Z为N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6是(C3-6)环烷基、(C2-6)链烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、链烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被R60取代；
或Z为OR6或N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6为
Figure FDA0000101355410000151
其中R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het均任选地被R70取代；或
R7及R8一起共价键合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8共价键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环；
Y2为O或S；
R9为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R90取代；或
R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环；
Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其均任选地被下列取代：
Figure FDA0000101355410000161
或其盐或衍生物；
其中Het定义为含1至4个选自O、N及S杂原子的5-或6-员杂环或含1至5个选自O、N及S杂原子的9-或10-员杂双环；及
R10、R20、R60、R70、R90及R100各定义为：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，
该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；且
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；
条件是当A是CH，R2为苯基或N-丁基，B为NR3，R3为甲基，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为氧并且Z为NHR6，则R6不为
2.式(II)化合物：
Figure FDA0000101355410000202
其中，A为O、S或NR1，且R2、R3、K、L、M及Z如权利要求1中定义。
3.如权利要求2所述的化合物，其中A为NR1。
4.如权利要求2所述的化合物，其中M、K和L为CH或N。
5.如权利要求4所述的化合物，其中M、K和L为CH。
6.式(III)化合物：
其中B为NR3，且R2、R3、K、L、M及Z如权利要求1中定义。
7.如权利要求6所述的式(I)化合物，其中M、K和L为CH或N。
8.如权利要求7所述的化合物，其中M、K和L为CH。
9.下式的化合物：
Figure FDA0000101355410000212
其中R1、R2、R3及Z如权利要求1中定义。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自H或(C1-6)烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1为H、CH3、异丙基或异丁基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1为H或CH3。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1为CH3。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2为CON(R22)2，其中各R22独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；或R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het；其中该烷基、卤代烷基、(C2-6)烷基、(C5-7)环烯基、芳基或Het任选地被R20取代，其中R20定义如下：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het及杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2选自芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或双取代：卤基、卤代烷基、N3、NH2或
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；
b)(C1-6)烷氧基；
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成含氮杂环，各该烷基、环烷基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被卤素或下列取代基取代：
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价键合一起与其键合的氮形成含氮杂环；
f)NHCOR117，其中R117为(C1-6)烷基、O(C1-6)烷基或O(C3-7)环烷基；
i)CO-芳基；及
k)CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、CONH-芳基或CONHC1-6烷基芳基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2为芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或双取代：卤基、卤代烷基或
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；
b)(C1-6)烷氧基；及
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成含氮杂环，各该烷基任选地被卤素或下列取代基取代：
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价键合一起与其键合的氮形成含氮杂环。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2为苯基或选自下列基团的杂环：
Figure FDA0000101355410000261
Figure FDA0000101355410000262
其如权利要求16任选地被取代。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R2选自H、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH＝CH2、
Figure FDA0000101355410000263
Figure FDA0000101355410000271
Figure FDA0000101355410000281
19.如权利要求18所述的化合物，其中R2选自：
Figure FDA0000101355410000282
Figure FDA0000101355410000291
20.如权利要求19所述的化合物，其中R2选自：
Figure FDA0000101355410000292
21.如权利要求11所述的化合物，其中R3选自(C3-7)环烷基、(C3-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基或Het。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R3是(C3-7)环烷基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R3是环戊基或环己基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中Y1为O。
25.如权利要求1所述的化合物，其中Z为OR6，其中R6为被1至4个选自下列的取代基取代的(C1-6烷基)芳基：
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基、烷基-环烷基均任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中R108a与R108一致，但不为氢或未取代的C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或未取代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R112也为COOR115或SO2R115a，其中R115为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与R115一致，但不为氢或未取代的烷基；或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H或(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代的烷基；或
R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150是：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120共价键合一起并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及R162如上定义。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Z为OR6，其中R6为被1至4个选自下列的基团取代的(C1-6烷基)芳基：
a)经R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基及烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基和芳基，该烷基和芳基任选地被R150取代，其中R108a与R108相同但不为H或未取代C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、(C1-6)烷基，条件是R111为H或未取代的C1-6烷基时，R112不为H或未取代的C1-6烷基；或R112为COOR115或SO2R115a，其中R115为H、(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，R115a为被R150取代的(C1-6烷基)或(C1-6)烷基芳基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、Het，该(C3-7)环烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基和Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，条件是当R129为H或未取代的烷基，R130不为H或未取代的烷基，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，该烷基、环烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；以及
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162如上定义。
27.如权利要求1的化合物，其中Z为OR6，其中R6为(C2-6)链烯基、(C1-6烷基)-Het，所述的链烯基或烷基-Het任选地被R60取代，其中R60为：
-1-4个卤素；或
-1-4个选自下列的基团：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价结合至R119并与其连接的氮原子形成形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R60为：
-1-4个卤素；或
-1-4个选自下列的基团：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基，该烷基、芳基任选地被R150取代；；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115a，其中R115为(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基或Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基芳基或Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het，任选地经R150取代；
j)COOR128，其中R128为H或任选地被R150取代的(C1-6)烷基；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、芳基和Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)或芳基，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该(C1-6)烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H或(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
29.如权利要求1所述的化合物，其中Z是N(R6a)R6，其中R6a为H或C1-6烷基，且R6为(C2-6)烯基、芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被下列取代基取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2NH(C1-6)烷基或SO2NHC(O)(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R6a为H。
31.如权利要求29所述的化合物，其中R6为(C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被下列取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SH、S(C1-6)烷基、SO3H、SO2NH(C1-6烷基)或SO2NHC(O)C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该烷基、环烷基任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；且
其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SH、S(C1-6烷基)、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R6为(C2-6)链烯基、苯基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该链烯基、苯基和所述烷基-芳基的烷基部分或烷基-Het均任选地被1-3个下列取代基取代：
a)(C1-6)烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、其均任选地被下列取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(Me)或N(Me)2取代；
e)NHR112，其中R112为芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，该芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOH；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
l)苯基、Het，其均任选地被R150取代；
其中R150选自：
-1至2个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；
-1至2个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被COOH或CONH2取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基，该烷基任选地被COOH取代；
h)NHCOCOOH；
j)COOH；及
k)CONH2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中Z选自：
Figure FDA0000101355410000471
Figure FDA0000101355410000481
34.如权利要求29所述的化合物，其中R6为：
Figure FDA0000101355410000482
其中，R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基芳基)、(C1-6烷基)-Het任选地被R70取代；或
R7及R8共价键合一起形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8之一共价键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环；
其中，R70选自：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷基任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2，其中R108为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H或(C1-6)烷基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任选地被1至4个卤素或选自下列的基团取代：
a)(C1-6)烷基；及
b)N(R8a′)2、COR8a或SOXR8a″COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a′)2、COCON(R8a′)2，其中各R8a或R8a′独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或各R8a′独立共价键合一起并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R8a″独立为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，
或R7及R8共价键合一起形成(C3-7)环烷基、含1至3个选自O、N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het；或R7及R8共价键合一起形成环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃或五亚甲基硫醚；
其中该烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃或五亚甲基硫醚任选地被选自下列的取代基取代：
a)(C1-6)烷基；及
b)NH2、N(CH2CH)2、COCH3或SO2CH3。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R7及R8选自：
或R7和R8共同形成：
38.如权利要求37所述的化合物，其中R7及R8选自：
39.如权利要求34所述的化合物，其中R9为H；或R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R9为H。
41.如权利要求34所述的化合物，其中Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基芳基、(C1-6)烷基Het，其均任选地被下列基团取代：
Figure FDA0000101355410000534
其中R100为：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108，其中R108为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
42.如权利要求41所述的化合物，其中Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任选地被下列基取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及R124独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het，该烷基、环烷基、芳基及Het任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)，或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
43.如权利要求42所述的化合物，其中Q为6-或10-员芳基或Het，其均任选地被下列基团取代：
-1至3个卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)；
d)SO2NR108，其中R108为H或(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H或(C1-6)烷基；
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基；
g)NHCONR119R120，其中R119及R120各为H或(C1-6)烷基；
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H或(C1-6)烷基；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基；
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基；
l)6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；及R150选自：
-1至3个卤素；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)第一个(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被四唑、OR102、COOR102取代，其中R102为H或(C1-6)烷基；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)；
d)SO2NHR108，其中R108为H或(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111及R112均独立为H或(C1-6)烷基；
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基；及
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H或(C1-6)烷基；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基；及
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基。
44.如权利要求1所述的化合物，其中Q选自：
Figure FDA0000101355410000611
Figure FDA0000101355410000621
45.根据权利要求44的化合物，其中Q选自：
Figure FDA0000101355410000631
46.式Ia
Figure FDA0000101355410000632
其中
A为O、S、NR1或CR1；
B为NR3或CR3；
R1选自H、(C1-6)烷基、苄基、(C1-6烷基)-(C6-10芳基)、(C1-6烷基)-5-或6-员杂环，5-或6-员杂环，其中所述的杂环基具有1-4个选自O、N和S的杂原子，
其中所述的苄基和所述的杂原子任选地被1-4取代基取代，所述的取代基选自：COOH、COO(C1-6烷基)、卤素和(C1-6烷基)；
R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、苯基、具有1～4个选自O、N和S杂原子5-或6-员杂环、吡啶-N-氧化物，和具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环，
所述的苯基、杂环和杂双环任选地被1～4个取代基取代，所述的取
代基选自卤素、C(卤素)3、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2和N(C1-6烷基)2；
R3选自具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-、6-或7-员杂环、降冰片烷、(C3-7)环烷基和(C3-7)环烷基-(C1-6烷基)；
M为N、CR4或COR5，其中R4选自H、卤素和(C1-6烷基)；和R5选自H和(C1-6烷基)；
K和L为N或CH；
-----代表单键或双键；
Y为O或S；
Z为OR6或NR6R6a
R6选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-6)环烷基(C2-6)链烯基、(C6-10)芳基(C2-6)链烯基、N{(C1-6)烷基}2、NHCOO(C1-6)烷基(C6-10)芳基、NHCO(C6-10)芳基、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6)烷基-5-或6-原子杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-原子杂双环；
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基、杂环均任选地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自：OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羟基、苯基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子5-或6-员杂环，
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基和杂环任选地被1～4个取代基取代，所述的取代基选自：(C1-6烷基)、CF3、OH、COOH、NHC(C1-6烷基)2、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；
具有1-4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环，所述的杂双环任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自：
卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、
Figure FDA0000101355410000651
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3和-NHSO2CF3；任选地被1～4个取代基取代的6-或10-元芳基，所述的取代基选自：卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、
Figure FDA0000101355410000661
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、和-NHSO2CF3；香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)、C(卤素)3、-NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰基、-O(C1-6烷基)-Het；
R6a为H或(C1-6烷基)，其与R7或R8共价相连形成吡咯烷；
或Z为
Figure FDA0000101355410000662
其中
W为CR7R8，其中R7和R8均独立地为H、(C1-6烷基)、(C3-7环烷基)、(C1-6烷基)苯基、(C1-6烷基)-(C3-7环烷基)、(C3-7环烷基)-(C1-6烷基)、(C3-7环烷基)-(C2-4链烯基)、(C1-6烷基)-OH、苯基、CH2联苯基、具有1～4个选自O、N和S、杂原子的5-或6-员杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-5-或6-员杂环、或具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-9-或10-元杂双环，
或R7和R8共价相连形成(C3-7环烷基)、具有1～4个选自O、N和S杂原子4-、5-或6-员杂环；或R7或R8之一与R9共价相连形成吡咯烷；
其中所述的烷基、环烷基、杂环、杂双环、苯基任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自OH、COOH、(C1-6烷基)、(C2-4链烯基)、CONH2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6烷基)2、NHCOCONH(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NHC(＝NH)NH2、卤素和COO(C1-6烷基)；
R9为H或(C1-6烷基)；以及
Q选自(C1-3烷基)CONH芳基、6-、9-、或10-元芳基、联苯基、具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-原子杂环以及具有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环；
其中所述的芳基、联苯基、杂环和杂双环均任选地被1～4个取代基取代，所述的取代基选自OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基COOH、(C1-6烷基)(C2-4炔基)、(C1-6)烷基-羟基、苯基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-元第二杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子NH-5-或6-元第二杂环，
其中所述的第二杂环和苯基任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自(C1-6烷基)、CF3、OH、(C1-6烷基)COOH、O(C1-6烷基)COOH、(C1-6烷基)COO(C1-6烷基)、CH2苯基、COO(C1-6烷基)、(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、COOH、NCH(C1-6烷基)2、NCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、卤素和N(C1-6烷基)2；卤素、OPO3H、苄基、磺酰胺基、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6烷基)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH
其中所述的链烯基任选地用1～2个(C1-6烷基)取代基取代，(C2-4链烯基)COO(C1-6烷基)、四唑基、COOH、三唑基、OH、NO2、NH2、、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-6烷基)COOH、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、
Figure FDA0000101355410000671
-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)2、C(卤素)3、-NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰基、-CONH(C1-6烷基)、-CO(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CO-NH-丙氨酰基、-CONH(C2-4)烷基N(C1-6烷基)2、-CONH(C2-4)烷基-Het、-CONH(C2-4)烷基-(COOH)-Het、-CONH(C1-2烷基)(OH)(C1-2烷基)OH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C6-10芳基)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)芳基-COOH、-CONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C6-10)芳基-(C1-6)烷基-COOH和-CONH(C6-10)芳基-(C2-6)链烯基-COOH，
或其盐。
47.下式的化合物：
Figure FDA0000101355410000681
其中A、R2、R3和Z如下定义：
Figure FDA0000101355410000682
Figure FDA0000101355410000691
Figure FDA0000101355410000701
Figure FDA0000101355410000711
Figure FDA0000101355410000721
Figure FDA0000101355410000731
48.下式的化合物：
Figure FDA0000101355410000732
其中R1、R2、R7、R8和Q如下定义：
Figure FDA0000101355410000733
Figure FDA0000101355410000741
Figure FDA0000101355410000751
Figure FDA0000101355410000771
Figure FDA0000101355410000781
Figure FDA0000101355410000791
Figure FDA0000101355410000801
Figure FDA0000101355410000811
Figure FDA0000101355410000821
Figure FDA0000101355410000841
Figure FDA0000101355410000861
Figure FDA0000101355410000871
Figure FDA0000101355410000881
Figure FDA0000101355410000891
Figure FDA0000101355410000901
Figure FDA0000101355410000911
49.下式的化合物：
Figure FDA0000101355410000922
其中R1、R3、R7和R8如下定义：
50.下式化合物：
Figure FDA0000101355410000932
其中R1、R3、R7和R8如下定义：
Figure FDA0000101355410000933
51.下式化合物：
Figure FDA0000101355410000934
其中R2、R3和n如下定义：
52.下式化合物：
Figure FDA0000101355410000941
其中R1、R2、R7和R8如下定义：
Figure FDA0000101355410000942
Figure FDA0000101355410000981
Figure FDA0000101355410000991
Figure FDA0000101355410001001
Figure FDA0000101355410001011
Figure FDA0000101355410001031
Figure FDA0000101355410001041
Figure FDA0000101355410001051
Figure FDA0000101355410001061
Figure FDA0000101355410001071
53.下式化合物：
其中R2、R7、R8和Q如下定义：
Figure FDA0000101355410001073
Figure FDA0000101355410001081
Figure FDA0000101355410001091
Figure FDA0000101355410001101
Figure FDA0000101355410001111
Figure FDA0000101355410001121
Figure FDA0000101355410001141
Figure FDA0000101355410001151
54.下式化合物：
Figure FDA0000101355410001152
其中A、R2、R7和R8如下定义：
Figure FDA0000101355410001161
55.下式化合物：
Figure FDA0000101355410001162
其中R2、R7和R8如下定义：
Figure FDA0000101355410001163
Figure FDA0000101355410001171
56.如权利要求1的式I化合物，或其可药用盐，作为HCV编码的NS5B酶的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂。
57.如权利要求1的式I化合物，或其可药用盐，作为HCV复制的抑制剂。
58.一种治疗或预防HCV感染的药物组合物，包括有效量的如权利要求1的式I化合物，或其可药用盐及可药用载体。
59.如权利要求58所述的药物组合物，进一步包括免疫调节剂。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中该免疫调节剂选自α-、β-、δ-、γ-及ω-干扰素。
61.如权利要求58所述的药物组合物，进一步包括抗病毒剂。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中该抗病毒剂选自利巴韦林及金刚烷胺。
63.如权利要求61所述的药物组合物，进一步包括HCV聚合酶抑制剂。
64.如权利要求61所述的药物组合物，进一步包括HCV解旋酶、HCV聚合酶、HCV金属蛋白酶或HCV IRES的抑制剂。
65.如权利要求1的式I化合物在用于制备供治疗HCV感染的药物中的用途。
66.式1c的中间化合物或其盐或其衍生物：
其中A、R2、B、K、L、M、R7及R8如权利要求1中定义。
67.一种制备式I化合物的方法，包括：
a)在含非质子溶剂或无溶剂以及偶合剂的混合物中，在约20℃至约170℃的温度下，将中间体1c：
Figure FDA0000101355410001181
与胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L及M如权利要求1中定义。
68.式1d的中间化合物或其盐或其衍生物：
Figure FDA0000101355410001182
其中A、R2、B、K、L、M、R7及R8如权利要求1中定义。
69.一种制备式I化合物的方法，包括：
a)在含非质子溶剂或无溶剂以及偶合剂的混合物中，在约20℃至约170℃的温度下，将中间体1d：
Figure FDA0000101355410001183
与胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L及M如权利要求1中定义。
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