UA123533C2

UA123533C2 - 4'-фтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні

Info

Publication number: UA123533C2
Application number: UAA201512366A
Authority: UA
Inventors: Марк Сміт; Марк СМИТ; Клаус Г. Клампп
Original assignee: Рібосаєнс Ллс; Рибосаенс Ллс
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2014-05-15
Publication date: 2021-04-21
Also published as: ZA201509056B; CL2015003357A1; AU2014265293A1; MA38675A1; US20140341847A1; KR102241198B1; PH12015502588B1; CA2912682A1; US9895442B2; HK1217294A1; PE20160120A1; EA201592184A1; CA2912682C; EP2996695A4; EP2996695A1; EP2996695B1; IL242605B; JP2016518453A; CR20150648A; NZ714927A

Abstract

Даний винахід стосується 4'-фтор-2'-метилзаміщених похідних нуклеозидів, фармацевтичних композицій, які містять їх, і способів застосування цих сполук та/або композицій, які містять їх, для лікування вірусу гепатиту С (HCV). (I)

Description

Дана заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки 05 61/824030 того ж заявника, поданої 16 травня 2013 р., зміст якої включений в даний опис за допомогою посилання.

Область техніки

Винахід відноситься до похідних нуклеозидів, що є інгібіторами реплікації реплікона РНК вірусу гепатиту С (англ. Нераїйіз С Міги5, скорочено НСМ). Зокрема, винахід відноситься до застосування пуринових і піримідинових похідних нуклеозидів в якості інгібіторів реплікації субгеному РНК вірусу гепатиту С (НСМ) і до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.

Вірус гепатиту С є головною причиною хронічних захворювань печінки у світі. У пацієнтів, інфікованих НСМ, висока вірогідність розвитку цирозу печінки і згодом гепатоклітинної карциноми, тобто НСУ є основним свідченням для трансплантації печінки. В даний час доступні всього два види схваленої терапії для лікування НСМ інфекції (К. 0. (зі5!п, Зет. І імег. Оів., 1999, 19, 35). Це монотерапія із застосуванням інтерферону-є і застосовувана дещо раніше комбінована терапія із застосуванням аналога нуклеозиду, а саме рибавірину (віразолу, англ.

Міга?оїе), та інтерферону-а.

Безліч лікарських засобів, схвалених для застосування в терапії вірусних інфекцій, є нуклеозидами або аналогами нуклеозидів, і більшість цих лікарських засобів, одержаних на основі аналогів нуклеозидів, після перетворення на відповідні трифосфати інгібують реплікацію вірусів за допомогою інгібування таких ферментів, як вірусні полімерази. Медіаторами перетворення на трифосфат зазвичай є клітинні кінази, і, таким чином, безпосередня оцінка впливу нуклеозидів як інгібіторів реплікації НСМ може бути успішно проведена лише з використанням клітинного аналізу. В даний час для НСМ не існує достовірного способу клітинного аналізу реплікації вірусу або експериментальної моделі інфекції для досліджень на тваринах.

Вірус гепатиту С відноситься до сімейства Ріамігідає. Він є РНК вірусом, в якому геном РНК кодує великий поліпротеїн, який після процесингу створює необхідні засоби для реплікації, що дозволяють здійснювати синтез дочірньою РНК. Вважають, що велика частина неструктурних білків, що кодуються РНК геномом НСУ, бере участь в реплікації РНК. І оптапп із співавт. |М.

Гоптапп із співавт., зсіепсе, 1999, 285, 110-113) описали конструкцію клітинної лінії гепатоми людини (англ. Нитап Нераюта, скорочено Ний7), в яку були введені молекули субгеному РНК

НСМ, і було показано, що ці молекули піддаються реплікації з високою ефективністю. Вважають, що механізм реплікації РНК в описаних клітинних лініях ідентичний реплікації геному РНК НСМ повної довжини в інфікованих гепатоцитах. Клони субгеному КДНК НСУ, використані для виділення цих клітинних ліній, формують базу для створення способу клітинного аналізу для ідентифікації інгібіторів на основі аналогів нуклеозидів, здатних інгібувати реплікацію НОМ.

Суть винаходу

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І її

І Е

Я в.

Кк во

І в якій

В позначає О-В! або МНЕ"; або В і 2? утворюють зв'язок один з одним;

К" позначає М(К")С(В22е)(82)С(-О)ОВЗ або -ОВЗ;

В' позначає Н, нижчий галоген алкіл або арил, де арил являє собою феніл і нафтил, необов'язково заміщений одним або більше з наступних замісників: нижчим алкілом, нижчим алкенілом, нижчим алкінілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нижчим галогеналкілом, -

М(В2)», ациламіногрупою, -502М(В2)2, -СОВ'», -БОЗ(ІВ'г), -МНЗО»(В'), нітро- або ціаногрупою; кожний Кз незалежно позначає Н або нижчий алкіл; кожний В"? незалежно позначає -ОВ': або -М(В'2)»; кожний К': позначає нижчий алкіл;

А" позначає -С(Н22)(82)С(-0)О 8; кожний з 222 і В?» незалежно позначає Н, нижчий алкіл, -«СНг)М(В2)2, нижчий гідроксиалкіл, -

СНеЗН, -(СНг)Б(О)рМе, «(СНг)зМНОе(-МНМН», (1 Н-індол-З3-іл)метил, (1Н-індол-4-ілуметил, -

(СНг)то(-О)В», арил і арил-нижчий алкіл, де арил не обов'язково може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: гідроксигрупою, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітро- абоціаногрупою; або 22 позначає Н, і 25 ї ВЕ" разом утворюють (СНг)и; кожний ЕЗ позначає Н, нижчий алкіл, нижчий галогеналкіл, феніл або феніл-нижчий алкіл; кожний В" позначає Н, нижчий алкіл, або 225 і 2" разом утворюють (Сі 2г)з;

ВЗ позначає Н, С(О)В2, С(-0)В8"», РІ-ОХОВ'ОВ"2), або Р(ІХОХОВ' МАВ);

Ве позначає ОН або Е;

В" позначає С(КгаНгь)С(-О)О88; т складає від 0 до 3; п складає 3, 4 або 5; р складає від О до 2; г складає від 1 до 6;

Х позначає О або 5; і основа (що означає Вазе у формулі І) є урацилом, цитозином, гуаніном, аденіном, тиміном або гетероциклоалкілом, кожен з яких необов'язково може бути заміщений одним або більше з наступних замісників: гідроксигрупою, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітро- або ціаногрупою; або до фармакологічно прийнятної солі цієї сполуки.

Сполуки, які мають формулу І, придатні для лікування захворювань, що викликаються вірусом гепатиту С (НСУ), і для одержання фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки.

Винахід відноситься до способу лікування інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), який включає введення пацієнтові, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має формулу І.

Винахід відноситься до композиції що включає сполуку, яка має формулу Ї, і фармацевтично прийнятної допоміжної речовини.

Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу

Було показано, що сполуки, які мають формулу І, є інгібіторами реплікації субгеному вірусу

Зо гепатиту С в клітинній лінії гепатоми. Ці сполуки є потенційно ефективними противірусними лікарськими засобами для лікування НСМ інфекцій у людини.

Згадуваний в даному описі термін "алкіл" означає вуглеводневий залишок з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Переважно термін "алкіл" означає вуглеводневий залишок з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. Найбільш прийнятними алкілами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил або пентил. Алкіл може бути як незаміщеним, так і заміщеним. Замісники вибирають з однієї або більше наступних груп: циклоалкілу, нітро-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіногрупи, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу.

Згадуваний в даному описі термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщену циклоалкільну групу, що містить від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.

Згадуваний в даному описі термін "алкокси" означає необов'язково заміщену алкілоксигрупу з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, в якому "алкільна" частина є фрагментом, визначення якого надано вище; приклади таких груп включають метокси-, етокси-, н-пропілокси-, ізопропілокси-, н-бутилокси-, ізобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилокси-, гептилоксигрупу, включаючи їх ізомери.

Згадуваний в даному описі термін "алкоксиалкіл" означає алкоксигрупу, визначення якої надано вище, пов'язану з алкільною групою, визначення якої надано вище. Їх приклади включають метоксиметил, метоксиетил, метоксипропіл, етоксиметил, етоксиетил, етоксипропіл, пропілоксипропіл, метоксибутил, етоксибутил, пропілоксибутил, бутилоксибутил, трет- бутилоксибутил, метоксипентил, етоксипентил, пропілоксипентил, включаючи їх ізомери.

Згадуваний в даному описі термін "алкеніл" означає радикал з незаміщеним або заміщеним вуглеводневим ланцюжком, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, і що також містить один або два олефінові подвійні зв'язки, переважно один олефіновий подвійний зв'язок. Їх приклади включають вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл) або 2- бутеніл (кротил).

Згадуваний в даному описі термін "алкініл" означає радикал з незаміщеним або заміщеним вуглеводневим ланцюжком, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю, переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, і що також містить один або, якщо це можливо, два потрійні зв'язки, переважно один потрійний зв'язок. їх приклади включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл або

З-бутиніл.

Згадуваний в даному описі термін "гідроксиалкіл" означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, визначення якого надано вище, в якому 1, 2, З або більше атомів водню заміщені гідроксильною групою. Їх приклади включають гідроксиметил, 1- гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, гідроксиізопропіл, гідроксибутил і подібні групи.

Згадуваний в даному описі термін "галогеналкіл" означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, визначення якого надано вище, в якому 1, 2, З або більше атомів водню заміщені галогеном. Їх приклади включають 1-фторметил, 1-хлорметил, 1- бромметил, 1-йодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1- фторетил, 1-хлоретил, 1-брометил, 1-йодетил, 2-фторетил, 2-хлоретил, 2-брометил, 2-йодетил, 2,2-дихлоретил, З-бромпропіл або 2,2,2-трифторетил і подібні групи.

Згадуваний в даному описі термін "алкілтіо" означає (алкіл)у5-групу з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, в якому "алкільна" частина є фрагментом, визначення якого надано вище. Приклади алкілтіогруп включають метилтіо-, етилтіо-, н-пропілтіо-, ізопропілтіо-, н-бутилтіо-, ізобутилтіо- або трет-бутилтіогрупу.

Згадуваний в даному описі термін "арил" означає необов'язково заміщений феніл і нафтил (наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил або З-нафтил). Відповідні для арилу замісники можуть бути вибрані із замісників, вказаних для алкілу, до яких також можуть бути додані наступні замісники: галоген, гідроксигрупа і необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл і арилоксигрупа.

Згадуваний в даному описі термін "гетероцикліл" означає необов'язково заміщені насичені, частково ненасичені або ароматичні моноциклічні, біциклічні або трициклічні гетероциклічні системи, які містять один або більше гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, які також можуть бути сконденсовані з необов'язково заміщеним насиченим, частково ненасиченим або ароматичним моноциклічним карбоциклічним або гетероциклічним фрагментом.

Приклади відповідних гетероциклів включають: оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, 1,3-діоксоланіл, дигідропіраніл, 2-тієніл, З-тієніл, піразиніл, ізотіазоліл, дигідрооксазоліл, піримідиніл, тетразоліл, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл, З-піролідиніл, піролідиноніл, (М-оксид)-піридиніл, 1-піроліл, 2-піроліл, триазоліл, наприклад, 1,2,3-триазоліл або 1,2,4-триазоліл, 1-піразоліл, 2-піразоліл, 4-піразоліл, піперидиніл, морфолініл (наприклад, 4- морфолініл), тіоморфолініл (наприклад, 4-тіоморфолініл), тіазоліл, піридиніл, дигідротіазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, піперазиніл, 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, тіадіазоліл наприклад, 1,2,3-тіадіазоліл, 4-метилпіперазиніл, 4-гідроксипіперидин-1-іл.

Відповідні для гетероциклілу замісники можуть бути вибрані із замісників, вказаних для алкілу, до яких необов'язково можуть бути додані наступні замісники: заміщений алкіл, алкеніл, алкініл, оксогрупа (50) або аміносульфоніл.

Згадуваний в даному описі термін "ацил" ("алкілкарбоніл") означає групу, що має формулу

С(-О, в якій К позначає водень, незаміщений або заміщений вуглеводневий залишок з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, що містить від 1ї до 7 атомів вуглецю, або фенільна група. Найбільш прийнятними ацильними групами є групи, в яких К є воднем, незаміщеним вуглеводневим залишкос з нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюжком, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенільною групою.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор, хлор, бром.

У графічних зображеннях сполук, представлених в даному описі, потовщена лінія, що звужується ( 7777: ) означає замісник, розташований вище площини циклу, в якому знаходиться асиметричний атом вуглецю, а штрихова лінія ( 77") означає замісник, розташований нижче площини циклу, в якому знаходиться асиметричний атом вуглецю.

Сполуки, які мають формулу І, проявляють стереоізомерію. Ці сполуки можуть включати будь-який ізомер сполуки, яка має формулу І, або суміші таких ізомерів. Сполуки і проміжні сполуки згідно із даним винаходом, які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю, можуть бути одержані у вигляді рацемічних сумішей стереоізомерів, які можуть бути розділені.

Сполуки, які мають формулу І, проявляють таутомерію; це означає, що сполуки згідно із даним винаходом можуть існувати у вигляді двох або більше хімічних сполук, які можуть легко перетворюватися одна на одну. У багатьох випадках це просто означає обмін атома водню між двома іншими атомами, з кожним з яких він утворює ковалентний зв'язок. Таутомерні сполуки існують в рухливій рівновазі одна з одною, і, таким чином, спроби одержати окремі речовини зазвичай призводять до утворення суміші, що має усі хімічні і фізичні властивості, які слід бо чекати, виходячи із структур компонентів.

Найбільш поширений тип таутомерії включає наявність карбонільних або кетосполук і ненасичених гідроксильних сполук або енолів. Структурна зміна полягає в переміщенні атома водню між атомами вуглецю і кисню, супроводжуване перегрупуванням зв'язків. Наприклад, у безлічі аліфатичних альдегідів і кетону, наприклад, у ацетальдегіду, переважаючою є кето- форма; у фенолів, навпаки, основним компонентом є енольна форма.

Сполуки, які мають основний характер, відповідають формулі І, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з неорганічними кислотами, таким як галогеноводневі кислоти (наприклад, соляна кислота і бромоводнева кислота), сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні кислоти, і з органічними кислотами (наприклад, з оцтовою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, яблучною кислотою, саліциловою кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, пара-толуолсульфоновою кислотою і подібними кислотами).

Утворення і виділення таких солей може бути виконано способами, відомими в цій області техніки.

Інгібітори НСМ

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І

Ці

І Е

СІК

Кк во В

І в якій:

В" позначає Щ(В)С(Н2е)(Н2е)С(-О)ОВЗ або -ОВ8;

АВ' позначає Н, нижчий галогеналкіл або арил, де арил позначає феніл або нафтил, не обов'язково заміщений одним або більше з наступних заступників: нижчим алкілом, нижчим алкенілом, нижчим алкінілом, нижчою алкоксігрупою, галогеном, нижчим галогеналкілом, -

М(В2)», ациламіногрупою, -502М(В2)2, -СОВ'», -БОЗ(ІВ'г), -МНЗО»(В'), нітро- або ціаногрупою; кожний Кз незалежно позначає Н або нижчий алкіл; кожний К"? незалежно позначає -ОВ'з або -М(В2)2; кожний В! позначає нижчий алкіл;

А" позначає -С(Нга)(Нгь)С(-0)О88;

Ко) кожний 222 і В25 незалежно позначає Н, нижчий алкіл, -«(СНг)М(В"2)2», нижчий гідроксиалкіл, -

СНеЗН, -(СНг)Б(О)рМе, «(СНг)зМНОе(-МНМН», (1 Н-індол-З3-іл)метил, (1Н-індол-4-ілуметил, - (СН2г)то(-О)В», арил і арил-нижчий алкіл, де арил не обов'язково може бути заміщений одним або більше з наступних заступників: гідроксигрупою, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітро- або ціаногрупою; або 22 позначає Н, а 225 і 2" разом утворюють (СНг)и; кожний ЕЗ позначає Н, нижчий алкіл, низший галогеналкіл, феніл або феніл-нижчий алкіл; кожний К" позначає Н, нижчий алкіл, або Ве» ї КЕ" разом утворюють (СіН2г)з;

В5 позначає Н, С(О)К є, С(-О)ВА», РІ-ОХОА ОВ"), або Р(ІХОХОК (МАВ);

А позначає ОН або Е;

В" позначає С(Вганге)С(-О)ОВ3 т складає від 0 до 3; п складає 3, 4 або 5; р складає від О до 2; г складає від 1 до 6;

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І, в якій К" позначає Н.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій КУ позначає Н або галоген.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій К' позначає нафтил або феніл.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій К22 позначає Н.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій Б? позначає метил.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій КЗ позначає ізопропіл.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій Е? позначає Н.

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І, в якій М і КЕ? утворюють зв'язок один з одним.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій КУ позначає ОН.

Винахід відноситься до названої вище сполуки, яка має формулу І, в якій КЕ" позначає - ОВУ, і

ВЗ позначає ізопропіл.

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу Ї, в якій Х позначає 5.

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І, в якій основа (що означає Вазе у формулі І) є урацилом або цитозином.

Винахід відноситься до сполуки, яка має формулу І, вибраної з групи, що складається з наступних сполук: 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилуридин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилуридин-5-(О-2-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилцитидин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилцитидин-57-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2'-метилцитидин-5'-(О-2-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіо- фосфорамідат; 2-Деокси-2",4-дифтор-2'--метилуридин-3",5'-циклічної фосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 2-Деокси-2",4-дифтор-2'--метилцитидин-3",5'-циклічної фосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 2-Деокси-2",4-дифтор-2'--метилуридин-3",5'-циклічної тіофосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 2-Деокси-2",4-дифтор-2'--метилцитидин-3",5'-циклічної тіофосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)уетилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл)уетилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилцитидин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)"етилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-цитидин-5-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)уетилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилцитидин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл)у'етилфосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилцитидин-5'-(О-феніл-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилцитидин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4 -Фтор-2'-метилцитидин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл)етилтіофосфорамідат; 4-Фтор-2'-метилуридин-3",5'-циклічної фосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 4-Фтор-2'-метилцитидин-3",5'- циклічної фосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 4-Фтор-2'і-метилуридин-3",5'-циклічної тіофосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 4-Фтор-2'-метилцитидин-3",5'-циклічної тіофосфорної кислоти складний ізопропіловий ефір; 2-Деокси-2",4"-дифтор-2'--метилуридин-5'-/М, М'-біс|(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил фосфородіамідат; 2-Деокси-2",4"-дифтор-2'--метилцитидин-5'-(М, М'-біск(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил фосфородіамідат; 2-Деокси-2",4"-дифтор-2'--метилуридин-5'-/М, М'-біс|(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил тіофосфородіамідат;

2-Деокси-2",4"-дифтор-2'--метилцитидин-5'-(М, М'-біск(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил тіофосфородіамідат; 4-Фтор-2'і-метилуридин-5'-/М, М'-біс|(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилІіфосфородіамідат; 4-Фтор-2'і-метилцитидин-5'-/М, М'-біс((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етиліфосфородіамідат; 4-Фтор-2'і-метилуридин-5'-/М, М'-біс|(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилІгіофосфородіамідат; і 4-Фтор-2'і-метилцитидин-5'-/М, М'-біс((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилігіофосфородіамідат.

Винахід відноситься до названого вище способу, що додатково включає введення імуномодулятора або противірусного агента, який інгібує реплікацію НСМУ, або комбінацію вказаних засобів.

Винахід відноситься до названого вище способу, в якому імуномодулятор є інтерфероном або хімічно перетвореним інтерфероном.

В альтернативному прикладі здійснення винахід відноситься до названого вище способу, в якому противірусний агент вибраний з групи, що складається з інгібітору НСМ протеази, інгібітору НСМ полімерази, інгібітору НСМ гелікази, інгібітору НСМ праймази, інгібітору злиття

НСМ та їх комбінації.

Винахід відноситься до названого вище способу інгібування реплікації НСМ в клітині, який включає введення сполуки, яка має формулу І.

Винахід відноситься до композиції, яка включає сполуку, яка має формулу І.

Винахід відноситься до названої вище композиції, змішаної з щонайменше одним носієм, розчинником або допоміжною речовиною.

Винахід відноситься до застосування сполуки, яка має формулу І, для одержання медикаменту для лікування НСУ.

Винахід відноситься до сполуки, композиції або способу, розглянутому в даній заявці.

Репрезентативні приклади сполук, що включаються в об'єм даного винаходу, приведені в нижченаведених Таблицях. Ці приклади і наступні приклади синтезів дозволять фахівцям в цій області техніки ясніше зрозуміти і втілити на практиці даний винахід. Ці приклади не повинні розглядатися як винаходи, що обмежують об'єм, оскільки вони є репрезентативними і приведені для ілюстрації винаходу.

В цілому, номенклатура, використовувана в даній заявці, заснована на стандартній номенклатурі нуклеїнових кислот, добре відомій фахівцеві в цій області техніки. Якщо між зображеною структурою і найменуванням, приведеним для цієї структури, є невідповідність, то правильнішою слід рахувати зображену структуру. Крім того, якщо стереохімія структури або

Зо частини структури не вказана, наприклад, жирними або штриховими лініями, то слід вважати, що структура або частина структури включає усі можливі для неї стереоізомери.

Таблиця 1 сполуки

Н г б -К Ге) д-о 8 Ге) й " ' зд ЩІ лег 2'-Деокси-2",4-дифтор-2"-

Ії те) М р о) ЕЕ і метилуридин-5-(О-феніл-Мм-(5)-1- (е) но ТЕ (ізопропоксикарбоніл) етилтіофосфорамідат о Н - г 5-М Ге! (в) : 5 (Ф) як т лора 2-Деокси-2",4-дифтор-2-

Го о НМ р о ЕХ / метилуридин-5-(О-2-нафтил-М-(5)-1- (в) нб оС (ізопропоксикарбоніл) етилтіофосфорамідат

Таблиця 1

Номер -

Н й бо -К о хе вити дек ШІ - - 9 НМ-рР-о Е 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2/-

І-З о нб в метилуридин-5'-(0-1-нафтил-М-(5)-1- (ізопропоксикарбоніл)

Ф етилтіофосфорамідат (в)

М

І МН

-о 8 о Ж ГО щ зд Ті - й- 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2/-

ГА о Мо е і метилцитидин-5-(О-феніл-М-(5)-1- (в) но (ізопропоксикарбоніл) етилтіофосфорамідат (в)

М

І МН

-о В о Ко г щи т п - й- 2'-Деокси-2",4"-дифтор-2/-

І-5 о НМ-Р-о ЕЕ / метилцитидин-5-(0-1-нафтил-М-(5)-1- 9) но С (ізопропоксикарбоніл) етилтіофосфорамідат (в)

М

І МН

)-о г 8 о мя й т ШІ - - о НМ-в-о ву | 2'-Деокси-2",2-дифтор-2'- о) нб Я метилцитидин-5'-(О-2-нафтил-М-(5)-1- (ізопропоксикарбоніл)

Ф етилтіофосфорамідат он

М

ЕО У (в; 2'-Деокси-2",2-дифтор-2'-

І-7 о М метилуридин-3",5'-циклічної - (Ф) фосфорної кислоти складний о-Р-бї їха ізопропіловий ефір

ЩІ

8) (о) 5-М, АМН

Е о хх 2 2-Деокси-2",4-дифтор-2- о М ш- метилцитидин-3",5'-циклічної - о фосфорної кислоти складний

О-Р-б. ж ізопропіловий ефір

Таблиця 1

Номер - о) Н

Е 5-М ГФ) 2'-Деокси-2",2-дифтор-2/- ще, м, метилуридин-3",5'-циклічної - (в) х | тіофосфорної кислоти складний - З ізопропіловий ефі

О-Р-( Е р фір ) 5-М, МН

Е о х 2 2-Деокси-2",4-дифтор-2-

І4О0 в М метилцитидин-3",5'-циклічної - 9) ) тіофосфорної кислоти складний

Оо-Р-сї Я ізопропіловий ефір " 5

Н

- б -К о у-о о о м, й Ск-коо ву / - 4-Фтор-2'-метилуридин-5-(О-феніл-М-

І-11 (в) Н о 2-25 (5)-1-(ізопропоксикарбоніл) но Ген! етилфосфорамідат

Н т б -К Ге) )-о о о м й Ск-воо ві / - 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-

І-12 в) Н о 77 нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)

ІФ) (ен! етилфосфорамідат

Н

- б -К о -о го Ом кА Р-о СХ ша о Н і Е й- 4-Фтор-2'-метилуридин-5-(0-1-

ІЗ О нбі он нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл) етилфосфорамідат е ук, мн,

О : о О.М ' ' ' ! зх и з - 4-Фтор-2'-метилцитидин-5-(О-феніл-

Іа о що ЕХ / М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)

О нб Сон етилфосфорамідат

Таблиця 1

Номер - (Ф) - М

У-о го о у

МС йо 4 -Фтор-2'-цитидин-5-(0-1-нафтил-М-

І15 о но и (5)-1-(ізопропоксикарбоніл) но Ген! етилфосфорамідат (в) - М у-о г о Ге) му 7 ТІ М -

М-Р-О Е (в) Н о ша 4-Фтор-2'-метилцитидин-5'-(О-1-

І-16 ів) (ен! нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл) етилфосфорамідат

Ге) Н - М у-о г 8 т) а й Ск-коо щи / д-О 4-Фтор-2'-метилуридин-5-(О-феніл-М-

І17 о на ЕА-й (8)-1-(ізопропоксикарбоніл) но он етилтіофосфорамідат о Н - М )-о їв о а й В-во щи / с 4 -Фтор-2'-метилуридин-5'-(О-1-

І-18 (о; о Е я нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)

НО он етилтіофосфорамідат

Ге) Н - М ре но од

ГСюво й -- 4-Фтор-2'-метилуридин-5'-(0-1-

І-19 Н Ге! ЩЕ нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл) но он етилтіофосфорамідат

Таблиця 1

Номер - (е) - М )-о г 8 є) тут, й Ш : М - 4-Фтор-2'-метилцитидин-5-(О-феніл-

І-го о Мо є / М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл) о ні он етилтіофосфорамідат

Ф) й М -о їв о у й йм-в о у / 8-7 4-Фтор-2'-метилцитидин-5-(0-1-

І-21 (о; о -и-- нафтил-М-(5)-1-(ізопропоксикарбоніл) що) он етилтіофосфорамідат ) й М )-о 8 о Ан др ПІ - М -

М-во () Н о ---75 4-Фтор-2'-метилцитидин-5'-(О-1-

І-22 но (он! нафтил-М-(5)-2-(ізопропоксикарбоніл) етилтіофосфорамідат о) Н

М

Е Ге) а 4-Фтор-2'--метилуридин-3",5'-циклічної

І-23 / "ля д- фосфорної кислоти складний у ізопропіловий ефір о-Р-б он (в) (0)

М

МН

Е (Ф) мя ? 4-Фтор-2'--метилцитидин-3",5'-

І--4 (о х / д-О циклічної фосфорної кислоти ення складний ізопропіловий ефір о-р-б он (в) о) Н

М

Е (Ф) у 4-Фтор-2'--метилуридин-3",5'-циклічної

І--5 / "я д- тіофосфорної кислоти складний х и-А ізопропіловий ефір о-Б-б он (о)

М

МН й (Ф) мя ? 4-Фтор-2'--метилцитидин-3",5'-

І-26 чо х / доз циклічної тіофосфорної кислоти

У складний ізопропіловий ефір отр он

Таблиця 1

Номер - он . М у-о ? о о утво 2-Деокси-2" 4'-дифтор-2--

Укр - метилуридин-5'-/М, М'-біс|(5)-1-

І-27 о І Ех / (ізопропоксикарбоніл)етилі

МН но о Ст фосфородіамідат зр (о; о)

М

І МН у-о г о о) у 2 2-Деокси-2",4-дифтор-2-

МСвв д- метилцитидин-5'-(М, М'-біс((5)-1-

І-28 (9) Н і Е й-я (ізопропоксикарбоніл)етил)

МН но ВЕ фосфородіамідат зу (в) он - М у-о їв о утво 2-Деокси-2",4'-дифтор-2-- тю - метилуридин-5'-(М, М'-біс|(5)-1-

І-29 О Ні Ей (ізопропоксикарбоніл)етилі

МН Но т тіофосфородіамідат зр (о; (о)

М г МН )-о в о мя 2 2'-Деокси-2",2-дифтор-2-- й в-во що Й д- метилцитидин-5'-(М, М'-біс|(5)-1-

І-30 (в) ! Е й- (ізопропоксикарбоніл)етил)

МН б ВЕ тіофосфородіамідат зу (є)

Н о б -К (в) у (в, о) м. 4-Фтор-2'-метилуридин-5'-(М, М'-

М-Р-О в | бісі(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етилі) 1-31 о НН по он фосфородіамідат зр (в) (0)

Го); В Ге) У- Мне у Й 7 м 4-Фтор-2'-метилцитидин-5'-(М, М'-

І32 д НМ-рР-о ву | біс|(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил)

МН не "ОН фосфородіамідат ур (в)

Таблиця 1 сполуки

Ге! Н

Е 5-М о пух 5 о м 4-Фтор-2'-метилуридин-5'-(М, М'-

І-33 д НМ-Р-о в | бісі(5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил)

МН но ж тіофосфородіамідат (в) (Ф)

М

-о їв в) р-н ут її - М 4-Фтор-2'-метилцитидин-5-(М, М'-

І-34 д НМ-рР-о ву | біс((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)етил)

МН но ОН тіофосфородіамідат в)

Опис прикладів здійснення винаходу

Використовувані в даному описі позначення і скорочення включають наступні: ацетил (Ас), оцтова кислота (НОАс), азо-біс-ізобутирилнітрил (англ. ало-рів-ізгоршугуїпйиІє, АІВМ), 1-М- гідроксибензотриазол (англ. 1-М-пудгохуреплоїгіагоїє, НОВЮ, атмосфери (Ат), рідинна хроматографія високого розділення (РХВР), 9-борабіцикло|3.3.ї|нонан (англ. -/9- рогабісусіоІ3.3.1|попапе, 9-ВВМ або ВВМ), метил (Ме), трет-бутоксикарбоніл (англ. їег- ршохусагропуї, Вос), ацетонітрил (МесМ), ди-трет-бутилпірокарбонат або рос ангідрид (ВОС2О), 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (англ. 1-(3-дітеїуіатіпоргоруї!)-3- еїйпуїсагбодіїтіде пуагоспіогіде, ЕОСІ)), бензоїл (В2), бензил (Вп), мета-хлорпербензойна кислота (англ. т-спіогорегбепоїс асід, МСРВА), бутил (Ви), метанол (Меон), бензилоксикарбоніл (англ. репгуїохусагбропуї, ср або 7), температура плавлення (т.пл.), карбонілдіїмідазол (англ. сагропуї діїтідагоіє, СОЇ) Меб5О»- (тезуЇ або Мв), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|)октан (англ. 1,4- діаарісусіо(2.2.2осїапеї БАВСО), мас-спектр (т5) діетиламіносірки трифторид (англ. аіес(пуїатіпозийиг їгійцогіде, СА5Т), простий метил-трет-бутиловий ефір (англ. тету! БІЛУ еШег, МТВЕ), дибензиліденацетон (англ. аіреп7уїїдепеасеїопе, Юра), М-карбоксиангідрид (англ.

М-сатбохуапнуагіає, МСА), 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ен (англ. 1,5-діаларісусіо(4.3.О|поп-5-епе,

ОВМ), М-бромсукцинімід (англ. М-Бготовиссіпітіде, МВ5), 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (англ. 1,8-діагарісусіо(5.4.0|ипаес-7-епе, ОВО), М-метилморфолін (англ. М-теїпуІтогрпоїїпе,

МММ), М-метилпіролідон (англ. М-теїПуїрутоїйдопе, ММР), 1,2-дихлоретан (англ. 1,2- аіспіогоеїйапе, ОСЕ), хлорхромат піридинію (англ. ругідіпішт спіогоспготаїеє, РОСС), М,М'- дициклогексилкарбодіїмід (англ. М,М'-дісусіопехуісагродіїтіде, ОСС), дихромат піридинію (англ. ругідіпічт аіспготайє, РОС), дихлорметан (англ. аїспіоготемШапе, ОСМ), пропіл (Рі), діетилазодикарбоксилат (англ. аіеї(Шу! аодісагрохуїаїє, ОБЕАб), феніл (РІ), ди-ізо- пропілазодикарбоксилат (англ. аїі-ізо-ргоруїагодісагрохуїаїє, ОІАЮ), фунти на квадратний дюйм (англ. роипаз рег здиаге іпсп, рзі), ди-ізо-пропілетиламін (англ. аі-ізо-ргоруІеїпуіатіпе, ОІРЕА), піридин (англ. ругідіпе, руг), ди-ізо-бутилалюмінійгідрид (англ. аї-ізо-бшуїаіїнтіпитнуагіае,

РІВАГ-Н), кімнатна температура (англ. гоот іетрегаїиге, гі або КТ), М, М-диметилацетамід (ДМА, англ. ОМА), трет-бутилдиметилсиліл або ї-ВиМе»бі (ТВОМ5), 4-М, М-

Ко) диметиламінопіридин (ДМАП, англ. ОМАР), триетиламін (ЕВМ або ТЕА), М,М-диметилформамід (ДМФА, англ. ОМЕ), трифлат або СЕз5О2- (ТУ, диметилсульфоксид (ДМСО, англ. ЮМ5О), трифтороцтова кислота (ТФО, англ. ТЕА), 1,1"-біс-(дифенілфосфіно)етан (англ. 1,1"-рів- (аїрпепуїрпоз5рпіпо)еїпапе, дрре), 2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-діон (англ. 2,2,6,6-

ІвсігатеїНуІПперіап-2,6-аіопе, ТМ), 1,1"-біс-(дифенілфосфіно)фероцен (1,1 -рів- (аірпепуїрпозрпіпо)їеггосепе, дрр), тонкошарова хроматографія (ТШХ), етилацетат (ЕЮАС), тетрагідрофуран (ТГФ, англ. ТНЕ), діетиловий ефір (ЕСО), триметилсиліл або Меззі (ТМ5), етил (Еб, моногідрат пара-толуолсульфонової кислоти (Т5ОН або рт5онН), літійгескаметилдисилазан (англ. ІШпішт пехатеїйнуї! аізйагапе, ГІНМО5), 4-Ме-СвНа5О»- або тозил (15), ізопропіл (І-Рг), М- уретан-М-карбоксиангідрид (М-игеїпапе-М-сагрохуаппуагіде, ОМСА), етанол (ЕН). Традиційная номенклатура, що включає приставки нормальний (н), ізо- (і-), вторинний (втор-), третинний (трет-) і нео- (пео-), має традиційне значення при використанні з алкільними фрагментами. (У.

Відацау, 0. Р. Кіезпеу, Мотепсіайшге іп Огдапіс Спетівігу, ІОРАС 1979 Регдатоп Ргезв, Охіога.).

Загальні умови

Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані безліччю способів, представлених в ілюстративних реакціях синтезу, представлених нижче в розділі Приклади.

Початкові матеріали і реагенти, використовувані для одержання названих сполук, зазвичай були комерційно доступні і надавалися такими постачальниками, як, наприклад, Аїагісп

Спетіса! Со., або були одержані способами, відомими фахівцям в цій області техніки, відповідно до процедур, розглянутих в літературі, наприклад, у виданнях Рієзег апа Ріезег,

Кеасіапів Ттог Огдапіс Зупіпевів; УМіеу 5 Зоп5: Мем Хогк, 1991, т. 1-15; Вода, Спетівігу ої Сагроп

Сотроипа5, ЕІбеміег 5сіепсе Рибіїзпегв5, 1989, т. 1-5 і Доповнення; і Огдапіс Кеасійоп5, УМпеу Є зоп5: Мем ХогК, 1991, т. 1-40. Слід розуміти, що схеми реакцій синтезу, представлені в розділі

Приклади, лише ілюструє деякі способи, які можуть бути застосовані для синтезу сполук згідно з винаходом, і в показані схеми реакцій синтезу можуть бути внесені різні зміни, зрозумілі фахівцеві в цій області техніка після прочитування даного опису.

Початкові матеріали і проміжні сполуки, одержані згідно з схемами реакцій синтезу, можуть бути виділені і при необхідності очищені за допомогою традиційних методик, приклади яких включають, без обмежень, фільтрування, перегонку, кристалізацію, хроматографію і подібні способи. Ці матеріали можуть бути охарактеризовані за допомогою традиційних засобів, включаючи фізичні константи і спектральні дані.

Якщо не вказано інше, розглянуті в даному описі реакції зазвичай проводять в інертній атмосфері при атмосферному тиску і при температурі реакції, що становить від приблизно - 7870 до приблизно 150 "С, часто від приблизно 0 С до приблизно 125 "С, і найчастіше і переважно при приблизно кімнатній (або звичайній) температурі, наприклад, приблизно при 2076.

Різні замісники на сполуках згідно з винаходом можуть бути присутні в початкових сполуках, можуть бути введені в будь-яку з проміжних сполук або можуть бути введені після утворення готових продуктів відомими способами заміщення або за допомогою трансформуючих реакцій.

Зо Якщо самі по собі замісники є реакційноздатними, то такі замісники можуть бути захищені відповідно до методик, відомих в цій області техніки. У цій області техніки відома безліч захисних груп, які можуть бути застосовані. Приклади безлічі придатних для цієї мети груп є в публікації "Ргоїесіїме сгоимирз іп Огдапіс Зупіпевів", сгееп із співавт., Уопп Умієу апа 5опв5, 1999.

Наприклад, при нітрації можуть бути введені нітрогрупи, і одержана нітрогрупа може бути перетворена на інші групи, наприклад, аміногрупу, відновленням, а галоген може бути введений через діазотування аміногрупи і заміщення діазогрупи галогеном. Ацилування за Фриделем-

Крафтсом дозволяє вводити ацильні групи. Ацильні групи потім можуть бути перетворені на відповідні алкільні групи різними способами, включаючи відновлення Кіжнера-Вольфа і відновлення за Клемменсеном. Аміногрупи можуть бути піддані алкілуванню з утворенням моно- і ди-алкіламіногруп; меркапто- і гідроксигрупи можуть бути піддані алкілуванню з утворенням відповідних простих ефірів. Первинні спирти можуть бути окислені окисниками, відомими в цій області техніки, з утворенням карбонових кислот або альдегідів, а вторинні спирти можуть бути окислені з утворенням кетону. Таким чином, для введення різних замісників в молекулу початкового матеріалу, проміжних сполук або готового продукту, включаючи виділені продукти, можуть бути застосовані реакції заміщення або перетворення.

Початковий матеріал 1 може бути одержаний відповідно до процедур, описаних Зоїа, М. у. із співавт., у). Мед. Спет. (2010)53(19), 7202-7218, і СіІагК, У. |. із співавт., у). Мей. Спет. (2005)48(17), 5504-5508. Йодування з наступним відщепленням йодиду в лужних умовах може призводити до утворення проміжної сполуки 2, з якої після захисту 3'-гідроксигрупи бензоїльною групою ї наступного ключового стереоспецифічного фторування утворюється проміжна сполука 4. Аналогічне перетворення з метою введення фториду в положення 4'є було раніше описано

А|тега, 5. із співавт., У. Мей. Спет. (1988)31(6), 1094-1098, і МопПайн, 9.0. із співавт., у). Ат.

Спет. 5ос. (1971)93(17), 4323-4324. Заміщення йодиду в положенні 5' у присутності бензоату натрію з наступним відщепленням захисних 3", 5' бензоїльних груп призводить до одержання проміжного нуклеозиду 4 (Схема 1).

Схема 1 он

Н он М

Ох -М У-М, со саке

У о .. пу О.М о г ї), її) О.М р ії), їм) и -- но -й- - я ж --Щи А- дя КО (о) ТЕ но ТЕ но Е по 1 2 К)

Н

М), м) ок о -- -- - о м но /7

Нв 4 ї) І», РРАз, ТНЕ; ії) МаОМе, Меон; ії) В2СІ, ОМАР, ТНЕ; ім) І», АЯ9Е, СНьЬСІ»; м) РИСО»Ма, ОМ5О; мі) МН, МЕОН

Сполука 12 може бути одержана фахівцями в області органічного синтезу відповідно до послідовності синтезу, приведеної нижче. Таким чином, захист, йодування і наступне відщеплення в лужних умовах призводять до одержання проміжної сполуки 7. Фторування за положенням 4" раніше було описано Аї|тега, 5. із співавт., У. Мед. Спет. (1988)31(6), 1094-1098, і МопПайн, 9.0. із співавт., У. Ат. Спет. Боб. (1971)93(17), 4323-4324. Заміщення йодиду 8 в положенні 5' у присутності бензоату натрію повинно призводити до утворення проміжної сполуки 9. Зняття захисту і наступне утворення селективного захисту 3'- і 5- гідроксигруп за допомогою 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксану (ОІРЗСІ) і потім окислення в умовах реакції Десса-Мартіна повинні призводити до одержання кетону 11 відповідно до аналогічним чином, описаного НауакКаула, Н із співавт., Спет. РІіагт. ВиїІ., (1987)35(6), 2605-2608. Зняття захисту у вигляді захисної групи силілу в стандартних умовах повинно призводити до одержання необхідного продукту 12 (Схема 2).

Схема 2 о. б 2.

ОМ, - й Мі у я ай ГУ чук й їх її м ї Я а і са

УК, ; Її З сно тож -ї з) доли жов ЇМ Н вало ут Ми сдееееееседрвн ше У шк плтттттсеорік осі т Мей й Я ден - ні он бо а:

ОК, б б 7

Мн СЕ НН

Оу, З ух М -ю г ! пе З З ї го

Що Кн и М. ей м од ша У, УЗ;

Її х г х КУ т ко АВ ЩО Он 8 г со з г с, й буре М. ше їв : й Би М, о Ве Ме їй ши й -і МНН, ве Кк ж на і х). ха ен в Я - г У М АТ Й я Із А 7 на й ДЕ: І ДТ її щи З КУ З май Що не он баню на он пн Зиши що

ЕКО 11 ї2 їАцетон, ета їв Із; Ева: РН: ІВ МаОМме, Месію іс; ДОК, СОС: я ЕАССЬМа. СМС: зп МН», МеОН: Щі мураш кисл; ій СМС, Піридин; іхі Сезам Се краМС, СУС: хі ТВАК, ТЕ,

Фосфорамідатні сполуки згідно із даним винаходом можуть бути одержані конденсацією 5 нуклеозиду 4 або 12 з відповідним чином заміщеним фосфохлоридатом або його сірковмісним аналогом типу 13 у присутності сильної основи (Схема 3). Продукт 16 приєднання, що має формулу І, спочатку одержаний в реакції приєднання у вигляді суміші двох діастереомерів, може бути розділений на відповідні хіральні енантіомери за допомогою хіральної колонки, хіральної РХВР або хіральної надкритичної рідинної хроматографії (англ. 5ирегсійіса! Ямціа спготаїйодгарпу, скорочено 5ЕС).

Схема З а нн р й й Й Кк ох з-о й хх ММ х , ТК шо о іш А ню НЕ або МВ КН Ох як НІ ве не, «ЧЕ ї ме ШК ії й на ел м ЕЙ

Кв о п ну дове рев де Й нав не В Аа ях

КУ сег т 16 в- ОН або Є х-Заюо

Фосфородіамідатні сполуки, які мають формулу І, згідно із даним винаходом можуть бути одержані конденсацією нуклеозиду 4 або 12 з відповідним чином заміщеним хлоридом фосфородіаміду або фосфородіамідотіохлоридом, типу 17 у присутності сильної основи (Схема 4).

Схема 4

СЯ н х г йо кания ох 0 Щі ши нн и НН В ЧЧННИ оо ми ШИ он жн бо ка осв не Нова в

НО А м ч Я сени ! Її і ЇВ « 45 шк: ях чага 17 18 в:- ОН або Р х- 5 авоо

Фосфати згідно із даним винаходом можуть бути одержані конденсацією нуклеозиду 4 або 12 з ізопропіл-М, М.М, М-тетраізопропілфосфородіамідитом 19 (Схема 5). Перетворення на тіопохідну може бути виконане нагріванням неочищеної реакційної суміші з біс(3- триетоксисиліл)/пропілтетрасульфідом (англ. бБіз(З-Шієїтохувзіїу!) ргору!-еійгазиніде, скорочено

ТЕТ).

Схема 5 о. й аМмесм бо

Го ее з, 0 В ТЕВТаво (ОЇ бай зн чут М, ей ж Х « Р. й --- й я сві пед ШИ я ши шк ше - м, ні В ря ле опе й і ; Х

Яог1з 19 -О

В - ОН або Є ХеБавроо

Біологічні приклади

Аналіз реплікона НСУ

За допомогою цього аналізу визначають здатність сполук, які мають формулу Ї, до інгібування реплікону РНК НСМУ і, таким чином, їх потенційну застосовність для лікування НСМ інфекцій. У аналізі для простого зчитування внутрішньоклітинного рівня реплікона РНК НСМУ використовують репортерний ген. Ген Кепійа-люциферази вводять в першу відкриту рамку зчитування конструкту реплікона МК5.1 генотипу 15 (М. Кгіедег із співавт., у. МігоЇї. 2001 75(10):4614), безпосередньо після послідовності ділянки внутрішньої посадки рибосоми (англ. іптегпа! гірозхоте епігу 5йе, скорочено ІКЕ5), і сплавляють з геном неоміцинфосфотрансферази (англ. пеотусіп рпозрпоїгапоїтегазе, скорочено МРТІЇ) через саморозщеплюваний пептид 2А вірусу ящура (М.О. Куап 4 9. Огем, ЕМВО1994 13(4):928-933). Після транскрипції іп міго РНК вводили за допомогою електропорації в клітини гепатоми Ний7 людини, і виділяли і розмножували (3418-стійкі колонії. Стабільно відібрана клітинна лінія 2209-23 містить реплікативний субгеном РНК НСУ, і активність Кепійа-люциферази, експресованої репліконом, відбиває рівень його РНК в клітинах. Кожен аналіз виконували по два рази на планшетах, один - на білих непрозорих, і один - на прозорих планшетах, для паралельного визначення противірусної активності і цитотоксичності хімічної сполуки, що дозволяло переконатися в тому,

Зо що спостережувана активність не обумовлена уповільненням проліферації клітин або загибеллю клітин.

Клітини НСМ реплікона (2209-23), які експресують репортерний ген Кепійа-люциферази, культивували в мінімальному поживному середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (англ.

Риїрессо5 МЕМ, Іпмігодеп, номер за каталогом 10569-010), що містить 5 96 фетальної бичачої сироватки (англ. тега! роміпе зегит, скорочено ЕВ5, Іпмігодеп, номер за каталогом 10082-147), поміщали на 9б-лунковий планшет при щільності 5000 клітин на лунку і інкубували протягом ночі. Через двадцять чотири години до клітин додавали хімічні сполуки в поживному середовищі в різних стосунках розбавлення, і потім додатково інкубували при 37 "С протягом трьох діб.

Після закінчення інкубації клітини в білих планшетах збирали і визначали активність люциферази за допомогою Системи аналізу К.-люциферази (Рготеда, номер за каталогом

Е2820). Усі реагенти, що згадуються в наступному розділі, включені в набір, що поставляється виробником, в якому також є інструкції виробника, яким слідували при приготуванні реагентів.

Клітини один раз промивали 100 мкл (мікролітрами) фосфатно-буферного сольового розчину (рН 7,0) (ФБСР) на лунку і лізували 20 мкл їх лікуючого буфера для аналізу К.-люциферази, після чого інкубували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Потім планшет поміщали в люмінометр Сепіго І В 960 (Вепйоїа Тесппоїодіеє5) для зчитування мікропланшетів, в кожну лунку поміщали 100 мкл аналітичного буфера для К.-люциферази, і зчитували сигнал із затримкою 2 секунди за допомогою програми 2-секундних вимірів. Концентрація лікарського засобу ІСбво, необхідна для зниження рівня реплікона на 5095 відносно його рівня в необроблених контрольних клітинах, може бути вичислена з графіку залежності процентного зниження активності люциферази від концентрації лікарського засобу, одержаного як описано вище.

Для проведення аналізу цитотоксичності використовували реагент М/5Т-1, наданий Коспе

Оіадповійс (номер за каталогом 1644807). Десять мікролітрів реагенту М/У5Т-1 додавали в кожну лунку прозорих планшетів, включаючи лунки холостих дослідів, що містять тільки середовище.

Потім клітини інкубували протягом 2 годин при 37 "С, і величину оптичної щільності (00) визначали за допомогою зчитувача мікротитраційних планшетів МАХ Кемеїайоп (гар Зузіет) при 450 нм (еталонний фільтр при 650 нм). В цьому випадку також концентрація лікарського засобу ССво, необхідна для зниження клітинної проліферації на 50 95 відносно величини в необроблених контрольних клітинах, може бути вичислена з графіку залежності процентного зниження величини МУ5Т-1 від концентрації лікарського засобу, одержаного як описано вище.

Дозування і введення

Представлені вище в Таблиці сполуки, які мають формулу І, мають потенційну ефективність як противірусні лікарські засоби для лікування НСМ інфекцій людини або піддаються метаболізму, перетворюючись на сполуки, які мають таку активність.

В іншому прикладі здійснення винаходу активна сполука або її пролікарська похідна або сіль може бути введена в комбінації з іншим противірусним агентом, наприклад, антигепатитним засобом, включаючи речовини, що мають формулу І. Якщо активна сполука, або її похідна, або сіль введені в комбінації з іншим противірусним агентом, то активність може підвищуватися в порівнянні з активністю початкової сполуки. Це можна з легкістю перевірити, приготувавши відповідні похідні і випробувавши їх проти-НСМ активність розглянутим вище способом.

Введення активної сполуки може варіюватися від безперервного (внутрішньовенне

Зо вливання) до декількох пероральних введень на добу (наприклад, чотири рази на добу) і може включати пероральне, топічне парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати застосування агента, що покращує проникнення), букальне введення і введення у вигляді супозиторіїв, а також інші шляхи введення. 4-Е заміщені похідні нуклеозидів, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як медикаменти у вигляді будь-якої фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція може бути введена ентерально або перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій, сиропів або суспензій, або ректально, наприклад, у вигляді супозиторіїв. Вони також можуть бути введені парентерально (внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або у вигляді інтрастернальних (надчеревних) ін'єкцій або у вигляді інфузії (вливання)), наприклад, у вигляді ін'єкційних розчинів, через носову порожнину, наприклад, у вигляді назальних спреїв або ігналяційних спреїв, топічно і т. д.

Для одержання фармацевтичних препаратів 4"-заміщені похідні нуклеозидів, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути скомбіновані з терапевтично інертних неорганічною або органічною допоміжною речовиною у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій.

Сполуки, які мають формулу І, можуть бути змішані з фармацевтично прийнятним носієм.

Наприклад, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути введені перорально у вигляді фармакологічно прийнятних солей. Оскільки сполуки згідно із даним винаходом в більшості своєї розчинні у воді, вони можуть бути введені внутрішньовенно у фізіологічному сольовому розчині (наприклад, у такому, що містить буфер для одержання рнН, що становить приблизно від 7,2 до 7,5). Для цієї мети можуть бути використані традиційні буферні речовини, наприклад, фосфати, бікарбонати або цитрати. Зрозуміло, фахівці в цій області техніки можуть модифікувати композиції в межах об'єму даного винаходу, одержуючи безліч композицій для конкретного чину введення, і не знижуючи при цьому стабільність композицій згідно із даним винаходом або їх терапевтичну активність. Зокрема, модифікація сполук згідно із даним винаходом для надання їм більшій розчинності у воді або іншому носії, наприклад, може бути з легкістю вироблена за допомогою незначних змін (одержання сольової композиції, етерифікація і так далі), добре відомих фахівцям в цій області техніки. Фахівцям в цій області техніки також бо добре відомі способи модифікації шляхів введення і режимів дозування конкретної сполуки для досягнення максимальної користі для пацієнтів з урахуванням фармакокінетики сполук згідно з винаходом.

Носій для парентеральних композицій зазвичай включає стерильну воду або водний розчин хлориду натрію, хоча також може містити інші інгредієнти, включаючи інгредієнти, сприяючі диспергуванню. Зрозуміло, у тому випадку, якщо потрібне використання стерильної води і підтримка стерильності, композиції і носії також мають бути стерилізованими. Також можуть бути одержані суспензії для ін'єкцій, і в цьому випадку можуть бути застосовані відповідні рідкі носії, суспендуючи агенти і подібні речовини.

Допоміжні речовини, відповідні для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул, включають, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль і його похідні, тальк і стеаринову кислоту або її солі.

При необхідності на таблетки або капсули може бути нанесене ентеросолюбільне покриття, або вони можуть бути оброблені стандартними способами для забезпечення пролонгованого вивільнення.

Відповідними допоміжними речовинами для одержання м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли.

Відповідними допоміжними речовинами для одержання ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, сольовий розчин, спирти, поліоли, гліцерин або рослинні олії.

Відповідними допоміжними речовинами для одержання супозиторіїв є, наприклад, натуральні і отверджені масла, віск, жири, напіврідкі і рідкі поліоли.

Відповідними допоміжними речовинами для одержання розчинів і сиропів для ентерального застосування є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор і глюкоза.

Фармацевтичні препарати згідно із даним винаходом також можуть бути приготовані у вигляді композицій з пролонгованим вивільненням або композицій інших відповідних типів.

Фармацевтичні препарати також можуть містити консерванти, солюбілізуючі речовини, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, смакові добавки, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти.

Фармацевтичні препарати також можуть містити інші терапевтично активні агенти, відомі в цій області техніки.

Зо Дозування може варіюватися в широких межах, і, зрозуміло, у кожному конкретному випадку воно повинно відповідати індивідуальним вимогам. Для перорального введення при монотерапії та/або комбінованій терапії відповідне добове дозування повинне складати від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Переважне добове дозування складає від приблизно 0,1 до приблизно 500 мг/кг маси тіла, прийнятніше від 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла і найприйнятніше від 1,0 до приблизно 100 мг/кг маси тіла в добу. Типовий препарат містить від приблизно 5 95 до приблизно 95 95 активної сполуки (95 мас.). Добова доза може бути введена у вигляді одноразового дозування або у вигляді розділених дозувань, число яких зазвичай складає від 1 до 5 на добу.

У деякі фармацевтичні стандартні лікарські форми прийнятніше вводити проліки сполук згідно з винаходом, особливо, ацилуючі похідні (ацетильовані або інші), складні ефіри піридину і різні сольові форми. Фахівцям в цій області техніки має бути зрозуміло, яким чином слід модифікувати сполуки згідно з винаходом для одержання форми проліків, що полегшує доставку активних сполук до цільової ділянки організму-хазяїна або організму пацієнта. Фахівці в цій області техніки також повинні враховувати, якщо це можливо, сприятливі фармакокінетичні параметри пролікарських форм, сприяючі доставці сполук згідно з винаходом до цільової ділянки організму-хазяїна або організму пацієнта, щоб передбачуваний ефект від дії сполуки був максимальним.

Свідчення і спосіб лікування

Сполуки згідно з винаходом, їх ізомерні форми і фармацевтично прийнятні солі підходять для лікування і профілактики НСМУ інфекції.

Винахід відноситься до способу лікування інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), який включає введення пацієнтові, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має будь-яку з формул І.

Винахід відноситься до способу інгібування реплікації НСМ в клітинах, який включає введення сполуки, яка має будь-яку з формул І.

Комбінована терапія

Сполуки згідно з винаходом, їх ізомерні форми та їх фармацевтично прийнятні солі підходять для лікування і профілактики НСМ інфекції при використанні їх як таких або в комбінації з іншими сполуками, спрямованими на вірусні або клітинні елементи або функції, що бо беруть участь в життєвому циклі НСУ. Класи сполук, відповідних для застосування в комбінації з винаходом, включають, без обмежень, усі класи противірусних препаратів, що впливають на

НСХУ.

Класи агентів, що мають певний механізм дії, які можуть бути застосовані при комбінованій терапії в комбінації із сполуками згідно з винаходом, включають, наприклад, нуклеозидні і ненуклеозидні інгібітори полімерази, інгібітори протеази, інгібітори гелікази, інгібітори М54В вірусу гепатиту С (НСМ) і медичні агенти, які функціонально інгібують сайт внутрішньої посадки рибосоми (ІКЕ5), та інші медикаменти, які інгібують прикріплення НСМ до клітини або проникнення вірусу в клітину, які інгібують трансляцію РНК НСМ, транскрипцію РНК НСМ, реплікацію або дозрівання НСУ, зборку або вивільнення вірусу. Конкретні сполуки цих класів, відповідні для застосування згідно з винаходом, включають, без обмежень, макроциклічні, гетероциклічні і лінійні інгібітори НСМ протеази, такі як телапревір (МХ-950), боцепревір (5СН- 503034), нарлапревір (ЗСН-9005 18), І'"МІМ-191 (В-7227), ТМО-435350 (також званий ТМС-435),

МК-7009, ВІ-201335, ВІ-2061 (цилупревір, англ. сПиргемії;, ВМ5-650032, АСН-1625, АСН-1095 (НСМ М54А інгібітор кофактора протеази), МУХ-500, УХ-813, РНХ-1766, РНХ2О54, ІОХ-136, ІОХ- 316, АВТ-450 ЕР-013420 (і споріднені сполуки) і МВУ-376; нуклеозидні інгібітори полімерази НСУ (реплікази), відповідні для застосування згідно з винаходом, включають, без обмежень, К7128,

РБІ-7851, ІЮХ-184, ІЮХ-102, 81479, ОМХ-08189, РБІ-6130, РБІ-938 і РБІ-879 ії різні інші нуклеозидні і нуклеотидні аналоги і інгібітори НСМ, включаючи (без обмежень) аналоги, одержані як 2'-С-метил-модифіковані нуклеозиди (нуклеотиди), 4"-аза- модифіковані нуклеозиди (нуклеотиди) і 7"-деаза-модифіковані нуклеозиди (нуклеотиди). Ненуклеозидні інгібітори НСМУ полімерази (реплікази), відповідні для застосування згідно з винаходом, включають, без обмежень, НСУ-796, НСУ-371, МСН-759, МСН-916, МСН-222, АМА-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ- 072, РЕ-00868554, ВІ-207127, 15-9190, А-837093, УКТ-109, СІ -59728 і СІ -60667.

Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані в комбінації з антагоністами циклофіліну та імунофіліну (приклади яких включають, без обмежень, сполуки ОЕВІО, ММ-811, а також циклоспорин і його похідні), інгібітори кінази, інгібітори білків теплового шоку (наприклад, Н5ОРОО ї НЗР70), інші імуномодулюючі агенти, приклади яких можуть включати, без обмежень, інтерферони (-альфа, -бета, -омега, -гамма, -лямбда або синтетичні інтерферони) наприклад, Інтрон А, Роферон-А, Канферон-АЗОО, Адваферон (англ. Айдмагїегоп), Інферген,

Зо Гумоферон (англ. Нитогегоп), Суміферон МР (англ. 5утіїтегоп МР), Альфаферон, ІЄМ-Д, Ферон і подібні засоби; похідні, одержані з інтерферонів і поліетиленгліколю (пегіловані інтерферони), наприклад, ПЕГ-інтерферон-а-2а (Редазуз), ПЕГ-інтерферон-а-26 (РЕСІпігоп), пегілований ІЄМ- а-сопі і подібні сполуки; композиції і похідні інтерферонних сполук, модифіковані, що відрізняються тривалістю дії, наприклад, сплавлений з альбуміном інтерферон, Альбуферон,

Локтерон і подібні засоби; інтерферони з системами контрольованої доставки різних типів (наприклад, ІТСА-638, омега-інтерферон доставляється за допомогою системи підшкірної доставки БИОКОБ5); сполуки, які стимулюють синтез інтерферону в клітинах, наприклад, резиквімод і подібні засоби; інтерлейкіни; сполуки, що посилюють розвиток реакції у відповідь Т- клітин-помічників 1 типу, наприклад, 5СМ-07 і подібні сполуки; агоністи ТОЇ -подібних рецепторів, наприклад, Сро-10101 (актилон, англ. асіШоп), ізоторабін (англ. ізоїогабіпе), АМА77З і подібні засоби; тимозин а-1; АМА-245 і АМА-246; гістаміну дигідрохлорид; пропагерманій; тетрахлордекаоксид; ампліген; ІМР-321; КАМ-7000; антитіла, наприклад, цивацир (англ. сімасії),

ХТІ -6865 і подібні засоби; і профілактичні і терапевтичні вакцини, наприклад, ІппомМас С, НСМ

ЕТЛЕ2/МЕЗ59 і подібні вакцини. Крім того, будь-який з описаних вище способів, що включають введення інгібітору М55А, агоніста рецепторів інтерферону типу І (наприклад, ІЕМ-а) і агоніста рецепторів інтерферону типу ІІ (наприклад, ІЕМ-у), може бути поліпшений за рахунок введення ефективної кількості антагоніста ТМЕ-а. Необмежуючі приклади ТМЕ-а антагоністів, відповідних для застосування в таких видах комбінованої терапії, включають енбрел (англ. ЕМВКЕЇГ), ремікейд (англ. КЕМІСАОЕ) і хуміру (англ. НОМІКА).

Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані в комбінації з протипротозойними засобами та іншими противірусними засобами, які вважаються ефективними при лікуванні НСМ інфекції, приклади яких включають, без обмежень, пролікарський засіб нитазоксанід. Нитазоксанід може бути використаний як засіб, вживаний в комбінації із сполуками, розглянутими в даній заявці, а також в комбінації з іншими засобами, вживаними при лікуванні НСМ інфекції, наприклад, Пег-інтерфероном с-2а і рибавірином.

Сполуки згідно з винаходом також можуть бути використані з альтернативними формами інтерферонів і пегілованих інтерферонів, рибавірином або його аналогами (наприклад, тарабаварином (англ. Іагарамагіп), левовіроном (англ. Іемомігоп)), мікроРНК, короткими інтерферучими РНК (наприклад, ЗІКРІЕХ-140-М і подібними сполуками), аналогами бо нуклеотидів або нуклеозидів, імуноглобулінами, гепатопротекторами (засобами, що захищають печінку), протизапальними засобами та іншими інгібіторами М55А. Інгібітори інших цільових молекул, що беруть участь в життєвому циклі НСУ, включають М53 інгібітори гелікази; інгібітори кофактора М54А; інгібітори антисмислових олігонуклеотидів, наприклад, І5І5-14803, АМІ-4065 і подібні засоби; кодовані вектором короткі шпилькові РНК (англ. 5ПКЕМА); НСМ-специфічні рибозими, наприклад, гептазим, ЕРІ, 13919 і подібні речовини; інгібітори проникнення в клітину, наприклад, Нерех-С, НиМах-Нерс і подібні інгібітори; інгібітори альфа-глюкозидази, наприклад, целгозивір (анг. СеІдобімі), ОТ-2318В і подібні інгібітори; інгібітори КРЕ-02003002 ї ВІММ 401 і

ІМРОН. Інші ілюстративні приклади сполук-інгібіторів НСМ включають сполуки, розглянуті в наступних публікаціях: в патентах О5 5807876, 005 6498178, 005 6344465 1 05 6054472 і в опублікованих патентних заявках РСТ УМО 97/40028, УМО 98/40381, УМО 00/56331, УМО 02/04425,

МО 03/007945, МО 03/010141, МО 03/000254, МО 01/32153, МО 00/06529, МО 00/18231, МО 00/10573, УМО 00/13708, МО 01/85172, МО 03/037893, МО 03/037894, МО 03/037895, МО 02/100851, МО 02/100846, МО 99/01582, УМО 00/09543, МО 02/18369, МО 98/17679, МО 00/056331, УМО 98/22496, УМО 99/07734, УМО 05/073216, УМО 05/073195 ії УМО 08/021927.

Крім того, може бути проведена комбінована терапія, що включає введення безлічі засобів, які можуть включати комбінації, наприклад, рибавірину і інтерферону, і щонайменше одної із сполук згідно з винаходом. Даний винахід не обмежений вказаними вище класами або сполуками і включає застосування відомих і нових сполук та комбінацій біологічно активних засобів. Передбачається, що види комбінованої терапії згідно із даним винаходом включають будь-яку хімічно сумісну комбінацію сполуки з групи сполук згідно з винаходом з іншими сполуками з групи сполук згідно з винаходом або іншими сполуками, що не належать до групи сполук згідно з винаходом, за умови, що в цій комбінації не зникає противірусна активність сполуки з групи сполук згідно з винаходом або противірусна активність усієї фармацевтичної композиції.

Комбінована терапія може бути послідовною, при якій спочатку проводять лікування одним агентом, а потім - другим агентом (наприклад, так, що кожен етап лікування включає застосування відмінного від інших сполук згідно з винаходом, або один етап лікування включає застосування сполуки згідно з винаходом, а інший - застосування одного або більше біологічно активних агентів), або вона може включати лікування обома агентами в один і той же час

Зо (одночасно). Послідовна терапія може включати протікання розумного періоду часу після завершення першого лікування до початку другого лікування. Лікування обома агентами в один і той же час може бути вироблене при введенні цих агентів у вигляді однієї і тієї ж добової дози або у вигляді роздільних доз. Комбінована терапія не обов'язково має бути обмежена двома агентами і може включати введення трьох або більше агентів. Дозування при одночасній і послідовній комбінованій терапії залежать від швидкостей абсорбції, розподілу, метаболізму і виведення компонентів комбінованої терапії, а також від інших факторів, відомих фахівцям в цій області техніки. Величини дозувань також можуть бути різними залежно від тяжкості стану, що піддається лікуванню. Також слід розуміти, що після часу конкретні режими і схеми дозування для лікування конкретного індивідуума, що піддається лікуванню, можуть бути уточнені відповідно до потреб індивідуума і рішень фахівця в області лікування або фахівця, що спостерігає за проведенням комбінованої терапії.

Винахід відноситься до способу лікування інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), який включає введення пацієнтові, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, яка має будь-яку з представлених формул І.

Винахід відноситься до названого вище способу, що додатково включає введення імуномодулятора або противірусного агента, який інгібує реплікацію НСМ, або комбінацію названих засобів.

Винахід відноситься до названих вище способів, в яких противірусний агент вибраний з групи, що складається з інгібітору НСМ протеази, інгібітору НСМ полімерази, інгібітору НСМ гелікази, інгібітору НСМ праймази, інгібітору злиття НСМ і комбінації названих засобів.

Слід розуміти, що усе розглянуте в даній заявці при описі лікування також поширюється на профілактику і лікування існуючих станів, і що лікування тварин включає лікування людини та інших ссавців. Додатково, лікування інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), що розглядається в даному описі, також включає лікування або профілактику захворювання або стану, пов'язаного з або опосредкованою інфекцією, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), або його клінічних симптомів.

Ознаки, розглянуті в приведеному вище описі або нижченаведеній формулі винаходу або бо супровідних графічних матеріалах, виражені у своїх конкретних формах або у вигляді засобів,

відповідних для виконання вказаної функції або способу для досягнення даного результату, якщо це можливо, можуть бути застосовані окремо або в будь-якій комбінації таких ознак для реалізації винаходу в усіх його різноманітних формах.

Для ясності і кращого розуміння даний винахід був детально розглянутий за допомогою ілюстрацій і прикладів. Фахівцям в цій області техніки має бути зрозуміло, що винахід може включати зміни і модифікації що не виходять за межі об'єму, визначуваного формулою винаходу. Таким чином, слід розуміти, що приведений вище опис є ілюстративним і необмежуючим. Таким чином, об'єм винаходу повинен визначатися не приведеним вище описом, а пунктами формули винаходу, що додаються, і усіма еквівалентами, відповідними об'єму цих пунктів.

Усі патенти, патентні заявки і публікації, що цитуються в даній патентній заявці, повністю включені в дану заявку за допомогою посилання для усіх цілей так само, начебто кожен окремий патент, патентна заявка і публікація були процитовані індивідуально.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І: Х ЇЇ є) Вазе ше и вк й у (в) ов вт шо в якій: В являє собою О-В'; КЕ являє собою М(Н)С(Нга)(Н2)С(-О)О88; В' являє собою феніл або нафтил; Вга ії 22» незалежно являють собою Н або Сз.-7-алкіл; ВЗ являє собою С.-7-алкіл; В" являє собою Н; В: являє собою Н; В? являє собою Е; Х являє собою О; і основа (що означає Вазе у формулі І) являє собою цитозин, Зо або її фармакологічно прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, в якій К22 являє собою Н.

3. Сполука за п. 2, в якій Е2е являє собою метил.

4. Сполука за п. 3, в якій КЗ являє собою ізопропіл.

5. Сполука, яка являє собою 2'-дезокси-2'4"-дифтор-2'-метилцитидин-5'-М,М'-біс((5)-1- (ізопропоксикарбоніл)етил|фосфородіамідат.

6. Спосіб лікування інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.

7. Спосіб за п. 6, який додатково включає введення імуномодулятора або противірусного агента, який інгібує реплікацію НСУ, або їх комбінації.

8. Спосіб за п. 7, в якому імуномодулятор являє собою інтерферон або хімічно перетворений інтерферон.

9. Спосіб за п. 7, в якому противірусний агент вибраний з групи, що складається з інгібітору НСМ протеази, інгібітору НСМ полімерази, інгібітору НСМ гелікази, інгібітору НСМ праймази, інгібітору злиття НСМ та їх комбінації.

10. Спосіб інгібування реплікації НСУ в клітинах організму, який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.

11. Композиція для лікування або профілактики інфекції, що викликається вірусом гепатиту С (НСМ), яка містить сполуку за п. 1, змішану з щонайменше одним носієм, розчинником або допоміжною речовиною.