KR20180071276A - Hcv 치료를 위한 조합물 요법 투약법 - Google Patents

Hcv 치료를 위한 조합물 요법 투약법 Download PDF

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로렌스 엠. 블라트
수쉬미타 무크헤르지 찬다
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유진 얀스
토마스 나오키 카쿠다
시비 마하데반
로엘 메르텐스
가스톤 라파엘 피키오
알렉스 반 디크
피터 반 레무어테르
데이비드 아펠리안
다웨이 첸
밀린드 데쉬판데
제임스 후이
아비나쉬 패드케
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Abstract

화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (III)을 포함하는 C형 간염 치료용 조성물, 예컨대 고정 용량 조성물, 및 그의 제조 방법이 기재된다.
Figure pct00033

Description

HCV 치료를 위한 조합물 요법 투약법
관련 출원의 성명
본 출원은 미국 가특허 출원 번호 62/234,408 (2015년 9월 29일 출원); 62/299,338 (2016년 2월 24일 출원); 62/353,708 (2016년 6월 23일 출원) 및 62/365,541 (2016년 7월 22일 출원)의 이익을 주장한다. 이들 출원의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 유리한 치료를 위한 치료 화합물의 특정한 조합물 및 투약법을 제공한다.
헤파시바이러스 속 플라비비리다에(Flaviviridae) 과 바이러스의 구성원인 C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계 만성 간 질환의 주된 원인이다. 최근 보고에서 전세계 C형 간염 유병률이 대략 2.4%인 것으로 추정되었고, 만성적으로 감염된 사람은 1억7천만명에 이르는 것으로 생각된다. 진단 및 혈액 스크리닝의 발달에 의해 신규 감염률이 상당히 감소하였지만, HCV는 그의 만성적 특징 및 그의 장기간 간 손상 잠재성으로 인해 전세계적으로 건강상의 부담으로 남아있다. 본 발명에 이르러 HCV가 숙주의 게놈에 도입되는 능력을 가진 것으로 공지되었다.
C형 간염 바이러스 게놈은 뉴클레오캡시드 및 지질 외피로 둘러싸인 소형의 양성-센스 단일 가닥 RNA이다. 이는 약 3,000개의 아미노산을 갖는 큰 폴리펩티드를 코딩하는 9.6 kb 리보뉴클레오티드로 구성된다 (Dymock et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2000, 11, 79). 성숙 후, 이 폴리펩티드는 적어도 10종의 단백질로 가공된다. NS3/4A 세린 프로테아제는 비-구조성 하류 단백질의 절단을 담당한다. NS5A는 명백한 효소 활성을 갖지는 않지만 다른 비구조성 바이러스 및 세포 단백질과의 상호작용을 매개하는 중요한 기능을 가진, 아연-결합 프롤린-풍부 친수성 인단백질이다. NS5B는 주형으로 기능하는 단일 가닥 바이러스 RNA 게놈으로부터 이중 가닥 RNA를 합성하는 것과 관련있는 폴리머라제 활성을 가진 효소이다.
NS3/4A 세린 프로테아제, NS5A 및 NS5B 폴리머라제는 바이러스 복제에 필수적이며, 억제제는 HCV 치료에 중요한 약물 후보이다.
HCV는 주로 혈액 접촉에 의해 전염된다. 초기 급성 감염 이후, HCV가 간세포에서 우선적으로 복제되기 때문에 대부분의 감염된 개체에서 만성 간염이 발병하지만, 직접적인 세포변성은 아니다. 수십년에 걸쳐, 감염된 사람의 상당수에서 섬유증이 발병하고, 적어도 30%에서는 경변증이 발병하고, 1-4%에서는 간세포 암종이 발병하였으며, 만성 HCV 감염은 간 이식의 주된 원인이다. HCV는 선진국에서 모든 간암 사례의 50-76%를 차지하고, 모든 간 이식의 2/3를 차지한다. 이러한 발병 환자 및 그의 수는 HCV가 상당한 의료 연구의 초점이 되게 하였다.
6종의 주요 HCV 유전자형 (1-6) 및 여러 아형 (문자로 표시됨)이 있다. 유전자형 1a는 북미에서 우세한 반면에, 유전자형 1b는 유럽에서 우세하다. HCV 유전자형은 요법에 대한 잠재적인 반응 및 이러한 요법이 필요한 지속기간을 결정하는데 있어서 임상적으로 중요하다. 표준 요법 (PEG화 인터페론 알파 + 리바비린 (뉴클레오시드 유사체))은 환자의 50-60%에서만 효과적이고, 유의한 부작용과 관련이 있다.
HCV로 감염된 사람의 수 및 바이러스의 높은 돌연변이율로 인해, 효능이 있는 신규 치료가 시급히 요구되고 있다.
HCV 요법의 목적은 HCV의 장기간 제거에 대해 효능이 있는 인터페론-무함유 치료를 제공하는 것이며, 이는 종종 활성 화합물들의 조합에 의해 추구된다. 추가의 목적은 강력한 항바이러스 활성, 내성에 대한 높은 유전 장벽, 광범위한 유전자형 적용 범위, 최소한의 부작용, 및 유리한 안전성 프로파일이다.
HCV 투약법의 "SVR"은 지속적 바이러스 반응을 지칭하며, 여기서 "반응"은 정량 하한치 (LLOQ: lower limit of quantitation) 미만의 HCV RNA 수준을 의미한다. "SVRn"은 관련 치료 투약법 종료 후 최대 약 n주의 SVR을 지칭한다. HCV 요법의 목적은 현재 적어도 12주의 SVR ("SVR12")로 정의되는 치유를 달성하는 것, 즉, 환자가 치료 종료 후 12주 기간에 걸쳐 LLOQ 미만인 지속적 HCV 수준을 갖는다는 증거를 달성하는 것이다.
지금까지, 수많은 고정 용량 약물 조합물이 HCV 치료를 위해 승인되었다. 하르보니(Harvoni)® (길리어드 사이언시스, 인크.(Gilead Sciences, Inc.))는 NS5A 억제제 레디파스비르 및 NS5B 억제제 소포스부비르를 함유한다. 임상 연구에서, 이전에 치료받은 적이 없는 HCV 유전자형 1을 가진 환자 중 96-99%는 대략 12주의 요법으로 SVR12를 달성하였다. 테크니비(Technivie)™ (애브비, 인크.(AbbVie, Inc.))는 옴비타스비르, NS5A 억제제; 파리타프레비르, NS3/4A 프로테아제 억제제; 및 리토나비르, CYP3A 억제제를 함유하는 고정 용량 조합물이다. 상기 제품은 경변증 없이 유전자형 4 만성 C형 간염을 가진 환자의 치료를 위해 리바비린과의 조합물로 표시되었고, 치료 과정은 12주이다. 다클린자(Daklinza)™ (다클라타스비르, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))는 만성 유전자형 3 감염의 치료를 위해 소포스부비르와 함께 사용하는 것으로 표시된 HCV NS5A 억제제이다. 요법의 지속기간은 12주이다. 제파티어(Zepatier)™ (머크 앤 캄파니(Merck & Co.))는 만성 HCV 유전자형 1 및 4의 치료를 위해 최근에 승인되었다. 제파티어™는 엘바스비르, HCV NS5A 억제제, 및 그라조프레비르, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 함유하는 고정 용량 조합물 제품이다. 제파티어™는 리바비린과 함께 또는 없이 사용되는 것으로 표시되었고, 요법의 과정은 12 또는 16주이다. 가장 최근에, 미국 식품의약국 (FDA)은 경변증이 있거나 없는 만성 HCV를 가진 성인 환자를 치료하기 위한 엡클루사(Epclusa)®를 승인하였다. 엡클루사® (길리어드 사이언시스, 인크.)는 소포스부비르 및 벨파타스비르를 함유하는 고정 용량 조합물 정제이고, HCV의 모든 6종의 주요 형태를 치료하기 위해 첫번째로 승인된 약물이다. 엡클루사®는 리바비린과의 조합물로 사용되는 것으로 승인되었고, 요법의 과정은 12주이다.
수많은 회사들이 HCV의 치료를 위한 신규한 항-HCV 작용제 및 그의 조합물의 개발에 초점을 둔 연구를 계속 수행하고 있다. 항-HCV 작용제 및 그의 조합물에 초점을 둔 미국 특허에는 미국 특허 번호 9,382,218; 9,321,753; 9,249,176; 9,233,974; 9,221,833; 9,211,315; 9,194,873; 9,186,369; 9,180,193; 9,156,823; 9,138,442; 9,133,170; 9,108,999; 9,090,559; 9,079,887; 9,073,943; 9,073,942; 9,056,090; 9,051,340; 9,034,863; 9,029,413; 9,011,938; 8,987,302; 8,945,584; 8,940,718; 8,927,484; 8,921,341; 8,884,030; 8,841,278; 8,822,430; 8,772,022; 8,765,722; 8,742,101; 8,741,946; 8,674,085; 8,673,288; 8,669,234; 8,663,648; 8,618,275; 8,580,252; 8,575,195; 8,575,135; 8,575,118; 8,569,302; 8,524,764; 8,513,298; 8,501,714; 8,404,651; 8,273,341; 8,257,699; 8,197,861; 8,158,677; 8,105,586; 8,093,353; 8,088,368; 7,897,565; 7,871,607; 7,846,431; 7,829,081; 7,829,077; 7,824,851; 7,572,621; 및 7,326,536이 포함된다.
추가의 미국 특허에는 알리오스(Alios)에게 양도된 미국 특허 번호 9,365,605; 9,346,848; 9,328,119; 9,278,990; 9,249,174; 9,243,022; 9,073,960; 9,012,427; 8,980,865; 8,895,723; 8,877,731; 8,871,737; 8,846,896 및 8,772,474; 아킬리온(Achillion)에게 양도된 미국 특허 번호 9,273,082; 9,233,136; 9,227,952; 9,133,115; 9,125,904; 9,115,175; 9,085,607; 9,006,423; 8,946,422; 8,835,456; 8,809,313; 8,785,378; 8,614,180; 8,445,430; 8,435,984; 8,183,263; 8,173,636; 8,163,693; 8,138,346; 8,114,888; 8,106,209; 8,088,806; 8,044,204; 7,985,541; 7,906,619; 7,902,365; 7,767,706; 7,741,334; 7,718,671; 7,659,399; 7,476,686; 7,439,374; 7,365,068; 7,199,128; 및 7,094,807; 코크리스탈 파마 인크.(Cocrystal Pharma Inc.)에게 양도된 미국 특허 번호 9,181,227; 9,173,893; 9,040,479 및 8,771,665; 길리어드 사이언시스에게 양도된 미국 특허 번호 9,353,423; 9,346,841; 9,321,800; 9,296,782; 9,296,777; 9,284,342; 9,238,039; 9,216,996; 9,206,217; 9,161,934; 9,145,441; 9,139,604; 9,090,653; 9,090,642; 9,085,573; 9,062,092; 9,056,860; 9,045,520; 9,045,462; 9,029,534; 8,980,878; 8,969,588; 8,962,652; 8,957,046; 8,957,045; 8,946,238; 8,933,015; 8,927,741; 8,906,880; 8,889,159; 8,871,785; 8,841,275; 8,815,858; 8,809,330; 8,809,267; 8,809,266; 8,779,141; 8,765,710; 8,759,544; 8,759,510; 8,735,569; 8,735,372; 8,729,089; 8,722,677; 8,716,264; 8,716,263; 8,716,262; 8,697,861; 8,664,386; 8,642,756; 8,637,531; 8,633,309; 8,629,263; 8,618,076; 8,592,397; 8,580,765; 8,569,478; 8,563,530; 8,551,973; 8,536,187; 8,513,186; 8,513,184; 8,492,539; 8,486,938; 8,481,713; 8,476,225; 8,420,597; 8,415,322; 8,338,435; 8,334,270; 8,329,926; 8,329,727; 8,324,179; 8,283,442; 8,263,612; 8,232,278; 8,178,491; 8,173,621; 8,163,718; 8,143,394가 포함된다. 이데닉스(Idenix)에게 양도되고 머크(Merck)에 의해 인수된 추가의 미국 특허에는 미국 특허 번호 9,353,100; 9,309,275; 9,296,778; 9,284,307; 9,249,173; 9,243,025; 9,211,300; 9,187,515; 9,187,496, 9,109,001; 8,993,595; 8,951,985; 8,691,788; 8,680,071; 8,637,475; 8,507,460; 8,377,962; 8,362,068; 8,343,937; 8,299,038; 8,193,372; 8,093,379; 7,951,789; 7,932,240; 7,902,202; 7,662,798; 7,635,689; 7,625,875; 7,608,600; 7,608,597; 7,582,618; 7,547,704; 7,456,155; 7,384,924; 7,365,057; 7,192,936; 7,169,766; 7,163,929; 7,157,441; 7,148,206; 7,138,376; 7,105,493; 6,914,054 및 6,812,219가 포함된다. 머크에게 양도된 특허에는 미국 특허 번호 9,364,482; 9,339,541; 9,328,138; 9,265,773; 9,254,292; 9,243,002; 9,242,998; 9,242,988; 9,242,917; 9,238,604; 9,156,872; 9,150,603; 9,139,569; 9,120,818; 9,090,661; 9,073,825; 9,061,041; 8,987,195; 8,980,920; 8,927,569; 8,871,759; 8,828,930; 8,772,505; 8,715,638; 8,697,694; 8,637,449; 8,609,635; 8,557,848; 8,546,420; 8,541,434; 8,481,712; 8,470,834; 8,461,107; 8,404,845; 8,377,874; 8,377,873; 8,354,518; 8,309,540; 8,278,322; 8,216,999; 8,148,349; 8,138,164; 8,080,654; 8,071,568; 7,973,040; 7,935,812; 7,915,400; 7,879,815; 7,879,797; 7,632,821; 7,569,374; 7,534,767; 7,470,664 및 7,329,732가 포함된다. 추가의 미국 특허 출원 공보에는 베링거 인겔하임 게엠베하(Boehringer Ingelheim GMBH)의 US 2013/0029904 및 스텔라 에이피에스(Stella Aps)의 US 2014/0113958이 포함된다.
HCV 치료를 위해 수많은 항-HCV 투약법이 이용가능함에도 불구하고, 치료 기간을 감소시킬 수 있고, 강력한 항바이러스 활성, 내성에 대한 높은 유전 장벽, 광범위한 유전자형 적용 범위, 최소한의 부작용 및 유리한 안전성 프로파일 중 하나 또는 이들의 조합을 갖는 요법이 계속 요구되고 있다.
본 발명 대략 8주, 7주, 6주, 5주 또는 심지어 4주 이하의 치료 후에도 지속적 바이러스 반응을 달성할 수 있는 특정한 투여량 투약법을 이용하는 약물의 특정한 조합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 투약법은 대략 12주, 18주 또는 24주의 지속적 바이러스 반응을 유도한다. 한 측면에서, 치료는 1개의 환제 또는 치료 기간 동안 1일 1회로 주어진 다른 투여량 형태에 의해 달성된다.
8주, 7주, 6주, 5주 또는 심지어 4주 이하의 치료만큼 짧은 치료 투약법을 이용하여 적어도 12주, 18주 또는 24주의 지속적 바이러스 반응에 도달하는 능력은 순응에 필요한 지속기간을 단축시키고 유해 사례의 위험을 최소화시킬 수 있기 때문에 환자에게 유리하다.
이 유리한 조합물 투약법에 사용되는 항-HCV 약물은 하기와 같다:
ㆍ NS3/4A 프로테아제 억제제 시메프레비르 (화합물 (I) 또는 SMV로도 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염;
ㆍ NS5A 억제제 오달라스비르 (화합물 (II), ODV 또는 ACH-3102로도 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염; 및
ㆍ 이소프로필 ((S)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1-(2H-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트인 NS5B 폴리머라제 억제제 화합물 (III), 또는 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염.
화합물 (I) (시메프레비르, SMV로도 지칭됨)은 하기와 같다:
Figure pct00001
화합물 (II) (오달라스비르, ACH-3102 및 ODV로도 지칭됨)는 하기와 같다:
Figure pct00002
화합물 (III)은 하기와 같다:
Figure pct00003
화합물 (III)은 생체내에서 대사되어 하기 제시된 활성 대사물질 A-2를 생성한다. 화합물 (III)에서 A-2로의 전환 동안에, 소량의 A-1 또한 생산된다.
Figure pct00004
화합물 (I-III)은 HCV로 감염된 환자, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량의 조합물로 제공된다. 한 실시양태에서, 시메프레비르는 75 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 25 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 오달라스비르는 1일에 50 mg의 양의 투여량 형태로 또는 투여량 형태의 조합물로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 오달라스비르는 1일에 25 mg의 양의 투여량 형태로 또는 투여량 형태의 조합물로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 오달라스비르는 1일에 12.5 mg의 양의 투여량 형태로 또는 투여량 형태의 조합물로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 오달라스비르는 1일에 10 mg의 양의 투여량 형태로 또는 투여량 형태의 조합물로 제공된다. 한 측면에서, 이들 3종의 약물은 단일 투여량 형태로 1일 1회 투여되고, 이는 치료 순응성을 개선시키는데 유익할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 3종의 약물은 2개 이상의 고정 투여량 형태로 함께 제형화되고, 이는 의료인의 처방에 따라 동시에 또는 하루에 걸쳐, 예를 들어 1일 2회 또는 3회로 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 상기 3종의 활성 항-HCV 약물은 별개의 환제로 제공되고, 대략 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 3종의 약물 중 2종은 고정 용량 조합물로 제공되고, 세번째는 별개의 투여량 형태로 제공되지만 대략 동시에 투여된다.
한 실시양태에서, 시메프레비르는 75 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 12.5 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 시메프레비르는 75 mg 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 20 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 시메프레비르는 75 mg 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 15 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 시메프레비르는 75 mg 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 17.5 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다. 추가의 실시양태에서, 시메프레비르는 75 mg 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 mg (그리고 20 또는 25 mg 이하)의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 여기서 각각의 조합은 개별적으로 기재된 것으로 고려되고 의도되며, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 시메프레비르는 75 mg 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5 또는 25 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 여기서 각각의 조합은 개별적으로 기재된 것으로 고려되고 의도되며, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다.
화합물 (I-III)을 공동-투여하거나 또는 순차적으로 가깝게 투여하는 경우에는 그들의 생체이용률이 상당히 개선된다. 이러한 예상치 못한 결과는 증가된 분포가 치료 실패의 잠재성을 감소시킨다는 점에서 매우 유리하다. 더욱이, 보다 낮은 농도의 화합물을 이용하여 약물 독성에 대한 잠새성을 최소화시킬 수 있다.
약물-약물 상호작용 연구를 인간 대상체에서 수행하여 생체내에서 화합물 (I-III) 사이의 상호작용을 측정하였다 (하기 실시예 1 참조). 상기 연구는, SMV 및 ODV 둘 다 화합물 (III)에 대한 노출을 증가시키지만, 화합물 (III)은 SMV 또는 ODV의 생체이용률을 변경시키지 않는 것으로 결론내렸다. SMV 및 ODV를 화합물 (III)과 공동-투여하였을 때, 화합물 (III)의 생체이용률은 화합물 (III)을 단독으로 제공한 대상체와 비교시 대략 8배 높았다. 화합물 (III)을 SMV 및 ODV와 함께 투여하였을 때, 대사물질 A-1 내지 A-5 또한 높은 농도로 존재하였다. 추가로, SMV는 ODV의 노출을 1.6배 증가시키는 것으로 확인되었다. 유사하게, ODV 또한 SMV의 생체이용률을 1.6배 증가시켰다. 추가의 연구는, ODV가 시토크롬 P450 효소를 억제하지 않는다고 결론내렸다.
따라서, 화합물 (I-III)의 조합물은 이들 3종의 약물 중 어느 하나의 단일 투여에 비해 예상치 못하게 유리하다. 실제로, 시메프레비르가 화합물 (III)의 약동학에 불리한 영향을 미칠 수 있는 것으로 예상될 수 있었지만, 이는 제공되지 않았다. ODV가 CYP450 활성을 억제하지 않는다는 것을 고려하면, ODV 및 SMV를 함께 복용하였을 때 우수한 약동학적 성질이 입증될 것이라고 예측하는 것이 가능하지 않다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 3종의 활성 항-HCV 작용제 또는 독립적으로 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 대략 동시의, 예를 들어 고정 투여량의 조합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 표적화된 환자는 간의 경변증을 갖는다. 다른 실시양태에서, 환자는 간의 경변증을 갖지 않는다. 다른 실시양태에서, 환자는 간세포 암종을 갖는다. 상이한 실시양태에서, HCV-감염 환자는 간세포 암종을 갖지 않는다.
표적화된 환자는 HCV 유전자형 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a 또는 6a, 또는 이들의 조합으로 감염될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 표적화된 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 표적화된 환자는 HCV 유전자형 1, 4 또는 2로 감염될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 유전자형 1로 감염된다. 한 실시양태에서, 환자는 유전자형 2로 감염된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유전자형 3으로 감염된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유전자형 4로 감염된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유전자형 4로 감염된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유전자형 5로 감염된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 유전자형 6으로 감염된다. 한 실시양태에서, 치료는 범-게놈 효능을 제공한다.
개방-표지 인간 연구를 경변증이 없고 치료 경험이 없으며 HCV 유전자형 1로 감염된 80명의 환자에서 시메프레비르와 함께 또는 없이 화합물 (III) 및 오달라스비르의 조합물을 사용하여 6-8주 동안 수행하였다. 이들 환자를 4개 그룹으로 나누었다 (하기 제시됨). 하기 결과는 본 발명의 비제한적인 예를 제공한다:
(i) 8주 동안 1일 1회로 제공된 화합물 (III) (400 mg), 오달라스비르 (50 mg) 및 시메프레비르 (100 mg)는 24주의 SVR을 가지며 20/20 (100%) 환자를 나타내었다.
(ii) 시메프레비르 없이 8주 동안 제공된 화합물 (III) (800 mg 1일 1회), 오달라스비르 (50 mg 격일로)는 12주의 SVR을 가지며 18/20 (90%) 환자를 나타내었다.
(iii) 8주 동안 제공된 화합물 (III) (800 mg 1일 1회), 오달라스비르 (50 mg 격일로) 및 시메프레비르 (75 mg 1일 1회)는 12주의 SVR을 가지며 20/20 (100%) 환자를 나타내었다.
(iv) 6주 동안 제공된 화합물 (III) (800 mg 1일 1회), 오달라스비르 (50 mg 격일로) 및 시메프레비르 (75 mg 1일 1회)는 12주의 SVR을 가지며 20/20 환자를 나타내었다.
약물-약물 상호작용 연구와 일치하게, 화합물 (III) 용량을 400에서 800 mg으로 증가시키면 5'-OH 뉴클레오시드 대사물질 A-1 노출이 비례적인 것보다 적게 증가하였다. 그룹 (i)에서 관찰된 오달라스비르 및 시메프레비르 노출은 예상한 것보다 높았다. 오달라스비르 투여를 1일 1회에서 격일로 감소시켰을 때 오달라스비르 노출이 비례적으로 감소하였다. 시메프레비르 투여를 100 mg에서 75 mg QD로 감소시켰을 때 시메프레비르 노출이 비례적인 것보다 적게 감소하였다.
대안적인 실시양태에서, 기재된 약물 조합물은 HCV 감염을 예방하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 시메프레비르가 무정형 나트륨 염의 형태일 수 있고, 오달라스비르가 일부 실시양태에서 염이 아닌 결정질 또는 무정형일 수 있고, 화합물 (III)이 일부 실시양태에서 염, 수화물 또는 용매화물이 아닌 무수 결정질 형태일 수 있는 것인 특정한 조합물 및 투여량 형태를 포함한다. 대안적인 실시양태에서, 오달라스비르는 수화물, 특히 이수화물로서 제공된다.
도면에서 사용된 바와 같이, 오달라스비르는 때때로 "ODV"로 지칭되고, 시메프레비르는 때때로 "SMV"로 지칭된다.
도 1a는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 (III) 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 (III) 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다 (하기 실시예 1 참조). 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 중간 곡선은 화합물 (III) 및 SMV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 화합물 (III)에 대한 농도 곡선이다.
도 1b는 그룹 2에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 (III) 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 (III) 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 중간 곡선은 화합물 (III) 및 ODV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 화합물 (III)에 대한 농도 곡선이다.
도 2a는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 A-3 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-3 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 중간 곡선은 화합물 (III) 및 SMV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 2b는 그룹 2에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 A-3 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-3 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 중간 곡선은 화합물 (III) 및 ODV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 3a는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 A-1 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-1 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III) 및 SMV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 3b는 그룹 2에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 화합물 A-1 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-1 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 단독 투여하여 제3일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 중간 곡선은 화합물 (III) 및 ODV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 4a는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 SMV 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 SMV 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 곡선은 SMV를 단독 투여하여 제10일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III) 및 SMV를 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제20일에 SMV에 대한 농도 곡선이다. x 데이터 포인트로 표시된 곡선은 SMV, ODV 및 화합물 (III)을 투여하였을 때 제23일에 SMV에 대한 농도 곡선이다.
도 4b는 그룹 2에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 SMV 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 SMV 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제20일에 수득한 농도 곡선이다. x 데이터 포인트로 표시된 위쪽 곡선은 SMV, ODV 및 화합물 (III)을 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 5a는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 ODV 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 ODV 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 곡선은 ODV 및 SMV를 제20일에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 수득한 농도 곡선이다.
도 5b는 그룹 1에 대해 시간의 함수로서 다양한 투여량 조합물로부터 생성된 ODV 농도의 그래프이다. y-축은 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 ODV 농도이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)이다. 다이아몬드 데이터 포인트로 표시된 아래쪽 곡선은 ODV를 단독 투여하여 제10일에 수득한 농도 곡선이다. 사각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 ODV 및 화합물 (III)을 투여하였을 때 제13일에 수득한 농도 곡선이다. 삼각형 데이터 포인트로 표시된 곡선은 ODV 및 SMV를 투여하였을 때 제20일에 ODV에 대한 농도 곡선이다. x 데이터 포인트로 표시된 곡선은 화합물 (III), SMV 및 ODV를 투여하였을 때 제23일에 ODV에 대한 농도 곡선이다.
도 6은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량의 1일 1회 투여로부터 생성된 화합물 A-1 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 화합물 A-1 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 화합물 (III)을 800 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 400 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다.
도 7은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량의 1일 1회 투여로부터 생성된 시메프레비르 (SMV) 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 SMV 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 시메프레비르를 100 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 시메프레비르를 75 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다.
도 8은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량으로부터 생성된 오달라스비르 (ODV) 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 ODV 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 오달라스비르를 50 mg으로 매일 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 오달라스비르를 50 mg으로 격일 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다.
도 9는 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 건강한 지원자에게 생체내 투여된 단일 용량으로부터 생성된 화합물 (III) 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 화합물 (III)의 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 별개의 단일 작용제로서 동시에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg을 함유하는 FDC로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg을 함유하는 FDC로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
도 10은 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 건강한 지원자에게 생체내 투여된 단일 용량으로부터 생성된 시메프레비르 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 SMV의 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 별개의 단일 작용제로서 동시에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
도 11은 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 건강한 지원자에게 생체내 투여된 단일 용량으로부터 생성된 오달라스비르 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 ODV의 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 별개의 단일 작용제로서 동시에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
도 12는 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 건강한 지원자에게 생체내 투여된 단일 용량으로부터 생성된 화합물 A-1 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 화합물 A-1의 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 별개의 단일 작용제로서 동시에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)은 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
도 13은 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 건강한 지원자에게 생체내 투여된 단일 용량으로부터 생성된 화합물 A-3 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 화합물 A-3의 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 별개의 단일 작용제로서 동시에 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 (III)을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
정의
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진"의 실시양태를 포함할 수 있다. 용어 "포함하다", "포함한다", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유한다" 및 이들의 변형은, 본원에 사용된 바와 같이 명명된 구성성분/단계의 존재를 필요로 하고 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 제한이 없는 이행 문구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 기재는, 임의의 제약적 담체와 함께 명명된 화합물만의 존재만을 가능하게 하고 다른 화합물은 배제하는, 열거된 화합물로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 것으로 조성물 또는 공정을 기재하는 것으로서도 파악되어야 한다.
본원에 개시된 모든 범위는 인용된 종점을 포함하고, 독립적으로 조합가능하다 (예를 들어, "2 mg 내지 10 mg"의 범위는 종점인 2 mg 및 10 mg을 포함하고, 독립적으로 모든 중간 값을 포함함). 본원에 개시된 범위의 종점 및 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 제한되지 않으며, 이러한 범위 및/또는 값에 근사치인 값을 포함하도록 충분히 부정확하다.
본원에 사용된 바와 같이, 근사치 언어는 관련된 기본적인 기능에서 변화를 초래하지 않으면서 달라질 수 있는 임의의 정량적인 표현을 변형시키기 위해 적용될 수 있다. 따라서, "약" 또는 "실질적으로"와 같은 용어 또는 용어들에 의해 변형된 값은 일부 경우에 명시된 정확한 값으로 제한되지 않을 수 있다. 적어도 일부 예에서, 근사치 언어는 값을 측정하는 장비의 정확도에 상응할 수 있다. 수식어 "약" 또한 2개의 종점의 절대값에 의해 한정되는 범위를 개시하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, "약 2 내지 약 4"의 표현은 또한 "2 내지 4"의 범위를 개시한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "약"은 + 또는 - 10%를 지칭하거나, 또는 "약"은 지정된 수의 + 또는 - 10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 문맥상 명백할 수 있으며, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다. 용어 약은 균등론과 무관하게 사용되며, 그것을 대체하는 것으로 의도되지 않는다.
한 실시양태에서, 용어 대략은 "약"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 치료할 질환의 증상을 완화시키는 것을 비롯하여 의료인에 의해 추구되는, 조직계 (예를 들어, 혈액, 혈장, 생검) 또는 온혈 동물 (예를 들어, 인간)에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 임의의 그의 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 경험이 있는"은 리바비린과 함께 또는 없이 비-직접 작용 항바이러스제 ("DAA")인 인터페론-기재 HCV 요법의 과정을 이전에 적어도 한번 받은 적이 있는 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 경험이 없는"은 HCV 감염에 대한 (연구용 또는 승인된) 임의의 약물로 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스 재발자"는 통상의 기술자에게 공지된 용어이고, 치료 기간의 종료시에 SVR12를 달성하지 않았고 치료 기간의 종료 이후 24주 동안 LLOQ보다 높은 HCV RNA 수준을 갖는, 치료 환자의 절대적인 수 또는 백분율로서 주어지는 환자의 수를 나타낸다.
활성 화합물
본 발명은 대략 8주, 7주, 6주, 5주, 또는 심지어 4주 이하의 치료 후에도 인간에서 C형 간염 감염에 대해 지속적 바이러스 반응을 달성할 수 있는 특정한 투여량 투약법을 이용하는 약물의 특정한 조합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 투약법은 대략 적어도 12주, 적어도 18주 또는 적어도 24주의 지속적 바이러스 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 치료 투약법은 12주, 18주 또는 24주의 지속적 바이러스 반응을 유도한다. 한 측면에서, 상기 치료는 1개의 환제 또는 치료 기간 동안 하루에 다른 투여량 형태에 의해 달성된다.
이 유리한 조합물에 사용되는 항-HCV 약물은 하기와 같다:
ㆍ NS3/4A 프로테아제 억제제 시메프레비르 (화합물 I, SMV), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물;
ㆍ NS5A 억제제 오달라스비르 (화합물 (II), ACH-3102, ODV), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 (예컨대, 이수화물), 또는 용매화물; 및
ㆍ 이소프로필 ((S)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1-(2H-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트인 NS5B 폴리머라제 억제제 화합물 (III), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
시메프레비르 (SMV)는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 이들 방법은 WO 2007/014926 (예를 들어, 실시예 5 참조)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 시메프레비르는 그의 나트륨 염으로서 제공된다. 시메프레비르 및 그의 용도는 또한 미국 특허 번호 7,671,032; 8,148,399; 8,349,869; 8,741,926; 8,754,106; 9,040,562; 및 9,353,103에 포함된다. 시메프레비르는 C형 간염의 치료를 위해 미국 FDA에 의해 2013년 11월에 승인되었고, 올리시오(Olysio)에 의해 150 mg 경구 캡슐로 판매된다. 무정형 나트륨 염을 수득하기 위한 분무 건조 공정을 기재하는 WO 2010/097229 또한 참조한다.
오달라스비르 (ODV, ACH-3102)는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 이들 방법은 국제 특허 출원 WO 2012/166716 (예를 들어, 화합물 번호 43 참조)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, ACH-3102의 형태는 비-염 형태이고, 동일한 또는 다른 실시양태에서, 이는 무정형 또는 결정질 형태이다. 상기 화합물은 미국 특허 번호 8,809,313에 기재되어 있다. 오달라스비르는 "ODV", ACH-3102로도 지칭되며, 도 1-5에서는 "ODV"로 지칭된다.
화합물 (III)은 HCV RNA 폴리머라제 NS5B 억제제이다. 이는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 예를 들어 이들 방법은 WO 2014/100505 (실시예 31, 화합물 18 참조)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (III)의 형태는 비-염 형태이고, 동일한 또는 다른 실시양태에서, 화합물 (III)의 형태는 용매화물이 아닌 반면에, 여전하 추가의 실시양태에서 이는 비-용매화된 결정질 형태 또는 무수 결정질 형태이다. 화합물 (III)은 또한 미국 특허 번호 9,249,174 및 9,243,022 및 공보 번호 U.S. 2015/0368286 (WO 2015/200216)에 기재된다.
화합물 (III)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00005
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 이소프로필 ((S)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물 (III)은 전형적으로 화합물 (III-B)의 형태로 제공된다. 화합물 (III)은 실시예에서 화합물 (III-B)로 지칭하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00007
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 이소프로필 ((S)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00008
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 이소프로필 ((R)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00009
한 실시양태에서, 화합물 (III)은 이소프로필 ((R)-(((2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 (S)-키랄 인을 갖고, 포스포르아미데이트의 아미노산은 L-배위를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 (S)-키랄 인을 갖고, 포스포르아미데이트의 아미노산은 D-배위를 갖는다.
한 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 이소프로필 ((S)-에톡시(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트이다.
화합물 (III)은 2'-메틸, 2'-히드록실, 3'-히드록시, 4'-플루오로우리딘 뉴클레오시드의 페녹시, 이소프로필-알라니네이트 포스포르아미데이트 에스테르 전구약물의 형태로 제공된다. 포스포르아미데이트 전구약물은, 생체내에서 5'-트리포스페이트로 쉽게 동화되는 세포내 5'-모노포스페이트 대사물질의 양을 최대화시킴으로써, 뉴클레오시드의 활성 5'-트리포스페이트로의 대사를 용이하게 한다. A-4는 순환하는 대사물질이 아니며, 따라서 간의 생검을 필요로 하기 때문에 직접적으로 측정되지 않는다.
화합물 (III)은 A-3을 통해 주로 A-4 및 A-5를 통해 A-2로 대사되고, A-1이 일부 생성된다 (하기 구조 참조).
Figure pct00010
Figure pct00011
항- HCV 조합물 치료의 투여량 형태
본 발명은 HCV로 감염된 환자, 전형적으로 인간을 치료하기 위해 기재된 활성 화합물이 유효량의 조합물로 제공되는 제약적 투여량 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 시메프레비르는 임의적으로 그의 나트륨 염으로서 대략 75 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여된다 (여기서, mg 중량은 염의 중량과 관련이 없이 활성 화합물의 양을 지칭함). 대안적인 실시양태에서, 시메프레비르는 임의적으로 예를 들어 무정형 또는 결정질 형태로 및/또는 수화물, 용매화물로서 및/또는 제약상 허용되는 담체 중에서 사용될 수 있다.
오달라스비르는 적어도 대략 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 22.5, 25 또는 50 mg의 투여량으로 1일 1회 투여된다. 오달라스비르는 예를 들어 무정형 또는 결정질 형태로 및/또는 수화물 (예컨대, 이수화물), 용매화물 또는 제약상 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 오달라스비르는 1일에 10, 12.5 또는 15 mg의 양의 투여량 형태로 또는 투여량 형태의 조합물로 제공된다. 한 실시양태에서, 오달라스비르는 매일 20 또는 25 mg의 양으로 투여된다.
화합물 (III)은 1일 400, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg의 양으로 투여된다. 화합물 (III)은 임의적으로 무정형 또는 결정질 형태로 또는 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.
한 특정한 실시양태에서, 시메프레비르는 그의 나트륨 염으로서 대략 75 또는 100 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 오달라스비르는 대략 10, 12.5, 17.5 또는 20 또는 25 mg의 투여량으로 1일 1회 투여되고, 화합물 (III)은 1일 800 mg의 양으로 투여된다.
한 측면에서, 이들 3종의 활성 화합물은 단일 고정 투여량 형태로 1일 1회 투여되고, 이는 치료 순응성을 개선시키는데 유익할 수 있고, 약동학에 대해 유리한 약물-약물 상호작용의 예상치 못한 이익을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 3종의 약물은 2개 이상의 고정 투여량 형태로 함께 제형화되고, 이는 의료인의 처방에 따라 동시에 또는 하루에 걸쳐, 예를 들어 1일 2회 또는 3회로 복용된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 상기 3종의 활성 항-HCV 약물은 별개의 환제로 제공되고, 대략 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 3종의 약물 중 2종은 고정 용량 조합물로 제공되고, 세번째는 별개의 투여량 형태로 제공되지만 대략 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 활성 화합물 중 1종 이상, 예를 들어 오달라스비르는 격일로 투여된다.
본 발명은 또한 시메프레비르가 무정형 나트륨 염의 형태일 수 있고, 오달라스비르가 일부 실시양태에서 염 형태가 아닌 결정질 또는 무정형 형태일 수 있고, 화합물 (III)이 일부 실시양태에서 염 또는 용매화물 형태가 아닌 무수 결정질 형태일 수 있는 것인 투여량 형태를 포함하는 특정한 조합물을 포함한다.
예상치 못하게도, 제약상 허용되는 염 형태일 수 있는 화합물 I, II 및 III의 유효량의 공동-투여가, 통상적인 치료 방법 및 화합물에 따라 예측되는 것에 비해 치료 시간 및/또는 효과적인 치료 투여량을 감소시킬 수 있는, 약물 조합물의 약동학/약력학에 대해 예상치 못한 유리한 효과를 유도한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 놀랍게도 예상치 못하게도, 이들 3종의 약물의 조합물이 투여시 약물 조합물의 생체이용률을 개선시킨다는 것이 발견되었다.
인간 생체내 연구 (실시예 1 참조)는 하기를 확증하였다: (i) 화합물 (III) (뉴클레오시드의 포스포르아미데이트 전구약물)에 대한 노출이 7 내지 8배 증가한다; (ii) 화합물 A-3 (뉴클레오시드의 탈에스테르화 포스포르아미데이트 전구약물, 이는 대사의 첫번째 단계임)에 대한 노출이 1.9 내지 2.8배 증가한다; (iii) 화합물 A-1 (유리 5'-OH 기를 가진 모 뉴클레오시드)에 대한 노출이 1 내지 1.5배 증가한다; (iv) 시메프레비르 및 오달라스비르 상호작용에 대한 노출이 상가적인 것으로 보이고, 화합물 A-1의 Cmin을 3 내지 3.5배 증가시킨다; (v) 시메프레비르의 노출이 1.6배 증가한다; (vi) 오달라스비르의 노출이 1.5배 증가한다.
따라서, 예상치 못하게도 이들 3종의 약물의 조합물은 약물 중 임의의 하나의 단일 투여에 비해 유리하다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 별개의 경구 캡슐 또는 경구 정제로서 투여된다. 제형은 고체 분산액, 예컨대 분무 건조된 분산액을 포함할 수 있다.
본원에서 조합물, 구체적으로 화합물 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 또는 독립적으로 그의 성분의 임의의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염의 조합물이 언급되는 경우, 이러한 조합물은 모든 3종의 화합물을 포함하는 단일 제형일 수 있거나, 또는 3종의 화합물 각각이 3종의 별개의 형태 (각각 활성 물질을 포함함)로서 또는 2종의 형태 (1종의 형태는 활성 물질 중 임의의 2종을 포함하고, 다른 형태는 나머지 활성 물질을 포함함)로서 함께 포장될 수 있는 조합물 제품 (예컨대, 부품 키트)일 수 있고, 여기서 활성 물질은 임의의 화합물 (I), (II) 및 (III) 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염을 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물을 공동-투여하거나, 순차적으로 투여하거나 또는 실질적으로 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 각각의 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물 또는 염의 개별 투여량 형태는 본원에 기재된 바와 같은 별개의 형태로 (예를 들어, 별개의 정제 또는 캡슐로) 투여될 수 있거나, 또는 다른 실시양태에서 모든 3종의 활성 물질을 함유하는 단일 형태로 또는 2종의 형태 (하나는 활성 물질 중 임의의 2종을 함유하고, 다른 하나는 나머지 활성 물질을 함유함)로 투여될 수 있다.
본 개시내용에서 언급한 모든 양은 유리 형태 (즉, 비-염, 수화물 또는 용매화물 형태)에 대한 것이다. 하기 주어진 값은 유리 형태 동등량, 즉, 유리 형태가 투여되는 것과 같은 양을 나타낸다. 염을 투여하는 경우에는, 염과 유리 형태 사이의 분자량 비의 함수로 양을 계산할 필요가 있다.
본원에 기재된 1일 용량은 약 70 kg의 평균 체중에 대해 계산된 것이고, 소아과 적용의 경우 또는 실질적으로 다양한 체중을 가진 환자에게 사용하는 경우에는 전문의의 조언에 따라 다시 계산할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I) (시메프레비르) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 (I) (시메프레비르), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1일에 약 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg (예를 들어, 1일에 150 mg, 100 mg 또는 75 mg)의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (치료 투약법의 지속기간 동안) 1일에 약 150 mg의 양으로 투여된다. 여전히 다른 실시양태에서, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 100 mg의 양으로 투여된다 (이러한 양은 조합물에서 사용하기 위한 것으로서 예를 들어 US 및 EU에서 승인된 1일 150 mg 용량보다 적음). 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 75 mg의 양으로 투여된다. 이들 특정한 실시양태에서, 시메프레비르는 나트륨 염으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (II) (오달라스비르), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 10 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 적어도 약 5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200 mg (예를 들어, 1일에 10 mg 또는 12.5 mg 또는 25 mg 또는 50 mg)의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 12.5 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 25 mg의 양으로 투여된다. 여전히 다른 실시양태는 화합물 (II)를 치료 투약법의 지속기간 동안 각각 (i) 1일 1회 약 50 mg의 양으로, 또는 (ii) 로딩 용량으로서 약 150 mg, 그 후에 1일 1회 약 50 mg의 양으로 투여하는 것을 포함한다. 여전히 다른 실시양태에서, 오달라스비르는 격일로, 예를 들어 50 mg 격일로 ("QOD") 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 양으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 또는 1200 mg (예를 들어, 1일에 400 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1200 mg)의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (치료 투약법의 지속기간 동안) 1일에 약 800 mg의 양으로 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 400 mg의 양으로 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물을 공동-투여하거나, 순차적으로 투여하거나 또는 실질적으로 동시에 투여할 수 있다 (본원에 기재된 바와 같음). 따라서, 각각의 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 그의 임의의 제약적 염의 개별 투여량 형태는 본원에 기재된 바와 같은 별개의 형태로 (예를 들어, 별개의 정제 또는 캡슐로) 투여될 수 있거나, 또는 대안적인 실시양태에서 모든 3종의 활성 물질을 함유하는 단일 형태로서 또는 2종의 형태 (하나는 활성 물질 중 임의의 2종을 함유하고, 다른 하나는 나머지 활성 물질을 함유함)로서 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 5 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 7.5 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 10 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 12.5 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 15 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 20 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 25 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 50 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 75 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 100 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 125 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 150 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 200 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 단일 정제로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 10 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 12.5 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 15 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 20 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 25 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 50 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 75 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 100 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 125 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 150 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 175 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 200 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 10 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 12.5 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 15 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 20 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 25 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 50 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 75 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 100 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 125 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 150 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 175 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물은 75 또는 100 mg의 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 200 mg의 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 800 mg의 화합물 (III)을 함유하는 2개의 정제로서 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 치료는 100 mg의 시메프레비르, 50 mg의 오달라스비르 및 800 mg의 화합물 (III)을 포함하고, 이 중 임의의 것은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 치료제의 하기 양은 치료 투약법에서 매일 사용된다: 시메프레비르 (150 mg, 100 mg 또는 75 mg), 오달라스비르 (50 mg 또는 25 mg), 화합물 (III) (800 mg 또는 400 mg; 예를 들어 8 x 100 mg 또는 4 x 100 mg 정제/캡슐, 또는 2 x 400 mg 또는 1 x 400 mg 정제/캡슐, 또는 1 x 800 mg). 이러한 양은 비-염 모이어티의 중량만을 지칭하는 것임을 이해할 것이고, 이러한 활성 물질이 특정한 염 형태 (예를 들어, 시메프레비르 나트륨 염 등)로 제형화되는 경우에는, 해당 부분의 순 중량이 비례해서 증가할 것이다. 추가로, 일부 실시양태에서 활성 물질이 예를 들어 (a) 제약상 허용되는 담체(들) 및/또는 부형제(들)과 함께 관련 정제로 제형화된다는 것 또한 이해할 것이다.
기재된 조합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113 (추가의 변형은 Krieger, et al., (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기재되며, 본원에 참조로 포함됨)에 기초하여 세포 HCV 레플리콘 시스템에서 시험할 수 있다. 이 모델이 HCV에 대한 완전 감염 모델은 아니지만 자율적인 HCV RNA 복제의 탄탄하고 효율적인 모델로서 허용된다. HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 효소 시험에 의해서도 시험할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I), (II) 및 (III)은 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 (즉, 비-염) 형태로 (또는 수화물 또는 용매화물로) 사용될 수 있다. 염 형태는 때때로 제약상 허용되는 산 및 염기 부가염으로 지칭되는 것을 수득하도록 유리 형태를 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 산 또는 염기, 적절한 경우 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 부가염은 편리하게는 유리 형태를 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 형성에 유용한 것으로 공지된 산은 예를 들어 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예컨대 브로민화수소산, 또는 특히 염산; 또는 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산 (즉, 히드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 파모산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염의 형성에 유용한 것으로 공지된 염기에는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기, 예컨대 금속 염기 및 아민, 및 예시적으로 그 중에서 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 또는 마그네슘 또는 칼슘 염; 벤자틴 염, N-메틸-D-글루카민 염, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 갖는 염의 형성을 유도하는 염기가 포함된다. 본 발명의 일부 실시양태는 화합물 (I), (II) 또는 (III)이 형성할 수 있는 임의의 용매화물 또한 포함한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트, 예를 들어 에탄올레이트 등일 수 있다.
본 발명의 측면에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 첨가제 또는 부형제와의 조합물로서, 추가로 임의적으로 적어도 1종의 다른 활성 화합물과의 조합물 또는 대안으로서, 본원에 기재된 활성제 중 1종, 2종 또는 3종를 포함한다.
일반적으로, 제약 조성물을 경구 투여가능한 형태 (예컨대, 정제, 환제 또는 젤-캡)로 투여하는 것이 바람직하지만, 화합물 또는 그의 염을 단독으로 또는 조합물로서 비경구, 정맥내, 근육내, 국소, 경피, 협측, 피하, 좌약, 또는 다른 경로, 예컨대 비내 분무를 통해 투여할 수 있다. 정맥내 및 근육내 제형은 종종 멸균 식염수로 투여된다. 통상의 기술자는 제형이 물 또는 다른 비히클 중에서 더 가용성이도록 제형을 변경시킬 수 있으며, 예를 들어 이는 관련 기술분야의 통상의 기술 내에 있는 최소한의 변경 (염 형성, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 본원의 개시내용을 고려하여, 환자에서 최대 항-HCV 유익 효과를 얻도록 본 발명의 화합물의 약동학을 다루기 위해 특정한 화합물의 투여 경로 및 투여량 투약법을 변경시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하기 위해, 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상의 치료 유효량을 종종 통상적인 제약적 배합 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 긴밀하게 혼합하여 고정 투여량 형태를 제조한다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구 투여량 형태의 제약 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약적 매질을 사용할 수 있다. 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 정제, 캡슐, 및 고체 제제, 예컨대 좌약의 경우, 적합한 담체 및 첨가제, 예컨대 전분, 당 담체, 예컨대 덱스트로즈, 만니톨, 락토즈, 및 관련 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 경우에 따라, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용 코팅될 수 있거나 또는 지속 방출될 수 있다. 이들 투여량 형태의 사용은 환자에서 화합물의 생체이용률을 상당히 개선시킬 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있다.
비경구 제형의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수 또는 수성 염화나트륨 용액을 포함할 것이지만, 분산을 보조하는 것을 비롯하여 다른 성분들 또한 포함할 수 있다. 물론, 멸균수를 사용하여 멸균적으로 유지하는 경우, 조성물 및 담체 또한 멸균시켜야 한다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있는 경우에는 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있다.
리포좀 현탁액 (예컨대, 바이러스 항원을 표적화하는 리포좀)을 통상적인 방법에 의해 제조하여 제약상 허용되는 담체를 생성할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 뉴클레오시드 화합물의 유리 뉴클레오시드, 아실/알킬 뉴클레오시드 또는 포스페이트 에스테르 전구약물 형태의 전달에 적절할 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 HCV 감염 또는 속발성 질환 상태, HCV 감염의 증상 또는 합병증을 치료, 예방 또는 지연시키기 위해 사용된다.
치료 방법
본 개시내용은 대략 8주 이하, 7주 이하, 6주 이하, 6주 이하, 5주 이하, 또는 4주 이하인 치료 기간 이후에 종료하는 치료 투약법을 이용하여 C형 간염으로 감염된 환자, 전형적으로 인간의 치료에 사용하기 위한 시메프레비르 (화합물 (I)) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 오달라스비르 (화합물 (II)) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 예상치 못한 유리한 조합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물 형태(들)의 투여는 6주 미만, 예를 들어 5주 또는 4주의 기간 이후에 종료한다. 다른 실시양태에서, 투여는 4주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 대략 8주, 7주, 6주, 5주 또는 4주 이하의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 12주의 SVR을 달성하기 위해 약 4주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 18주의 SVR을 달성하기 위해 약 4주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 24주의 SVR을 달성하기 위해 약 4주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 12주의 SVR을 달성하기 위해 약 5주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 18주의 SVR을 달성하기 위해 약 5주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 24주의 SVR을 달성하기 위해 약 5주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 12주의 SVR을 달성하기 위해 약 6주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 18주의 SVR을 달성하기 위해 약 6주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 24주의 SVR을 달성하기 위해 약 6주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 12주의 SVR을 달성하기 위해 약 7주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 18주의 SVR을 달성하기 위해 약 7주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 24주의 SVR을 달성하기 위해 약 7주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 12주의 SVR을 달성하기 위해 약 8주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 18주의 SVR을 달성하기 위해 약 8주의 기간 이후에 종료한다.
한 실시양태에서, 투여는 적어도 24주의 SVR을 달성하기 위해 약 8주의 기간 이후에 종료한다.
전형적인 실시양태에서, 치료되는 환자는 C형 간염에 감염된 적이 있는 인간이다. 또 다른 측면에서, 치료되는 환자는 C형 간염으로 감염된 포유류, 예컨대 원숭이이다.
기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 (예를 들어, 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a 또는 6a) 중 어느 하나 (또는 그의 임의의 조합물)로 감염될 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 방법은 모든 HCV 유전자형을 치료한다 ("범-유전자형 치료"). HCV 유전자형 분석은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 베르산트(VERSANT)™ HCV 유전자형 2.0 검정 라인 프로브 검정 (LiPA)을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 환자는 치료 경험이 없거나 또는 치료 경험이 있을 수 있고, 대상성 간 환자 또는 대상부전성 간 환자; 경변증 또는 비-경변증; 섬유증 (예컨대, 높은 수준의 섬유증)을 가진 환자; 임의의 인종; 또 다른 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염으로 공동-감염; 간 이식 환자, 또는 다형성, 예컨대 Q80K 등을 가진 환자; 또는 IL28 상태 환자일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 경험이 없는"은 HCV 감염에 대한 (연구용 또는 승인된) 임의의 약물로 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 경험이 있는"은 리바비린과 함께 또는 없이 또 다른 항-HCV 작용제, 예를 들어, 비-직접 작용 항바이러스제 ("DAA")인 인터페론-기재 HCV 요법의 과정을 이전에 적어도 한번 받은 적이 있는 환자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이 이전 과정에서의 최종 투여는 본 개시내용에 따른 치료 투약법을 실시하기 적어도 2개월 전에 일어났다.
일부 실시양태에서, 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 대상부전성 간 질환을 갖지 않으며, 이 경우 일부 실시양태에서 투여는 6주의 기간 이후에 또는 다른 실시양태에서 6주 미만, 예를 들어 5주 또는 4주의 기간 이후에 종료하고, 여전히 다른 실시양태에서 투여는 4주의 기간 이후에 종료한다.
일부 실시양태에서, 기재된 방법에 따라 치료되는 환자는 치료 경험이 없다 (대상부전성 간 질환이 있거나 없음). 다른 실시양태에서, 치료되는 환자는 치료 경험이 있다 (대상부전성 간 질환이 있거나 없음). 환자가 대상부전성 간 질환을 가진 것으로 나타난 경우, 이는 예를 들어 치료의 개시 전에 간 기능이 불충분한 차일드-푸(Child-Pugh) A, 차일드-푸 B임을 의미하고, 이 경우에는 일부 실시양태에서 투여를 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 기간 이후에 종료한다.
본원에 개시된 치료의 일부 실시양태는 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물 형태(들)의 투여를 포함하고, 치료 기간 동안에 인터페론, 예를 들어 PEG화 인터페론의 투여는 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 기재된 방법은 치료 기간 동안에 리바비린의 투여를 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 기재된 방법은 치료 기간 동안에 리바비린의 투여를 포함한다.
치료의 개시 전에, HCV 감염은 관련 기술분야에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 환자에서 취한 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액, 혈장, 또는 간 생검 샘플에 존재하는 HCV RNA 수준을 시험함으로써 진단될 수 있다. 전형적으로 기재된 방법을 이용하여 치료될 수 있는 환자는 로쉐 COBAS 앰플리프렙/COBAS 택맨(Taqman)™ HCV 정량적 시험 v2.0 (로쉐 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 인디애나주 인디애나폴리스)의 정량 하한치 ("LLOQ")보다 높은 정량적인 HCV RNA 수준을 가질 것이다. 상기 검정의 현재 LLOQ는 15 IU/mL이다.
본원에 기재된 방법을 이용하여 다른 간 질환을 동반한 HCV 감염을 치료할 수 있다. 예를 들어, HCV 감염은 치료의 개시 전에 간 섬유증, 경변증, 차일드-푸 A (경증의 간 손상), 또는 차일드-푸 B (중간 정도의 간 손상)를 동반할 수 있다. 예를 들어, 간 섬유증으로 고통받는 환자는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 0.48 이하의 피브로슈어(FibroSURE)™ 점수 및 1 이하의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 혈소판 비 지수 (APRI) 점수를 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 환자는 치료의 개시 전에 HCV 감염 이외에도 치료의 개시 전에 경변증으로 고통받고 있을 수 있다. 예를 들어, 환자는 또한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 치료의 개시 전에 0.75 초과의 피브로슈어™ 점수 및 2 초과의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 혈소판 비 지수 (APRI) 점수를 특징으로 하는 경변증으로 고통받고 있을 수 있다. 대안적으로, 환자는 치료의 개시 전에 METAVIR 점수 F4를 특징으로 하는 경변증으로 고통받고 있을 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 환자는 치료의 개시 전에 HCV 감염 이외에도 치료의 개시 전에 차일드-푸 A (경증의 간 손상)로 고통받고 있을 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따라 치료될 수 있는 환자는 치료의 개시 전에 HCV 감염 이외에도 치료의 개시 전에 차일드-푸 B (중간 정도의 간 손상)로도 고통받고 있을 수 있다. 예를 들어 식도 정맥류 또는 10 mm Hg 이상의 간 정맥 압력 구배 (HVPG)를 특징으로 하는 문맥 고혈압의 증거가 치료의 개시 전에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물/조합물의 유효량은 임의적으로 (a) C형 간염 또는 본원에 기재된 다른 장애의 진행의 억제; (b) C형 간염 감염 또는 본원에 기재된 다른 장애의 퇴행 유발; 또는 (c) C형 간염 감염, 또는 본원에 기재된 다른 장애의 치유 유발에 충분한 양일 수 있으며, 예를 들어 이로써 HCV 바이러스 또는 HCV 항체는 이전에 감염된 환자의 혈액 또는 혈장에서 더 이상 검출될 수 없다.
특정 실시양태에서, 임의적으로 제약상 허용되는 담체 중에 있는 본원에 기재된 항-HCV 약물 조합물 중 하나의 유효량을 이용하여 본원에 기재된 장애, 예를 들어 C형 간염과 관련된 속발성 상태, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 하기 (i) 내지 (viii)에 기재된 장애를 치료할 수 있다.
(i) 림프구의 C형 간염 바이러스 자극에 의해 비정상적인 항체 (크리오글로불린으로 불림)가 발생하는 저온글로불린혈증. 이들 항체는 작은 혈관에 침착되어, 피부, 관절 및 신장 (사구체신염)을 비롯한 신체에 걸쳐 조직에서 혈관의 염증 (혈관염)을 유발할 수 있다.
(ii) B-림프구의 C형 간염 바이러스에 의한 과도한 자극에 의해 유발되어 림프구의 비정상적인 재생성을 일으키는 것으로 고려되는, C형 간염과 관련된 B-세포 비-호지킨 림프종.
(iii) 피부 상태, 예컨대 편평태선 및 만발성 피부 포르피린증은 C형 간염 감염과 관련이 있었다.
(iv) 정상적인 간 세포가 반흔 또는 비정상적인 조직으로 대체되는 질환인 경변증. C형 간염은 간 경변증의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
(v) C형 간염 감염에 의해 유발될 수 있는 간 경변증에 의해 흔히 유발되는 복강내 유체 축적인 복수.
(vi) 현재 미국에서의 사례 중 50%가 만성 C형 간염 감염에 의해 유발되는 간세포 암종.
(vii) 빌리루빈 증가에 의해 유발되는 황색 색소 형성인 C형 간염 관련 황달.
(viii) 저혈소판증은 C형 간염을 가진 환자에서 종종 발견되고, 골수 억제, 간 트롬보포이에틴 생성의 감소 및/또는 자가면역 메카니즘의 결과일 수 있다. 여러 환자에서, C형 간염이 진행됨에 따라, 혈소판 수가 감소하고, 골수 바이러스 억제 및 항혈소판 항체 둘 다가 증가한다.
본 개시내용의 제약 조성물/조합물의 유효량에 의해 치료될 수 있는 C형 간염과 관련된 다른 증상 및 장애에는 감소된 간 기능, 피로, 독감-유사 증상: 발열, 오한, 근육통, 관절통, 및 두통, 구토, 특정 식품 혐오, 설명되지 않는 체중 손실, 심리적 장애, 예컨대 우울증, 및 복부 압통이 포함된다.
본원에 제시된 활성 화합물은 또한 C형 간염 감염과 일반적으로 관련이 있는 문제인 간 기능, 예를 들어 단백질, 예컨대 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y 글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성, 및 담즙산 합성을 비롯한 합성 기능; 간 대사 기능, 예컨대 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사; 외인성 약물의 해독; 및 혈역학적 기능, 예컨대 내장 및 문맥 혈역학을 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법의 실시양태는 4주, 6주, 12주 또는 24주 이상의 SVRn을 제공하도록 구상된다. 이들 다양한 SVRn 중 일부가 치료되는 환자의 적어도 80%에 적용되도록 구상되고, 다른 실시양태에서 이들은 환자의 적어도 90%에, 다른 실시양태에서 치료되는 환자의 적어도 95%에, 여전히 다른 실시양태에서 치료되는 환자의 95% 초과에, 일부는 환자의 100%에 적용되도록 구상된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 이러한 다양한 SVRn은 NS3 다형성 Q80K를 함유하는 HCV 유전자형 1a로 감염된 환자에 적용되도록 구상된다. NS3 다형성 Q80K를 함유하는 HCV 유전자형 1a로 감염된 환자는 이전이 기재된 치료, 예를 들어 PEG화 인터페론 및 리바비린과 조합된 시메프레비르에 의한 치료에 대해 낮은 반응률을 나타내는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이러스 재발자"는 통상의 기술자에게 공지된 용어이고, 치료 기간의 종료시에 SVR12를 달성하지 않았고 치료 기간의 종료 이후 24주 동안 LLOQ보다 높은 HCV RNA 수준을 갖는, 치료 환자의 절대적인 수 또는 백분율로서 주어지는 환자의 수를 나타낸다. 본 발명에 따른 치료 방법의 실시양태는 바이러스 재발자를 환자의 10% 미만, 다른 실시양태에서 5% 미만, 여전히 다른 실시양태에서 환자의 2% 미만으로 감소시키도록 구상된다.
본 발명에 따른 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 (I), (II) 및 (III), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여 기간 동안 1일에 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 이들을 공동-투여할 수 있거나, 달리 순차적으로 투여할 수 있거나, 달리 실질적으로 동시에 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 조합물 치료의 이익이 달성되도록 생체이용률이 겹칠 수 있게 하는 방식으로 복용된다. 후자의 일부 실시양태에서, 투여는 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 서로 60, 45 또는 30분 이하, 일부 실시양태에서 서로 15분 이하 내에 복용하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 대략 같은 시간에 1일에 1회 투여한다. 예를 들어, 화합물 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첫째날에 투여한 원래 시간의 4시간 범위 내에, 즉, ± 2시간 또는 ± 1시간, 또는 여전히 다른 실시양태에서 원래 투여 일에서의 시간 ± 30분에 투여한다.
"간 기능"은 간의 정상적인 기능, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 단백질, 예컨대 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y 글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성, 및 담즙산 합성을 비롯한 합성 기능; 간 대사 기능, 예컨대 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사; 외인성 약물의 해독; 및 혈역학적 기능, 예컨대 내장 및 문맥 혈역학을 지칭한다.
고정 용량 조합물
본 발명의 한 측면은 임의적으로 제약상 허용되는 담체 중에서 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로서 본원에 기재된 임의의 투여량 또는 방식으로 제공되는, 환자, 전형적으로 인간에 대해 C형 간염 또는 본원에 기재된 또 다른 상태를 치료하기 위한 유효량의 시메프레비르, 오달라스비르 및 화합물 III을 갖는 고정 투여량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 분무 건조된 고체 분산액을 포함하고, 상기 조성물은 경구 전달에 적합하다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 25 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함한다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 20 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하고, 여기서 화합물 중 적어도 하나 (예를 들어, 시메프레비르 및/또는 오달라스비르)는 분무 건조된 고체 분산액으로 제공된다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 12.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하고, 여기서 화합물 중 적어도 하나 (예를 들어, 시메프레비르 및/또는 오달라스비르)는 분무 건조된 고체 분산액으로 제공된다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 17.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하고, 여기서 화합물 중 적어도 하나 (예를 들어, 시메프레비르 및/또는 오달라스비르)는 분무 건조된 고체 분산액으로 제공된다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 10 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하고, 여기서 화합물 중 적어도 하나 (예를 들어, 시메프레비르 및/또는 오달라스비르)는 분무 건조된 고체 분산액으로 제공된다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 75 또는 100 mg 시메프레비르, 12.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하고, 여기서 화합물 중 적어도 하나 (예를 들어, 오달라스비르)는 분무 건조된 고체 분산액으로 제공된다. 한 실시양태에서, 화합물 (III)은 고정 용량 조성물에서 분무 건조된 분산액으로서 제공되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 과립형 층상 고체 분산액이고, 상기 조성물은 경구 전달에 적합하다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 25 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 20 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 12.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 17.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 100 mg 시메프레비르, 10 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 이 실시양태의 한 측면에서, 고정 용량 조합물은 약 75 또는 100 mg 시메프레비르, 12.5 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 포함하는 과립형 층상 고체 분산액이다. 한 실시양태에서, 화합물 (III)은 고정 용량 조성물에서 분무 건조된 분산액으로서 제공되지 않는다.
특정 실시양태에서, 분무 건조된 분산액 또는 과립형 층상 고체 분산액 구성성분은 오달라스비르 결정질 이수화물을 이용하여 제조된다. 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 또한 코포비돈, 폴록사머 및 HPMC-AS로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 함유한다. 한 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 407, 또는 폴록사머 407을 포함할 수 있는 폴록사머 혼합물이다. 한 실시양태에서, HPMC-AS는 HPMC-AS-L이다.
다른 실시양태에서, 화합물 I, II 및 III (또는 상기 3종의 화합물 중 2종), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 조성물로부터 제조된 고정 용량 조성물은 또한 하기 부형제 중 1종 이상을 포함한다: 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모늄 (DOTMA); 디올레오일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데칸올; 지방 알콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 표면 활성 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 모노글리세리드; 지방산 디글리세리드; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레에이트 (스팬(Span)®85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트 (스팬®20); 폴리소르베이트 20 (트윈(Tween)®20); 폴리소르베이트 60 (트윈®60); 폴리소르베이트 65 (트윈®65); 폴리소르베이트 80 (트윈®80); 폴리소르베이트 85 (트윈®85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 서팩틴; 폴록사머; 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티드산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 리시놀레에이트; 헥사데실 스테아레이트; 이소프로필 미리스테이트; 틸록사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000-포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 인지질; 높은 계면활성제 성질을 갖는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 시클로덱스트린; 카오트로픽 염; 이온쌍 형성제; 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 리보스, 락토즈, 수크로즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀바이오스, 만노스, 크실로스, 아라비노스, 글루코론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라믹산; 풀룰란, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시셀룰로스 (HC), 메틸셀룰로스 (MC), 덱스트란, 시클로덱스트란, 글리코겐, 히드록시에틸전분, 카라기난, 글리콘, 아밀로스, 키토산, N,O-카르복실메틸키토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 키틴, 이눌린, 곤약, 글루코만난, 푸스툴란, 헤파린, 히알루론산, 커드란, 및 크산탄, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 말티톨, 및 락티톨, 플루로닉 중합체, 폴리에틸렌, 폴리카르보네이트 (예를 들어, 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리무수물 (예를 들어, 폴리(세바신산 무수물)), 폴리프로필푸메레이트, 폴리아미드 (예를 들어, 폴리카프롤락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르 (예를 들어, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리히드록시산 (예를 들어, 폴리((β-히드록시알카노에이트))), 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민, 폴리리신, 폴리리신-PEG 공중합체, 및 폴리(에틸렌이민), 폴리(에틸렌 이민)-PEG 공중합체, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜, 비타민 E TPGS (d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트로도 공지됨), 젤라틴, 이산화티타늄, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC), 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS).
다른 실시양태에서, 화합물 I, II 및 III (또는 3종의 화합물 중 2종), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 제조된 고정 용량 조성물은 또한 하기 계면활성제 중 1종 이상을 포함한다: 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥틸페놀, 트리톤(Triton) X-100, 글리세롤 알킬 에스테르, 글리세릴 라우레이트, 코카미드 MEA, 코카미드 DEA, 도데실디메틸아민 옥시드, 및 폴록사머. 폴록사머의 예에는 폴록사머 188, 237, 338 및 407이 포함된다. 이들 폴록사머는 상표명 플루로닉(Pluronic)® (BASF (뉴저지주 마운트 올리브)로부터 입수가능함) 하에 입수가능하고, 각각 플루로닉® F-68, F-87, F-108 및 F-127에 상응한다. 폴록사머 188 (플루로닉® F-68에 상응함)은 약 7,000 내지 약 10,000 Da, 또는 약 8,000 내지 약 9,000 Da, 또는 약 8,400 Da의 평균 분자량을 갖는 블록 공중합체이다. 폴록사머 237 (플루로닉® F-87에 상응함)은 약 6,000 내지 약 9,000 Da, 또는 약 6,500 내지 약 8,000 Da, 또는 약 7,700 Da의 평균 분자량을 갖는 블록 공중합체이다. 폴록사머 338 (플루로닉® F-108에 상응함)은 약 12,000 내지 약 18,000 Da, 또는 약 13,000 내지 약 15,000 Da, 또는 약 14,600 Da의 평균 분자량을 갖는 블록 공중합체이다. 폴록사머 407 (플루로닉® F-127에 상응함)은 약 10,000 내지 약 15,000 Da, 또는 약 12,000 내지 약 14,000 Da, 또는 약 12,000 내지 약 13,000 Da, 또는 약 12,600 Da의 평균 분자량을 갖는, 약 E101 P56 E101 내지 약 E106 P70 E106, 또는 약 E101 P56E101, 또는 약 E106 P70 E106의 비를 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체이다.
여전히 다른 실시양태에서, 화합물 I, II 및 III (또는 3종의 화합물 중 2종), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 제조된 고정 용량 조성물은 또한 하기 계면활성제 중 1종 이상을 포함한다: 폴리비닐 아세테이트, 담즙산 나트륨 염, 디옥틸 술포숙시네이트 나트륨, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 사포닌, 당 에스테르, 트리톤 X 시리즈, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 스테아릴 폴리옥시에틸렌 (2) 에테르, 라우릴 폴리옥시에틸렌 (4) 에테르, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 디에틸렌 글리콜 디올레에이트, 테트라히드로푸르푸릴 올레에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 올리브 오일, 글리세릴 모노라우레이트, 옥수수 오일, 면실 오일, 및 해바라기씨 오일.
대안적인 실시양태에서, 화합물 I, II 및 III (또는 3종의 화합물 중 2종), 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 제조된 고정 용량 조성물은 용매 또는 건식 과립화를 포함하는 공정에 이어서, 임의적으로 압축 또는 압밀, 분무 건조, 나노-현탁 가공, 고온 용융 압출, 압출/구형화, 성형, 구형화, 층상화 (예를 들어, 분무 층상화 현탁액 또는 용액) 등에 의해 제조된다. 이러한 기술의 예에는 적절한 펀치 및 다이를 이용하는 직접 압축 (예를 들어, 펀치 및 다이가 적합한 타정 프레스에 장착됨); 과립으로 건조되는 습윤 입자를 형성하기 위한 적합한 과립화 장비, 예컨대 고전단 과립화기를 사용하는 습식 과립화; 과립화 이후 펀치 및 다이를 이용하는 압축 (펀치 및 다이가 적합한 타정 프레스에 장착됨); 원하는 길이로 절단되거나 중력 및 마모 하에 길이로 파단되는 원통형 압출물을 형성하기 위한 습윤 덩어리의 압출; 압출물이 구형 입자로 둥글게 되고 구형화에 의해 치밀화되는 압출/구형화; 컨벤션 펜 또는 부르스터(Wurster) 칼럼과 같은 기술을 사용하여 현탁액 또는 용액을 내부 코어 상에 분무 층상화; 압축 유닛에 들어 맞는 적합한 금형을 이용하는 주입 또는 압축 성형 등이 포함된다.
예시적인 붕해제에는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨 크로스카멜로스), 분말화 셀룰로스, 키토산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 부분 예비 젤라틴화 전분, 예비 젤라틴화 전분, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분 등 또는 이들의 조합물이 포함된다.
예시적인 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 캐스터 오일, 백색 미네랄 오일, 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산아연, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리카로 처리된 디메틸디클로로실란, 탈크, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
본원에 기재된 투여량 형태 코어를 코팅하여 코팅된 정제를 생성할 수 있다. 투여량 형태 코어는 기능성 또는 비-기능성 코팅, 또는 기능성 및 비-기능성 코팅의 조합으로 코팅될 수 있다. "기능성 코팅"에는 전체 조성물의 방출 성질을 개질시키는 정제 코팅, 예를 들어 지속 방출 또는 지연 방출 코팅이 포함된다. "비-기능성 코팅"에는 기능성 코팅이 아닌 코팅, 예를 들어 미용적 코팅이 포함된다. 비-기능성 코팅은 코팅의 초기 용해, 수화, 천공 등으로 인해 활성제의 방출에 다소 영향을 미칠 수 있지만, 비-코팅된 조성물과는 유의한 편차가 없는 것으로 고려될 것이다. 비-기능성 코팅은 또한 활성 제약적 성분을 포함하는 코팅되지 않은 조성물의 맛을 차폐시킬 수 있다. 코팅은 광차단 물질, 광흡수 물질, 또는 광차단 물질 및 광흡수 물질을 포함할 수 있다.
예시적인 폴리메타크릴레이트에는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예컨대 a. 아미노메타크릴레이트 공중합체 USP/NF, 예컨대 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1 (예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT) E 100, 유드라짓 EPO, 및 유드라짓 E 12.5; CAS 번호 24938-16-7); b. 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1 (예를 들어, 유드라짓 L30 D-55, 유드라짓 L100-55, 이스타크릴(EASTACRYL) 30D, 콜리코트(KOLLICOAT) MAE 30D 및 30DP; CAS 번호 25212-88-8); c. 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 (예를 들어, 유드라짓 L 100, 유드라짓 L 12.5 및 12.5 P; 메타크릴산 공중합체로도 공지됨, 유형 A NF; CAS 번호 25806-15-1); d. 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 (예를 들어, 유드라짓 S 100, 유드라짓 S 12.5 및 12.5P; CAS 번호 25086-15-1); e. 폴리(메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산) 7:3:1 (예를 들어, 유드라짓 FS 30 D; CAS 번호 26936-24-3); f. 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 또는 1:2:0.1 (예를 들어, 유드라짓 RL 100, RL PO, RL 30 D, RL 12.5, RS 100, RS PO, RS 30 D, 또는 RS 12.5; CAS 번호 33434-24-1); g. 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1 (예를 들어, 유드라짓 NE 30 D, 유드라짓 NE 40D, 유드라짓 NM 30D; CAS 번호 9010-88-2) 등, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
적합한 알킬셀룰로스에는 예를 들어 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 등, 또는 이들의 조합물이 포함된다. 예시적인 물 기재 에틸셀룰로스 코팅에는 아쿠아코트(AQUACOAT) (나트륨 라우릴 술페이트 및 세틸 알콜을 추가로 함유하는 30% 분산액, FMC (펜실베니아주 필라델피아)로부터 입수가능함); 슈어리즈(SURELEASE) (안정화제 또는 다른 코팅 구성성분 (예를 들어, 암모늄 올레에이트, 디부틸 세바케이트, 콜로이드성 무수 실리카, 중간쇄 트리글리세리드 등)을 추가로 함유하는 25% 분산액, 컬러콘(Colorcon, 펜실베니아주 웨스트 포인트)으로부터 입수가능함); 에틸 셀룰로스 (아쿠아론(Aqualon) 또는 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co, 에토셀(Ethocel), 미시간주 미들랜드)로부터 입수가능함)가 포함된다. 통상의 기술자는 다른 알킬 셀룰로스성 중합체를 비롯한 다른 셀룰로스성 중합체가 에틸셀룰로스의 일부 또는 전부를 대체할 수 있음을 이해할 것이다.
기능성 코팅을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 적합한 물질에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP); 폴리비닐아세테이트 프탈레이트; 중성 또는 합성 왁스, 지방 알콜 (예컨대, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 구체적으로 세토스테아릴 알콜), 지방산, 예컨대 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드 (모노-, 디- 및 트리-글리세리드), 수소화 지방, 탄화수소, 노말 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 탄화수소 주쇄를 갖는 소수성 및 친수성 물질, 또는 이들의 조합물이 포함된다. 적합한 왁스에는 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스, 칸델릴라, 및 왁스-유사 물질, 예를 들어 실온에서 일반적으로 고체이며 융점이 약 30℃ 내지 약 100℃인 물질, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, 기능성 코팅에는 소화가능한, 장쇄 (예를 들어, C8-C50, 구체적으로 C12-C40), 치환 또는 비치환 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광유 및 식물성 오일, 왁스, 또는 이들의 조합물이 포함될 수 있다. 융점이 약 25℃ 내지 약 90℃인 탄화수소가 사용될 수 있다. 구체적으로, 장쇄 탄화수소 물질, 지방 (지방족) 알콜이 사용될 수 있다.
코팅은 임의적으로 추가의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 가소제, 안정화제, 수용성 구성성분 (예를 들어, 공극 형성제), 항점착제 (예를 들어, 탈크), 계면활성제 등 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
기능성 코팅은 기능성 코팅의 방출 성질에 영향을 미치는 방출 개질제를 포함할 수 있다. 방출 개질제는 예를 들어 공극 형성제 또는 매트릭스 붕괴제로서 기능할 수 있다. 방출 개질제는 유기 또는 무기일 수 있고, 사용 환경에서 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질이 포함된다. 방출 개질제는 1종 이상의 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 및 다른 셀룰로스계, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 포비돈; 폴리비닐 알콜; 아크릴 중합체, 예컨대 위 가용성 유드라짓 FS 30D, pH 민감성 유드라짓 L30D 55, L 100, S 100, 또는 L 100-55; 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 예시적인 방출 개질제에는 포비돈; 당류 (예를 들어, 락토즈 등); 금속 스테아레이트; 무기 염 (예를 들어, 이염기성 인산칼슘, 염화나트륨 등); 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 1450 등); 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨 등); 알칼리 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트); 또는 이들의 조합물이 포함된다. 예시적인 매트릭스 붕괴제에는 수불용성 유기 또는 무기 물질이 포함된다. 유기 중합체, 예컨대 비제한적으로 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸셀룰로스, 셀룰로스 에스테르, 예컨대 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 및 전분 매트릭스 붕괴제로서 기능할 수 있다. 무기 붕괴제의 예에는 칼슘 염, 예컨대 모노-, 디- 및 트리 인산칼슘; 실리카 및 탈크가 포함된다.
코팅은 임의적으로 코팅의 물리적 성질을 개선시키는 가소제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 에틸셀룰로스가 비교적 높은 유리 전이 온도를 갖고 일반적인 코팅 조건 하에 가요성 필름을 형성하지 않기 때문에, 에틸셀룰로스를 코팅 물질로서 사용하기 전에 그에 가소제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함되는 가소제의 양은 중합체의 농도를 기준으로 하고, 예를 들어 중합체에 따라 약 1% 내지 약 200%일 수 있지만, 가장 흔하게는 중합체의 약 1 wt% 내지 약 100 wt%이다. 그러나, 가소제의 농도는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
에틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스를 위한 가소제의 예에는 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 또는 이들의 조합물과 같은 가소제가 포함되지만, 다른 수불용성 가소제 (예컨대, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 캐스터 오일 등)를 사용할 수 있음이 가능하다.
아크릴 중합체를 위한 가소제의 예에는 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 NF, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일, 트리아세틴, 또는 이들의 조합물이 포함되지만, 다른 가소제 (예컨대, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 캐스터 오일 등)를 사용할 수 있음이 가능하다.
적합한 방법을 이용하여 투여량 형태 코어의 표면에 코팅 물질을 적용할 수 있다. 간단한 또는 복잡한 코아세르베이션, 계면 중합, 액체 건조, 열 및 이온성 겔화, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층 코팅, 팬 코팅, 또는 정전 증착과 같은 공정을 이용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여량 형태 코어와 외부 코팅 사이에 임의적인 중간 코팅을 사용한다. 이러한 중간 코팅을 사용하여 코어 서브유닛의 활성제 또는 다른 구성성분을 외부 코팅에 사용된 물질로부터 보호하거나 또는 다른 성질을 제공할 수 있다. 예시적인 중간 코팅에는 전형적으로 수용성 필름 형성 중합체가 포함된다. 이러한 중간 코팅에는 필름 형성 중합체, 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 등, 또는 이들의 조합물; 및 가소제가 포함될 수 있다. 가소제를 사용하여 취성을 감소시키고 인장 강도 및 탄성을 증가시킬 수 있다. 예시적인 가소제에는 폴리에틸렌 글리콜 프로필렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 물질, 조건 및 공정 파라미터에 대한 개시내용을 단순히 설명하기 위한 것이며 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1. 인간에서 약물-약물 상호작용 연구
약물-약물 상호작용 연구 (DDI) 연구는, 약물이 또 다른 약물 또는 약물들 또는 그들의 대사물질의 약동학을 변경시키는지 여부를 조사하기 위해 고안된 연구이다. 실시예 1에서, 1상, 개방-표지, 2-그룹, 고성-순서 연구를 수행하여, 건강한 지원자 (병력, 신체 검사, 실험실 시험 및 ECG를 비롯한 의학적 평가의 발견에 기초하여 양호한 건강을 갖는, BMI 18-32 kg/m2, 최소 체중 50 kg의 18-60세 남성 또는 여성)에서 오달라스비르, 시메프레비르 및 화합물 (III) 조합물 약동학 (PK)을 평가하였다.
그룹 1
화합물 (III) - 대상체에게 제1-3일, 제11-13일 및 제21-23일에 800 mg의 화합물 (III)을 1일 1회 제공하였다. 화합물 (III) 및 대사물질 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제3일, 제13일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
시메프레비르 - 대상체에게 제4-23일에 150 mg의 시메프레비르 (SMV)를 1일 1회 제공하였다. SMV 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제10일, 제13일, 제20일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
오달라스비르 - 대상체에게 14일째에 150 mg의 로딩 용량 및 제15-23일에 50 mg의 오달라스비르를 1일 1회 제공하였다. 오달라스비르 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제20일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
그룹 2
화합물 (III) - 대상체에게 제1-3일, 제11-13일 및 제21-23일에 800 mg의 화합물 (III)을 1일 1회 제공하였다. 화합물 (III) 및 대사물질 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제3일, 제13일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
시메프레비르 - 대상체에게 제4-23일에 150 mg의 SMV를 1일 1회 제공하였다. SMV 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제20일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
오달라스비르 - 대상체에게 제4일에 150 mg의 로딩 용량 및 제5-23일에 50 mg의 오달라스비르를 1일 1회 제공하였다. 오달라스비르 농도의 측정을 위한 PK 혈액 샘플을 제10일, 제13일, 제20일 및 제23일 용량에 대해 수집하였다.
이 약물-약물 상호작용 연구는 연구에 걸쳐 미리 정의된 시점에서 기재된 약물 조합물의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 의도되었다. 연구 완료/추적 조사 방문(들)은 최종 연구 평가의 완료 후 제7일 및 제28일에 수행하였다.
주요 목적은 건강한 지원자에서 화합물 (III) (및 그의 특정 대사물질, 예컨대 전신 순환계에 있는 주요 대사물질)의 다중 경구 용량 PK에 대한 오달라스비르 (단독), 시메프레비르 (단독) 및 오달라스비르 및 시메프레비르의 다중 경구 용량의 효과를 평가하기 위한 것이었다. 다른 목적은 건강한 지원자에서 오달라스비르 및/또는 시메프레비르의 단일 및 다중 경구 용량과 조합되어 투여된 및 단독으로 투여된 화합물 (III)의 다중 경구 용량의 안전성 및 내약성을 평가하고; 건강한 지원자에서 시메프레비르의 정상 상태 PK에 대한 화합물 (III)의 화합물 및/또는 오달라스비르의 잠재적인 효과를 결정하고; 건강한 지원자에서 오달라스비르의 정상 상태 PK에 대한 화합물 (III)의 화합물 및/또는 시메프레비르의 잠재적인 효과를 결정하기 위한 것이었다.
하기 PK 파라미터를 화합물 (III) (및 그의 특정 대사물질, 예컨대 전신 순환계에 있는 대사물질), 시메프레비르 및 오달라스비르에 대해 추정하였다: (i) 최대 관찰 혈장 농도 (Cmax); (ii) 시간 0에서 투여 간격 (tau)까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0 - t). Clast, t1/2, Tmax, Tlast, CL/F, Vz/F 및 λz를 비롯한 다양한 다른 PK 파라미터를 추정하였다:
용량 투약법
하기 1일 용량을 이용하였다:
화합물 (III): 800 mg
오달라스비르: 150 mg 로딩 용량; 나머지 연구 기간 동안 50 mg.
시메프레비르: 150 mg
약물-약물 상호작용 연구를 통해 조합물로 투여시 개별 화합물의 약동학이 변경되었는지 여부를 조사하였다. 비교를 위해 사용된 화합물의 개별 약동학 파라미터는 하기와 같다:
ㆍ SMV의 CYP 억제 잠재력은 (임의의 CYP에 대해) 제한되었다.
ㆍ SMV는 최대 10 μM의 CYP3A4 또는 CYP1A2의 유도를 나타내지 않았다.
ㆍ 오달라스비르는 CYP2C8에 대한 제한된 효과를 제외하고는 임의의 CYP의 억제 (최대 10 μM)를 나타내지 않았다.
ㆍ 오달라스비르는 최대 10 μM의 CYP3A4/5, 2B6 및 1A2의 억제를 나타내지 않았다.
ㆍ 화합물 (III)은 제한된 CYP 억제 잠재력을 나타내었다 (화합물 (III): IC50 > 26 μM; 화합물 A-3: IC50 > 48 μM; 화합물 A-1: IC50 > 40 μM).
SMV, 화합물 (III) 및 오달라스비르 각각의 하기 효과는 개별적으로 하기와 같이 관찰되었다:
ㆍ 디곡신 (pgp-기질)을 이용한 이전의 약물-약물 상호작용 연구에서 SMV는 디곡신 노출에서 35% 증가를 유도하였다 (하기 SMV의 시험관내 억제 결과 참조).
ㆍ 로수바스타틴 (OATP & BCRP의 기질)을 이용한 이전의 약물-약물 상호작용 연구에서 SMV는 로수바스타틴 노출에서 3배 증가를 유도하였다.
유출 수송체 및 흡수 수송체의 시험관내 억제에 대한 각각의 SMV, 화합물 (III) 및 오달라스비르의 하기 효과 또한 개별적으로 공지되었다:
ㆍ SMV는 하기 유출 수송체의 강한/중간 정도의 시험관내 억제를 나타내었다: P-gp, MRP2 (IC50 = 6-19 μM), BSEP (IC50 = 1.7 μM).
ㆍ 화합물 (III)은 하기 유출 수송체의 시험관내 억제를 나타내지 않았다: Pgp 또는 BCRP
ㆍ 오달라스비르는 열거된 유출 수송체에서 하기 효과를 나타내었다: Pgp의 중간 정도의 억제 (IC50 = 9.5 μM); MRP2/3, BCRP 또는 BSEP의 비억제.
ㆍ SMV는 하기 흡수 수송체에서 하기와 같이 나타내었다: OATP1B1 강한 시험관내 억제 (IC50 = 0.3 μM); 다른 OATP NTCP (IC50 = 2.2 μM).
ㆍ 화합물 (III)은 OATP1B1 또는 OATP1B3의 시험관내 억제를 나타내지 않았다.
ㆍ 오달라스비르는 OATP1B1/B3의 억제를 나타내지 않았다.
여기서, "OATP"는 "유기 음이온-수송 폴리펩티드"를 나타내고, "Pgp"는 P-당단백질을 나타낸다.
화합물 I-III의 상기 개별적인 약동학 파라미터와는 대조적으로, 화합물 I-III의 조합물의 약물-약물 상호작용 연구는, 조합물의 약동학 파라미터가 예상치 못하게 달라지고 개선되었음을 나타내었다. 결과는 하기 표 1-3 및 도 1-5에 제시된다.
도 1a는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 (III)의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 생체내 투여한 후의 시간 (h)으로 제시된다. 도 1b는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 (III)의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 2a는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-3의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 2b는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-3의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 3a는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-1의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 3b는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 화합물 A-1의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 4a는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 SMV의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 4b는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 SMV의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 5a는 나노그램/밀리리터로 측정된 혈중 ODV의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다. 도 5b는 나노그램/밀리리터로 측정된 ODV의 농도를 y-축 상에 제시하는 그래프이고, x-축은 인간에게 투여한 후의 시간 (h)이다.
표 1. 화합물 (III)에 대한 시메프레비르 ( SMV ) 및/또는 오달라스비르의 효과
Figure pct00012
표 2. SMV에 대한 화합물 (III) 및/또는 오달라스비르의 효과
Figure pct00013
표 3. ODV에 대한 SMV 및/또는 화합물 (III)의 효과
Figure pct00014
도 6, 7 및 8은 이 연구에서 수득한 약동학 데이터를 도시하는 그래프이다. 도 6은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량의 1일 1회 투여로부터 생성된 화합물 A1 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL으로 측정된 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 화합물 (III)을 800 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 화합물 (III)을 400 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 도 7은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량의 1일 1회 투여로부터 생성된 시메프레비르 (SMV) 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL으로 측정된 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 시메프레비르를 100 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 시메프레비르를 75 mg으로 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 도 8은 시간의 함수로서 화합물 (III), SMV 및 ODV의 단일 경구 용량으로부터 생성된 오달라스비르 (ODV) 혈장 농도의 그래프이다. y-축은 ng/mL로 측정된 혈장 농도이고, x-축은 시간 (h)으로 측정된 시간이다. 위쪽 곡선은 오달라스비르를 50 mg으로 매일 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다. 아래쪽 곡선은 오달라스비르를 50 mg으로 격일 투여하였을 때 수득한 혈장 농도 곡선이다.
DDI 연구의 결과는 하기를 포함한다:
ㆍ 화합물 (III)은 SMV 또는 ODV에 대해 명백한 효과를 갖지 않았다.
ㆍ SMV는 화합물 (III)의 노출을 3배 증가시켰다 (화합물 A-3 노출을 1.6배 증가시켰지만, 화합물 A-1에 대한 명백한 효과는 없었음).
ㆍ SMV는 오달라스비르의 노출을 1.6배 증가시켰다.
ㆍ 오달라스비르는 화합물 (III)의 노출을 4배 증가시키고, 화합물 A-3 노출을 2.6배 증가시키고, 화합물 A-1 노출을 1.5배 증가시켰다.
ㆍ 오달라스비르는 SMV 노출을 1.6배 증가시켰다.
ㆍ 3종의 화합물의 효과는 하기와 같다: (i) 화합물 (III)의 노출이 7 내지 8배 증가하고, 화합물 A-3 노출이 1.9배 내지 2.8배 증가하고, 화합물 A-1 노출이 1배 내지 1.5배 증가하였다. SMV 및 오달라스비르 상호작용은 상가적인 것으로 보였고, Cmin 화합물 A-1을 3배 내지 3.5배만큼 증가시키고, (ii) SMV 노출이 1.6배 증가하고, (iii) 오달라스비르 노출이 1.5배 증가하고, 상호작용에 대한 화합물 (III)의 명백한 기여는 없었다.
추가로, 도 1-5를 참조할 수 있다 (여기서 오달라스비르는 "ODV", ACH-3102 또는 "ACH"로도 지칭됨).
일부 실시양태에서, 본원에 주어진 결과와 일치하게, SMV, 화합물 (III)의 화합물 및 ACH-3102의 조합물은 공지된 개별 화합물 성질 및 거동에 기초하여 예상된 것보다 유의하게 낮은 하기 용량으로 제공되었다:
SMV = 100 mg (1일 1회, 즉 QD) 또는 대안적인 실시양태에서 75 mg QD.
ACH-3102 = 50 mg QD; "로딩 용량" 없이.
화합물 (III) = 400 mg QD.
실시예 2. 2a상 조합물 연구
무작위화, 2a상, 개방-표지 연구를 수행하여 만성 C형 간염을 가진 유전자형 1의 치료 경험이 없는 대상체에서 화합물 (III), 오달라스비르 및 시메프레비르의 조합물의 안전성, 약동학 및 효능을 평가하였다. 다른 치료 경험이 없는 대상체는 유전자형 2, 3, 4, 5 및 6을 포함하였다.
시메프레비르 (SMV)가 있거나 없이 화합물 (III) 및 오달라스비르의 조합물은 치료 경험이 없는 유전자형 (GT) 1 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 환자에서 실질적인 효능을 나타내었다.
연구의 목적은 HCV-감염 대상체에서 화합물 (III)+오달라스비르 ±SMV의 효능, 약동학 (PK) 및 안전성을 측정하기 위한 것이었다.
이는 다양한 임상적 특징 (예를 들어, GT 1 또는 3, 대상성 차일드 푸 A 경변증의 존재/부재)을 가진 치료 경험이 없는 HCV-감염 대상체에서 6-8주 동안 화합물 (III)+오달라스비르±SMV의 다양한 투여 투약법을 평가하는 개방-표지 연구이었다. 효능, PK 및 안전성 평가를 투여후 24주 동안 내내 수행하였다. 최대 15개의 코호트를 등록하고, 투여를 완료한 코호트로부터 데이터를 생성하였다.
투여를 완료한, 경변증이 없고 치료 경험이 없는 80명의 GT 1 감염 대상체에 대한 결과를 하기 표 4에 제시된다.
표 4. DDI 연구의 투여 투약법
Figure pct00015
*또는 정량 하한치 미만 (N=2; 코호트 4에서만).
QD: 매일; QOD: 격일; RNA: 리보핵산; SVR: 지속적 바이러스 반응.
화합물 (III)+ODV±SMV는 일반적으로 안전하고 양호한 내약성을 가졌다. 대부분의 유해 사례 (AE)는 경증이었고, 가장 흔하게는 두통, 피로, 및 상기도 감염이었다. 단일 중증 AE가 있었고 (코호트 1에서 모비츠(Mobitz) 제1형 제2 정도의 방실 차단), 이는 치료에 기인한 것이었다. 이 ECG 이상은 임상적 또는 심초음파적 이상과 관련이 없었고, 치료 중단후 해결되었다. 임상적으로 유의한 실험실 이상은 관찰되지 않았다.
이전의 연구와 일치하게, 화합물 (III) 용량을 400 mg에서 800 mg으로 증가시켰을 때 A-1 (화합물 (III)의 모 뉴클레오시드) 노출이 비례적인 것보다 적게 증가하였다. 코호트 1에서 관찰된 ODV 및 SMV 노출은 예상한 것보다 높았다. ODV 용량을 QD에서 QOD로 감소시켰을 때 ODV 노출이 비레적으로 감소하였다. SMV 용량을 100 mg에서 75mg QD로 감소시켰을 때 SMV 노출이 비례적인 것보다 적게 감소하였다.
6 또는 8주 동안 AL-335+ODV+SMV는 HCV GT 1 감염을 가진 비-경변증 환자에서 양호한 내약성을 나타내었고 매우 효과적이었다. 진행중인 코호트는 HCV GT 3 감염된 환자 및 또한 GT 1 또는 3 감염된 경변증 대상체에서 이 투약법을 평가하고 있었다.
실시예 3. 오달라스비르 이수화물의 제조
Figure pct00016
오달라스비르 (6,6'-트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스[2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]-1H-벤즈이미다졸] 테트라히드로클로라이드)는 미국 특허 번호 8,809,313 (Wiles 등)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
디클로메탄 중 Moc-발린 메틸 에스테르 (0.626 wt. eq.)의 용액에 HOBt (0.56 wt. eq.)에 이어 EDCI (0.7 wt. eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ - 5℃로 냉각시키고, 6,6'-트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스[2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]-1H-벤즈이미다졸] 테트라히드로클로라이드 (1 wt. eq.)에 이어 DIPEA (1.5 vol. eq)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, HPLC에 의해 분석시 완료될 때까지 교반하였다. 활성탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 약 30분 동안 계속 교반하고, 셀라이트(Celite)® 패드 상에서 여과하였다. 여액을 수산화나트륨 함유 염수로 세척하여, 임의의 미량의 HOBT를 제거하였다. 이어서, 여액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 메탄올을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 약 55℃로 가열하였고, 결정질 오달라스비르 이수화물이 반응 혼합물로부터 침전되었다. 고체를 여과하여 생성물을 약 75% 수율로 수득하였다.
실시예 4. 오달라스비르 이수화물의 제조
둥근 바닥 플라스크를 25±5℃에서 질소 분위기 하에 디클로메탄 (10 vol.), N-moc-L-발린 (3.0 eq.), 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU, 3.0 eq.)로 충전하고, 반응을 5-10분 동안 교반하였다. 반응을 질소 분위기 하에 0±5℃로 냉각시키고, 5-10분 동안 교반하였다. 오달라스비르 (1.0 eq.)를 0±5℃에서 반응에 첨가하고, 20-30분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 질소 분위기 하에 2시간의 기간에 걸쳐 온도를 0±5℃로 유지하면서 디이소프로필에틸아민 (7.1 eq.)을 첨가관을 통해 반응에 천천히 첨가하였다. 반응 온도를 25±5℃로 상승시키고, 반응을 24시간 동안 교반하였다. 반응을 디클로메탄 (10 vol.)으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 활성탄 (0.1 w/w)을 25±5℃에서 첨가하고, 30-40분 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트® 층을 통해 여과하였고, 셀라이트® 층을 디클로메탄 (5 vol.)으로 세척하고, 20-30분 동안 진공 건조하였다. 유기 층을 13% 염화나트륨 용액 중 수산화나트륨 (10 vol. x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (10 vol.)로 세척하고, 시트르산 일수화물 용액 (10 vol. x 2)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 vol.)로 세척하고, 8% 중탄산나트륨 용액 (10 vol.)으로 세척하고, 물 (10 vol.)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 (0.5 w/w) 상에서 건조시키고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 셀라이트® 층을 디클로메탄 (4 vol.)으로 세척하였다. 유기 층을 카트리지 여과기에 통과시키고, 카트리지를 디클로메탄 (3 vol.)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 55℃ 미만에서 1:약 2.0 w/w 단계 (생성물:디클로메탄)가 될 때까지 농축시켰다. 메탄올 (6 vol.)을 55℃ 미만의 온도에서 첨가하고, 반응을 55℃ 미만의 온도에서 진공 하에 1:약 3.0 w/w 단계 (생성물:용매)가 될 때까지 농축시켰다. 반응을 25±5℃로 농축시키고, 카트리지 여과된 메탄올 (15 vol.)을 첨가하였다. 반응 온도를 65±5℃로 상승시키고, 반응을 6시간 동안 교반하였다. 반응을 25±5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 수집하고, 메탄올 (2 vol.)로 세척하고, 20-30분 동안 회전 건조시켰다. 순도는 97.0% 이상이었다.
실시예 5. 오달라스비르 이수화물의 제조
Figure pct00017
단계 1: 디-tert-부틸 (2S,3aS,7aS,2'S,3a'S,7a'S)-2,2'-[트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스(1H-벤즈이미다졸-6,2-디일)]비스옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트.
tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 수도-파라-5,11-디브로모트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔은 미국 특허 번호 8,809,313 (Wiles 등)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
tert-부틸 (2S,3aS,7aS)-2-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 용매로서 수성 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 탄산세슘의 존재 하에 수도-파라-5,11-디브로모트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔과 커플링시켰다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 침전된 생성물을 단리하고, 물 및 아세토니트릴로 세척하였다. 후속적으로, 조 생성물을 디클로메탄에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하였다. 이어서, 디클로메탄을 메탄올 및 아세토니트릴에 의해 제거한 후, 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 침전물을 단리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 디클로메탄/메탄올 혼합물에 용해시켰다. n-헵탄으로의 용매 교체를 수행하고, 결정화된 생성물을 단리하고, n-헵탄으로 세척하고, 건조시켰다.
단계 2. 6,6'-트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스[2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]-1H-벤즈이미다졸] 테트라히드로클로라이드의 제조.
디클로메탄 및 메탄올 중 디-tert-부틸 (2S,3aS,7aS,2'S,3a'S,7a'S)-2,2'-[트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스(1H-벤즈이미다졸-6,2-디일)]비스옥타히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트에 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액을 첨가하였다. 반응을 완료한 후, 메탄올로의 용매 교체를 수행하였다. 후속적으로, 침전물을 단리하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 임의적으로, 침전물을 디클로메탄으로 처리하고, 단리하고, 디클로메탄으로 세척하고, 건조시켰다.
단계 3. 메틸 [(2S)-1-[(2S,3aS,7aS)-2-[6-[11-[2-[(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노일]옥타히드로-1H-인돌-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일]트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥타히드로-1H-인돌-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트의 이수화물의 제조.
디클로메탄 중 N-(메톡시카르보닐)-L-발린 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥시드 테트라플루오로보레이트 (TBTU)에 6,6'-트리시클로[8.2.2.24,7]헥사데카-1(12),4,6,10,13,15-헥사엔-5,11-디일비스[2-[(2S,3aS,7aS)-옥타히드로-1H-인돌-2-일]-1H-벤즈이미다졸] 테트라히드로클로라이드를 첨가하였다. 후속적으로, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (DIPEA)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응을 완료한 후에, 디클로메탄을 첨가하고, 혼합물을 염화나트륨 및 수산화나트륨의 수용액으로 세척하여, 미량의 1H-벤조트리아졸-1-올 (HOBt) 및 N-(메톡시카르보닐)-L-발린을 제거하였다. 후속적으로, 혼합물을 물, 수성 시트르산 용액, 물, 수성 탄산수소나트륨 용액, 및 물로 연속하여 세척하였다. 혼합물을 부분 농축시킨 후, 메탄올로의 용매 교체를 수행하고, 결정화된 생성물을 단리하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 임의적으로, 허용 기준을 충족시킬 필요가 있는 경우에는 메탄올로부터의 결정화를 반복할 수 있고/거나 생성물을 디클로메탄/메탄올로부터 재결정화시키고, 단리하고, 메탄올로 세척하고, 건조시킬 수 있다. 생성물을 이수화물로서 수득하였다.
실시예 6. 오달라스비르 이수화물의 재결정화
Figure pct00018
100 mL 용기를 구비한 이지맥스(EasyMax) 실험실 반응기 (메틀러 톨레도(Mettler Toledo), USA)를 1 mol 오달라스비르 이수화물/2.766 L THF의 비로 오달라스비르 이수화물 및 THF로 충전하였다. 4-블레이드 451 각도 추진기를 구비한 진탕기를 이용하여 반응을 250 내지 350 rpm에서 교반하고, 약 20 내지 30분 동안 또는 오달라스비르 이수화물이 용해될 때까지 40℃로 가열하였다. 샘플을 취하고, KF 방법에 의해 그들의 수분 함량에 대해 분석하였고, 수분 함량은 0.8-1.5 wt%이어야 하고, 수분 함량이 0.8 wt% 미만인 경우에는, 필요한 수준의 수분 농도에 도달하도록 용액에 물을 첨가할 수 있다. 메탄올 (0.9605 LMeOH/mol 오달라스비르 이수화물)을 10분 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응을 추가 5 내지 10분 동안 교반하였다. 40℃에서 반응을 3wt%의 오달라스비르 이수화물 (0.031kg/mol API)로 시딩하였고, 두번째 핵형성이 관찰되었다. 반응을 추가 20분 동안 교반하였다. 메탄올 (6.264 LMeOH/mol 오달라스비르 이수화물)을 2-3시간에 걸쳐 비-선형 프로파일을 이용하여 표 5에 따라 첨가하였다.
표 5. 2-3시간에 걸쳐 비-선형 프로파일을 이용하여 반응 용기에 첨가된 메탄올
Figure pct00019
현탁액을 60분 기간에 걸쳐 60℃로 가열하였다. 반응을 120분 기간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 반응을 5℃에서 90-120분 동안 교반하고, 실험실 온도에서 교반하였다. 생성물을 메탄올 (2.3051 LMeOH/mol API)로 2회 세척하고, 사전 냉각된 물 (2.3051 LMeOH/mol API)로 1회 세척하고, 24시간 동안 오븐에서 미량의 물로 45-50℃에서 건조시켰다. 생성물을 샘플링하고, 고체 형태를 XRD에 의해 분석하였다. 수분 함량을 KF에 의해 측정하였다. MeOH 및 THF의 잔류 용매 함량을 GC 헤드 공간 (GCHS)에 의해 측정하였다. 잔류 MeOH 농도가 50 ppm 미만이고 수분 함량이 2.9-3.7 wt%일 때 생성물의 건조를 완료하였다. (이론적 수율 93-96%)
실시예 7. 시메프레비르 / 오달라스비르 / 화합물 III의 고정 용량 조합물 의 제조
시메프레비르 / 오달라스비르 / 화합물 III의 고정 투여량 형태를 경구 투여를 위한 즉시 방출 고정 용량 조합물 정제로서 제조하였다. 4종의 상이한 정제 제형의 실시예를 제조하였다. 3종의 고정 투여량 형태 (FDC01, FDC02 및 FDC04)는 100 mg 시메프레비르, 50 mg 오달라스비르 및 800 mg 화합물 III을 함유하였다. 또 다른 고정 투여량 형태 (FDC03)는 100 mg 시메프레비르, 50 mg 오달라스비르 및 400 mg 화합물 III을 함유하였다. 고정 투여량 형태는 분무 건조된 분말 (SDP)로서의 시메프레비르, 분무 건조된 분말로서의 오달라스비르, 및 화합물 III을 함유하였다.
실시예 8. 시메프레비르 분무 건조된 분말의 제조
메탄올 및 DL-알파-토코페롤 (비타민 D)을 혼합하였다. 메탄올, 메틸렌 클로라이드, 정제수, 수산화나트륨 및 시메프레비르를 혼합하고 여과하였다. 두 용액을 합하고, 분무 건조하고, 생성물을 건조하고 포장하였다.
시메프레비르 SDP의 8 kg 배치에는 시메프레비르 7.764 kg; 수산화나트륨 0.414 kg; 및 DL-알파-토코페롤 (비타민-E) 0.008 kg이 필요하였다. 가공을 위해 정제수 2.243 kg; 메탄올 34.49 kg 및 메틸렌 클로라이드 6.734를 사용하였다.
시메프레비르 SDP는 SDP 그램당 970.56 mg (시메프레비르) 유리 형태의 동등량을 함유하였다. 시메프레비르 SDP는 항산화제 DL-알파-토코페롤 또한 함유한 무정형 나트륨 염이었다. 표 6은 경구 정제 FDC01, FDC02, FDC03 및 FDC04를 제조하기 위해 사용된 시메프레비르 eq 970.56 mg/g SDP (SDP44)의 조성을 열거한다.
표 6. 시메프레비르 SDP의 조성
Figure pct00020
실시예 9. 292. 03 mg /g ODV의 동등량을 함유하는 SDP의 제조
아세톤을 적합한 컨테이너에 옮기고, 적합한 혼합기를 사용하여 교반하였다. 교반하면서, 코포비돈을 컨테이너에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 폴록사머를 교반하면서 용액에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 오달라스비르 이수화물을 교반하면서 용액에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 적합한 분무 건조기를 사용하여 분무 용액으로 분무 건조하고, 생성된 분무 건조 생성물을 적합한 컨테이너에 수집하였다. 분무 건조된 생성물을 적합한 건조기에서 건조하였다. SDP를 수집하고, 적합한 컨테이너에 포장하였다.
오달라스비르 분무 건조된 분말은 SDP 그램당 292.03 mg 오달라스비르 유리 형태의 동등량을 함유하였다. 이 SDP를 FDC01에 사용하였다.
오달라스비르 292.03 mg/g SDP의 배치를 제조하기 위해, 오달라스비르 96.81 g; 코포비돈 161.7 g; 폴록사머 64.87 g 및 아세톤 1293 g을 사용하였다. 표 7은 오달라스비르 eq. 292.03 mg/g SDP의 조성을 제시한다.
실시예 10. 491.16/mg/g ODV의 동등량을 함유하는 SDP의 제조
아세톤을 적합한 컨테이너에 옮기고, 적합한 혼합기를 사용하여 교반하였다. 교반하면서, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 컨테이너에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 오달라스비르 이수화물을 교반하면서 용액에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 적합한 분무 건조기를 사용하여 분무 용액으로 분무 건조하고, 생성된 분무 건조 생성물을 적합한 컨테이너에 수집하였다.
오달라스비르 분무 건조된 분말은 SDP 그램당 491.16 mg 오달라스비르 유리 형태의 동등량을 함유하였다. 이 SDP를 고정 투여량 형태 FDC02 및 FDC03에 사용하였다. 오달라스비르 eq 491.16 mg/g SDP의 배치를 제조하기 위해, 오달라스비르 81.41 g; 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 81.41 g 및 아세톤 1873 g을 사용하였다. 표 7은 오달라스비르 eq. 491.16/mg/g SDP 조성물의 조성을 열거한다.
실시예 11. 243. 43 mg /g ODV의 동등량을 함유하는 SDP의 제조
아세톤을 적합한 컨테이너에 옮기고, 적합한 혼합기를 사용하여 교반하였다. 교반하면서, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 컨테이너에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 오달라스비르 이수화물을 교반하면서 용액에 첨가하였다. 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 적합한 분무 건조기를 사용하여 분무 용액으로 분무 건조하고, 생성된 분무 건조 생성물을 적합한 컨테이너에 수집하였다.
오달라스비르 분무 건조된 분말은 SDP 그램당 243.43 mg 오달라스비르 유리 형태의 동등량을 함유하였다.
오달라스비르 eq 243.43 mg/g SDP의 배치를 제조하기 위해, 오달라스비르 44.13 g; 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 132.4 g 및 아세톤 2766 g을 사용하였다. 표 7은 오달라스비르 eq. 243.43 mg/g SDP 조성물의 조성을 열거한다.
표 7. 오달라스비르 분무 건조된 분말의 조성
Figure pct00021
실시예 12. 시메프레비르 , 오달라스비르 및 화합물 III의 고정 용량 조합물 의 예시적인 공정
시메프레비르 분무 건조된 생성물, 오달라스비르 분무 건조된 생성물, 화합물 III, 크로스카멜로스 나트륨 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩하였다. 생성물을 건식 과립화하고, 스크리닝하였다. 규화 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스를 첨가하고 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩하였다. 생성물을 정제로 압축하고 포장하였다. 표 8은 정제 FDC01, FDC02, FDC03 및 FDC04의 조성을 열거한다.
표 8: 정제 FDC01 , FDC02 , FDC03 및 FDC04의 조성
Figure pct00022
실시예 13. 조합물 연구로부터 화합물 및 대사물질의 PK 분석
SMV (100 mg), ODV (50 mg), 및 화합물 (III) (800 mg)을 3종의 상이한 제형으로서 또는 함께 단일 용량으로서 건강한 지원자의 생체내에 투여하였다. 연구의 아암은 하기를 포함하였다:
아암 1 (참조 아암): 단일 작용제의 단일 경구 용량, 1개의 SMV 100-mg 캡슐, 코포비돈 및 폴록사머와의 과립 층상 고체 분산액으로서 1개의 ODV 50-mg 정제, 및 2개의 화합물 (III) 400-mg 정제, 함께 투여.
아암 2: 고정 용량 조합물 (FDC02)의 단일 경구 용량: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg
아암 3: 고정 용량 조합물 (FDC04)의 단일 경구 용량: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 (III) 800 mg
아암 4: 고정 용량 조합물 (FDC01)의 단일 경구 용량: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 (III) 800 mg
Cmax, tmax, AUClast, 및 AUC∞을 비롯한 PK 파라미터를 각각의 연구 아암에서 화합물 (III), ODV, SMV, 및 대사물질 화합물 A-1 및 화합물 A-3에 대해 측정하였다. 이어서, 고정 용량 조합물 (FDC)을 포함하는 아암 (아암 2, 아암 3 및 아암 4)을 단일 경구 용량 (아암 1, 참조 아암)과 비교하였다. 표 9, 표 10, 표 11, 표 12 및 표 13은 관련 PK 파라미터를 도시하고, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12 및 도 13은 각각의 연구 아암에서 SMV, ODV, 화합물 A-1, 및 화합물 A-3의 시간에 따른 혈장 농도를 도시한다.
화합물 (III)의 12시간에 걸친 혈장 농도를 각각의 연구 아암에서 측정하였다. 결과는 도 9에 도시하였고, 여기서 화합물 (III) 혈장 농도는 y-축에 제시하고 (ng/mL으로 측정됨), 시간은 x-축 상에 시간 (h)으로 측정되었다. SMV, ODV 및 화합물 (III)을 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 투여하였다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 단일 작용제로서 함께 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
표 9는 각각의 연구 아암에서 화합물 (III)에 대한 Cmax, tmax, AUClast, AUC∞, 및 t1/ 2term을 보고한다. 각각의 고정 용량 조합물 아암과 참조 아암 (아암 1)을 비교하는 최소 제곱 평균 비를 각각의 PK 파라미터에 대해 보고한다.
표 9. 화합물 (III)의 PK 파라미터
Figure pct00023
SMV의 12시간에 걸친 혈장 농도를 각각의 연구 아암에서 측정하였다. 결과는 도 10에 제시된다. y-축 상의 SMV 혈장 농도는 ng/mL으로 측정되고, 시간은 x-축 상에 시간 (h)으로 측정되었다. SMV, ODV 및 화합물 (III)을 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 투여하였다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 단일 작용제로서 함께 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
표 11은 각각의 연구 아암에서 SMV에 대한 Cmax, tmax, AUClast, AUC∞, 및 t1/2term을 보고한다. 각각의 고정 용량 조합물 아암과 참조 아암 (아암 1)을 비교하는 최소 제곱 평균 비를 각각의 PK 파라미터에 대해 보고한다.
표 10. SMV의 PK 파라미터
Figure pct00024
ODV의 12시간에 걸친 혈장 농도를 각각의 연구 아암에서 측정하였다. 결과는 도 10에 나타내었다. y-축 상의 ODV 혈장 농도는 ng/mL으로 측정되고, 시간은 x-축 상에 시간 (h)으로 측정되었다. SMV, ODV 및 화합물 (III)을 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 투여하였다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 단일 작용제로서 함께 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
표 11은 각각의 연구 아암에서 ODV에 대한 Cmax, tmax, AUClast, AUC∞, 및 t1/ 2term을 보고한다. 각각의 고정 용량 조합물 아암과 참조 아암 (아암 1)을 비교하는 최소 제곱 평균 비를 각각의 PK 파라미터에 대해 보고한다.
표 11. ODV의 PK 파라미터
Figure pct00025
화합물 A-1의 12시간에 걸친 혈장 농도를 각각의 연구 아암에서 측정하였다. 결과는 도 12에 제시된다. y-축 상의 화합물 A-1 혈장 농도는 ng/mL으로 측정되고, 시간은 x-축 상에 시간 (h)으로 측정되었고, SMV, ODV 및 화합물 (III)을 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 투여하였다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 단일 작용제로서 함께 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
표 12는 각각의 연구 아암에서 화합물 A-1에 대한 Cmax, tmax, AUClast, AUC∞, 및 t1/ 2term을 보고한다. 각각의 고정 용량 조합물 아암과 참조 아암 (아암 1)을 비교하는 최소 제곱 평균 비를 각각의 PK 파라미터에 대해 보고한다.
표 12. 화합물 A-1의 PK 파라미터
Figure pct00026
화합물 A-3의 12시간에 걸친 혈장 농도를 각각의 연구 아암에서 측정하였다. 결과는 도 13에 제공하였다. y-축 상의 화합물 A-3 혈장 농도는 ng/mL으로 측정되고, 시간은 x-축 상에 시간 (h)으로 측정되었다. SMV, ODV 및 화합물 (III)을 조합물 요법에서 단일 작용제로서 (아암 1) 또는 고정 용량 조합물 (FDC)로서 (아암 2, 아암 3 및 아암 4) 투여하였다. 열린 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 단일 작용제로서 함께 투여하였을 때 수득한 농도 곡선이다 (아암 1). 닫힌 원으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/1 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 2). 열린 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (HPMC-AS L과의 분무 건조된 고체 분산액으로서 ODV/HPMC-AS L 1/3 w/w의 비로) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 3). 닫힌 사각형으로 표시된 곡선은 ODV, SMV 및 화합물 III을 FDC: SMV 100 mg + ODV 50 mg (코포비돈 및 폴록사머와의 분무 건조된 고체 분산액으로서) + 화합물 III 800 mg으로서 투여하였을 때의 농도 곡선이다 (아암 4).
표 13은 각각의 연구 아암에서 화합물 A-3에 대한 Cmax, tmax, AUClast, AUC∞, 및 t1/ 2term을 보고한다. 각각의 고정 용량 조합물 아암과 참조 아암 (아암 1)을 비교하는 최소 제곱 평균 비를 각각의 PK 파라미터에 대해 보고한다.
표 13. 화합물 A-3의 PK 파라미터
Figure pct00027
실시예 14. 실시양태의 실시예
한 측면에서, 본 발명은 4-12주 (예를 들어, 4-6주 또는 6-12주)의 치료 투약법으로 3종의 직접 작용 항바이러스제 (DAA), HCV NS3/4A 세린 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제 및 NS5B 폴리머라제 억제제 (뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드)를 포함하는 C형 간염 바이러스 감염 치료용 조합물의 용도이다. 이러한 3DAA 조합물은 시메프레비르, ODV 및 화학식 (III)의 화합물을 지칭한다.
특히, 본 개시내용은 HCV NS3/4A 세린 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 NS5B 폴리머라제 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 투여는 6주 이하 (예를 들어, 6주 또는 일부 실시양태에서 5주 또는 4주)의 기간 이후에 종료한다. 대안적인 실시양태에서, 투여는 12주 이하 (예를 들어, 12주 또는 8주)의 기간 이후에 종료한다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 시메프레비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 오달라스비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 투여는 6주 이하 (예를 들어, 6주 또는 일부 실시양태에서 5 또는 4주)의 기간 이후에 종료한다. 대안적인 실시양태에서, 투여는 12주 이하 (예를 들어, 12주 또는 8주)의 기간 이후에 종료한다. 본 발명은 또한 (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 특정한 조합물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 무정형 나트륨 염의 형태일 수 있고, 화학식 (II)의 화합물은 일부 실시양태에서 비-염 결정질 형태일 수 있고, 화학식 (III)의 화합물은 일부 실시양태에서 염 또는 용매화물의 형태가 아닌 무수 결정질 형태일 수 있다.
본 개시내용은 HCV NS3/4A 세린 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, 및 NS5B 폴리머라제 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 투여는 6주 이하 (예를 들어, 6주 또는 일부 실시양태에서 5주 또는 4주)의 기간 이후에 종료한다.
더욱 구체적으로, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 (시메프레비르) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 화학식 (II)의 화합물 ("오달라스비르") 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (III)의 화합물 (화합물 (III) 또는 "Cpd (III)"로도 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 투여는 6주 이하 (예를 들어, 6주 또는 일부 실시양태에서 5주 또는 4주)의 기간 이후에 종료한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 기간은 또한 4 내지 12주 (예를 들어, 4, 6, 8 또는 12주)의 임의의 기간일 수 있다. 기재된 방법을 이용하여 치료할 수 있는 환자는 일부 실시양태에서 인간이다. 다른 온혈 동물 또한 치료할 수 있다.
본 발명의 대안적인 실시양태에서, (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 조합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 예를 들어 일나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 결정질 비-염 형태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 무수 결정질 비-염 형태를 갖고, 여전히 다른 실시양태에서 염도 용매화물도 아닌 무수 결정질 형태를 갖는다. 본 발명의 실시양태는 화학식 (I)-(III)화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여가 예상치 못하게도 그의 PK 분석에 의해 나타나는 바와 같이 유리한 영향을 유도하였음을 제시하였고, 이는 통상적인 치료 방법 및 화합물에 의해 예상되는 것에 비해 치료 시간 및/또는 효과적인 치료 투여량의 감소를 유도할 수 있다.
본 개시내용은 또한 6주 이하, 예를 들어 6주, 5주 또는 4주의 기간 이후에 종료하는 HCV 치료 투약법에서 사용하기 위한 시메프레비르 (화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 오달라스비르 (화학식 (II)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물에 관한 것이다. 대안적인 실시양태에서, 이러한 치료 투약법은 6주 내지 12주 (예를 들어, 6주, 8주 또는 12주)의 기간 이후에 종료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 이들의 임의의 염 형태(들)의 투여는 6주 미만, 예를 들어 5주 또는 4주의 기간 이후에 종료한다. 다른 실시양태에서, 투여는 4주의 기간 이후에 종료한다.
일부 실시양태에서, 기재된 방법에 따라 치료되는 환자에는 하기 환자 카테고리가 포함된다: - 모든 유전자형; - 치료 경험이 없는; - 치료 경험이 있는; - 대상성 간 환자; - 대상부전성 간 환자; - 경변증; - 비-경변증; - 섬유증 (예를 들어, 높은 수준의 섬유증)이 있는 환자; - 모든 인종; - 공동-감염 (특히 HIV와의 공동-감염); - 간 이식 환자; - 다형성 (예를 들어, Q80K 등)을 가진 환자; - 모든 IL28 상태 환자. 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 HCV 감염에는 HCV 유전자형 1 감염, 예를 들어 HCV 유전자형 1a 감염이 포함된다. 개시된 방법을 이용하여 치료할 수 있는 다른 감염에는 HCV 유전자형 4 감염이 포함된다. 그러나, 한 실시양태에서, 개시된 방법은 임의의 HCV 유전자형을 치료한다 ("범-유전자형 치료"). HCV 유전자형 분석은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 베르산트™ HCV 유전자형 2.0 검정 라인 프로브 검정 (LiPA)을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 다양한 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여 기간 동안 1일에 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 이들을 공동-투여하거나, 달리 순차적으로 투여하거나 또는 여전히 달리 실질적으로 동시에 투여할 수 있다. 후자의 실시양태의 일부에서, 투여는 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 서로 30분 이하 내에, 일부 실시양태에서 서로 15분 이하 내에 복용하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 대략 같은 시간에 1일에 1회 투여한다. 예를 들어, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첫째날에 투여한 원래 시간의 4시간 범위 내에, 즉, ± 2시간 또는 ± 1시간, 또는 여전히 다른 실시양태에서 원래 투여 일에서의 시간 ± 30분에 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 별개의 경구 캡슐 또는 경구 정제로서 투여한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물에 대한 다른 제형에는 고체 분산액이 포함될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 조합물을 공동-투여하거나, 순차적으로 투여하거나 또는 실질적으로 동시에 투여할 수 있다.
실시예 15. 2b상 연구 고안
2b상, 다기관, 무작위화, 개방-표지 연구를 수행하여 만성 C형 간염 바이러스 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및 6 감염을 갖고, 경변증이 있거나 없으며, 치료 경험이 없는 및 치료 경험이 있는 대상체에서 시메프레비르, 오달라스비르 및 화합물 (III)의 8주, 6주 또는 4주 (예를 들어, 8주 또는 6주) 치료 투약법에 이어, 24주 치료후 추적 조사의 효능, 안전성 및 약동학을 조사하였다. 이 2b상은 6주의 스크리닝 기간, 6주 또는 8주 또는 12주의 치료 기간 (및 24주의 치료후 추적 조사 기간)을 포함하고 추가 4주 연장될 수 있는 다기관 연구이다. 각각의 대상체에 대한 전체 연구 지속기간은 대략 36주 내지 42주이다. 이 연구를 이용하여, HCV 생활 주기에서 3개의 상이한 표적을 지시하는, 시메프레비르 (SMV) (HCV NS3A4 프로테아제 억제제), 오달라스비르 (ODV) (제2 세대 HCV NS5A 억제제) 및 화합물 (III) (HCV NS5B 억제제)의 3종의 직접 작용 항바이러스제 (DAA) 조합물, 및 ODV 및 화합물 (III)의 2종의 DAA 조합물의 활성을 확증할 수 있다.
표 14. 2b상 연구 고안의 아암 및 배정된 개입
Figure pct00028
본 명세서는 본 발명의 실시양태에 대해 기재하였다. 그러나, 통상의 기술자는 하기 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 명세서는 제한적인 것이 아니라 설명을 위한 것으로 간주되어야 하고, 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (67)

  1. 화합물 (I) (시메프레비르), 화합물 (II) (오달라스비르) 및 화합물 (III) 또는 독립적으로 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물.
    Figure pct00029
  2. 제1항에 있어서, 경구 전달에 적합한 형태인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 하기 화합물 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 유효량의 실질적으로 동시의 조합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
    화합물 (I) (시메프레비르):
    Figure pct00030

    화합물 (II) (오달라스비르):
    Figure pct00031

    여기서 치료 기간은 8주 이하인,
    환자에서 HCV를 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 치료 기간이 7주 이하인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 치료 기간이 6주 이하인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 치료 기간이 5주 이하인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 치료 기간이 4주 이하인 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론, PEG화 인터페론, 또는 리바비린을 환자에게 투여하는 것은 포함하지 않는 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험이 없는 환자인 방법.
  11. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험이 있는 환자인 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 1을 포함하는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 2를 포함하는 것인 방법.
  14. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 3을 포함하는 것인 방법.
  15. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 4를 포함하는 것인 방법.
  16. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 5를 포함하는 것인 방법.
  17. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 6을 포함하는 것인 방법.
  18. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조합물이 범-유전자형 효능을 나타내는 것인 방법.
  19. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 24주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 방법.
  20. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 12주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 방법.
  21. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 4주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 방법.
  22. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 각각 투여 기간 동안 1일에 1회 투여되는 것인 방법.
  23. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 하나의 고정 투여량 형태로 투여되는 것인 방법.
  24. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  25. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 약 10 내지 25 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 800 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  27. 하기 화합물 또는 독립적으로 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 제약적 고정 투여량 형태의 조합물.
    Figure pct00032
  28. 제27항에 있어서, 분무 건조된 분산액을 포함하는 고정 투여량 조합물.
  29. 제27항에 있어서, 과립형 층상 고체 분산액을 포함하는 고정 투여량 조합물.
  30. 화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (III), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, HCV로 감염된 환자에게 투여하기 위한 치료 투여량 투약법을 제공하는 패키지이며, 여기서 화합물은 개별 투여량 형태일 수 있거나 또는 2종 이상이 조합된 투여량 형태일 수 있고, 여기서 화합물은 제1항에 정의된 바와 같은 것인 패키지.
  31. 제30항에 있어서, 화합물 I이 임의적으로 그의 나트륨 염으로서 75 또는 100 mg의 투여량으로 제공되고, 화합물 II가 10 내지 25 mg의 투여량으로 제공되고, 화합물 III이 800 mg의 투여량으로 제공되는 것인 패키지.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 용량이 고체 투여량 형태인 패키지.
  33. 제1항에 기재된 바와 같은 화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (III), 또는 독립적으로 그의 용매화물, 염 또는 수화물의 고정 용량 조합물의 HCV 치료에서의 용도이며, 여기서 화합물은 유효량의 실질적으로 동시의 조합물로 환자에게 투여되고, 여기서 치료 기간은 8주 이하인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 치료 기간이 7주 이하인 용도.
  35. 제33항에 있어서, 치료 기간이 6주 이하인 용도.
  36. 제33항에 있어서, 치료 기간이 5주 이하인 용도.
  37. 제33항에 있어서, 치료 기간이 4주 이하인 용도.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론, PEG화 인터페론, 또는 리바비린을 환자에게 투여하는 것을 포함하지 않는 용도.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험이 없는 환자인 용도.
  40. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험이 있는 환자인 용도.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 1을 포함하는 것인 용도.
  42. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 2를 포함하는 것인 용도.
  43. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 3을 포함하는 것인 용도.
  44. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 4를 포함하는 것인 용도.
  45. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 5를 포함하는 것인 용도.
  46. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, HCV가 HCV 유전자형 6을 포함하는 것인 용도.
  47. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 조합물이 범-유전자형 효능을 갖는 것인 용도.
  48. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 24주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 용도.
  49. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 12주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 용도.
  50. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 종료 후 최대 4주 동안 LLOQ 미만의 HCV RNA 수준으로 지속적 바이러스 반응을 달성하는 것인 용도.
  51. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 각각 투여 기간 동안 1일에 1회 투여되는 것인 용도.
  52. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 하나의 고정 투여량 형태로 투여되는 것인 용도.
  53. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  54. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 약 25 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  55. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 약 12.5 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  56. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (III) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일에 800 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
  57. HCV 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항에 기재된 바와 같은 화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (III), 또는 독립적으로 그의 용매화물, 염 또는 수화물의 고정 용량 조합물이며, 여기서 화합물은 유효량의 실질적으로 동시의 조합물로 환자에게 투여되며, 여기서 치료 기간은 8주 이하인 고정 용량 조합물.
  58. 제33항에 있어서, 치료 기간이 6주인 용도.
  59. 제57항에 있어서, 치료 기간이 6주인 고정 용량 조합물.
  60. 제4항에 있어서, 치료 기간이 6주인 방법.
  61. 제1항에 있어서, 화합물 (I)이 나트륨 염의 형태이고, 화합물 (II) 및 화합물 (III)이 염의 형태가 아닌 것인 조성물.
  62. 제1항에 있어서, 화합물 (II)가 나트륨 염의 형태이고, 화합물 (I) 및 화합물 (III)이 염의 형태가 아닌 것인 조성물.
  63. 제1항에 있어서, 화합물 (I)이 분무 건조된 분산액으로서 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  64. 제1항에 있어서, 화합물 (II)가 분무 건조된 분산액으로서 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  65. 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비-경변증인 방법.
  66. 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  67. 제33항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 용도.
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