KR20160040141A - 4''-플루오로-2''-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

4''-플루오로-2''-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체, 이의 약학 조성물, 및 HCV 치료에 상기 화합물 및/또는 이의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

4'-플루오로-2'-메틸 치환된 뉴클레오시드 유도체{4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES}
본 발명은, HCV 레플리콘 RNA 복제의 억제제로서의 뉴클레오시드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 서브게놈 C형 간염 바이러스(HCV) RNA 복제의 억제제로서의 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 용도 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
관련 출원의 상호참조
본 출원은, 2013년 5월 16일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 61/824,030 호를 우선권으로 주장하며, 이의 개시내용을 본원에 참고로 인용하고, 이를 공유한다.
C형 간염 바이러스는 전세계에 걸쳐 만성 간질환의 주된 원인이다. HCV에 감염된 환자는 간경화 및 후속적인 간세포 암종이 발달할 위험이 있으며, 따라서 HCV는 간 이식에 대한 주된 지표이다. 현재, 2개의 승인된 요법만이 HCV 감염의 치료에 이용가능하다(문헌[R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35]). 이들은 인터페론-α 단일요법, 및 보다 최근에, 인터페론-α와 뉴클레오시드 유사체인 리바비린(비라졸(Virazole))의 병용 요법이다.
바이러스 감염의 치료를 위해 승인된 다수의 약물은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체이며, 대부분의 이러한 뉴클레오시드 유사체 약물은, 바이러스 폴리머라제 효소의 억제를 통해, 대응 트라이포스페이트로의 전환 이후의 바이러스 복제를 억제한다. 트라이포스페이트로의 이러한 전환은 통상적으로 세포 키나아제에 의해 매개되며, 따라서 HCV 복제 억제제로서의 뉴클레오시드의 직접적인 평가는 단지 세포-기반 분석을 사용하여 편리하게 수행된다. HCV의 경우, 진정한 세포-기반 바이러스 복제 분석 또는 감염의 동물 모델의 이용가능성이 결여되어 있다.
C형 간염 바이러스는 플라비리대(Flaviridae)의 일족에 속한다. 이는 RNA 바이러스이며, RNA 게놈은, 프로세싱 후, 후손 RNA의 합성을 보장하는데 필요한 복제 기구를 생산하는 거대 다기능단백질을 코딩한다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩되는 대부분의 비-구조적 단백질이 RNA 복제와 관련되는 것으로 생각된다. 로만(Lohmann) 등의 문헌[V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113]은, 서브게놈 HCV RNA 분자가 도입되어 고 효율로 복제하는 것으로 나타나는 인간 간암(Huh7) 세포주의 구축을 기술하고 있다. 이러한 세포주에서의 RNA 복제 기작은 감염된 간세포에서 전장 HCV RNA 게놈의 복제와 동일한 것으로 생각된다. 이러한 세포주의 단리에 사용되는 서브게놈 HCV cDNA 클론은 HCV 복제의 뉴클레오시드 유사체 억제제를 동정하기 위한 세포-기반 분석을 발달시키는 기반을 형성하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 O-R1 또는 NHR1'이거나; R 및 R5가 함께 결합을 형성하고;
R'는 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로 또는 시아노로 치환된, 페닐 또는 나프틸이고;
R1a는, 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
R1b는, 각각 독립적으로, -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
R1c는 각각 저급 알킬이고;
R1'는 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R2a 및 R2b는, 각각 독립적으로, H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 저급 알킬이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있거나; R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)n을 형성하고;
R3은 각각 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
R4는 각각 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3을 형성하고;
R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
R6은 OH 또는 F이고;
R7은 C(R2aR2b)C(=O)OR3이고;
m은 0 내지 3이고;
n은 3, 4 또는 5이고;
p는 0 내지 2이고;
r은 1 내지 6이고;
X는 O 또는 S이고;
염기는, 각각 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 우라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 매개되는 질환의 치료 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 유용하다.
본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 간암 세포주에서 서브게놈 C형 간염 바이러스 복제의 억제제가 되는 것으로 나타났다. 이러한 화합물은 인간에서 HCV 감염의 치료용 항바이러스 약물로서 효과적인 가능성을 가진다.
본원에서 용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직하게는, 본원에서 용어 "알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 또는 펜틸이 가장 바람직하다. 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환기는 하나 이상의 사이클로알킬, 나이트로, 아미노, 알킬 아미노, 다이알킬 아미노, 알킬 카보닐 및 사이클로알킬 카보닐로부터 선택된다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 임의적으로 치환된 사이클로알킬 기를 나타내며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
본원에서 용어 "알콕시"는, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시 기(이때, "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같음)를 나타내며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이들의 이성질체 포함)이다.
본원에서 용어 "알콕시알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 나타낸다. 그 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부틸옥시부틸, 3급-부틸옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸(이들의 이성질체 포함)이다.
본원에서 용어 "알켄일"은, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 올레핀형 이중 결합, 바람직하게는 1개의 올레핀형 이중 결합을 갖고, 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 그 예는 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴) 또는 2-부텐일(크로틸)이다.
본원에서 용어 "알킨일"은, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 갖고, 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 그 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일 또는 3-부틴일이다.
본원에서 용어 "하이드록시알킬"은, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 그 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸 등이다.
본원에서 용어 "할로알킬"은, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 그 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸 등이다.
본원에서 용어 "알킬티오"는, 직쇄 또는 분지쇄 (알킬)S-기(이때, "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 그 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오 또는 3급-부틸티오이다.
본원에서 용어 "아릴"은, 임의적으로 치환된 페닐 및 나프틸(예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 3-나프틸)을 나타낸다. 아릴에 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 것으로부터 선택될 수 있으나, 추가로, 할로겐, 하이드록시 및 임의적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 및 아릴옥시가 이러한 선택에 추가될 수 있는 치환기이다.
본원에서 용어 "헤테로사이클릴"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 또한 임의적으로 치환된 포화, 부분적-불포화 또는 방향족 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클에 융합될 수 있고, 임의적으로 치환된 포화, 부분적-불포화 또는 방향족 일환형, 이환형 또는 삼환형 헤테로환형 시스템을 나타낸다.
적합한 헤테로사이클의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 1,3-다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 2-티엔일, 3-티엔일, 피라진일, 이소티아졸릴, 다이하이드로옥사졸릴, 피리미딘일, 테트라졸릴, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 피롤리디노닐, (N-옥사이드)-피리딘일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 트라이아졸릴, 예컨대 1,2,3-트라이아졸릴 또는 1,2,4-트라이아졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 4-피라졸릴, 피페리딘일, 모폴린일(예컨대 4-모폴린일), 티오모폴린일(예컨대 4-티오모폴린일), 티아졸릴, 피리딘일, 다이하이드로티아졸릴, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피페라진일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 예컨대 1,2,3-티아다이아졸릴, 4-메틸피페라진일, 4-하이드록시피페리딘-1-일이다.
헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 것으로부터 선택될 수 있으나, 추가로, 임의적으로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 옥소 기(=O) 또는 아미노설폰일이 이러한 선택에 추가될 수 있는 치환기이다.
본원에서 용어 "아실"("알킬카보닐")은, 구조식 C(=O)R(이때, R은 수소, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기 또는 페닐 기임)의 기를 나타낸다. 가장 바람직한 아실 기는, R이 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기 또는 페닐 기인 것이다.
본원에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 나타낸다.
본원 전체에 걸쳐 제시된 화합물의 도해적 표현에서, 진한 쐐기선(
Figure pct00002
)은, 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 위쪽에 있는 치환기를 나타내고, 점선(
Figure pct00003
)은, 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 아래쪽에 있는 치환기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성을 나타낸다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 임의의 이성질체 또는 이러한 이성질체들의 혼합물일 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 본 발명의 화합물 및 중간체는, 분리될 수 있는 입체 이성질체들의 라세미 혼합물로서 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성을 나타내며, 이는, 본 발명의 화합물이 용이하게 상호전환될 수 있는 2종 이상의 화합물로서 존재할 수 있음을 의미한다. 많은 경우, 이는 단지, 2개의 다른 원자들 사이에서 이들 중 어느 하나와 공유 결합을 형성하는 수소 원자가 교환됨을 의미한다. 호변 이성 화합물들은 서로 이동 평형으로 존재하며, 개별적인 성분들을 제조하려는 시도는 일반적으로, 모든 화학적 및 물리적 특성이 성분들의 구조에 기초하여 예측됨을 보여주는 혼합물을 형성한다.
가장 통상적인 유형의 호변 이성은, 카보닐, 또는 케토, 화합물 및 불포화된 하이드록실 화합물, 또는 에놀을 포함하는 것이다. 이러한 구조적 변화는, 결합들의 재배열과 함께 탄소 및 산소 원자들 사이의 수소 원자의 이동이다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤(예컨대, 아세트알데하이드)에서는 케토 형태가 우세한 형태이고, 페놀에서는 에놀 형태가 주된 성분이다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 무기 산(예를 들면, 할로겐화수소산(예컨대, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 등)과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 형성 및 단리는 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
HCV 의 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R은 O-R1 또는 NHR1'이거나; R 및 R5가 함께 결합을 형성하고;
R'는 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로 또는 시아노로 치환된, 페닐 또는 나프틸이고;
R1a는, 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
R1b는, 각각 독립적으로, -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
R1c는 각각 저급 알킬이고;
R1'는 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R2a 및 R2b는, 각각 독립적으로, H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 저급 알킬이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있거나; R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)n을 형성하고;
R3은 각각 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
R4는 각각 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3을 형성하고;
R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
R6은 OH 또는 F이고;
R7은 C(R2aR2b)C(=O)OR3이고;
m은 0 내지 3이고;
n은 3, 4 또는 5이고;
p는 0 내지 2이고;
r은 1 내지 6이고;
X는 O 또는 S이고;
염기는, 각각 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 우라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명은, R4가 H인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R6이 H 또는 할로인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R1이 나프틸 또는 페닐인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R2a가 H인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R2b가 메틸인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R3이 이소프로필인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R5가 H인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R 및 R5가 함께 결합을 형성하는, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R6이 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, R'가 -OR3이고, R3이 이소프로필인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, X가 S인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은, 염기가 우라실 또는 시토신인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화합물의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트(thiophosphoramidate);
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-2-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-2-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트;
2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트; 및
4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트.
본 발명은, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은, HCV 복제를 억제하는 면역 체계 조절제 또는 항바이러스제 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 상기 방법을 제공한다.
다르게는, 본 발명은, 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프라이마제 억제제, HCV 융합 억제제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 HCV 복제를 억제하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은, 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 상기 조성물을 제공한다.
본 발명은, HCV 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 조성물 또는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 후속되는 실시예 및 제조 방법은, 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명의 예시 및 대표인 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명명법은 당업자에게 통상적인 표준 핵산 명명법에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 제시된 명칭 간에 불일치가 존재하는 경우, 도시된 구조에 더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵게 또는 점선으로 제시되지 않은 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
[표 1]
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예
본원에 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-이소부티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), 3급-부톡시카보닐(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-3급-부틸 파이로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), m-클로로과벤조산(MCPBA), 부틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카보닐(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카보닐 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]노느-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 제곱 인치 당 파운드(psi), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-이소-부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로푸란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 노말(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급 및 네오를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 가진다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에서 기술되는 예시적 합성 반응에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 또는 참고문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은, 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 수행될 수 있고, 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당업자가 이를 생각해 낼 수 있음을 이해해야 한다.
필요한 경우, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특성분석될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 전형적으로 비활성 대기 하에 대기압 및 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도, 흔히 약 0℃ 내지 약 125℃, 보다 흔히 및 통상적으로 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기는 출발 화합물에 존재하거나, 중간체들 중 임의의 하나에 추가되거나, 또는 치환 또는 전환 반응의 공지된 방법에 의해 최종 생성물의 형성 이후에 추가될 수 있다. 치환기 자체가 반응성인 경우, 치환기 자체는 당분야에 공지된 기술에 따라 보호될 수 있다. 다양한 보호 기가 당분야에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 많은 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 나이트로 기는 질화에 의해 추가될 수 있고, 나이트로 기는 다른 기로 전환될 수 있다(예컨대, 환원에 의해 아미노로, 및 아미노 기의 다이아조화 및 다이아조 기의 할로겐 대체에 의해 할로겐으로). 아실 기는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 추가될 수 있다. 이어서, 아실 기는 다양한 방법, 예컨대 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원에 의해 대응 알킬 기로 전환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노 기를 형성할 수 있고, 머캅토 및 하이드록시 기는 알킬화되어 대응 에터를 형성할 수 있다. 1급 알코올은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복실산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2급 알코올은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응을 사용하여, 출발 물질, 중간체, 또는 최종 생성물(단리된 생성물 포함)의 분자 전체에 걸쳐 다양한 치환기를 제공할 수 있다.
출발 물질 1은 문헌[Sofia, M. J. et al, J. Med. Chem. (2010), 53(19),7202-7218] 및 문헌[Clark, J. L. et al, J. Med. Chem. (2005), 48(17),5504-5508]에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 요오드화 및 이어서 염기성 조건 하의 요오드 제거에 의해 중간체 2를 수득할 수 있고, 3'-하이드록시를 벤조일 기로 보호하고, 이어서 주된 입체 특이적 불화 반응에 의해 중간체 4를 수득한다. 4' α 위치에서 플루오라이드를 생성하는 유사한 전환은 문헌[Ajmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098] 및 문헌[Moffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324]에 이미 기술되어 있다. 5' 요오다이드를 나트륨 벤조에이트로 대체하고, 이어서 3', 5' 벤조일 기를 탈보호시켜, 뉴클레오시드 중간체 4를 수득한다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure pct00012
화합물 12는 유기 합성의 당업자가 하기 개시되는 합성 절차에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 보호, 요오드화 및 이어서 염기성 조건 하의 제거에 의해 중간체 7을 수득한다. 4'-위치에서의 불화는 문헌[Ajmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098] 및 문헌[Moffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324]에 이미 기술되어 있다. 5'-요오다이드 8을 나트륨 벤조에이트로 대체하여 중간체 9를 수득한다. 문헌[Hayakawa, H et al., Chem. Pharm. Bull., (1987), 35(6), 2605-2608]에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 탈보호 및 이어서 3' 및 5'-하이드록시 기를 1,3-다이클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필다이실록산(DIPSCl)으로 선택적 보호하고, 이어서 데스-마틴(Dess-Martin) 조건 하에 산화시키면, 케톤 11을 수득할 것으로 예상된다. 표준 조건 하에 탈보호시켜 실릴 보호 기를 제거하면, 목적하는 생성물 12를 수득할 것이다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00013
본 발명의 포스포아미데이트 화합물은 강염기의 존재 하에 뉴클레오시드 4 또는 12를 적절히 치환된 포스포클로리데이트 또는 이의 황 유사체(유형 13)와 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 3). 화학식 I의 커플링된 생성물 16은 먼저 커플링 반응 하에 2개의 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 수득되며, 키랄 칼럼, 키랄 HPLC, 또는 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 대응 키랄 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00014
본 발명의 화학식 I의 포스포로다이아미데이트 화합물은 강염기의 존재 하에 뉴클레오시드 4 또는 12를 적절히 치환된 포스포로다이아미드산 클로라이드, 또는 포스포로다이아미도티오산 클로라이드(유형 17)와 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure pct00015
본 발명의 포스페이트는 뉴클레오시드 4 또는 12를 이소프로필 N,N,N,N-테트라이소프로필포스포로다이아미다이트 19와 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 5). 티오 유도체로의 전환은, 조질 반응 혼합물을 비스(3-트라이에톡실실릴)프로필-테트라설파이드(TEST)와 함께 가열함으로써 수행될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00016
생물학적 실시예
HCV 레플리콘 분석
본 분석은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력, 및 이에 따른 HCV 감염의 치료를 위한 잠재적인 유용성을 측정한다. 본 분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 단순한 판독치로서 리포터를 이용한다. 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase) 유전자를 유전자형 1b 레플리콘 구축물 NK5.1(문헌[N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614])의 내부 리보좀 도입 부위(IRES) 서열 직후의 제1오픈 리딩 프레임에 도입하고, 직후에 구제역 바이러스로부터의 자가-분열 펩티드 2A를 통해 네오마이신 인전이효소(NPTII) 유전자와 융합한다(문헌[M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933]). 시험관내 전사 후, RNA를 인간 간암 Huh7 세포에 전기천공하고, G418-내성 콜로니를 단리하고, 확장시킨다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 증식성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포내의 RNA 수준을 반영한다. 관찰된 활성이, 감소된 세포 증식 또는 세포 사멸에 기인하지 않도록, 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 및 세포 독성을 동시에 측정하기 위하여, 하나는 불투명 백색이고 하나는 투명한 2개의 플레이트에서 분석을 수행하였다.
레닐라 루시퍼라제 리포터를 발현하는 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 5% 소 태아 혈청(FBS, 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10082-147)을 갖는 둘베코(Dulbecco) MEM(인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양하고, 웰 당 5,000개의 세포로 96-웰 플레이트상에서 평판배양하고, 밤새 배양하였다. 24 시간 후, 성장 배지내의 본 발명의 화합물의 상이한 희석액을 세포에 첨가한 후, 37 ℃에서 3일 동안 추가로 배양하였다. 배양의 종결 시, 백색 플레이트내의 세포를 수확하고, 루시퍼라제 활성을 레닐라 루시퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 측정하였다. 하기 문단에 기술된 모든 시약은 제조사의 키트에 포함되어 있고, 시약의 제조를 위해 제조사의 설명서가 제공되었다. 세포를 웰 당 100 μL의 포스페이트 완충된 염수(pH 7.0)(PBS)로 1회 세척하고, 20 μL의 1x 레닐라 루시퍼라제 분석 용해 완충액으로 용해시킨 후, 실온에서 20분 동안 배양하였다. 이어서, 플레이트를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 루미노미터(버톨드 테크놀로지스(Berthold Technologies))에 삽입하고, 100 μL의 레닐라 루시퍼라제 분석 완충액을 각각의 웰에 주사하고, 2-초 지연 2-초 측정 프로그램을 사용하여 신호를 측정하였다. IC50(레플리콘 수준을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 루시퍼라제 활성의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
로슈 디아그노스틱(Roche Diagnostic)(카탈로그 번호 1644807)으로부터의 WST-1 시약을 세포 독성 분석에 사용하였다. 10 μL의 WST-1 시약을, 블랭크로서 배지만을 함유하는 웰을 포함하는 투명한 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 2시간 동안 배양하고, OD 값을 450 nm에서 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정하였다(650 nm에서 기준 필터). 또한, CC50(세포 증식을 미처리 세포 대조군 값에 비해 50%만큼 감소시키는데 요구되는 약물의 농도)을 상기 정의된 바와 같은 WST-1 값의 백분율 감소 대 약물 농도의 도표로부터 계산할 수 있다.
투여량 및 투여
상기 표에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 인간에서 HCV 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물로서 효과적인 가능성을 갖거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 활성 화합물 또는 이의 전구약물 유도체 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 포함하는 항-간염제와의 조합물로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와의 조합물로 투여되는 경우, 활성은 모화합물보다 증가될 것이다. 이는 본원에 개시된 방법에 따라 유도체를 제조하고 이의 항-HCV 활성을 시험함으로써 용이하게 평가될 수 있다.
활성 화합물의 투여는 연속(정맥내 점적) 투여 내지 하루 당 수회의 경구 투여(예를 들어, 1일 4회(Q.I.D))일 수 있고, 특히 경구, 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 좌제 투여를 포함할 수 있다.
4'-F 치환된 뉴클레오시드 유도체뿐만 아니라 이의 약학적으로 사용가능한 염은 임의의 약학 제형의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제형은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 장내로 투여되거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적(근육내, 정맥내, 피하 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술)으로 투여되거나, 예를 들어 나잘 스프레이, 흡입 스프레이의 형태로 비강내로 투여되거나, 국소적 등으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조를 위해, 4'-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 제조를 위한 불활성 담체, 무기 또는 유기 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 염으로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 대부분 수용성이기 때문에, 생리 식염수 용액(예를 들어, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨)으로 정맥내로 투여될 수 있다. 통상적인 완충제, 예컨대 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자는 본원 기술 내에서 이러한 제형을 개질하여, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 치료적 활성을 절충하게 하지 않고 투여의 특정 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다. 특히, 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 양생법을 개질하는 것이 또한 당분야의 통상적인 기술에 속한다.
비경구 제형의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수 또는 염화 나트륨 수용액을 포함할 것이지만, 분산을 돕는 성분을 포함하는 다른 성분이 포함될 수 있다. 물론, 멸균수가 사용되고 멸균이 유지되어야 하는 경우, 조성물 및 담체도 멸균되어야 한다. 또한, 주사 가능한 현탁액은 제조될 수 있고, 이 경우 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 락토즈, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 활석 및 스테아르산 및 이의 염이다.
필요에 따라, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용성 또는 서방성일 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이다.
좌제에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올이다.
장용 용액 및 시럽에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다.
또한, 본 발명의 약학 제제는 서방성 제형 또는 다른 적합한 제형으로 제공될 수 있다.
또한, 상기 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 약학 제제는 당분야에 공지된 다른 치료적 활성 제제를 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개인의 요구에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해, 일일 투여량은 단일 요법 및/또는 병용 요법에서 일일 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중이 적절할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은 일일 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중, 더 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게 1.0 내지 약 100 mg/kg이다. 전형적인 제제는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량, 전형적으로 하루 당 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다.
특정 약학 투여량 형태에서, 화합물의 전구 약물 형태, 특히 아실화된(아세틸화 또는 다른) 유도체, 본 발명의 화합물의 피리딘 에스터 및 다양한 염 형태가 바람직하다. 당업자는 활성 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 사이트로 이동시키는 것을 가능하게 하기 위한 본 발명의 화합물을 전구 약물 형태로 용이하게 개질하는 방법을 알 것이다. 또한, 당업자는 화합물의 의도하는 효과를 최대화하기 위해 본 발명의 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 사이트에 이동시키는데 적용가능한 전구 약물 형태의 유리한 약동학적 파라미터를 이용할 것이다.
조치 및 치료 방법
본 발명의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다.
본원은, 치료 효과량의 임의의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은, 임의의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내 HCV의 복제의 억제 방법을 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로, 또는 HCV의 생활환에 포함되는 바이러스 또는 세포의 요소 또는 기능을 표적하는 다른 화합물과의 조합물로 사용되는 경우 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
병용 요법을 위해, 본 발명의 화합물과의 조합물로 사용되는 경우 유용할 수 있는 제제의 기계론적 종류는 예를 들어 HCV 중합 효소의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 헬리카제 억제제, NS4B 억제제 및 내부 리보솜 유입 사이트를 기능적으로 억제하는 약물, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 집합 또는 바이러스 방출을 억제하는 다른 약제를 포함한다. 이러한 종류의, 본 발명에 유용한 특정 화합물은 비제한적으로 매크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로제아제 억제제, 예컨대 텔라프레비르(telaprevir, VX-950), 보세프레비르(boceprevir, SCH-503034), 날라프레비르(narlaprevir, SCH-9005 18), ITMN- 191(R-7227), TMC-435350(TMC-435로도 알려짐), MK- 7009, BI-201335, BI-2061(실루프레비르(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 공동 인자 억제제), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX- 136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420(및 동종체) 및 VBY-376을 포함하고; 본 발명에 유용한 뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 , PSI-879, 및 2'-C-메틸 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 4'-아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 및 7'-데아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드로부터 유도된 것을 (비제한적으로) 포함하는 다양한 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함한다. 본 발명에 유용한 비뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로필린 및 이뮤노필린 길항제(예를 들어, 비제한적으로 DEBIO 화합물, NM-811뿐만 아니라 사이클로스포린 및 이의 유도체), 키나아제 억제제, 열 충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 비제한적으로 다음을 포함할 수 있는 다른 면역조절제와의 조합물로 사용될 수 있다: 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성), 예컨대 인트론 A, 로페론-A, 칸페론(Canferon)-A300, 에드바페론(Advaferon), 인퍼젠(Infergen), 휴모페론(Humoferon), 수미페론(Sumiferon) MP, 알파페론(Alfaferone), IFN-β, 페론(Feron) 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도된(페길화된) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(Pegasys)), PEG 인터페론-α-2b(PEG인트론(Intron)), 페길화된 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 장시간 작용성 제형 및 유도체화, 예컨대 알부민-융합 인터페론, 알부페론(Albuferon), 락테론 등; 다양한 유형의 조절된 전달 시스템을 갖는 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하 전달 시스템으로 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드(resiquimod) 등, 인터류킨; 1형 도움 T 세포 반응의 발달을 강화하는 화합물, 예컨대 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(액티론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스트아민 다이하이드로클로라이드; 프로파거마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시바시어(civacir), XTL-6865 등 및 예방용 및 치료용 백신, 예컨대 인노 백(InnoVac) C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 단게를 포함하는 임의의 상기에 개시된 방법은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 병용 요법에 적합한 비제한적 예시적 TNF-α 길항제는 ENBREL, REMICADE 및 HUMIRA를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HCV 감염의 치료에 효과적으로 여겨지는 항원충제 및 다른 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 전구 약물 니타족사나이드와의 조합물로 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) α-2a 및 리바비린(ribavirin)과 조합되어 제제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터페론 및 페길화된 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린, 레보비론), 마이크로RNA, 작은 간섭 RNA 화합물(예를 들어, SIRPLEX-140-N 등), 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 항염증제 및 다른 NS5A의 억제제의 대안적인 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활환 내 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 공동 인자 억제제; 역배열 올리고뉴클레오티드 억제제, 예컨대 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코딩된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); HCV 특이 리보자임, 예컨대 헵타자임, RPI, 13919 등; 진입 억제제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글루코시다제 억제제, 예컨대 셀코시비어(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 하기 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국특허 제5,807,876호; 제6,498,178호; 제6,344,465호; 및 제6,054,472호; 국제특허출원공개 제WO97/40028호; 제WO98/4038 1호; 제WO00/56331호, 제WO02/04425호; 제WO03/007945호; 제WO03/010141호; 제WO03/000254호; 제WO01/32153호; 제WO00/06529호; 제WO00/18231호; 제WO00/10573호; 제WO00/13708호; 제WO01/85172호; 제WO03/037893호; 제WO03/037894호; 제WO03/037895호; 제WO02/100851호; 제WO02/100846호; 제WO99/01582호; 제WO00/09543호; 제WO02/18369호; 제WO98/17679호; 제WO00/056331호; 제WO98/22496호; 제WO99/07734호; 제WO05/073216호, 제WO05/073195호; 및 제WO08/021927호.
또한, 예를 들어 리바비린과 인터페론의 조합물은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 다중 병용 요법으로 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 제한되지 않고 생물학적으로 활성인 제제의 공지된 및 새로운 화합물 및 조합물을 고려한다. 본 발명의 병용 요법은, 이러한 조합물이 본 발명의 군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 약학 조성물 스스로의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 군의 화합물과 다른 본 발명의 군의 화합물 또는 본 발명의 군 외의 화합물과의 임의의 화학적으로 호환가능한 조합물을 포함하는 것으로 의도된다.
병용 요법은 순차적, 즉 먼저 하나의 제제 이후에 두 번째 제제를 사용하는 요법일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료가 상이한 본 발명의 화합물을 포함하는 곳 또는 하나의 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 하나가 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 곳), 제제 둘다를 동시에(아울러) 사용하는 요법일 수 있다. 순차적 요법은 제1치료 이후 제2치료를 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 제제 둘다를 동시에 사용하는 요법은 동일한 일일 투여량 또는 분리된 투여량으로 사용될 수 있다. 병용 요법은 2개의 제제로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 병용 요법의 투여량은 병용 요법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 양생법 및 일정은 개인의 필요 및 병용 요법의 투여를 투여 또는 관리하는 기술의 숙련자의 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다.
본원은, 치료 효과량의 임의의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은, HCV의 복제를 억제하는 면역 체계 조절제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인, 상기 방법을 제공한다.
본원은, 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제, HCV 융합 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 방법을 제공한다.
본원에서 치료에 대한 언급은 예방뿐만 아니라 기존 질병의 치료까지 연장되는 것이고, 동물의 치료는 인간뿐만 아니라 다른 포유 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염과 관련되거나 매개된 질병 또는 질환, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
특정 형태, 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 획득하기 위한 방법 또는 공정으로 표현된 상기 명세서 또는 하기 특허청구범위 또는 첨부된 도면에 개시된 특징은, 필요에 따라, 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로, 여러 가지 형태로 본 발명을 구현하는데 이용될 수 있다.
상기 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 기술이 예시적이고 비제한적으로 의도되었음이 이해된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 참고하는 것이 아니라 하기 첨부된 특허청구범위를 이러한 특허청구범위가 부여한 등가물의 전 범위와 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 각각 개별의 특허, 특허 출원 또는 문헌이 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R은 O-R1 또는 NHR1'이거나; R 및 R5가 함께 결합을 형성하고;
    R'는 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3 또는 -OR3이고;
    R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -COR1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로 또는 시아노로 치환된, 페닐 또는 나프틸이고;
    R1a는, 각각 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;
    R1b는, 각각 독립적으로, -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    R1c는 각각 저급 알킬이고;
    R1'는 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
    R2a 및 R2b는, 각각 독립적으로, H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 및 아릴 저급 알킬이되, 이때 아릴은, 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있거나; R2a는 H이고, R2b 및 R4가 함께 (CH2)n을 형성하고;
    R3은 각각 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이고;
    R4는 각각 H 또는 저급 알킬이거나, R2b 및 R4가 함께 (CH2)3을 형성하고;
    R5는 H, C(=O)R1c, C(=O)R1b, P(=O)(OR1)(OR1a), 또는 P(=O)(OR1)(NR4R7)이고;
    R6은 OH 또는 F이고;
    R7은 C(R2aR2b)C(=O)OR3이고;
    m은 0 내지 3이고;
    n은 3, 4 또는 5이고;
    p는 0 내지 2이고;
    r은 1 내지 6이고;
    X는 O 또는 S이고;
    염기는, 각각 임의적으로 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 우라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R6이 H 또는 할로인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 나프틸 또는 페닐인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2a가 H인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2b가 메틸인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 이소프로필인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R 및 R5가 함께 결합을 형성하는, 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R6이 OH인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R'가 -OR3이고, R3이 이소프로필인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    염기가 우라실 또는 시토신인, 화합물.
  14. 하기 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물:
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-2-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-2-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-페닐-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-1-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-(O-1-나프틸-N-(S)-2-(이소프로폭시카보닐)에틸 티오포스포아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 인산 이소프로필 에스터;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-3',5'-환형 티오포스포산 이소프로필 에스터;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트;
    2'-데옥시-2',4'-다이플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]포스포로다이아미데이트;
    4'-플루오로-2'-메틸우리딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트; 및
    4'-플루오로-2'-메틸시티딘-5'-{N,N'-비스[(S)-1-(이소프로프옥실카보닐)에틸]티오포스포로다이아미데이트.
  15. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    HCV의 복제를 억제하는 면역 체계 조절제, 항바이러스제 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도체화된 인터페론인, 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프라이마제 억제제, HCV 융합 억제제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HCV 복제의 억제 방법.
  20. 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 제 1 항의 화합물을 포함하는 조성물.
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