JP3213426B2 - ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はグルタミン酸結合の6,7
−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導
体、その製造法、およびその用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】メトトレキセート（以下ＭＴＸと略記す
る）は葉酸拮抗系薬物の一つであり、現在この系統にお
いて臨床使用されている唯一の抗腫瘍剤である。このＭ
ＴＸはジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）に強い阻害活
性を示し、単独で絨毛膜癌、骨肉腫、リンパ性白血病を
中心に使用される。ＤＨＦＲは腫瘍細胞および正常細胞
に存在し、これらの両方に影響を及ぼすことから、ＭＴ
Ｘは消化管、骨髄、腎臓、肝臓等に強い副作用を示す。
また、ＭＴＸの使用によって腫瘍細胞は容易に薬剤耐性
を獲得し、薬効低下などの欠点を持つ。これらはＭＴＸ
の臨床使用における制約要因になっている。従来、この
分野における研究、特に、アナログ合成と薬理学研究に
よって多数の葉酸拮抗物質の合成が報告されてきた。こ
れらは、例えばAndre RosowskyによるProgress in Medi
cinal Chemistry, 26, 1-252 (1989) 、Elsevier Scien
cePublishersに包括的かつ詳細に記載されている。これ
ら葉酸拮抗物質の構造的特徴の第一はヘテロ環部にあ
り、既知の葉酸拮抗体についてみると大多数の化合物は
プテリジンの６員環が２個縮合した２環性ヘテロ環構造
を有する点にある。比較的最近、種々のデアザプテリジ
ン化合物、例えば、５−デアザプテリジン、８−デアザ
プテリジン、10−デアザプテリジン、5,8 −ジデアザプ
テリジン、5,10−ジデアザプテリジン、またはこれらの
ジヒドロあるいはテトラヒドロ化合物が多数合成され、
生物活性をもつことが報告されてきた。

【０００３】一方、５員環と６員環の縮合によって形成
される２環性ヘテロ環構造を有する葉酸拮抗物質につい
ては従来あまり知られていない。L.T.Weinstock による
Journal Medicinal Chemistry, 13, 995(1970)にはプテ
リジン環をプリン環に変換した化合物の記載があるがＤ
ＨＦＲ阻害や抗腫瘍作用は認められなかったと報告され
ている。一方、MiwaらのJournal Medicinal Chemistry,
34, 555-560(1991)にはピロロ〔2,3 −ｄ〕ピリミジン
環を有するベンゾイルグルタミン酸誘導体が葉酸拮抗作
用を持ち、ヒト腫瘍細胞の増殖に対しＭＴＸより高い阻
害活性を示すことが記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上のごとく、従来多
数の研究がなされてきたが、ＭＴＸ以後、医薬品として
実用化されるに到ったものは現在のところ存在しない。
従って、この分野の薬物で腫瘍組織に対し選択毒性を備
え、高い治療効果を示すものを見つけ、臨床の場に提供
することは依然強く要望されている。上記実状に鑑み、
本発明は優れた抗腫瘍活性を有する新規な6,7 −ジヒド
ロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体の提供を
目的とする。また該化合物の製造方法および該化合物を
有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とす
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究の結果、グルタミン酸結合の6,7−
ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体が
新規で有用な抗腫瘍剤になりうることを見いだし本発明
を完成した。すなわち本発明は、一般式（１）

【０００６】

【化６】

【０００７】〔式中、Ｒ^１は水酸基またはアミノ基を示
す。R²は置換基を有していてもよいインドリンジイル
基、インドールジイル基、インダンジイル基またはイン
デンジイル基を示す。n は０〜４の整数を示す。〕で表
わされる6,7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリ
ミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供
するものである。また、本発明は、一般式(2)

【０００８】

【化７】

【０００９】〔式中、R¹は水酸基またはアミノ基を示
す。R²は置換基を有していてもよいインドリンジイル
基、インドールジイル基、インダンジイル基またはイン
デンジイル基を示す。n は０〜４の整数を示す。〕で表
わされる化合物またはそのカルボキシル基における反応
性誘導体と、一般式（３）

【００１０】

【化８】

【００１１】〔式中、Ｒ^３およびR⁴は同一または異なる
カルボキシル基の保護基を示す〕で表される化合物とを
縮合させて、一般式(4)

【００１２】

【化９】

【００１３】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴およびn は前記と
同義である。〕で表されるカルボン酸エステル体を得、
ついで、このエステル体を酸またはアルカリの存在下に
加水分解するか、あるいは接触還元を含む水素化分解に
よって遊離のカルボン酸誘導体を得ることを特徴とする
前記一般式(1) で表される6,7 −ジヒドロ−5H−ペンタ
〔ｄ〕ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩の製造法を提供するものである。また、本発明は、
一般式（５）

【００１４】

【化１０】

【００１５】〔式中、Ｒ^１は水酸基またはアミノ基を示
す。R²は置換基を有していてもよいインドリンジイル
基、インドールジイル基、インダンジイル基またはイン
デンジイル基を示す。n は０〜４の整数を示す。−COOR
⁵ は保護基でエステル化されていてもよいカルボキシル
基を示す。〕で表される化合物またはその塩を提供する
ものである。更に、本発明は、前記一般式(1) で表され
る6,7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
する抗腫瘍剤を提供するものである。

【００１６】上記式中においてR¹が水酸基である場合
は、化合物(1) 、(2) 、(4) および(5) はケト型−エノ
ール型の互換異性体が平衡状態で存在する。本明細書で
は表示の便宜上、エノール型（水酸基型）が記載され、
それに対する命名がなされているが、何れの場合におい
ても本発明化合物はエノール型と共にケト型（オキソ
体、即ちアミド型）も包含するものとする。また、本発
明化合物(1) はＬ−グルタミン酸部の不斉中心のほか
に、ヘテロ環部の５位及び／又は縮合環R²上に不斉炭素
が存在するが、グルタミン酸部の不斉炭素原子の絶対配
置がＳ（Ｌ型）である以外は、他の不斉中心の絶対配置
はＳ，ＲまたはＳＲの混合物の何れであってもよい。こ
の場合、(1) はジアステレオアイソマーとして或いはそ
れらジアステレオアイソマー混合物として得られ、これ
らは、必要に応じて各成分を分別結晶やクロマトグラフ
ィーなど慣用的な方法によって容易に分離精製する事が
出来る。分離される何れのジアステレオアイソマーも本
発明の範囲内に属する。本発明化合物(1) は一般に粉
末、結晶性固体または結晶として得られる。

【００１７】上記一般式(1) において、R²は置換基を有
していてもよいインドリンジイル基、インドールジイル
基、インダンジイル基、インデンジイル基を示し、その
結合はどこから生じてもよいが、例えば、1,3 −、1,4
−、1,5 −、1,6 −、2,4 −、2,5 −、2,6 −、2,7
−、3,5 −、3,6 −、3,7 −等を挙げることができ、特
に代表的なものを挙げると以下の構造式で表されるもの
である。またこの環上の置換基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなどのアルキル基やアルケニル基
等が挙げられる。

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中、R は置換基を示す。） また、R³、R⁴およびR⁵で示されるカルボキシ基の保護基
としては、炭素数１〜５のアルキル基、置換基を有して
いてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェ
ニル基、または三置換シリル基などが挙げられる。ここ
でいうアルキル基としては例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ターシャリーブチル基、ペンチル基などが、置換基
を有していてもよいベンジル基としてはベンジル基、ニ
トロベンジル基、メトキシベンジル基などが、さらに置
換基を有していてもよいフェニル基としてはフェニル
基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基などが、三
置換シリル基としてはターシャリーブチルジメチルシリ
ル基、ターシャリーブチルジフェニルシリル基などが挙
げられる。

【００２０】次に、本発明化合物(1) の製造法について
説明する。化合物(1) は、下記反応式に示すように式
(2) で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体に対
し、式(3) で示されるグルタミン酸誘導体、その無機塩
または脂肪酸塩を縮合させて式(4) で表わされる中間体
を得、ついでこのものを加水分解または水素化分解など
の方法によってカルボキシ基の保護基を除くことにより
得られる。

【００２１】

【化１２】

【００２２】〔一連の式中、R¹、R²、R³、R⁴およびn は
前記と同義である。〕 上記縮合の方法としてはペプチド形成の慣用的合成技術
を適用する事ができる。例えば化合物(2) にクロル炭酸
エステル類、有機酸無水物類、ジフェニルホスホリルア
チド、ジエチルホスホロシアニデート、カルボニルジイ
ミダゾール、クロルリン酸エステル類あるいはカルボジ
イミド類などカルボン酸の活性化試薬を塩基の存在下ま
たは非存在下で作用させ、ついで化合物(3) を反応させ
ることによって中間体化合物(4) を得ることが出来る。
活性化試薬の化合物(2) に対する使用量は１〜25モル当
量であり、好ましくは１〜５モル当量から選ばれる。活
性化試薬として用いるクロル炭酸エステル類としてはク
ロル炭酸メチルまたはクロル炭酸エチルが、有機酸無水
物類としては無水フルオロ酢酸、無水クロル酢酸などの
応用が、クロルリン酸エステル類としてはジフェニルク
ロロホスフェイト、ジエチルクロロホスフェイトなどが
使用できる。また、ジフェニルホスホロアジデートまた
はその同族体が好ましく、さらにまたカルボジイミド類
としては実用上ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ま
しく、そのほかにジフェニルカルボジイミド、1,3 −ジ
パラトリルカルボジイミドまたは１−シクロヘキシル−
３（２−モルホリノエチル）カルボジイミドなどのカル
ボジイミド類の中から適宜選ぶことが出来る。

【００２３】本反応は溶媒の存在下に実施するのが好ま
しく、使用される溶媒は例えば、水、アルコール類（メ
タノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル
類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、ニトリル類（アセトニトリル等）、芳香族炭
化水素（ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化水
素（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素な
ど）、アセトン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどから選ばれ、またこれら溶媒の
適宜混合したものも用いうる。本反応は塩基の存在下ま
たは非存在下で実施され、使用される塩基は、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ｐ−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエタノールアミンなどの第３級有機塩
基のなかから適宜選ばれる。

【００２４】次に、縮合工程で得られるエステル中間体
(4) は加水分解または水素化分解をおこなう事によって
遊離カルボン酸となし、化合物(1) を得ることが出来
る。加水分解反応は水溶液中または場合によりメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの水親
和性の有機溶媒中において、塩酸、硫酸、硝酸あるいは
リン酸などの無機酸類の水溶液あるいはトリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いる
か、或いは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど
の水性苛性アルカリ類、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムなどの炭酸アルカリ類の水溶液、ナトリウムメトキ
シドまたはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシ
ド類のアルコール溶液を用いておこなう。反応温度は氷
冷下から使用溶媒の沸点、好ましくは10〜70℃の範囲
で、0.5 時間〜約２日間反応させる事により行われる。
アルカリまたは有機塩基が使用される場合、生成物はグ
ルタミン酸部分が酸性塩または中間塩として形成され
る。水素化分解反応はR³、R⁴が置換されてもよいベンジ
ル基または置換されてもよいフェニル基の場合に好適な
手段であり、下記の如くおこなわれる。即ち、適宜な溶
媒中において、−20℃から使用溶媒の沸点、好ましくは
０〜50℃の範囲の温度で、還元触媒存在下、水素を常圧
又は加圧下で作用させ接触還元をおこなう。使用溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ピリジンなどがあげられ、還元触媒としてはパ
ラジウム、白金、ロジウムなどの単独または担体に担持
された触媒またはラネーニッケルなどが用いられる。

【００２５】次に、原料化合物(2) の製造法について説
明する。化合物(2) の内、R¹がアミノ基である化合物
は、たとえば次に示す反応工程によって製造できる。

【００２６】

【化１３】

【００２７】上記工程中、R¹はアミノ基を示し、R²、R⁵
およびn は前記と同義である。またY は塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示し、R⁶はメチ
ル基、エチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基
などの一般的なエノール保護基を示す。以下に、上記反
応工程について説明する。２−シアノシクロペンテン−
１−オン(7) はシクロペンテノンにトリ低級アルキルア
ルミニウムおよびチオフェノール等の芳香族チオールあ
るいはバルキーな脂肪族チオール、例えば、イソプロピ
ルチオール等を作用させた後、トシルシアニドと反応さ
せ、次いでシリカゲルあるいは BF₃−エーテル等のルイ
ス酸を作用させることによって円滑かつ好収率で合成で
きる。この場合、２−シアノシクロペンテン−１−オン
(7) は中間体３−アルキルチオ又は芳香族チオ−２−シ
アノシクロペンタンを経由して生成する。

【００２８】化合物(8)はω−ハロゲノアルキル結合の
サイクリックカルボン酸エステル(6)を２−シアノシク
ロペンテン−１−オン(7) と反応させることにより合成
できる。この場合、トリアルキル錫ハイドライド、ある
いはトリフェニル錫ハイドライド等の錫ハイドライドあ
るいはトリアルキルゲルマニウムとアゾビスイソブチロ
ニトリル等のラジカル開始剤の存在下で行われる。３−
置換アルキル−２−シアノシクロペンタン−１−オン
(8) から低級アルキルエノールエーテル(9) への変換は
ジアゾメタンもしくはそのアナログ、2,2 −ジメトキシ
プロパンとパラトルエンスルホン酸、又はオルトギ酸エ
ステルなど一般的な水酸基への保護基導入試薬を作用さ
せることによって達成される。

【００２９】１−アルコキシ−２−シアノ−３−置換ア
ルキル−１−シクロペンテン化合物(9) は常圧下または
封管中、加温下にグアニジンあるいはその塩を作用させ
ると目的の2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ〔ｄ〕ピリミジン化合物（５，R¹＝NH₂)を与え
る。グアニジンはエノールエーテル(9) に対し過剰（２
〜20倍モル、好ましくは５〜10倍モル）を用い、溶媒は
プロティック溶媒、例えばメタノール、エタノール、メ
トキシエタノール、プロパノール、２−メチル−２−プ
ロパノール等の使用が好ましく、温度は50〜 200℃好ま
しくは100〜185℃、反応時間は８〜70時間が好ましい条
件として挙げられる。但し、高温度、長時間の反応条件
下では直接カルボン酸(2) が得られる場合もある。一般
に、6,7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジ
ン環をもつカルボン酸(2) は、対応するカルボン酸エス
テル(5) を化合物(4) から化合物(1) の製造法に準じて
酸またはアルカリの存在下において加水分解あるいは接
触還元を含む水素化分解することによって得られる。

【００３０】次に、化合物(5) の内、R¹が水酸基である
化合物は次に示す反応工程で製造出来る。

【００３１】

【化１４】

【００３２】上記工程中、R¹は水酸基を示し、R²、R⁵、
R⁶、n およびY は前記と同義であり、R⁷は炭素数１〜４
の低級アルアルキル基を示す。２−カルボアルコキシ−
２−シクロペンテン−１−オン(10)の合成は公知の方法
で行われる。即ち、M.A.Guaciaroら Tetrahedrons, 4
7, 4661(1978)の方法に従い２−シクロペンテン−１−
オンから合成するか、H.J.Reich らのJ.Am.Chem.Soc.,
97, 5434(1975)の方法に従い、２−カルボエトキシシク
ロペンタノンから合成することによって本発明の目的に
使用できる。ケト体(11)はω−ハロゲノアルキル基結合
のサイクリックカルボン酸エステル(6) を錫ハイドライ
ドとアゾビスイソブチロニトリルの存在下、２−カルボ
アルコキシ−２−シクロペンテン−１−オン(10)と反応
させることによって合成できる。

【００３３】ケト体、即ち、シクロペンタノン環含有カ
ルボン酸エステル(11)からエノールエーテル(12)への変
換はジアゾメタンもしくはそのアナログ（トリメチルシ
リルジアゾメタン等）、2,2 −ジメトキシプロパンとパ
ラトルエンスルホン酸、又はオルトギ酸エステルなど一
般的な水酸基への保護基導入試薬を作用させることによ
って円滑に進行する。シクロペンタノン環含有カルボン
酸エステル(11)もしくは１−アルコキシ−３−置換アル
キル−２−カルボアルコキシ−１−シクロペンテン化合
物(12)を溶媒中グアニジンまたはその塩と反応させるこ
とによって２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン環含
有アルカンカルボン酸のエステル（５，R¹＝OH) に変換
される。溶媒の種類、反応温度、時間は上述のR¹がアミ
ノ基の場合とほぼ同様である。

【００３４】また、中間体化合物ω−ハロゲノアルキル
基結合のサイクリックカルボン酸エステル(6) の合成は
以下の方法で行われる。サイクリックカルボン酸エステ
ル(6) において、R²が1,5 −インダンジイル基、ｎ＝２
である化合物（化合物(6a)）は以下の第１の合成法で合
成することができる。

【００３５】

【化１５】

【００３６】上記工程中、R⁵, Y は前記と同義であり、
R⁸はカルボキシル基の保護基を示す。有機溶媒 (アプロ
チック溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の炭化水素溶剤、
またはそれらの混液) 中、塩基(ｔ−ブトキシカリウム
／テトラヒドロフラン、水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム、フェニルリチウム、1,5 −ジアザビシクロ〔4.3.
0 〕ノン−５−エン（ＤＢＮ))の存在下にトリアルキル
ホスホノアセテート（トリメチルあるいはトリエチルホ
スホノアセテート等）を加えた混合液に、ケトン基を有
する６・５環カルボン酸エステル(13)をゆっくり加え、
室温または加温下に反応させるとα，β−不飽和カルボ
ン酸エステル(14)が生成する。カルボン酸エステル(13)
はAonoら, Chem.Pharm.Bull., 26, 2475-82(1978) 記載
の方法で得られる。またトリアルキルホスホノアセテー
トの代わりにトリフェニルホスフィンとハロゲノ酢酸エ
ステルからウイッテッヒ試薬を調製し、常法に従ったウ
イッテッヒ反応を行うことによってα, β−不飽和カル
ボン酸エステル(14)が得られる。６・５環を有するα,
β−不飽和カルボン酸エステル(14)は常圧または加圧下
で接触還元を行うことによって対応する飽和カルボン酸
エステル(15)となり、次いで常法に基づく脱エステル化
によって６・５環を有するカルボン酸(16)が得られる。
次いで、カルボキシル基の還元反応を行ない対応するア
ルコール(17a) に変換する。還元剤としては例えばボラ
ンまたはボランアナログ（例えばボラン−ジメチルスル
フィド、ボラン−テトラヒドロフラン、９−ボラビシク
ロ〔3.3.1 〕ノナン等) が、溶媒としては例えばテトラ
ヒドロフラン、エーテル等が使用できる。次に、アルコ
ール(17a) を塩基の存在下、メシル化またはトシル化な
どで代表されるスルホン酸エステル化を行ない、ついで
アプロチック溶媒中、加温下にアルカリ金属ハライドを
作用させハロゲン化するとω−ハロゲノアルキル基結合
のサイクリックカルボン酸エステル(6a)（化合物(6) に
おいてR²が1,5 −インダンジイル基、ｎ＝２であり、R⁵
およびY は前記と同義のもの)が得られる。

【００３７】サイクリックカルボン酸エステル(6) のう
ち、R²が1,5 −インダンジイル基、ｎ＝３〜４である化
合物(6b)〜(6c)は次に示す第２の合成法で合成できる。

【００３８】

【化１６】

【００３９】上記工程中、R⁵は前述と同義であり、R⁹は
保護基を示し、n'＝ｎ−１を示す。即ち、化合物(13)の
カルボニル基はウイッテッヒ反応によってエキソメチレ
ン基に変換され、化合物(18)が得られる。ウイッテッヒ
試薬は保護されたω−ヒドロキシアルキルハライドから
得られるトリフェニル（置換オキシアルキル）ホスホニ
ウム ハロゲニドを用いる。保護基としてはテトラハイ
ドロピラニル、ベンジル、置換シリル（例えば、ｔ−ブ
チルジメチルシリル）等があげられる。エキソメチレン
化合物(18)は常圧又は加圧下で接触還元を行うことによ
って対応する６・５環飽和カルボン酸エステル(19)が得
られる。次いで保護基R⁹の脱保護処理を行うことによっ
て化合物(17b) 及び(17c) を得ることができる。化合物
(17b) 及び(17c) は、上述の化合物(17a) の場合と同
様、ハロゲン化反応を行うことによって、それぞれω−
ハロゲノアルキル化合物(6b)〔化合物(6)において、R²
は1,5 −インダンジイル基、ｎ＝３、R⁵とY は前記と同
義）及び化合物(6c)〔化合物(6) において、R²は1,5 −
インダンジイル基、ｎ＝４、R⁵とYは前記と同義）に変
換される。

【００４０】２環性環状基を有するカルボン酸エステル
(6) のうち、R²が1,5 −インダンジイル基、ｎ＝３であ
る化合物(6b)は次に示す第３の方法でも合成できる。

【００４１】

【化１７】

【００４２】上記工程中、R⁵は前記と同義である。即
ち、化合物(13)のカルボニル基を〔２−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウ
ムブロマイドを用いるウイッテッヒ反応によってエキソ
メチレン基に変換し、エキソメチレン化合物(20)を得
る。化合物(20)を接触還元し、次いで酸処理し、アルデ
ヒド(21)とした後、NaBH₄ でアルコール(17b) へ導く。
化合物(17b) は、化合物(17a) の場合と同様、ハロゲン
化反応を行うことによって、ω−ハロゲノアルキル化合
物(6b)〔化合物(6) において、R²は1,5 −インダンジイ
ル基、ｎ＝３、R⁵とY は前記と同義〕に変換される。２
環性環状基を有するカルボン酸エステル(6) において、
R²が1,5 −インデンジイル基、ｎ＝２〜３である化合物
(6d),(6e) は、次の方法で合成できる。

【００４３】

【化１８】

【００４４】上記工程中、R⁵,Yは前述と同義であり、n"
＝ｎ−２を示す。即ち、化合物(13)に、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルといったエーテル系溶媒中ビニ
ルマグネシウムブロマイドもしくはアリルマグネシウム
ブロマイドを作用させることにより３級アルコール体(2
2a) 又は(22b) が得られる。得られた３級アルコール体
(22a) 又は(22b) を９−BBN でヒドロホウ素化した後、
NaOHおよび過酸化水素で酸化することにより１級アルコ
ール体(23a) 又は(23b) を得る。さらに、得られたアル
コール体(23a) 又は(23b) を硫酸、トシル酸などの酸で
処理し、３級のヒドロキシル基を脱離させ、インデン誘
導体(24a) 又は(24b) を得る。インデン誘導体(24a) 又
は(24b) は化合物(17a) →(6a)の場合と同様にハロゲン
化を行いω−ハロゲノアルキル化合物(6d)（化合物(6)
において、R²が1,5 −インデンジイル基、ｎ＝２、R⁵と
Y は前記と同義）、化合物(6e)（化合物(6) において、
R²が1,5 −インデンジイル基、ｎ＝３、R⁵とY は前記と
同義）に変換できる。

【００４５】インダンの２位にアルキル側鎖が結合する
化合物(6f)（化合物(6) において、R²が2,5 −インダン
ジイル基、ｎ＝１〜４、R⁵とY は前記と同義）は２−
（ω−ヒドロキシアルキル）インダン−５−カルボン酸
エステル(25)を出発原料にして上述の方法に基づいて得
ることができる。２−（ω−ヒドロキシアルキル）イン
ダン−５−カルボン酸エステル(25)は特開昭６１−２７
９６９号公報記載の方法で合成できる。

【００４６】

【化１９】

【００４７】また、一般式(6) において、ｎ＝０の場合
の化合物(6g) Y-R²-COOR⁵ （6g) （上記式中、R², R⁵, Y は前述と同義である。）を用い
れば、R²とシクロペンタン環が直接結合した化合物(8)
(ｎ＝０）が得られる。化合物(6g)としては、２−ハロ
ゲノインダン−５−カルボン酸エステル、Ｎが保護され
た２−ハロゲノインドリン−５−カルボン酸エステル等
が挙げられる。前者は２−ヒドロキシメチルインダン−
５−カルボン酸エステルから２−カルボキシ体を経て２
−ハロゲノ体に変換できる（J.Meekら, Organic Synthe
sis, V126(1973))。後者はインドリン−２−オン−５−
カルボン酸エステル(Nozaka Chem. Pharm. Bull., 36,
2259(1988)) を出発原料として合成できる。

【００４８】一方、２環性環状基を有するカルボン酸エ
ステル(6) において、R²が1,5 −インドールジイル基又
は1,5 −インドリンジイル基、ｎ＝２である化合物(6
h),(6i) は次の第１の合成法によって合成される。

【００４９】

【化２０】

【００５０】上記工程中、R⁵,Yは前述と同義であり、X
はハロゲン原子を示す。インドールカルボン酸エステル
(26)をジメチルホルムアミドなど非プロトン性溶媒中、
塩基の存在下にα−ハロゲノ酢酸エステルを作用させる
と、Ｎに酢酸エステル基が導入され、化合物(27)が得ら
れる。この反応で用いられる塩基としては、水素化ナト
リウム、水素化カリウムなどが、反応は室温もしくは室
温以下が好適である。化合物(27)は通常の方法でけん化
（メタノール等のアルコール溶媒中1N-NaOHによる。反
応は室温付近）すれば対応するカルボン酸(28)が得られ
る。化合物(28)をエーテル系溶媒中ボラン還元を行う
と、対応するアルコール化合物(29)が得られる。ボラン
試薬としてBH₃-THF 、BH₃-SMe₂などを用い、２〜６倍モ
ルの使用が好適である。温度は室温以下が望ましい。次
いでアルコール化合物(29)を酢酸など適当な溶媒中、Na
BH₄ やNaBH₃CN を作用させ還元することにより、Ｎ−ヒ
ドロキシエチルインドリンカルボン酸エステル(29') に
変換できる。インドリンカルボン酸エステル(26') につ
いても同様の反応を行うことによって、対応するカルボ
ン酸エステル(29') を得ることができる。

【００５１】Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルボン酸エス
テル体(29),(29')は、i)有機塩基の存在下、メタルスル
ホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドを室温
以下で反応させ、次いでアセトン２−ブタノンなどの溶
媒中、室温又は加熱下でハロゲン化ナトリウム、ハロゲ
ン化リチウム等のハロゲン化アルカリを作用させること
により、対応するＮ−（ハロゲノエチル）カルボン酸エ
ステル体(6h),(6i) が得られる。またハロゲン化はii)
トリフェニルホスフィン四塩化炭素等、四ハロゲノ炭素
（２〜４倍モル）を室温〜加温下に作用させ、溶媒とし
て四ハロゲノ炭素の兼用又はCH₂Cl₂、ＤＭＦ、ベンゼン
を用いる方法、iii)二臭化トリフェニルホスフィン又は
二ヨウ素化トリフェニルホスフィン〔化合物(29)に対し
小過剰）をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の中性溶媒中で
反応させる方法によっても円滑に達成できる。

【００５２】以上の方法によりヒドロキシエチル体(2
9),(29')から対応するハロゲノエチル体(6h)〔化合物
(6) において、R²は1,5 −インドールジイル基、R⁵とY
は前記と同義、ｎ＝２の場合〕、ハロゲノエチル体(6i)
〔化合物(6) において、R²は1,5−インドリンジイル
基、R⁵とY は前記と同義、ｎ＝２の場合〕が得られる。

【００５３】また、ハロゲノアルキル基をもつサイクリ
ックカルボン酸エステル(6) のうち、R²が1,5 −インド
ールジイル基又は1,5 −インドリンジイル基であり、ｎ
＝３又は４である化合物(6j)〜(6m)は次の第２の合成法
によって合成できる。

【００５４】

【化２１】

【００５５】上記工程中、R⁵, R⁹, X, Y, n'は前述と同
義である。インドールカルボン酸エステル(26), インド
リンカルボン酸エステル(26') にアルカリ金属メタルハ
イドライドの存在下、保護されたω−ヒドロキシアルキ
ルハライド(30)を作用させることにより、ω−位が保護
されたω−ヒドロキシアルキル化合物(31),(31')が得ら
れる。この場合、保護基としてはテトラハイドロピラニ
ル、ベンジル、置換シリル（例えば、１−ブチルジメチ
ルシリル）等があげられる。化合物(26)あるいは(26')
のＮ−（ω−ヒドロキシアルキル）置換体である化合物
(32),(32')は化合物(31),(31')の保護基R⁹の脱保護処理
によって得ることができる。ω−置換アルキルインドー
ルカルボン酸エステル化合物(31),(32) は、一般に適当
な溶媒中NaBH₄ やNaBH₃CN を用いる還元反応によって対
応のω−置換アルキルインドリンカルボン酸エステル(3
1'),(32') に変換できる。ω−ヒドロキシアルキル化合
物(32)あるいは(32') からω−ハロゲノアルキル化合物
(33)あるいは(33') への変換は上述のハロゲン化方法
（29→6h) に従って達成できる。

【００５６】以上の反応ルートによって２環性環状カル
ボン酸エステル(26),(26')から対応するハロゲノアルキ
ル体(33)〔化合物(6) において、R²は1,5 −インドール
ジイル基、R⁵とY は前記と同義、ｎ＝３の場合；(6j)、
ｎ＝４の場合；(6l)〕、ハロゲノアルキル体(33') 〔化
合物(6) において、R²は1,5 −インドリンジイル基、R⁵
とY は前記と同義、ｎ＝３の場合；(6k)、ｎ＝４の場
合；(6m)〕を合成することができる。

【００５７】以上のようにして合成される化合物(6) は
本発明の重要中間体である化合物(8) 或いは化合物(11)
の合成に使用される。

【００５８】カルボン酸エステル(5) において、R²がイ
ンドリンジイル基の場合（R¹, R⁵,n は前記と同義）、
インドリン環の脱水素によってインドール環に変換する
ことができる。脱水素は化合物(5) をa)アセトフェノン
などのケトン存在下における光照射、b)二酸化マンガン
などの酸化剤存在下における脱水素、c)エーテル系溶媒
中、Pd/CあるいはRuCl₂(PPh₃)₃などの金属触媒の存在下
で加熱する（Tsuji ら, J.Chem. Soc., Chem. Commun.,
1986, 1575)等の方法によって達成される。一方、R²が
インドールジイル基である場合、カルボン酸エステル
(5)(R¹, R⁵,n は前記と同義）は適当な溶媒中、NaBH₄
やNaBH₃CN を用いる還元反応によって対応するインドリ
ンカルボン酸エステル(5) （R²がインドリンジイル基、
R¹, R⁵ _, n は前記と同義）に変換できる。

【００５９】カルボン酸エステル(5) において、R²が1,
5 −インドールジイル基、ｎ＝２〜４である化合物は以
下の方法によっても合成できる。

【００６０】

【化２２】

【００６１】上記工程中、R¹, R⁵, R⁶, R⁹, X は前述と
同義である。即ち、化合物(34)は化合物(8) の合成方法
と同様な方法により、R⁹で保護されたω−ヒドロキシハ
ライド(30)を２−シアノシクロペンテン−１−オン(7)
と反応させることにより合成できる。低級アルキルエノ
ールエーテル（35) への変換は化合物(9) の合成法と同
様にして行う。次にエノールエーテル(35)をエタノール
中、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１級アルコ
ール体(36)を得る。アルコール体(36)を化合物(6) の合
成法と同様にしてハロゲン化を行いハライド(37)を得
る。次にハライド(37)とカリウムヒドリドで処理した５
−アルコキシカルボニル−インドールを反応させること
により化合物(38)を合成できる。さらに、化合物(38)
は、化合物(9) から化合物(5) への合成法と同様にして
グアニジンあるいはその塩を作用させることにより目的
の6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジ
ン化合物(5')を与える。

【００６２】本発明の化合物は有機酸または無機酸と製
薬的に許容しうる塩を生成する。塩生成に好適な酸の例
は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サ
ルチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等である。有機
酸塩又は無機酸塩は通常の方法で遊離塩基型のものに等
量の酸を加えることにより調製される。遊離塩基は有機
酸及び無機酸の塩を塩基で処理することにより再生しう
る。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、重
炭酸ナトリウムの水溶液がこの目的に好適である。ま
た、本発明の化合物は好適な塩基を一種以上の遊離カル
ボキシル基と反応させることにより薬学的に許容可能な
カルボン酸塩を生成する。好適な塩基はアルカリ金属の
水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及び相当する炭酸塩、ならびにアンモニア、
トリエチルアミン等のアルキルアミンのごとき窒素塩基
をふくむ。

【００６３】本発明化合物(1) について具体的に例示す
ると、たとえば、 ・Ｎ−｛１−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕インドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）エチル〕インドール−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）エチル〕インドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）プロピル〕インドール−５−カルボニル｝−Ｌ
−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）プロピル〕インドリン−５−カルボニル｝−Ｌ
−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インダン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕インダン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インデン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸・
Ｎ−｛１−〔３−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H
−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピ
ル〕インデン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）プロピル〕インダン−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）エチル〕インダン−５−カルボニル｝−Ｌ−グ
ルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）エチル〕インデン−５−カルボニル｝−Ｌ−グ
ルタミン酸 ・Ｎ−｛１−〔３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−6,
7 −ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５
−イル）プロピル〕インデン−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）インダン−
５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）インデン−
５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛２−〔(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）メチル〕イ
ンダン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛２−〔(2,4−ジアミノ−6,7 −ジシドロ−5H−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）メチル〕イ
ンデン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛２−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インダン−５−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロピ
ルインドリン−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）インドリン−
５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）インドール−
５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−5H−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロピ
ルインドール−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸 ・Ｎ−｛２−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕−１−メチルインドリン−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 ・Ｎ−｛２−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕−１−メチルインドール−５−カルボニル｝−Ｌ−
グルタミン酸 などが挙げられる。

【００６４】

【発明の効果】本発明化合物の効果を記述するため以下
の薬理実験例を示す。 実験例１ ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害
活性 測定方法は基本的にはD.K.Misra らの方法(Nature, 18
9, 39−42(1961)に準拠した。また、ＤＨＦＲはマウス
白血病細胞P388細胞より調製した。調製法はJ.M.Whi-te
ley らの方法(Arch.Biochem.Biophys., 150, 15−22(1
972)) に準拠した。方法はリン酸カリウム緩衝液 (pH7.
5 、75mM) 、メルカプトエタノール(7.5mM) 、NADPH(0.
25mM) からなる溶液に精製したＤＨＦＲ液を加えて全量
を0.75mlとする。これに本発明化合物の系列希釈液を各
々0.015ml 加え37℃で５分間の予備加温を行なう。次に
ジヒドロ葉酸の25μM 溶液0.015ml を加え、37℃で５分
間の反応を行なう。１分間あたりの339nm の吸光度の減
少を測定しテトラヒドロ葉酸の生成量を求め、対照液
（化合物は加えない）との比較のもとに、各化合物の50
％ＤＨＦＲ阻害濃度(IC₅₀)を算出する。結果を表１に示
す。

【００６５】

【表１】

【００６６】実験例２ 腫瘍細胞増殖阻害活性 腫瘍細胞はマウス白血病細胞P388細胞、マウス結腸癌細
胞Colon26 細胞、ヒト鼻咽空癌細胞KB細胞を用いた。RP
MI−1640培地（10％牛胎児血清) に調整された上記各癌
細胞液をピペットを使い、一定量ずつ96穴マイクロプレ
ートに入れる。これらを５％CO₂ 含有の炭酸ガス培養器
に入れ、37℃、１日培養する。本発明化合物をＤＭＳＯ
で溶解後、培養液を加え系列希釈液を調製する。これら
の液を培養細胞の入った各穴に一定量ずつ加えた後、37
℃で３日間培養する。生細胞をＭＴＴ法で測定し、50％
細胞増殖抑制濃度(IC₅₀)を求める。測定方法はM.C.Alle
yらによる方法(Cancer Research, 48, 589 −601(198
8))に準拠した。結果を表２に示す。

【００６７】

【表２】

【００６８】上記実験例によって本発明化合物はジヒド
ロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害作用を有し、マウス白
血病細胞P388、マウス結腸癌細胞Colon26 、ヒト類表皮
癌細胞KB等に明確な増殖阻害を示す。さらに、白血病細
胞あるいはある種の固形腫瘍細胞を皮下移植されたマウ
スに対し延命作用または腫瘍組織の増殖抑制作用等の治
療効果をもたらし、本発明化合物はヒト腫瘍の治療また
は維持療法に利用価値があると期待できる。従来ＭＴＸ
で治療されてきた絨毛癌、白血病、女性胸部の腺癌、頭
頸部表皮癌、偏平上皮又は小細胞肺癌および各種リンパ
肉腫をはじめとする腫瘍について治療または維持療法の
ため単独又は他抗腫瘍剤との組み合わせで使用すること
ができる。

【００６９】本発明化合物は、そのまま又は薬理学的に
許容可能なカルボン酸塩又は酸付加塩の形態にて経口投
与もしくは非経口投与により投与される。投与量は病状
の程度；患者の体重、年令、性別、感受性差；投与方法
（ルート）、投与間隔（スケジュール）；有効成分の種
類；医薬製剤の種類、性質等によって異なり、特に限定
されない。しかし、通常１日あたりの投薬量は60kg (1.
62m²／man) の体重の被験者にたいし１mg〜300mg ／ma
n 、好ましくは10mg〜150mg ／man であり１日１回の連
投、または週１〜３回の間欠投与が行なわれる。

【００７０】本発明化合物の経口治療投与に適した形態
としては錠剤、バッカル剤、カプセル、けん濁液、シロ
ップ、トローチがある。活性化合物の賦形剤に対する各
製剤中の比率（％）は投薬単位の約0.5 〜50％の重量で
あることが便利である。このような活性化合物の量は好
適な投薬量がえられるような量である。錠剤、カプセ
ル、トローチ等はトラガントゴム、アラビアゴム、澱
粉、ゼラチン、のごとき結合剤；リン酸二カルシウム、
各種澱粉、アルギン酸、ステアリン酸等の賦形薬、崩壊
剤、滑剤が添加されてもよい。錠剤、カプセル等は被覆
剤としてメチルセルロース、シェラック、砂糖等で被覆
されてもよい。本発明化合物の非経口治療投与に適した
形態としては注射剤、分散液、乳化液等がある。活性化
合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロースのごとき界
面活性剤と混合して水中で調製される。注射剤は無菌の
水性溶液または分散液、および注射溶液の用時調製用−
無菌粉末を含む。担体は水、エタノール、グリセロー
ル、ポリオールそれらの混合物および植物油を含む溶媒
であってもよい。分散液はグリセロール、液体ポリエチ
レングリコール及びそれらの混合物を含む水中および油
中で調製される。注射溶液の用時調製用−無菌粉末の好
ましい調製方法は滅菌濾過された溶液について減圧濃縮
乾燥または凍結乾燥を行ない所望の活性成分とする方法
である。

【００７１】

【実施例】次に製造例および実施例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明は以下の製造例及び実施
例に限定されるものではない。

【００７２】製造例１インドール−５−カルボン酸 エチルエステル インドール−５−カルボン酸(25g, 0.155mol) 、炭酸水
素ナトリウム(52.1g,0.621mol) およびヨードエタン(9
6.8g, Ca50ml, 0.621mol) を無水ＤＭＦ250 mlに溶解
し、窒素雰囲気下６０℃オイルバス中、12時間攪拌し
た。ＤＭＦを減圧下約200ml 留去すると固体となった。
ここにジエチルエーテル500ml 、水250ml を加え攪拌し
溶解させた。水層を更にジエチルエーテル(250ml×２）
で抽出した。有機層を合わせて食塩水(200ml×３）で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると目
的物がほぼ白色の固体(29g, 0.153mol) で得られた。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.42(3H,
t,J=7.2Hz), 4.40(2H,q,J=7.2Hz), 6.64-6.68(1H,m),
7.28(1H,t,J=2.8Hz), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 7.92(1H,d
d,J=8.4Hz,1.6Hz), 8.43(1H,d,J=1.6Hz), 8.40-8.60(1
H,br) 製造例２１−エトキシカルボニルメチルインドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル 水素化ナトリウムmin.60％ mineral oil disp. (6.4g,
Ca.0.161mol)を窒素雰囲気下無水ヘキサン（20ml×３）
で洗浄した後、無水ＤＭＦ100ml に懸濁しＮａＣｌ−氷
浴中攪拌した。ここにインドール−５−カルボン酸 エ
チルエステル（２９ｇ，０．１５３ｍｏｌ）の無水ＤＭ
Ｆ 200ml溶液を45分かけて滴下した。更に45分氷浴中で
攪拌した後、ブロモ酢酸 エチルエステル(26.9g, Ca.1
8ml, 0.161mol)の無水ＤＭＦ100ml 溶液を45分かけて滴
下し、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、
残渣に酢酸エチル500ml 、水150ml を加え分液ロートに
移して抽出した。水層を更に酢酸エチル(100ml×２）で
抽出した。有機層を合わせて食塩水(150ml×３）で洗
浄、硫酸マグネシムで乾燥した後溶媒を留去すると目的
物（純度95％以上, 37.4g, 0.136mol)が得られた。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.25(3H,
t,J=7.2Hz), 1.41(3H,t,J=7.2Hz), 4.22(2H,q,J=7.2H
z), 4.39(2H,q,J=7.2Hz), 4.86(2H,S), 6.66(1H,dd,J=
3.2,0.8Hz), 7.15(1H,d,J=3.2Hz),7.25(1H,d,J=8.8Hz),
7.94(1H,dd,J=8.8,1.6Hz), 8.40(1H,dd,J=1.6,0.8Hz) 製造例３（５−エトキシカルボニルインドール−１−イル）酢酸 １−エトキシカルボニルメチルインドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル（純度95％以上, 37.4g, 0.136mo
l)をエタノール250ml に溶解し氷浴中にて攪拌した。こ
こに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液150ml を約30分かけて滴
下した後、室温にて更に２時間攪拌した。40℃以下でエ
タノールを留去し、残った水溶液に水を更に350ml 加え
た。これを分液ロートに移して、酢酸エチル(100ml×
３）で抽出し原料に混入していたインドール−５−カル
ボン酸 エチルエステルを除いた。水層をマイヤーに移
し、酢酸エチル 500mlを加え激しく攪拌しつつ１Ｎ塩酸
150mlを加えた（生じた白濁、白沈は酢酸エチルに溶解
した）。水層を更に酢酸エチル(100ml×３）で抽出し、
有機層を合わせて食塩水(150ml×３）で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を留去すると目的物がほぼ白
色の固体（33g, 0.133mol)で得られた。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.41(3H,
t,J=7.2Hz), 4.39(2H,q,J=7.2Hz), 4.92(2H,S), 6.67(1
H,d,J=3.2Hz), 7.14(1H,d,J=3.2Hz), 7.25(1H,d,J=8.8H
z), 7.95(1H,dd,J=8.8,1.6Hz), 8.41(1H,d,J=1.6Hz) 製造例４１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル （５−エトキシカルボニルインドール−１−イル）酢酸
（33g, 0.133mol)を無水ＴＨＦ 200mlに溶解し、窒素雰
囲気下氷浴中攪拌した。ここにボラン−ＴＨＦ錯体1.0M
のＴＨＦ400ml 溶液を約40分かけて滴下した後、氷浴を
はずして室温で30分攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確
認したら、再び氷冷しメタノール 100mlを約20分かけて
滴下し過剰のボランを分解した。溶媒を留去した後、残
渣をジエチルエーテル500ml に溶解し、食塩水(100ml×
３）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム( 溶出液
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１) で精製し
た。目的物のフラクションを濃縮すると白黄色の固体(3
0g, 0.129mol) が得られた。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.42(3H,
t,J=7.2Hz), 1.50-1.70(1H,br), 3.95-4.05(2H,m), 4.3
2(2H,t,J=5.2Hz), 4.39(2H,q,J=7.2Hz), 6.62(1H,dd,J=
3.2,0.8Hz),7.23(1H,d,3.2Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.9
2(1H,dd,J=8.8,1.6Hz), 8.41(1H,dd,J=1.6,0.8Hz) 製造例５１−（２−ヨードエチル）インドール−５−カルボン酸
エチルエステル １−（２−ヒドロキシエチル）インドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル（30g, 0.129mol)およびトリエチ
ルアミン(19.4g, 0.192mol) を塩化メチレン400 mlに溶
解し氷冷下攪拌した。ここにメタンスルホニルクロライ
ド（19g, 0.166mol)を塩化メチレン100ml に溶解したも
のを約30分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。１／
２Ｍ亜硫酸水素ナトリウム300ml を加え反応を停止し
た。水層を塩化メチレンで更に抽出した。有機層を合わ
せて、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を留去するとメシル体が得られた。得られたメシル体
とヨウ化ナトリウム(28g, 0.192mol）をアセトン500ml
に溶解し40〜60℃で約６時間加熱攪拌した。反応液を冷
却し生じた白沈を濾去した。濾液を濃縮し得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製し目的物（14.7g, 0.857mmo
l) を得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.42(3H,
t,J=7.2Hz), 3.46(2H,t,J=7.6Hz), 4.40(2H,q,J=7.2H
z), 4.54(2H,t,J=7.6Hz), 6.63(1H,dd,J=3.2,0.8Hz),
7.19(1H,d,J=3.2Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.95(1H,d
d,J=8.8,1.6Hz), 8.41(1H,dd,J=1.6,0.8Hz) 製造例６１−〔２−（２−シアノ−３−メトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−イル）エチル〕インドール−５−カルボン
酸 エチルエステル １−（２−ヨードエチル）インドール−５−カルボン酸
エチルエステル(14.7g, 0.857mmol)をベンゼン350ml
に溶解し還流した。ここに２−シアノ−２−シクロペン
テン−１−オン(9.2g, 85.7mmol)のベンゼン100ml 溶液
とトリブチルチンハイドライド(18.8g, 17.3ml) 及びAI
BN（0.35g, 2.1mmol) のベンゼン100ml溶液をそれぞれ
約１時間かけて滴下した。更に15分還流した後、溶媒を
留去し残渣をジエチルエーテル500ml に溶解した。これ
をフッ化ナトリウム水溶液で洗浄し生じた白沈を濾去し
た。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
で精製し、１−〔２−（２−シアノ−１−シクロペンテ
ノン−３−イル）エチル〕インドール−５−カルボン酸
エチルエステルが得られた。これをメタノール：アセ
トニトリル＝１：１混液50mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン存在下、Ca.10 ％トリメチルシリ
ルジアゾメタン−ヘキサン溶液を加え室温で約２時間攪
拌した。酢酸を加えて反応を停止し、溶媒を留去した。
残渣をジエチルエーテル200ml に溶解し食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムで精製し、１−〔２−（２−
シアノ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−イ
ル）エチル〕インドール−５−カルボン酸 エチルエス
テル（0.43g, 1.27mmol)を得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.42(3H,
t,J=7.2Hz), 1.54-1.70(1H,m), 1.86-1.98(1H,m), 1.99
-2.10(1H,m),2.23-2.54(1H,m), 2.42-2.49(2H,m), 2.80
-2.92(1H,m), 4.04(3H,s),4.27(2H,t,J=7.2Hz), 4.40(2
H,q,J=7.2Hz), 6.61(1H,dd,J=3.2,0.8Hz),7.19(1H,d,J=
3.2Hz), 7.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.93(1H,dd,J=8.4,1.6H
z),8.40(1H,d,J=1.6Hz) ＩＲ v=2202,1713,1627 cm^-1 製造例７１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−５−カルボ
ン酸 エチルエステル １−（２−ヒドロキシエチル）インドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル（22.2g, 95mmol)を氷酢酸500 ml
に溶解し、室温攪拌下水素化シアノホウ素ナトリウム
（36g, 0.573mol)を加え、３時間攪拌した。酢酸を留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解しアンモニア水、食塩水で
洗った後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムにて精製し目的物（21.8g, 92.7mmol)
を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.36(3H,
t,J=7.2Hz), 1.80-1.90(1H,br), 3.04(2H,t,J=8.4Hz),
3.34(2H,t,J=5.4Hz), 3.57(2H,t,J=8.4Hz), 3.80-3.87
(2H,br), 4.31(2H,q,J=7.2Hz),6.45(1H,d,J=8.4Hz), 7.
72(1H,d,J=1.2Hz), 7.82(1H,dd,J=8.4,1.2Hz) 製造例８１−（２−ヨードエチル）インドリン−５−カルボン酸
エチルエステル 製造例７で得られたアルコール体（21.8g, 92.7mmol)を
出発原料とし製造例５と同様の方法で目的物（31g, 89.
9mmol)を得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：１．３６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．０６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）， ３．５４−３．６２（４Ｈ，ｍ），
４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４，１．２Ｈｚ） 製造例９１−〔２−（２−シアノ−３−メトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−イル）エチル〕インドリン−５−カルボン
酸 エチルエステル 製造例８で得られたヨード体（24.2g, 70mmol)を出発原
料とし、製造例６と同様の方法で目的物(6.8g, 20mmol)
を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.36(3H,
t,J=7.2Hz), 1.54-1.68(2H,m), 2.02-2.23(2H,m), 2.48
-2.54(2H,m), 2.92-3.04(1H,m), 3.02(2H,t,J=8.8Hz),
3.17-3.33(2H,m), 3.44-3.60(2H,m), 4.05(3H,s), 4.30
(2H,q,J=7.2Hz), 6.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.70(1H,d,J=1.
2Hz), 7.81(1H,dd,J=8.4,1.2Hz) 製造例１０２−（２−シアノ−３−メトキシ−２−シクロペンテン
−１−イル）−１−プロピルインドリン−５−カルボン
酸 エチルエステル １−（３−ヨウ化プロピル）インドリン−５−カルボン
酸 エチルエステル(22.5g, 71.0mmol) を無水ベンゼン
に溶解し、加熱還流下で２−シアノ−シクロペンテン−
１−オン(18.0g, 177mmol)の無水ベンゼン溶液ならびに
触媒量のアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及び水素
化トリブチルスズ(29ml, 108mmol) の無水ベンゼン溶液
を同時に約１時間かけて滴下した。反応終了後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、２−（２−シアノ−１シクロペンテノン−３
−イル）−１−プロピルインドリン−５−カルボン酸
エチルエステルを得た。このものとＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(1ml) をメタノール−アセトニトリル
（１：10）混液に溶解し、これに10重量％のトリメチル
シリルジアゾメタンを加え、室温で４時間攪拌した。反
応溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製すると、目的物が得られた(3.5
g)。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：0.90(3H,
t,J=7.3Hz), 1.34(3H,t,J=7.1Hz), 1.50-1.75(4H,m),1.
79-1.89(1H,m), 2.46-2.52(1H,m), 2.69(1H,dd,J=7.2,1
6.6Hz),3.04-3.26(2H,m), 3.42-3.48(1H,m), 4.03(3H,
s), 4.20-4.26(1H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz), 6.29(1H,d,
J=8.4Hz), 7.64(1H,s),7.78(1H,dd,J=1.5,8.2Hz) 製造例１１３−（２−シアノ−３−メトキシ−２−シクロペンテン
−１−イル）プロピルベンゾエイト ブロモプロピルベンゾエイト (17ｇ）及びシアノシクロ
ペンテノン（15ｇ）とをラジカルカップリングさせシア
ノケトン体とした。更にそのものを TMSジアゾメタンで
処理して目的とするエノールエーテル体を2.9 ｇ得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.44-2.18
(6H,m,5-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂OBz),2.46-2.52(2H,m,4-H₂),2.8
9-2.98(1H,m,1-H),4.05(3H,s,-OMe),4.32-4.37(2H,m,-C
H₂CH₂C H₂ OBz),7.42-7.47(2H,m,ArH),7.54-7.58(1H,m,A
rH),8.03-8.06(2H,m,ArH) 製造例１２２−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロパン−１−イ
ル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン 製造例１１で得られたベンゾエイト体(2.9ｇ）をエタノ
ール（80ml）に溶解し、１Ｎ NaOH 水溶液（20ml）を加
え室温で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽
出し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。溶媒（酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン：１−１）で溶出し、目的とする１級アルコ
ール体を1.52ｇ（収率84％）で得た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.36-2.16
(6H,m,5-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂OH),2.45-2.51(2H,m,4-H₂),2.86
-2.94(1H,m,1-H),3.65-3.71(2H,m,-CH₂CH₂CH₂ OH),4.05
(3H,s,-OMe) 製造例１３２−シアノ−１−（３−ブロムプロパン−１−イル）−
３−メトキシ−２−シクロペンテン 製造例１２で得られた１級アルコール体(1.52 ｇ）を、
LiBrを用いてハライドへ変換し、目的物を1.8 ｇ（収率
89％）得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.45-2.15
(6H,m,5-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂Br),2.46-2.51(2H,m,4-H₂),2.85
-2.93(1H,m,1-H),3.36-3.47(2H,m,-CH₂CH₂CH₂ Br),4.05
(3H,s,-OMe) 製造例１４１−〔３−（２−シアノ−３−メトキシ−２−シクロペ
ンテン−１−イル）プロピル〕インドール−５−カルボ
ン酸 エチルエステル KH (0.23ｇ, 35重量％の鉱油分散液）のＴＨＦ（10ml）
懸濁液に氷冷攪拌下、インドール−５−カルボン酸 エ
チルエステル (0.76ｇ）のＴＨＦ（２ml）溶液を滴下し
た。氷冷下、攪拌し、KHが溶解した後、氷冷攪拌下、製
造例１３で得られたブロミド体(0.5ｇ）のＴＨＦ（２m
l）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。溶媒（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン：１−８）で溶出し、目的とするＮ−アル
キルインドールを0.43ｇ（収率61％）得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.28-2.10
(9H,m,5-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂N,-CO₂CH₂CH₃ ),2.40-2.45(2H,m,
4-H₂),4.02(3H,s,-OMe),4.37(2H,q,-CH₂CH₂CH₂ N),4.39
(2H,q,-CO₂CH₂ CH₃),6.59(1H,d,J=3.6Hz,インドール3-
H),7.16(1H,d,J=3.6Hz, インドール2-H),7.34(1H,d,J=
8.4Hz,インドール7-H),7.92(1H,dd,J=1.6,8.4Hz,インド
ール8-H),8.39(1H,d,J=1.6Hz, インドール4-H) 実施例１１−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕イ
ンドール−５−カルボン酸 エチルエステル

【００８７】

【化２３】

【００８８】製造例６で得られた１−〔２−（２−シア
ノ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−イル）エ
チル〕インドール−５−カルボン酸 エチルエステル
(0.43g, 1.27mmol) および炭酸グアニジン(1.14g, 6.34
mmol）をエタノール25mlに加えオートクレーブにて160
℃で約14時間加熱攪拌した。沈澱物を濾去しエタノール
で洗った。濾液、洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製し、１−〔２−（2,4 −ジア
ミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリ
ミジン−５−イル）エチル〕インドール−５−カルボン
酸 エチルエステル（0.37g, 1.0mmol) を得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.42(3H,
t,J=7.2Hz), 1.79-1.93(2H,m), 2.16-2.28(2H,m), 2.67
(1H,ddd,J=17.6,5.6,3.6Hz), 2.78-2.91(2H,m), 4.13-
4.35(2H,m), 4.32(2H,br-s),4.40(2H,q,J=7.2Hz), 4.72
(2H,br-s), 6.62(1H,dd,J=2.8,0.4Hz), 7.16(1H,d,J=2.
8Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.93(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),
8.41(1H,dd,J=1.6,0.4Hz) 実施例２１−〔２−（2,4 ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕イン
ドール−５−カルボン酸

【００９０】

【化２４】

【００９１】実施例１で得られたエステル体（0.33g,
0.9mmol) をエタノール：ＴＨＦ＝１：１混液30mlに溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム５mlを加え窒素雰囲気下約
４時間加熱攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて中
和した後、有機溶媒を減圧下留去した。生じた白沈を濾
取し少量の蒸留水で洗い、P₂O₅存在下デシケターで乾燥
し目的物（0.28g, 0.83mmol)を得た。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：1.58-1.
74(2H,m), 1.88-2.10(2H,m), 2.32-2.44(1H,m), 2.56-
2.70(1H,m),2.99-3.09(1H,m), 4.20(2H,t,J=8.0Hz), 5.
60-5.80(2H,br), 6.11(2H,br-s),6.54(1H,d,J=3.2Hz),
7.46(1H,d,J=3.2Hz), 7.56(1H,d,J=8.8Hz), 7.72(1H,d
d,J=8.8,1.6Hz), 8.18(1H,d,J=1.6Hz) 実施例３Ｎ−〔１−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インドール−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸

【００９３】

【化２５】

【００９４】実施例２で得られたカルボン酸（0.27g,
0.8mmol) を無水ＤＭＦ40mlに溶解し氷冷下攪拌した。
ここにＬ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩（0.96g, 4mmo
l) を加え、ＤＰＰＡ(1.1g, 4mmol) 、次いでトリエチ
ルアミン（0.81g, 8mmol) を滴下した。氷浴中更に30分
攪拌した後、室温で約３時間攪拌した。沈澱物を濾去
し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
で精製した。得られたジエチルエステル化合物をエタノ
ール20mlに溶解し、これに１Ｎ水酸化ナトリウム５mlを
加えて室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて中和し
た後、エタノールを留去し残渣をシリカゲルカラム（展
開液 クロロホルム：メタノール：酢酸＝10：１：１〜
５：１：１）で精製した。希アルカリ溶解−希塩酸添加
による再沈澱操作により白色粉末の目的物（0.14g, 0.3
mmol) を得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：1.60-1.
75(2H,m), 1.90-2.12(4H,m), 2.36(2H,t,J=7.6Hz), 2.3
0-2.47(1H,m), 2.52-2.70(1H,m), 3.02-3.12(1H,m), 4.
23(2H,t,J=7.6Hz), 4.35-4.44(1H,m), 5.80-5.98(2H,b
r), 6.24-6.40(2H,br), 6.54(1H,d,J=3.2Hz), 7.47(1H,
d,J=3.2Hz), 7.53-7.60(1H,m), 7.65-7.71(1H,m), 8.15
(1H,d,J=1.6Hz),8.38(1H,d,J=7.2Hz) 実施例４１−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕イ
ンドリン−５−カルボン酸 エチルエステル

【００９６】

【化２６】

【００９７】製造例９で得られたシクロペンテン誘導体
（6.8g, 20mmol) を出発原料とし実施例１と同様の方法
で対応する目的物（5.3g, 14.4mmol) を得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ(ppm) ：1.36(3H,
t,J=7.2Hz), 1.75-1.93(3H,m), 2.20-2.33(1H,m), 2.64
(1H,ddd,J=17.2,9.6,2.4Hz), 2.84-2.95(1H,m), 2.95-
3.08(1H,m), 3.03(2H,t,J=8.4Hz), 3.12-3.22(1H,m),
3.25-3.39(2H,m), 3.58-3.66(1H,m), 4.32(2H,q,J=7.2H
z), 4.71(2H,br-s), 4.80(2H,q,J=7.2Hz), 6.45(1H,d,J
=8.0Hz), 7.74(1H,d,J=1.2Hz), 7.82(1H,dd,J=8.0,1.2H
z) 実施例５１−〔２−（2,4 ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕イン
ドリン−５−カルボン酸

【００９９】

【化２７】

【０１００】実施例４で得られたエステル体（4.3g, 1
1.7mmol) を出発原料とし実施例２と同様の方法で対応
する目的物（3.3g, 9.7mmol)を得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：1.37-1.
50(1H,m), 1.70-1.86(2H,m), 1.94-2.06(1H,m), 2.39(1
H,ddd,J=16.8,9.6,2.8Hz), 2.58-2.70(1H,m), 2.89(2H,
t,J=8.4Hz), 2.94-3.02(1H,m), 3.06-3.23(2H,m), 3.36
-3.50(2H,m), 5.62(1H,br-s), 5.64(1H,br-s),6.06(2H,
br-s),6.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.49(1H,d,J=1.2Hz), 7.60
(1H,dd,J=8.4,1.2Hz) 実施例６Ｎ−〔１−〔２−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチ
ル〕インドリン−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸

【０１０２】

【化２８】

【０１０３】実施例５で得られたカルボン酸（1.6g, 4.
7mmol)を出発原料とし実施例３と同様の方法で対応する
目的物（0.86g, 1.7mmol) を得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：1.38-1.
52(1H,m), 1.73-2.10(5H,m), 2.30(2H,t,J=7.2Hz), 2.3
7-2.48(1H,m), 2.61-2.74(1H,m), 2.90(2H,t,J=7.6Hz),
2.95-3.05(1H,m), 3.05-3.24(2H,m), 3.35-3.50(2H,
m), 4.26-4.35(1H,m), 5.80-6.00(2H,br), 6.20-6.40
(2H,br), 6.45(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.53(1H,s), 7.57
(1H,d,J=8.4Hz),8.06(1H,d,J=6.8Hz) 実施例７２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロピルイン
ドリン−５−カルボン酸 エチルエステル

【０１０５】

【化２９】

【０１０６】製造例１０で得られた２−（２−シアノ−
３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−イル）−１−
プロピルインドリン−５−カルボン酸 エチルエステル
(3.1g, 8.7mmol) と炭酸グアニジン(4.7g, 26mmol)とを
エタノールと混合し、窒素雰囲気下、耐圧容器に入れ、
攪拌下に 165℃で21時間加熱攪拌した。反応液を放冷
し、沈澱物を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製すると目的物が得
られた（収量640mg)。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：0.85(3H
×0.5,t,J=7.3Hz), 0.92(3H×0.5,t,J=7.3Hz),1.25(3H,
t,J=7.1Hz), 1.49-1.58(1H,m), 1.61-1.72(2H,m),1.79-
1.90(1H,m), 2.34(1H,dd,J=7.5,16.8Hz), 2.40-2.61(2
H,m),2.67(1H,dd,J=10.4,16.8Hz), 3.11-3.19(1H,m),
3.37-3.45(1H,m),3.57-3.62(1H,m), 4.18(2H,q,J=7.1H
z), 4.39(1H,ddd,J=4.1,7.8,10.1Hz),5.75(2H,br-s),
6.18(1H,br-s), 6.37(1H,d,J=8.4Hz), 6.58(1H,br-s),
7.43(1H,d,J=1.1Hz), 7.62(1H,dd,J=1.6,8.2Hz) 実施例８２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロピルイン
ドリン−５−カルボン酸

【０１０８】

【化３０】

【０１０９】実施例７で得られた２−(2,4−ジアミノ−
6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン
−５−イル）−１−プロピルインドリン−５−カルボン
酸エチルエステルをエタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液(4ml) を加え、５時間加熱還流した。反
応液を濃縮してエタノールを除いた後、１Ｎ塩酸を加え
中和することで、目的物を沈澱として得た（収量540m
g)。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：0.90(3
H,t,J=7.3Hz), 1.45-1.67(2H,m), 1.73-1.80(1H,m),1.8
7-1.98(1H,m), 2.34(1H,dd,J=8.1,16.8Hz), 2.54-2.61
(1H,m),2.63-2.74(2H,m), 3.06-3.14(1H,m), 3.31-3.42
(1H,m), 3.60-3.64(1H,m),4.32-4.38(1H,m), 6.35(1H,
d,J=8.4Hz), 6.63(2H,br-s), 7.10(2H,br-s),7.40(1H,
s), 7.59(1H,dd,J=1.5,8.2Hz) 実施例９Ｎ−〔２−(2,4−ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）−１−プロピ
ルインドリン−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸

【０１１１】

【化３１】

【０１１２】実施例８で得られた２−(2,4−ジアミノ−
6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン
−５−イル）−１−プロピルインドリン−５−カルボン
酸(510mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解さ
せ、氷冷下、グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩(1.0
g, 4.2mmol) と、アジ化ジフェニルリン酸(0.8ml, 3.7m
mol)と、トリエチルアミン(1.4ml, 10mmol) を加えた。
そのまま、室温で終夜攪拌した後、溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これ
をエタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(4
ml) を加え、終夜攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸によって
中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製することで目的物を得た（収量150mg)。

【０１１３】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ(ppm) ：0.9(3H,
t,J=7Hz), 1.4-2.0(8H,m), 2.1-2.7(4H,m), 3.1-3.6(3
H,m),3.9-4.4(2H,m), 5.7(2H,br-s), 6.1(2H,br-s), 6.
3(1H,d,J=8Hz),7.3(1H,s), 7.5(1H,d,J=8Hz), 7.6(1H,b
r-s) 実施例１０１−〔３−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕
インドール−５−カルボン酸 エチルエステル

【０１１４】

【化３２】

【０１１５】製造例１４で得られた１−〔３−（２−シ
アノ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−イル）
プロピル〕インドール−５−カルボン酸 エチルエステ
ル(1.0g)および炭酸グアニジン(2.6g ）をエタノール
（50ml）に加えオートクレーブにて150 ℃で約24時間加
熱攪拌した。沈澱物を濾去しエタノールで洗った。濾
液、洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムで精製し、１−〔３−（2,4 −ジアミノ−6,7 −
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−
イル）プロピル〕インドール−５−カルボン酸 エチル
エステル（0.77g)を得た。

【０１１６】¹Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD) δ(ppm) ：1.25-2.26
(9H,m,6-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂N,-CO₂CH₂CH₃ ),2.62-2.86(2H,m,
7-H₂),3.01-3.09(1H,m,5-H),4.23(2H,dt,J=1.6,6.8Hz,-
CH₂CH₂C H₂ N),4.35(2H,q,-CO₂CH₂ CH₃),6.56-6.58(1H,m,
インドール3-H),7.32(1H,d,J=3.2Hz,インドール2-H),7.
45(1H,d,J=8.4Hz, インドール7-H),7.83(1H,dd,J=1.6,
8.4Hz,インドール6-H),8.29-8.30(1H,m,インドール4-H) 実施例１１１−〔３−（2,4 ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロピル〕イ
ンドール−５−カルボン酸

【０１１７】

【化３３】

【０１１８】実施例１０で得られたエステル体をエタノ
ール：ＴＨＦ＝１：１混液20mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム４mlを加え窒素雰囲気下約４時間加熱攪拌し
た。反応終了後、１Ｎ塩酸を加えて中和した後、有機溶
媒を減圧下留去した。生じた白沈を濾取し少量の蒸留水
で洗い、P₂O₅存在下デシケーターで乾燥し目的物（0.54
g)を得た。

【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD) δ(ppm) ：1.26-2.28
(6H,m,6-H₂,-CH₂ CH₂ CH₂N),2.64-2.89(2H,m,7-H₂),3.05-
3.11(1H,m,5-H),4.24(2H,dt,J=2.4,6.4Hz,-CH₂CH₂CH
₂ N),6.57(1H,d,J=3.2,インドール3-H),7.31(1H,d,J=3.2
Hz, インドール2-H),7.45(1H,d,J=8.4Hz,インドール7-
H),7.84(1H,dd,J=1.6,8.4Hz,インドール6-H),8.3(1H,d,
J=1.6Hz,インドール4-H) 実施例１２Ｎ−〔１−〔３−（2,4 −ジアミノ−6,7 −ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン−５−イル）プロ
ピル〕インドール−５−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン
酸

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】実施例１１で得られたカルボン酸を無水Ｄ
ＭＦ40mlに溶解し氷冷下攪拌した。ここにＬ−グルタミ
ン酸ジエチル塩酸塩を加え、ＤＰＰＡ、次いでトリエチ
ルアミンを滴下した。氷浴中更に30分攪拌した後、室温
で約３時間攪拌した。沈澱物を濾去し、濾液を濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製した。得ら
れたジエチルエステル化合物をエタノール20mlに溶解
し、これに１Ｎ水酸化ナトリウム５mlを加えて室温で３
時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて中和した後、エタノー
ルを留去し残渣をシリカゲルカラムで精製した。希アル
カリ溶解−希塩酸添加による再沈澱操作により白色粉末
の目的物（0.13g)を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 紀藤 恭輔 茨城県つくば市東光台１丁目10番地の８ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/70 A61K 31/517 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 〔式中、R¹は水酸基またはアミノ基を示す。R²は置換基
   を有していてもよいインドリンジイル基、インドールジ
   イル基、インダンジイル基またはインデンジイル基を示
   す。n は０〜４の整数を示す。〕で表わされる6,7 −ジ
   ヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体また
   はその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式(2) 【化２】 〔式中、R¹は水酸基またはアミノ基を示す。R²は置換基
   を有していてもよいインドリンジイル基、インドールジ
   イル基、インダンジイル基またはインデンジイル基を示
   す。n は０〜４の整数を示す。〕で表わされる化合物ま
   たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と、一般
   式（３） 【化３】 〔式中、Ｒ^３およびR⁴は同一または異なるカルボキシル
   基の保護基を示す〕で表される化合物とを縮合させて、
   一般式(4) 【化４】 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴およびn は前記と同義であ
   る。〕で表されるカルボン酸エステル体を得、ついで、
   このエステル体を酸またはアルカリの存在下に加水分解
   するか、あるいは接触還元を含む水素化分解によって遊
   離のカルボン酸誘導体を得ることを特徴とする請求項１
   記載の一般式(1) で表される6,7 −ジヒドロ−5H−ペン
   タ〔ｄ〕ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
   れる塩の製造法。
3. 【請求項３】 一般式(5) 【化５】 〔式中、R¹は水酸基またはアミノ基を示す。R²は置換基
   を有していてもよいインドリンジイル基、インドールジ
   イル基、インダンジイル基またはインデンジイル基を示
   す。n は０〜４の整数を示す。−COOR⁵ は保護基でエス
   テル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表
   される化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の6,7 −ジヒドロ−5H−
   シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体またはその薬理学
   的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。