TW202302590A

TW202302590A - Etv之抗病毒前藥及其調配物

Info

Publication number: TW202302590A
Application number: TW111109678A
Authority: TW
Inventors: 亞納伯Ｋ查特傑; 阿尼爾Ｋ古普塔; 安德斯Ｍ埃利亞森
Original assignee: 斯克里普斯研究院
Priority date: 2021-03-16
Filing date: 2022-03-16
Publication date: 2023-01-16
Also published as: MX2023010797A; JP2024512451A; AU2022237784A1; CA3213879A1; US20240190878A1; CN117677620A; KR20230157446A; WO2022198195A1; IL305926A; EP4308567A1

Abstract

本文提供化合物、組成物及其等在受試者中用於治療及/或預防HBV感染的方法，該方法是藉由投藥結構式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽：

其中R ¹及R ²如本文所界定。

Description

ETV之抗病毒前藥及其調配物

本申請案主張2021年3月16日提申之美國專利臨時申請案第63/161,719號案之優先權，該申請案係以其整體併入，宛若於本文完整闡述一樣。

本發明係有關於ETV之抗病毒前藥及其調配物。

發明背景

慢性B型肝炎病毒(HBV)感染是全球每年影響數百萬人的重大公共衛生問題。某些核苷類似物反轉錄酶(RT)抑制劑，諸如恩替卡韋(Entecavir，ETV)對HBV抗藥性具有高屏障(Curr Med Res Opin 2005, 21 (11), 1845-1856)。

恩替卡韋(ETV)

反轉錄酶抑制劑在反轉錄酶功能對於病毒複製及病毒蛋白產生是必要之病毒(包括HBV)所造成的病毒感染治療中可以是有效的。在HBV是一種DNA病毒的情況下，該DNA病毒聚合酶亦具有反轉錄酶功能，在複製期間中從病毒RNA中間體生成病毒DNA。治療HBV之化合物的抗病毒劑實例是拉米夫定(lamivudine)。

由於患者依從性挑戰在於ETV的每日給藥，已努力促進ETV的持續釋放。舉例而言，ETV的前藥為ETV-棕櫚酸鹽，其表現療效水平以上的血漿水平長達1個月(Int. J. Pharm. 2018, 543 (1), 52-59.)。

ETV-棕櫚酸鹽

發明概要

為了應對這個及其他挑戰，本揭露內容在各種實施例中提供了根據式(I)的ETV生物活性前藥或其藥學上可接受之鹽：

(I) 其中 R ¹為H或是X-L _m ， m = 1或2； X-L _m 是-C(=O)L、-C(=O)OL、-C(=O)NH(L)、-C(=O)N(L) ₂、-CH(R)OC(=O)L、-C(=O)CH(R)-NH(L)、-C(=O)CH(R)-N(L) ₂、-P(=O)(NHL) ₂、-P(=O)(NHL)(NL ₂)、或-P(=O)(NL ₂) ₂，每個L獨立地選自(C1-22，線性及支鏈)烷基、(C3-22，線性及支鏈)烯基、(C3-7)環烷基、(CHR) _n-苯基，其中n＝0或1、及-CHR-N(R)2；或R ¹是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂，一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸醯胺酯(單及二醯胺酯)、硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoat)或硼代磷酸酯(phosphoroboranoate)； R是H、(C1-22)烷基、(C3-22)烯基、(C3-7)環烷基或(C6-C12)芳基； R ²為H或是X-L _m ；或R ²是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂，一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸醯胺酯(單及二醯胺酯)、硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或硼代磷酸酯；且其中R ¹及R ²不同時為H。

在額外的實施例中，本揭露內容亦提供一種藥學組成物，其包含如本文所述之一化合物或其藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受的載體。

在額外的實施例中，本揭露內容提供一種調配物，其包含如本文所述之一化合物或其藥學上可接受之鹽。該化合物懸浮在包含水溶性纖維素基聚合物及非離子界面活性劑的水溶液中。

在另一實施例中亦提供了一種抑制病毒反轉錄酶生物活性的方法。該方法包含使表現具有反轉錄酶生物活性之酵素的病毒與一有效量或濃度的如本文所述之化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。

在進一步實施例中，本揭露內容提供用於治療或預防患者病毒感染的方法，諸如其中反轉錄酶的抑制是醫學上指示的感染。該方法包含向需要治療或預防的患者投藥有效量的如本文所述之化合物或其藥學上可接受之鹽。

較佳實施例之詳細說明

本揭露內容部分有關ETV前藥之化合物。進一步，這些前藥的調配物針對其中反轉錄酶(RNA導向的DNA聚合酶)的抑制減緩或阻斷病毒感染的病毒(諸如HBV)之病毒感染提供患者治療性及預防性治療。這些治療的投藥途徑可以包括，但不限於口服、非經口(parenteral)及植入物(組成物及裝置)。本揭露內容之調配物從這些前藥提供緩慢或受控或持續的ETV釋放，諸如當作為水性懸浮液及/或油溶液調配物注射時，從而使本發明的ETV前藥能夠用作長效劑。

定義

「烷基」是指包括1至約25個碳原子的直鏈(線性)或支鏈烴基。譬如，烷基可以具有1至10個碳原子或1至6個碳原子。例示性烷基包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及之類，且亦包括直鏈烷基的支鏈異構物，舉例而言但不限於，CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-CH(CH ₂CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃、-C(CH ₂CH ₃) ₃、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-CH ₂CH(CH ₂CH ₃) ₂、-CH ₂C(CH ₃) ₃、-CH ₂C(CH ₂CH ₃) ₃、-CH(CH ₃)CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-CH ₂CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂CH(CH ₃)(CH ₂CH ₃)、-CH ₂CH ₂CH(CH ₂CH ₃) ₂、-CH ₂CH ₂C(CH ₃) ₃、 -CH ₂CH ₂C(CH ₂CH ₃) ₃、-CH(CH ₃)CH ₂CH(CH ₃) ₂、-CH(CH ₃)CH(CH ₃)CH(CH ₃) ₂及之類。因此，烷基包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。

術語「烯基」是指包括2至約25個碳原子，具有1至10、1至8、1至6、1至4、1至2或至少一個不飽和度(即碳碳雙鍵)的直鏈或支鏈烴基。

術語「環烷基」是指飽和的單環、雙環、三環或多環的3-至14-員環系統，諸如C ₃-C ₈環烷基。環烷基可經由任何原子附接。環烷基的代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環環烷基包括可以稠合、橋接及/或螺稠合的環。

「芳基」當單獨使用或作為另一術語之部分時意謂一碳環芳族基，無論是否稠合，其具有經指定的碳原子數目，或假若未指定數目，最多14個碳原子，諸如C ₆-C ₁₀芳基或C ₆-C ₁₄芳基。芳基之實例包括苯基、萘基、聯苯基、菲基、稠四苯基及之類(參閱例如Lang’s Handbook of Chemistry (Dean,J.A.編輯)第13版，表7-2[1985])。「芳基」亦考量為稠合多環系統之部分的一芳基環，諸如稠合至如本文所界定之環烷基的芳基。一例示性芳基是苯基。

本文所述之化合物可以各種異構物形式存在，包括組態異構物、幾何異構物及構形異構物，包括舉例而言順式或反式構形。該等化合物亦可以一或多種互變異構形式存在，包括單一互變異構物及互變異構物混合物兩者。術語「異構物」意欲涵蓋本揭露內容化合物之所有異構物形式，包括化合物之互變異構形式。本揭露內容之化合物亦可以開鏈或環化形式存在。在一些情況下，環化形式中之一或多者可由水損失引起。開鏈及環化形式之具體組成物可取決於如何分離、儲存或投藥化合物。舉例而言，化合物可在酸性條件下主要以開鏈形式存在但在中性條件下環化。所有形式均包括在本揭露內容中。

本文所述之一些化合物可以具有不對稱中心且所以以不同對映異構物及非對映異構物形式存在。如本文所述之化合物可以呈光學異構物或非對映異構物形式。相應地，本揭露內容涵蓋如本文所述呈其光學異構物、非對映異構物及其混合物形式，包括外消旋混合物的化合物及其用途。本揭露內容之化合物的光學異構物可藉由已知技術獲得，諸如不對稱合成、掌性層析、模擬移動床技術或經由透過採用光學活性解析劑來化學分離立體異構物。

除非另有指示，否則術語「立體異構物」意謂化合物的一種立體異構物，其實質上無該化合物的其他立體異構物。因此，具有一個掌性中心之立體異構純化合物實質上將無該化合物之相反對映異構物。具有兩個掌性中心之立體異構純化合物實質上將無該化合物之其他非對映異構物。典型的立體異構純化合物包含大於約80重量%的該化合物之一種立體異構物及小於約20重量%的該化合物之其他立體異構物，舉例而言大於約90重量%的該化合物之一種立體異構物及小於約10重量%的該化合物之其他立體異構物，或大於約95重量%的該化合物之一種立體異構物及小於約5重量%的該化合物之其他立體異構物，或大於約97重量%的該化合物之一種立體異構物及小於約3重量%的該化合物之其他立體異構物，或大於約99重量%的該化合物之一種立體異構物及小於約1重量%的該化合物之其他立體異構物。如上文所述之立體異構物可視為包含以本文所述之其分別重量百分比存在之兩種立體異構物的組成物。

假若所描繪之結構與給予該結構之名稱之間有不一致，則以所描繪結構為準。此外，假若結構或結構之一部分之立體化學未用舉例而言，粗線或虛線指示，則該結構或該結構之一部分可解釋為涵蓋其所有立體異構物。然而，在一些情況下，在多於一個掌性中心存在時，結構及名稱可表示為單一對映異構物以幫助描述相對立體化學。熟悉有機合成技藝者從用於製備其之方法將知道該化合物是否製備為單一對映異構物。

如本文所用且除非另有相反具體說明，否則，術語「化合物」係包括性的，原因在於其涵蓋化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、及/或互變異構物。因此，譬如，本揭露內容之化合物包括該化合物的互變異構物之藥學上可接受的鹽。

在本說明書中，「藥學上可接受之鹽」為本文所述化合物之藥學上可接受之有機或無機酸或鹼鹽。代表性藥學上可接受之鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽 (isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。藥學上可接受之鹽可在其結構中具有超過一個的帶電原子。在此實例中，該藥學上可接受之鹽可具有多個相對離子。因此，藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。

術語「治療(treat/treating/treatment)」是指疾病或與疾病相關聯之症狀的改善或根除。在某些實施例中，此類術語是指向患有此類疾病之患者投藥一或多種預防劑或治療劑引起，使疾病擴散或惡化減至最小。

術語「預防(prevent/preventing/prevention)」是指由投藥預防劑或治療劑引起，以預防疾病在患者上之發作、復發或擴散。

術語「有效量」是指如本文所述之化合物或其他活性成分在如本文所述疾病之治療或預防中足以提供治療效益或預防效益或使與疾病相關聯之症狀延遲或減至最小的量。進一步，關於如本文所述之化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合，在疾病之治療或預防中提供治療效益的治療劑之量。與如本文所述之化合物結合使用，該術語可涵蓋增進總體療法、降低或避免疾病之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療功效或與另一治療劑之協同作用的量。

「患者」或「受試者」包括動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或天竺鼠。依據一些實施例，動物為諸如非靈長類動物及靈長類動物(例如猴及人類)之哺乳類。在一實施例中，患者為人類，諸如人類嬰兒、兒童、青少年或成人。在本揭露內容中，術語「患者」及「受試者」係互換使用。

本揭露內容在各種實施例中提供了式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽：

(I) 其中 R ¹為H或是X-L _m ， m = 1或2； X-L _m 是-C(=O)L、-C(=O)OL、-C(=O)NH(L)、-C(=O)N(L) ₂、-CH(R)OC(=O)L、-C(=O)CH(R)-NH(L)、-C(=O)CH(R)-N(L) ₂、-P(=O)(NHL) ₂、-P(=O)(NHL)(NL ₂)、或-P(=O)(NL ₂) ₂，每個L獨立地選自(C1-22，線性及支鏈)烷基、(C3-22，線性及支鏈)烯基、(C3-7)環烷基、(CHR) _n-苯基，其中n＝0或1、及-CHR-N(R)2；或R ¹是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂，一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸單醯胺酯、磷酸二醯胺酯，硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或、硼代磷酸酯； R是H、(C1-22)烷基、(C3-22)烯基、(C3-7)環烷基或(C6-C12)芳基； R ²為H或是X-L _m ；或R ²是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂，一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸單醯胺酯、磷酸二醯胺酯，硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或硼代酸磷酸酯；且其中R ¹及R ²不同時為H。

在各種實施例中，R ¹及R ²中每一者為X-L _m 。在一些實施例中，X-L _m 之一或兩個事例為-C(＝O)L。在例示性實施例中，R ¹及R ²中每一者為-C(＝O)L。

在其他實施例中，儘管如本文所界定式(I)之規定，式(I)排除下列組合中之一或多者： a) R ¹= H且R ²= X-L _m 、R ¹= X-L _m 且R ²= H、或R ¹=R ²= X-L _m 。在這些組合中，X-L _m 為-C(=O)L、-C(=O)OL或-C(=O)NH(L)，且每個L獨立地選自 (C6-30、線性及支鏈)烷基、(C7-30，線性及支鏈)烯基，其中該烯基可以包含1-6個不飽和度； b) R ¹= -C(=O)CH ₂(CH ₂) _n-CH ₃，n = 3、5、7、9、11、13、15且R ²= H；及 c) R ¹是單磷酸酯，且R ²選自由氫、經取代或未經取代的C ₁-C ₁₀烷基、經取代或未經取代的C ₃-C ₁₀環烷基、經取代或未經取代的C ₂-C ₁₂烷醯基、經取代或未經取代的-C(O)O-C ₁-C ₁₀烷基所組成之群組；其中取代基選自由鹵素、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵代烷基、硝基、羥基、-NR ^aR ^b及氰基所組成之群組，其中R ^a及R ^b每一者獨立地為H、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基或C ₁-C ₃鹵代烷基。

在額外的實施例中，本揭露內容提供了化合物1-38，及其藥學上可接受之鹽，如下表1所顯示。

在各種實施例中，如本文所述之化合物或其藥學上可接受之鹽是固體。舉例而言，該等固體擇自無定形固體及一或多種結晶固體(多晶型)。舉例而言，藉由本技藝中已知的儀器技術，包括X射線粉末繞射及差示掃描量熱法(DSC)來表徵無定形及結晶固體。本化合物之結晶固體的例示性表徵數據包括圖4-14中呈現的那些。

在一示例性實施例中，本揭露內容提供呈結晶形式的化合物11：

。

化合物11之固體結晶形式係由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：9.00、17.28、21.72及23.80º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。在一進一步實施例中，該繞射圖進一步包含下列峰：11.74、19.48、25.00及27.16º2θ±0.20º2θ。

在另一示例性實施例中，本揭露內容提供呈結晶形式的化合物36：

。

化合物36之固體結晶形式係由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：16.44、19.36、20.88及26.46º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。在一實施例中，該繞射圖進一步包含下列峰：15.18、22.16、24.56及28.58º2θ±0.20º2θ。

本揭露內容亦提供呈結晶形式的化合物29：

。

化合物29之固體結晶形式係由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：12.30、18.62、20.34及25.54º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。在一實施例中，該繞射圖進一步包含下列峰：14.96、16.54、21.38及27.74º2θ±0.20º2θ。

在進一步的示例性實施例中，本揭露內容提供如表1中所顯示之化合物或其藥學上可接受之鹽。該等化合物伴隨表徵數據(NMR及LCMS)揭露的。

表1：例示性化合物1-38

化合物 #	結構	特性化數據(NMR及LCMS)
1		MS-ESI： m/z362.42觀察到(M+H) ⁺
2		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 5.21-5.20 (m, 2H), 4.66 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.69-2.50 (m, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 12H)。 MS-ESI： m/z418.2觀察到(M+H) ⁺
3		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.21-5.18 (m, 2H), 4.65 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.18 (s, 9H)。 MS-ESI： m/z446.2觀察到(M+H) ⁺
4		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.69 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 8H), 0.87-0.82 (m, 12H)。 MS-ESI： m/z474.2觀察到(M+H) ⁺
5		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.33 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.20-5.18 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 4H), 1.34-1.23 (m, 4H), 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z446.2觀察到(M+H) ⁺
6		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.35-7.30 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 4H), 1.23 (s, 28H), 0.86-0.83 (m, 6H)。 MS-ESI： m/z614.5觀察到(M+H) ⁺
7		MS-ESI： m/z702.5觀察到(M+H) ⁺
8		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.37-5.19 (m, 9H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 8H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.32-1.26 (m, 24H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 MS-ESI： m/z802.6觀察到(M+H) ⁺
9		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.36-5.26 (m, 25H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 20H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 9H), 2.20-2.00 (m, 4H), 0.91 (t, J= 7.6 Hz, 6H)。 MS-ESI： m/z898.6觀察到(M+H) ⁺
10		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 9H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.33 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。 MS-ESI： m/z956.2觀察到(M+H) ⁺
11		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 10H), 6.44 (br s, 2H), 5.33 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.28 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z514.2觀察到(M+H) ⁺
12	2HCl	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.74 (s, 1H), 9.31-9.26 (m, 6H), 8.88-8.78 (m, 1H), 7.57-7.39 (m, 10H), 7.25 (s, 2H), 5.54-5.05 (m, 5H), 5.03-4.79 (m, 1H), 4.73-4.27 (m, 2H), 3.12 (s, 0.5H), 2.87 (s, 0.5H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.51-2.14 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z544.2觀察到(M+H) ⁺
13		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.19-5.16 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.30 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.92 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。 MS-ESI： m/z580.2觀察到(M+H) ⁺
14		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 6.40 (br s, 2H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z480.2觀察到(M+H) ⁺
15		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.72 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 6.53 (br s, 2H), 5.43-5.40 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.41 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.43 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 4H), 0.99 (t, J= 6.3 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z493.2觀察到 (M+H) ⁺
16		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.96 -2.89 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 14H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z563.3觀察到(M+H) ⁺
17		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.40 (br s, 2H), 5.33-5.29 (m, 1H), 5.17-5.14 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.28 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 24H), 0.85 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z633.4觀察到(M+H) ⁺
18		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.37-5.31 (m, 13H), 5.15-5.12 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 10H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z927.4觀察到(M+H) ⁺
19		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.64 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.38-7.21 (m, 5H), 7.04 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.32-5.08 (m, 3H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.72 (t, J= 4.4 Hz, 3H), 3.00-2.93 (m, 0.5H), 2.79-2.73 (m, 0.5H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2.5H), 2.20 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 2.02-1.96 (m, 0.5H)。 MS-ESI： m/z750.2觀察到(M+H) ⁺
20		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.44 (br s, 2H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.29 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 5H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91-0.86 (m, 3H)。 MS-ESI： m/z460.2觀察到(M+H) ⁺
21		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 2.96 -2.89 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.23 (m, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 14H), 0.92-0.90 (m, 6H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z530.2觀察到(M+H) ⁺
22		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 6H)。 MS-ESI： m/z348.1觀察到(M+H) ⁺
23		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.56 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.09 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.17 (s, 9H)。 MS-ESI： m/z362.1觀察到(M+H) ⁺
24		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.67 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 6H)。 MS-ESI： m/z362.2觀察到(M+H) ⁺
25		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 4H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 MS-ESI： m/z376.2觀察到(M+H) ⁺
26		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.60 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 5.38 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 3H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z 362.2 觀察到 (M+H) ⁺
27		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.35-5.34 (m, 13H), 5.15 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 2.87-2.70 (m, 11H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 0.95-0.82 (m, 3H)。 MS-ESI： m/z 588.3觀察到(M+H) ⁺
28		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.56 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (br s, 2H), 5.36 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.06 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.73 (s,1H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z617.1觀察到(M+H) ⁺
29		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 6.39 (br s, 2H), 5.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z 396.1觀察到(M+H) ⁺
30	HCl	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.61 (s, 1H), 9.16 (s, 3H), 8.81 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.17 (s, 2H), 5.49-5.42 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z 411.2觀察到(M+H) ⁺
31		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 5.33-5.26 (m, 2H), 5.17 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.20 (dd, J= 13.6, 8.0 Hz, 1H), 1.11-1.09 (m, 6H)。 MS-ESI： m/z 348.2觀察到(M+H) ⁺
32		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) 10.62 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 4H), 0.86 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。 MS-ESI： m/z 376.2觀察到(M+H) ⁺
33		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.43 (br s, 2H), 5.32-5.26 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.62 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z 362.1觀察到(M+H) ⁺
34		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.57 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.40 (br s, 2H), 5.38-5.26 (m, 14H), 5.16 (s, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 10H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.49-2.22 (m, 4H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 MS-ESI： m/z588.3觀察到(M+H) ⁺
35		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.52 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 5H), 7.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.36-5.25 (m, 2H),5.20-5.17 (m, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 4H)。 MS-ESI： m/z617.2觀察到(M+H) ⁺
36		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.62 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.46 (br s, 2H), 5.37-5.30 (2H), 5.20 (s, 1H), 5.03 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H)。 MS-ESI： m/z396.1觀察到(M+H) ⁺
37		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.59-5.57 (m, 2H), 5.31-5.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.62- 3.61 (m, 2H), 3.18 -3.14 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.49-1.08 (m, 12H), 0.86-0.83 (m, 3H)。 MS-ESI： m/z446.3觀察到(M+H) ⁺
38

藥學組成物

本揭露內容亦在各種實施例中提供一種藥學組成物，其包含與藥學上可接受之載體摻合的一或多種治療有效量之如本文所述化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、及/或互變異構物。在一些實施例中，依據公認的藥學配混作法，該組成物進一步含有一或多種額外治療劑、藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑、賦味劑。

在一實施例中，該藥學組成物包含選自表1中所示例的那些者中之一化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、及/或互變異構物，及一藥學上可接受之載體。

本揭露內容之藥學組成物以與良好醫學實務一致的方式調配、配量及投藥。在此上下文中，考慮因素包括待治療之特定病症、待治療之特定受試者、受試者之臨床狀態、病症病因、藥劑遞送位點、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。

所投之化合物或其藥學上可接受之鹽、立體異構物、及/或互變異構物之「治療有效量」係由此類考慮所支配，且是抑制反轉錄酶活性、病毒複製、病毒蛋白產生或其等之組合所必需之最小量。此量可總體上低於對正常細胞或受試者有毒之量。一般來說，本揭露內容所投之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)的初始治療有效量在約0.01至約200mg/kg範圍內。典型劑量範圍為每天約0.1至約400mg/kg患者體重，典型初始範圍為約50至約200mg/kg/天。諸如錠劑及膠囊之口服單位劑型可含有約0.1mg至約1000mg的本揭露內容之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)。在另一實施例中，此類劑型含有約50mg至約500mg的本揭露內容之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)。在又一實施例中，此類劑型含有約25mg至約200mg的本揭露內容之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)。在再另一實施例中，此類劑型含有約10mg至約100mg的本揭露內容之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)。在一進一步實施例中，此類劑型含有約5mg至約50mg的本揭露內容之化合物(或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物)。在前述實施例之任一者中，劑型可以每天投藥一次、兩次三次或四次。

本揭露內容之組成物可以以劑量單位調配物口服、局部、非經口、藉由吸入或噴霧(諸如用於肺部投藥)、或經直腸投藥。如本文所用，術語非經口包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸液技術。

如本文所述之適合的口服組成物包括，但不限於錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。

在另一態樣中，亦涵蓋適用於單一單位劑量之藥學組成物，其包含本揭露內容之一化合物或其藥學上可接受之立體異構物、鹽或互變異構物及一藥學上可接受之載體。

適用於口服使用之本揭露內容之組成物可根據本技藝已知用於製造藥學組成物之任何方法來製備。譬如，本揭露內容該等化合物之液體調配物含有選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑所組成之群組的一或多種試劑，以提供該化合物藥學上適口之製劑。

對於錠劑組成物，使用與無毒的藥學上可接受之賦形劑摻合之本揭露內容化合物來製造錠劑。此類賦形劑之實例包括，但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，舉例而言玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，舉例而言澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，舉例而言硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣的或其可藉由已知的包衣技術來包衣，以延遲於胃腸道中之崩解及吸收，且從而在一所欲時間段內提供持續的治療作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。

用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(舉例而言碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分與水或油性介質(舉例而言花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

對於水性懸浮液，本揭露內容之化合物與適用於維持穩定懸浮液的賦形劑摻合。此類賦形劑之實例包括，但不限於羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯膠。

口服懸浮液亦可以含有分散劑或潤濕劑，諸如天然發生的磷脂，舉例而言卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，舉例而言聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，舉例而言十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)；或環氧乙烷與衍自於脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍自於脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物，舉例而言聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，舉例而言對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。

藉由將本揭露內容之一化合物懸浮於植物油(舉例而言花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中、或礦物油(諸如液體石蠟)中、或蓖麻油中或其等之組合，可調配一油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，舉例而言蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。

可添加諸如上文陳述之那些甜味劑及調味劑以提供適口的口服製劑。這些組成物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存。

適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉劑及粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合之本揭露內容之一化合物。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係藉由上文已提及之那些者例示。額外賦形劑，舉例而言甜味劑、調味劑及著色劑亦可存在。

本揭露內容之藥學組成物亦可呈水包油乳液之形式。該油相可為植物油(舉例而言橄欖油或花生油)或礦物油(舉例而言液體石蠟)或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然發生的膠，舉例而言阿拉伯膠或黃蓍膠；天然發生的磷脂，舉例而言大豆、卵磷脂；及衍自於脂肪酸及己糖醇、酐之酯或偏酯，舉例而言去水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合反應產物，舉例而言聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。

糖漿及酏劑可用甜味劑(舉例而言甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。該藥學組成物可呈無菌可注射液、水性懸浮液或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技藝使用上文已提及那些適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。該無菌可注射製劑亦可為於無毒非經口可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，舉例而言以於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒液及溶劑中，可採用的有水、林格氏液及等張氯化鈉溶液。此外，常規地採用無菌定性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的定性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸在製備可注射物中發現用途。

本揭露內容之化合物亦可以栓劑形式投藥用於經直腸投藥。這些組成物可藉由將化合物與適合的無刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且所以將在直腸中融化以釋放該化合物。此類材料為可可脂及聚乙二醇。

非經口投藥之組成物係在無菌介質中投藥。取決於所用媒液及調配物中該化合物之濃度，非經口調配物可以為含有經溶解化合物的懸浮液或溶液。諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑亦可添加至非經口組成物中。

在各種實施例中，本揭露內容提供了包含如本文所述之一化合物或其藥學上可接受之鹽的調配物。該化合物懸浮在包含水溶性纖維素基聚合物及非離子界面活性劑的水溶液中。

依據各種實施例，水溶性纖維素基聚合物選自由烷基纖維素、羥烷基纖維素、烷基羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、及其等之鹽、及其等之組合所組成之群組。具體實例包括，但不限於甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、及其等之鹽、及其等之組合。在一實施例中，該水溶性纖維素基聚合物是羧甲基纖維素鈉(CMC)。水溶性纖維素基聚合物以約0.1至約2.0%(w/v)或約0.3至約0.8%(w/v)的量存在。一例示性的量為約0.5%(w/v)。

在額外的實施例中，該非離子界面活性劑選自由聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯酐、聚氧乙烯去水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯烷基醯胺、山梨糖醇酐脂肪酸酯及聚氧乙烯醚所組成之群組。在一些實施例中，該非離子界面活性劑選自聚氧乙烯去水山梨糖醇酯，諸如聚氧乙烯(80)去水山梨糖醇單油酸酯(Tween-80)。在各種實施例中，非離子界面活性劑以約0.1至約2.0% (w/v)或約0.3至約0.8%(w/v)的量存在。一例示性的量為約 0.5% (w/v)。

在一例示性實施例中，該水溶性纖維素基聚合物為約0.5%(w/v)量的CMC，而該非離子界面活性劑為約0.5%(w/v)量的Tween-80。

使用方法

本揭露內容進一步在各種實施例中提供了一種抑制病毒反轉錄酶生物活性的方法。該方法包含使表現具有反轉錄酶生物活性之酵素的病毒與一有效量或濃度的如本文所述之化合物接觸。

在各種實施例中，本揭露內容進一步提供一種在醫學上指示抑制反轉錄酶的患者中預防病毒血症或治療病毒感染的方法，其包含向患者投藥有效量或濃度的如本文所述之化合物。舉例而言，該化合物以提供從化合物緩慢或受控或持續釋放ETV的調配物投藥。更具體地，該化合物被配製成如本文所述之水性懸浮液或溶液，且其可以囊封於包含舉例而言聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的顆粒中以用於緩釋。在一些實施例中，病毒感染是由HBV造成的。用於該化合物的投藥途徑包括，但不限於口服、非經口及植入物(藥物遞送組成物及裝置)。

在治療或預防HBV之方法的一個實施例中，該方法進一步包含至少一種額外的抗HBV劑。該藥劑包括，但不限於阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、替比夫定(telbivudine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)及拉米夫定(lamivudine)。

實例

縮寫

下列縮寫係使用的：四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、三乙胺 (TEA)、二異丙基乙胺 (DIPEA)、甲醇(MeOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)。

製備本揭露內容化合物之一般實例

本文所述化合物之起始材料及中間體係藉由應用或改編以下所述之方法，其明顯的化學等效物來製備，或舉例而言如諸如E. M. Carreira等人編輯之文獻”The Science of Synthesis, Thieme publishers (2001-2008)”，第1-8卷中所述。試劑及反應選項的詳細信息亦可使用商業計算機搜尋引擎(諸如Scifinder (www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com))藉由結構及反應搜尋獲得。

第一部分：製備中間體-A

實例1：合成2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)

在0℃至5℃下將叔丁基二甲基氯矽烷(33.2g，220mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(1L)中的恩替卡韋水合物(50.0g，170mmol)及咪唑(34.6 g, 510 mmol)混合物中。添加後，將所得混合物於30℃下攪拌過夜。將混合物倒入水(4L)中並過濾。用石油醚(400mL)洗滌該濾餅，且然後用石油醚/乙酸乙酯溶液(9/1，1000mL)洗滌。於真空中乾燥該獲得的固體，得到所欲的中間體-A(57.9g，產率87%)，為白色固體。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.50 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.36 (br s, 2H), 5.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.64 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。

第二部分：製備實例化合物

實例2：((1R,3S,5S)-5-乙醯氧基-3-(2-胺基-6-氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-亞甲基環戊基)乙酸甲酯(1)：

前藥1係藉由使用化合物2遵循之程序而製備。LC-MS (ESI+)： m/z 362.42 [M+H] ⁺。

實例3：((1R,2S,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(異丁醯氧基)-3-亞甲基環戊基)異丁酸甲酯(2)：

在0℃下將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.4g，54.2mmol)及恩替卡韋水合物(4.00g，13.6mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的異丁酸(4.80g，54.2mmol)、1-羥基苯併三唑(7.30g，54.2mmol)、4-二甲胺基吡啶(200mg，1.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺 (10.5g，81.4mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。在甲醇(5mL)中磨碎殘餘物，得到所欲的2(4.1g，產率72%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.042 min，C ₂₀H ₂₇N ₅O ₅質量計算值417.20，m/z實驗值418.2 [M+H] ⁺。

實例4：(1S,3S,5R)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基-5-((新戊醯氧基)甲基)環戊基新戊酸酯(3)

在0℃下將N(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.4g，54.2mmol)及恩替卡韋水合物(4.00g，13.6mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的新戊酸(5.54g，54.2mmol)、1-羥基苯併三唑(7.32g，54.2mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.20g，1.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(10.5g，81.4mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。在甲醇(20mL)中磨碎殘餘物，得到所欲的3(5.16g，產率85%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 2.358min，C ₂₂H ₃₁N ₅O ₅質量計算值445.2，m/z實驗值446.2 [M+H] ⁺。

實例5：((1R,2S,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-((2-乙基丁醯基)氧基)-3-亞甲基環戊基)2-乙基丁酸甲酯(4)

在0℃下將N(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.4g，54.2mmol)及恩替卡韋水合物(4.00g，13.6mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中的2-乙基丁酸(6.30g，54.2mmol)、1-羥基苯併三唑(7.30g，54.2mmol)、4-二甲胺基吡啶(200mg，1.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(10.5g，81.4mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(150mL)中並用乙酸乙酯(150mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)及鹽水(150mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。在甲醇(30mL)中磨碎殘餘物，得到所欲的4(4.30g，產率66%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.606min，C ₂₄H ₃₅N ₅O ₅質量計算值473.3，m/z實驗值474.2 [M+H] ⁺。

實例6：((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基-5-(戊醯氧基)環戊基)戊酸甲酯(5)及((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羥基-2-亞甲基環戊基)戊酸甲酯(26)

在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(874mg，6.76mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的恩替卡韋水合物(500mg，1.69mmol)、戊酸(519mg，5.08mmol)、N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.30g，6.76mmol)及4-二甲胺基吡啶(21mg，0.17mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物16小時。將反應混合物倒入水(150mL)中。加入EtOAc(100mL×2)以萃取所欲的化合物。以飽和NH ₄Cl水溶液(150mL)及鹽水(200mL)兩次洗滌該合併的有機相，在Na ₂SO ₄上乾燥並過濾。濃縮該濾液以得到殘餘物。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-60%(%B))，得到所欲的白色固體26(40mg，產率6.5%)及白色固體5(190mg，產率25%)。

26： LC-MS (ESI)：R _T= 2.941min，C ₁₇H ₂₃N ₅O ₄質量計算值361.4，m/z實驗值362.2 [M+H] ⁺。

5： LC-MS (ESI)：R _T= 3.836min，C ₂₂H ₃₁N ₅O ₅質量計算值445.5，m/z實驗值446.2 [M+H] ⁺。

實例7A：(1S,2R,4R)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基戊酸酯(中間體-B)

在25℃下將十一酸(14g，6.12mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)(1.20g，3.06mmol)、4-二甲胺基吡啶(200mg，cat.)及對甲苯磺酸(200mg，cat.)混合物。於室溫攪拌48小時後將該混合物倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。以鹽水(50mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到所欲化合物中間體-B(185mg，產率76%)，為白色固體。

實例7B：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基十一酸酯(37)：在0℃下將於四氫呋喃中之1M的TABF(5mL，5mmol)加入到於四氫呋喃(20mL)中的(1S,2R,4R)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基l)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基戊酸酯(中間體-B)(1.40g，2.50mmol)溶液。於室溫攪拌該混合物3小時。濃縮該混合物並將殘餘物倒入水(50mL)中並用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。以鹽水(50mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=30：1至10：1)，得到所欲化合物37(1.1g，產率99%)，為白色固體。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.59-5.57 (m, 2H), 5.31-5.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.62- 3.61 (m, 2H), 3.18 -3.14 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.49-1.08 (m, 12H), 0.86-0.83 (m, 3H)。

實例7C：((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基-5-(十一醯氧基)環戊基)十一酸甲酯(6)：將DCC(556mg，2.70mmol)加入到(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基十一酸酯(37)(400mg，0.900mmol)、DMAP/對甲苯磺酸(20 mg/20 mg)的DMF(5mL)溶液中，於室溫下達48小時。然後將混合物倒入水(50mL)中，並用EtOAc(20mL)萃取三次。以水(30mL)兩次及鹽水(30mL)洗滌該合併的有機相，在Na ₂SO ₄上乾燥並濃縮。藉由矽凝膠層析法，使用DCM：MeOH = 20：1至10：1作為溶析液純化該殘餘物，得到標題化合物6(180mg，產率33%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：RT = 3.739min，C ₃₄H ₅₅N ₅O ₅質量計算值613.4，m/z實驗值614.5 [M+H] ⁺。

實例8A：(9Z,12Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基十八烷-9,12-二烯酸酯((9Z,12Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9(6H)-yl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-3-methylenecyclopentyl octadeca-9,12-dienoate)(中間體-C)

在25℃下將N,N’-二環己基碳二亞胺(2.37g，11.5mmol)加入到於二氯甲烷(300mL)中的2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)(1.50g，3.83mmol)、(9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯酸(3.23g，11.5mmol)、吡啶(3.03g，38.3mmol)及4-二甲胺基吡啶(46mg，0.38mmol)混合物。於室溫攪拌16小時後在真空中濃縮該混合物。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=20：1至10：1)，得到所欲化合物中間體-C(2.70g，純度89%，產率96%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 4.030min，C ₃₆H ₅₉N ₅O ₄Si質量計算值653.4，m/z實驗值654.3 [M+H] ⁺。

實例8B：(9Z,12Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基十八烷-9,12-二烯酸酯(中間體-D)

在室溫下將於四氫呋喃中之1M的TABF(25mL，25mmol)加入到於四氫呋喃(30mL)中的(9Z,12Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基十八烷-9,12-二烯酸酯(2)(2.70 g，3.6mmol)溶液。於室溫攪拌該混合物16小時。在真空中濃縮該混合物以得到一殘餘物。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=15：1)，得到所欲化合物中間體-D (580mg，產率30%)，為灰色固體。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.41-5.30 (m, 7H), 5.19 (s, 1H), 5.04 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.65 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.77-2.73 (m, 3H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.32 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 14H), 0.88 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。

實例8C：(9Z,12Z)-((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基-5-((9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯醯氧基)環戊基)十八烷-9,12-二烯酸甲酯(8)

在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(407mg，3.15mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中的(9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯酸(445mg，1.58 mmol)、N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(403mg，2.10mmol)及4-二甲胺基吡啶(26mg，0.21mmol)溶液。於0 ^oC下攪拌所得混合物30分鐘。加入(9Z,12Z)- (1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基-十八烷-9,12-二烯酸酯溶液(570mg，1.05mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜。然後在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析法在矽凝膠上(二氯甲烷：甲醇=10：1)及pre-TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化該殘餘物，得到所欲的8(250mg，產率30%)，為灰色半固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 7.179min，C ₄₈H ₇₅N ₅O ₅質量計算值801.6，m/z實驗值802.6 [M+H] ⁺。

實例9：(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9(6H)-yl)-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy)methyl)-3-methylenecyclopentyl docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate)(9) ：

將DHA(44.5g，136mmol)、1-羥基苯併三唑(27.5g， 203mmol)、4-二甲胺基吡啶(415mg，3.40mmol)及N,N-二異丙基乙胺(43.8g，339mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之混合物在0 ^oC下攪拌45分鐘。加入N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(39.0g，203mmol)。15分鐘後，於0 ^oC下加入恩替卡韋水合物(10.0g，33.9mmol)。在室溫下攪拌該混合物2天。然後將混合物倒入水(1000mL)中並用乙酸乙酯(500mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌該合併的有機相，在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-100%(%B))，然後100%甲醇)，得到所欲的9(23.6g，產率77%)，為棕色半固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 11.775min，C ₅₆H ₇₅N ₅O ₅質量計算值897.6，m/z實驗值898.6 [M+H] ⁺。

實例10：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-((2-(1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基2-(1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯(10)

將N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38g，200mmol)及HOBT(27.0g， 0.200mol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的吲哚美辛(Indomethacin)(35.7g，100mmol)、恩替卡韋水合物(10.0g，33.9mmol)、4-二甲胺基吡啶(366mg，3mmol)及N,N-二異丙基乙胺(51.6g，400mmol)混合物。在室溫攪拌該混合物18小時。然後將混合物倒入水(600mL)中，並用乙酸乙酯(200mL)萃取3次。以1M鹽酸鹽水溶液(200mL)三次、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及鹽水(100mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-100%(%B)，得到所欲的10(14.0g，產率44%)，為黃色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.632min，C ₅₀H ₄₃Cl ₂N ₇O ₉質量計算值955.3，m/z實驗值956.2 [M+H] ⁺。

實例11：((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基-5-(2-苯基乙醯氧基)環戊基)2-苯基乙酸甲酯(11)

於0 ^oC下將N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(31.19g，163mmol)及恩替卡韋水合物(8.00g，27.1mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中的2-苯乙酸(14.8g，108mmol)、1-羥基苯併三唑(22.0g，163mmol)、4-二甲胺基吡啶(330mg，2.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(35.1g，271mmol)混合物。在室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(600mL)中，並用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)及鹽水(300mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液。在甲醇(30mL)中磨碎該殘餘物，得到所欲的11(11.3g，產率84%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.554min，C ₂₈H ₂₇N ₅O ₅質量計算值513.2， m/z實驗值514.2 [M+H] ⁺。

實例12A：(R)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((R)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯基乙醯氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯基乙酸酯(中間體-E)

將N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40g，209mmol)及HOBT(22.0g，162mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的恩替卡韋水合物(10.0g，33.9mmol)、(R)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯乙酸(30.0g，119mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.00g，8.20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40.0g，310mmol)混合物。在室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(800mL)中，並用乙酸乙酯(250mL)萃取3次。以1M鹽酸鹽水溶液(200mL)三次、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液，得到所欲的2 (28.0g，產率100%)，為白色固體。

實例12B：(R)-((1R,3S,5S)-5-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯氧基)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-亞甲基環戊基)2-胺基-2-苯基乙酸甲酯二鹽酸鹽(12)

在-20 ^oC下攪拌於乙酸乙酯(250mL)、4M鹽酸鹽中的(R)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((R)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯基乙醯氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯基乙酸酯(中間體-E)(28.0g，37.7mmol)溶液2小時。過濾混合物並用乙酸乙酯(100mL)洗滌該濾餅，得到所欲的12(20.0g，產率86%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.020min，C ₂₈H ₂₉N ₇O ₅質量計算值543.2， m/z實驗值544.2 [M+H] ⁺。

實例13A：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基3-甲基丁酸酯(中間體-F)：

在0℃下將N,N’-二環己基碳二亞胺(2.11g，10.2mmol)加入到於二氯甲烷(250mL)中的2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)(2.0g，5.1mmol)、3-甲基丁酸(1.04g，10.2mmol)、吡啶(1.62g，20.4mmol)及4-二甲胺基吡啶(62mg，0.51mmol)混合物。於室溫攪拌16小時後將該混合物倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物兩次。以鹽水(100mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到所欲化合物中間體-F(2.18g，產率91%)，為白色固體。

¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.64 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.36-5.24 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。

實例13B：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基3-甲基丁酸酯(中間體-G)

在室溫下將於四氫呋喃中之1M的TABF(15mL，15mmol)加入到於四氫呋喃(80mL)中的(1S,2R,4R)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基l)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基3-甲基丁酸酯(中間體-F)(2.10g，4.40mmol)溶液。於室溫攪拌該混合物16小時。將混合物倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取該混合物兩次。以鹽水(100mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到所欲化合物中間體-G(780mg，產率48%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 1.955min，C ₁₇H ₂₃N ₅O ₄質量計算值361.4， m/z實驗值362.1 [M+H] ⁺。

實例13C：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-亞甲基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)環戊基3-甲基丁酸酯(13)

在0℃下將N,N-二異丙基乙胺(350mg，2.71mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基3-甲基丁酸酯(中間體-G)(300mg，0.831lmmol)、N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(527mg，2.75mmol)、4-二甲胺基吡啶(10mg，0.08mmol)及2-苯乙酸(278mg，2.04mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物過夜。將混合物倒入水(100mL)中，並用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。在硫酸鈉上乾燥該合併的有機相並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到所欲13(205mg，產率52%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.640min，C ₂₅H ₂₉N ₅O ₅質量計算值479.2， m/z實驗值580.2 [M+H] ⁺。

實例14-17：化合物14-17藉由使用化合物13所遵循的程序製備。

實例18A：((1R,2S,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-羥基-3-亞甲基環戊基)2-(1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(28)

於0 ^oC下將N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(64.98g，340mmol)及恩替卡韋水合物(50.0g，169mmol)加入到於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中的吲哚美辛(60.5g，169mmol)、1-羥基苯併三唑(45.8g，340mmol)、4-二甲胺基吡啶(2.07g，20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(102.8g，800mmol)混合物。在室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(1L)中，並用乙酸乙酯(1L)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)及鹽水(500mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液。在甲醇(50mL)中磨碎該殘餘物，得到所欲的28(35g，產率33%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.957min，C ₃₁H ₂₉ClN ₆O ₆質量計算值616.2，m/z實驗值617.1 [M+H] ⁺。

實例18B：(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-((2-(1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(18)

將於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中的DHA(23.4g，71.3mmol)、1-羥基苯併三唑(12.0g，89.0mmol)、4-二甲胺基吡啶(217mg，1.78mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.1g，125mmol)混合物在5℃下攪拌30分鐘。加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(17.1g，89.0mmol)。10分鐘後，在0℃下加入((1R,3S,5S)-3-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-5-羥基-2-亞甲基環戊基)2-(1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(28)(11.0g，17.8mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。在N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中的另一種DHA(23.4g，71.3mmol)、1-羥基苯併三唑(12.0g，89.0mmol)、4-二甲胺基吡啶 (217mg，1.78mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.09g，124.6mmol)混合物於5℃下攪拌30分鐘。加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(17.1g，89.0mmol)。30分鐘後，將新混合物加入到先前的混合物中。於室溫下繼續攪拌2天。然後將混合物倒入水(1000mL)中並用乙酸乙酯(500mL)萃取3次。以1M鹽酸鹽水溶液(500mL)兩次及鹽水(500mL)洗滌該合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物(二氯甲烷：甲醇 = 20： 1至10： 1)，得到所欲的18(7.60g，產率46%)，為黃色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.344min，C ₅₃H ₅₉ClN ₆O ₇質量計算值926.4，m/z實驗值927.4 [M+H] ⁺。

實例19：化合物19藉由使用化合物18遵循的程序來製備，採用(R)-2-((叔丁氧羰基)胺基)-2-苯乙酸，繼之於0 ^oC下使用HCl-EtOAc去保護。

實例20A：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基己酸酯(中間體-H)

將DMAP(20mg)及TsOH(10mg)加入至2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)(1.50g，3.84mmol)的DMF溶液(40mL)中。加入己酸(445mg，3.84mmol)及DCC(790mg，3.84mmol)。於室溫攪拌混合物16小時。加入第二批己酸(445mg，3.84mmol)及DCC(790mg，3.84mmol)。於室溫攪拌混合物16小時。加入第三批己酸(445mg，3.84mmol)及DCC(790mg，3.84mmol)。於室溫攪拌混合物16小時。加入第4批己酸(445mg，3.84mmol)及DCC(790mg，3.84mmol)。於室溫攪拌混合物72小時。然後將混合物倒入水(100mL)中並用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。以水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌該經合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液。藉由層析法在矽凝膠上純化該殘餘物(二氯甲烷：甲醇= 50： 1至20：1至10：1)，得到所欲化合物中間體-H(1.65g，產率88%)，為白色固體。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.44 (br s, 2H), 5.32-5.21 (m, 3H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 12H), 0.09-0.08 (m, 6H)。

實例20B：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基己酸酯(中間體-I)

在0 ^oC下將於四氫呋喃中之1M的TABF(10mL，10mmol)加入至(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基己酸酯(2)(1.70g，3.47mmol)的四氫呋喃溶液(50mL)中。於室溫下攪拌該混合物16小時。在真空中濃縮該混合物，得到一殘餘物。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-60%(%B))，得到所欲化合物中間體-I(470mg，產率36%)，為白色固體。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.59 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.43 (br s, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 4H), 0.97-0.92 (m, 3H)。

實例20C：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3-亞甲基-2-((2-苯基乙醯氧基)甲基)環戊基己酸酯(20)

在0 ^oC下將N,N-二異丙基乙胺(408mg，2.14mmol)加入至於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基己酸酯(中間體-I)(200mg，0.530mmol)、N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(275mg，2.14mmol)、4-二甲胺基吡啶(7mg，0.06mmol)及3-甲基丁酸(102mg，1.07mmol)混合物。於室溫攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(50mL))中，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌該經合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-60%(%B))，得到所欲化合物20(125mg，產率51%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.802min，C ₂₃H ₃₃N ₅O ₅質量計算值459.2，m/z實驗值460.2 [M+H] ⁺。

實例21：使用化合物20所遵循的程序製備化合物21。

實例22：((1R,2S,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-羥基-3-亞甲基環戊基)異丁酸甲酯(22)

在於0 ^oC將N(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.40g，23.2mmol)及恩替卡韋水合物(4.60g，15.5mmol)加入至於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的異丁酸(1.10g，12.4mmol)、1-羥基苯併三唑(3.10g，23.2mmol)、 4-二甲胺基吡啶(0.2g，1.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.00g，46.4mmol)混合物中。在室溫下攪拌該混合物16小時。然後將混合物倒入水(50mL)中，並用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。以0.5M鹽酸鹽水溶液(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌該經合併的有機相，然後在硫酸鈉上乾燥並過濾。於真空中濃縮濾液。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-80%(%B))，得到所欲的22(1.7g，產率32%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 2.255min，C ₁₆H ₂₁N ₅O ₄質量計算值347.2， m/z實驗值348.1 [M+H] ⁺。

實例23-30：使用上文實例22中所述化合物22所遵循的程序製備化合物23-30。

實例31A：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基異丁酸酯(中間體-J)

在0 ^oC下將N,N’-二環己基碳二亞胺(4.75g，23.0mmol)加入至於二氯甲烷(300mL)中的2-胺基-9-((1S,3R,4S)-3-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-亞甲基環戊基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(中間體-A)(6.00g，15.3mmol)、異丁酸(2.03g，23.0mmol)、吡啶(14.6g，184mmol)及4-二甲胺基吡啶(187mg，1.53mmol)混合物。在室溫下攪拌16小時後，將混合物過濾並用二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅。於真空中濃縮濾液。在乙醇(250mL)中磨碎該殘餘物。將混合物過濾，並用另外 50mL的二氯甲烷洗滌該濾餅，得到一濕濾餅(10.5g)。於真空中濃縮濾液。藉由C18管柱純化該殘餘物(流動相A：水，流動相B：乙腈，梯度：5-65%(%B))，得到所欲產物。將濕濾餅與pre-C18新得到的產物合併，並於真空中乾燥，得到所欲的中間體-J(7.49g，純度85%，產率90%)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 1.47min，C ₂₂H ₃₅N ₅O ₄Si質量計算值461.3，m/z實驗值462.6 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.51 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.36 (br s, 2H), 5.23 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.03-1.00 (m, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。

實例31B：(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(羥甲基)-3-亞甲基環戊基異丁酸酯(31)：在室溫下將於乙酸乙酯(30mL)中的4M鹽酸鹽加入至於乙酸乙酯(30mL)中的(1S,2R,4S)-4-(2-胺基-6-氧基-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-亞甲基環戊基異丁酸酯(2)(7.45g，13.7mmol)混合物。於室溫下攪拌該混合物2小時。在真空中濃縮混合物。在乙醇(20mL)中磨碎該殘餘物，得到所欲的31(3.89g，產率82％)，為白色固體。

LC-MS (ESI)：R _T= 3.540min，C ₁₆H ₂₁N ₅O ₄質量計算值347.2，m/z實驗值348.2 [M+H] ⁺。

實例32-37：使用上文實例31中所述化合物31遵循的程序製備化合物32-37，伴隨下列變化：a)對於33及34，使用催化量的對甲苯磺酸(5mg供0.51mmol反應)；b)執行TBS基團的去保護，使用i)TBAF用於33 ii)TFA用於34 iii)HCl-THF用於35及36。

實例38：選定化合物之微粉化

使用 Tecnologia Meccanica J20對選定的化合物微粉化，用0.48MPa的粉碎壓力及0.38MPa的進氣壓力。在噴射研磨之前將所有樣品粉碎。微粉化後的粒徑如下：ETV(D ₅₀= 2.4μm； D ₉₀= 5.0 μm)；ETV-棕櫚酸鹽(D ₅₀= 3.0μm；D ₉₀= 10.5 μm)、前藥29(D ₅₀= 1.8μm；D ₉₀= 4.0μm及前藥36(D ₅₀= 7.0μm； D ₉₀= 16.6μm)。

藥物動力學(PK)研究

動物。動物(雄性SD大鼠~200-250g及雄性米格魯犬~12-15kg)從經核准的供應商獲得。

適應/檢疫。到達後，由獸醫職員或其他授權人員之成員評估動物牠們的一般健康狀況。在被置於研究之前，使動物適應至少3天。

動物飼養。在適應期間動物被分組飼養，在研究期間則是個別飼養。控制動物房環境(目標條件：溫度18至26°C，相對濕度30至70%，12 小時人工光照及12 小時黑暗)。每天監測溫度及相對濕度。

動物插管：無

動物在投藥之前至少12小時不禁食。在給藥後4小時，所有動物都可以隨意獲取經認證的囓齒動物及非囓齒動物飲食。

水在隨意提供給動物之前經高壓滅菌。對水執行定期分析，並將結果存檔。在檢測水平上，飲食或水中沒有已知預計會干擾研究之目的、進行或結果的污染物。

劑量調配物。IM/SC調配物：根據表2-4中給出的程序製備該等調配物。在給藥當天製備該等調配物。動物在調配物製備後四小時內給藥。從每個調配物溶液中取出每個調配物的兩個20μL等分試樣，轉移到1.5mL聚丙烯微量離心管中，並藉由LC/UV或LC-MS/MS運行劑量確效。

劑量投藥。對於SC/IM給藥，劑量調配物分別遵循器材SOP經由皮下/肌肉注射投藥。

樣本採集。大鼠在每個時間點從隱靜脈採集大約200μL 血液，而恒河猴採集大約0.5mL血液。將所有血液樣本轉移到含有4μL K ₂EDTA(0.5M)作為抗凝劑的微量離心管中，並置於濕冰上直至處理血漿。

血液/血漿處理。血液：血液樣本在採集後半小時內藉由在大約4 ℃、3000g 15分鐘下離心處理成血漿。血漿樣本儲存在聚丙烯管中，在乾冰上快速冷凍並保持在-70±10℃直至LC/MS/MS分析。

樣本分析劑量調配物濃度驗證 § 在每個劑量調配物的中間位置收集調配物的等分試樣，一式兩份 § 藉由LC/UV或LC/MS/MS 方法測定劑量調配物樣品中測試化合物之濃度生物分析方法及樣本分析 § 用於定量測定相應生物基質中測試化合物的LC-MS/MS方法是在非GLP 依從下開發的。一條具8個非零校正標準品的校正曲線應用於包括LLOQ的方法。該方法應用了一組由低、中及高濃度組成的QC樣品。研究樣品分析將使用LC-MS/MS方法與一組校正標準品及兩組QC樣品同時執行(假若樣品數目超過48個，則應用兩條具2組QC樣品的校正曲線 )。驗收準則：線性：最少6個校正標準品回算在其血漿中之標稱值的±20%內。準確度：6個QC樣品中至少有4個回算在其血漿中之標稱值的±20%內。特異性：單一空白基質中的平均計算濃度應為LLOQ的0.5倍。靈敏度：LLOQ將嘗試以1~3ng/mL為目標。留存物：在最高標準品注射後立即計算的單一空白基質中的平均留存物濃度應為LLOQ。假若留存物不符合此準則，則應遵循內部生物分析SOP估計留存物的百分比。

數據分析。使用 Phoenix WinNonlin 6.3軟體程式藉由非模室方法分析血漿濃度對時間的數據。報告了C _max、T _max、T _½、AUC _(0-t)、AUC _(0-inf)、MRT _(0-t)、MRT _(0-inf)、%F及血漿濃度與時間曲線圖。

實例39

雙-DHA前藥9(31mg/kg，ETV的等效劑量)及ETV(20mg/kg)經由肌肉內投藥途徑經受單一劑量大鼠PK研究。使用非微粉化前藥及ETV。前藥9較諸ETV提供一延遲且低248倍的C _max。前藥9亦觀察到提昇的半衰期及平均停留壽命，使其適合作為長效劑。

表2顯示繼IM投藥ETV及前藥9後的大鼠PK數據。數據以圖形形式顯示於圖18中。

表2

	IM ETV	IM 前藥9
ETV劑量(mg/kg)	20	31
調配物	芝麻油懸浮液	蓖麻油溶液
ETV濃度 (mg/mL)	100	77
T _1/2(h)	20.8 ± 7.9	330 ± 36
MRT _0-last(h)	6.6 ± 1.3	237 ± 5
T _max(h)	1 ± 0	24 ± 0
C _max(ng/mL)	1833 ± 323	11.6 ± 1.4
d.n. C _max(ng/mL/ mg/kg)	91.65	0.37
C _last(ng/mL)	1.4(5天)	1.9(28天)
AUC _0-last(ng/mL*h)	7107 ± 1558	2829 ± 85
AUC _0-inf(ng/mL*h)	7149 ± 1582	3726 ± 318

實例40

前藥11及29及ETV經由肌肉內注射以ETV 20mg/kg的等效劑量經受單一劑量狗PK研究，並監測達112天(參閱表3)。水性懸浮液調配物衍自於0.5% CMC-Na及0.5% Tween 80。前藥11展現0.5ng/mL以上ETV血漿水平達幾乎＞112天。相反地，發現恩替卡韋在第 23天低於0.5ng/mL。基於單酯的前藥29提供了長達55天的治療水平。本研究使用了微粉化ETV(D ₅₀= 2.4μm；D ₉₀= 5.0μm)及前藥29(D ₅₀= 1.8μm；D ₉₀= 4.0μm)及非微粉化前藥11(D ₅₀= 4.4μm；D ₉₀= 13.0μm)。

表3顯示繼IM投藥前藥11、29及ETV後的狗PK數據。數據以圖形形式顯示於圖19中。

表3

	IM ETV	IM 前藥29	IM 前藥11
ETV劑量 (mg/kg)	20	20	20
調配物	0.5% CMC-Na / 0.5%Tween 80
ETV濃度(mg/mL)	100	71	54
T _1/2(h)	438 ± 263	327 ± 44	648 ± 201
MRT _0-inf(h)	30.8 ± 4.8	234 ± 64	817 ± 150
T _max(h)	2.3 ± 1.2	18.3 ± 9.8	480 ± 0.0
C _max(ng/mL)	2390 ± 219	145 ± 58.5	44.8 ± 10.0
C _last(ng/mL)	0.2(41天)	0.5(55天)	1.3(111天)
AUC _0-last(ng/mL*h)	25134 ± 1970	39503 ± 3537	32178 ± 6823
AUC _0-inf(ng/mL*h)	25294 ± 2044	39732 ± 3486	33232 ± 7243

實例41

前藥11及36及ETV-棕櫚酸鹽經由肌肉內及皮下投藥途徑，以ETV的各種等效劑量(~1-2mg/kg)經受單一劑量狗PK研究，並監測達56天(參閱表4)。水性懸浮液調配物衍自於0.5% CMC-Na及0.5% Tween 80。當通過IM途徑投藥時，前藥11在1mg/kg ETV等效劑量下，展現0.5ng/mL以上ETV血漿水平達幾乎45天。相反地，已知的前藥ETV-棕櫚酸鹽僅在雙倍的ETV等效劑量下提供0.5ng/mL以上之血漿水平達~27天。前藥11的SC途徑投藥提供0.5ng/mL以上的濃度超過56天，連同初始的緩慢吸收。此研究使用了微粉化ETV-棕櫚酸鹽(D ₅₀= 3.0μm；D ₉₀= 10.5μm)及前藥36(D ₅₀= 7.0μm；D ₉₀= 16.6μm)及非微粉化前藥11(D ₅₀= 4.4μm；D ₉₀= 13.0μm)。

表4顯示繼IM/SC投藥前藥11、36及ETV-棕櫚酸鹽後的狗PK數據。數據以圖形形式顯示於圖20中。

表4

	SC ETV-棕櫚酸鹽	SC 前藥36	SC 前藥11	IM 前藥11
ETV劑量(mg/kg)	2.15	2.1	1.08	1.08
調配物	0.5% CMC-Na / 0.5%Tween 80
ETV濃度(mg/mL)	54	70	54	54
T _1/2(h)	352 ± 64	639 ± 53	1047 ± 160	392 ± 94
MRT _0-inf(h)	293 ± 37	318 ± 27	1780 ± 244	708 ± 74
T _max(h)	152 ± 28	120 ± 42	216 ± 374	208 ± 180
C _max(ng/mL)	13.5 ± 3.3	17.3 ± 7.0	1.9 ± 0.5	2.4 ± 0.5
d.n. C _max(ng/mL/ mg/kg)	6.3	8.2	1.8	2.2
C _last(ng/mL)	0.2 (41天)	0.2 (55天)	0.6 (55天)	0.4 (55天)
AUC _0-last(ng/mL*h)	3342 ± 404	3330 ± 692	944 ± 191	1389 ± 115
d. n. AUC _0-last(ng/mL*h/ mg/kg)	1554	1586	874	1286
AUC _0-inf(ng/mL*h)	3489 ± 400	3947 ± 697	1931 ± 506	1661 ± 182

實例42.對於粉末X射線分析，將適量的樣品化合物粉末(一般約20至50mg)置於樣品盤上，並用玻璃板輕輕壓縮以產生用於X射線掃描的平坦表面。樣品一般不經研磨及過篩，以避免因而產生的外力造成任何晶體轉變。對於一些塊狀樣品，使用小刮刀壓成粉末。在Shimadzu XRD-6000繞射儀上使用CuK-α輻射 (λ=1.54056 Å) 執行數據收集；電壓為40kV且電流為30mA；以5度/分鐘的速度掃描2到60度的範疇。

無

圖1.ETV之差示掃描量熱法(DSC)。

圖2.ETV之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖3.微粉化ETV及其調配物之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖4.前藥9之差示掃描量熱法(DSC)。

圖5.前藥9之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖6.前藥11之差示掃描量熱法(DSC)。

圖7.前藥11之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖8.配製的前藥11之X 射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖9.前藥36之差示掃描量熱法(DSC)。

圖10.前藥36之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖11.微粉化前藥36及其調配物之X 射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖12.前藥29之差示掃描量熱法(DSC)。

圖13.前藥29之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖14.微粉化前藥29及其調配物之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖15.ETV-棕櫚酸鹽之差示掃描量熱法(DSC)。

圖16.ETV-棕櫚酸鹽之X射線粉末繞射圖(XPRD)。

圖17.微粉化ETV-棕櫚酸鹽及其調配物之X射線粉末繞射圖 (XPRD)。

圖18.繼IM投藥ETV及前藥9後的大鼠PK數據(實例39；表2)。

圖19.繼IM投藥前藥11、29及ETV後的狗PK數據(實例40；表3)。

圖20.繼IM/SC投藥前藥11、36及ETV-棕櫚酸鹽後的狗PK數據(實例41；表 4)。

Claims

一種式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽：
(I) 其中 R ¹為H或X-L _m ， m = 1或2； X-L _m 是-C(=O)L、-C(=O)OL、-C(=O)NH(L)、-C(=O)N(L) ₂、-CH(R)OC(=O)L、-C(=O)CH(R)-NH(L)、-C(=O)CH(R)-N(L) ₂、-P(=O)(NHL) ₂、- P(=O)(NHL)(NL ₂)、或-P(=O)(NL ₂) ₂，每個L獨立地選自(C1-22線性及支鏈)烷基；(C3-22線性及支鏈)烯基、(C3-7)環烷基；(CHR) _n-苯基，其中n＝0或1；及-CHR-N(R)2；或R ¹是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂、一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸單醯胺酯、磷酸二醯胺酯、硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoat)或硼代磷酸酯(phosphoroboranoate)； R是H、(C1-22)烷基、(C3-22)烯基、(C3-7)環烷基或(C6-C12)芳基； R ²為H或為X-L _m ；或R ²是-OCH(R)OP(=O)(OH) ₂、一磷酸酯殘基或其衍生物殘基，包含單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、膦酸酯、磷酸酯聚酯、磷酸單醯胺酯、磷酸二醯胺酯，硫代磷酸酯、硒代磷酸酯或硼代磷酸酯，且其中R ¹及R ²不同時為H。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R ¹及R ²每一者為X-L _m 。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X-L _m 為-C(=O)L。
一種化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自下表中： 1
20
2
21
3
22
4
23
5
24
6
25
7
26
8
27
9
28
10
29
11
30
12
31
13
32
14
33
15
34
16
35
17
36
18
37
19
38

。
如請求項4之化合物11：
，其中該化合物呈結晶形式，並藉由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：9.00、17.28、21.72及23.80º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。
如請求項5之化合物，其中該繞射圖進一步包含下列峰： 11.74、19.48、25.00及27.16º2θ±0.20º2θ。
如請求項4之化合物36：
, 其中該化合物呈結晶形式，並藉由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：16.44、19.36、20.88及26.46º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。
如請求項7之化合物，其中該繞射圖進一步包含下列峰：15.18、22.16、24.56及28.58º2θ±0.20º2θ。
如請求項4之化合物29：
, 其中該化合物呈結晶形式，並藉由由包含下列峰的X射線粉末繞射圖表徵：12.30、18.62、20.34及25.54º2θ±0.20º2θ，如使用Cu-Kα ₁輻射在1.54056Å波長下於一繞射儀上測定。
如請求項9之化合物，其中該繞射圖進一步包含下列峰：14.96、16.54、21.38及27.74º2θ ±0.20º2θ。
一種藥學組成物，其包含有效量的一如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受的載體。
如請求項11之藥學組成物，其中該藥學上可接受的載體包含芝麻油、蓖麻油或其等之組合。
一種調配物，其包含一如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物懸浮在包含一水溶性纖維素基聚合物及一非離子界面活性劑的水溶液中。
如請求項13之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物選自由下列所組成之群組：烷基纖維素、羥烷基纖維素、烷基羥烷基纖維素、羧烷基纖維素及其等之鹽，及其等之組合。
如請求項13或14之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物選自由下列所組成之群組：甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其等之鹽，及其等之組合。
如請求項13至15中任一項之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物是羧甲基纖維素鈉(CMC)。
如請求項13至16中任一項之調配物，其中該非離子界面活性劑選自由下列所組成之群組：聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯酐、聚氧乙烯去水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪胺、聚氧乙烯烷基醯胺、山梨糖醇酐脂肪酸酯及聚氧乙烯醚。
如請求項13至17中任一項之調配物，其中該非離子界面活性劑選自聚氧乙烯去水山梨糖醇酯。
如請求項13至18中任一項之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物以約0.1至約2.0%(w/v)的量存在。
如請求項13至19中任一項之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物以約0.3至約0.8%(w/v)的量存在。
如請求項13至20中任一項之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物以約0.5%(w/v)的量存在。
如請求項13至21中任一項之調配物，其中該非離子界面活性劑以約0.1至約2.0%(w/v)的量存在。
如請求項13至22中任一項之調配物，其中該非離子界面活性劑以約0.3至約0.8%(w/v)的量存在。
如請求項13至23中任一項之調配物，其中該非離子界面活性劑以約0.5%(w/v)的量存在。
如請求項13至24中任一項之調配物，其中該水溶性纖維素基聚合物是約0.5%(w/v)量的CMC，而該非離子界面活性劑是約0.5%(w/v)量的Tween-80。
一種抑制病毒反轉錄酶生物活性的方法，其包含令一表現具有反轉錄酶生物活性之酵素的病毒與一有效量或濃度的如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。
一種在醫學上指示抑制反轉錄酶之患者中治療病毒感染的方法，其包含向該患者投藥有效量或濃度的如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽。
一種用於治療或預防一患者中之病毒感染的方法，其包含向需要治療或預防的患者投藥有效量的如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽。
如請求項27或28之方法，其中該投藥選自口服、非經口及植入的投藥途徑。
如請求項27至29中任一項之方法，其中該化合物被調配成水性懸浮液或溶液，或被囊封在包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的顆粒中以供緩釋。
如請求項27至30中任一項之方法，其中該病毒感染是由B型肝炎病毒(HBV)造成。
如請求項27至31中任一項之方法，進一步包含投藥至少一種抗HBV劑。
如請求項32之方法，其中該抗HBV劑選自阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、替比夫定(telbivudine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、拉米夫定(lamivudine)及其等之組合。
如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防HBV之病毒感染。