CN103864791B - 一种恩替卡韦衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦衍生物及其制备方法，该恩替卡韦衍生物的化学名称是：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦；制备方法是将0.5-5当量的(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸、0.5-5当量的二环己基碳化二亚胺、0.01-0.5当量的4-二甲氨基吡啶在二甲基甲酰胺中与0.5-5当量的恩替卡韦反应0.5-240小时，反应后通过硅胶柱层析分离纯化，然后脱保护得到目标产物。该方法制备的缬恩替卡韦具有水溶性好、靶向性好可实现高肝脏分布、对其他器官低毒性的优点，是恩替卡韦的稳定前药。

Description

一种恩替卡韦衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗乙肝病毒药，特别是嘌呤衍生物的氨基酸酯，具体为恩替卡韦和L-缬氨酸合成的酯；本发明还涉及该恩替卡韦衍生物的制备方法。
背景技术
恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用。体外试验中，恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，而其细胞毒性则很低，有着十分优良的选择性治疗指数。
然而由于乙肝需要长期治疗，恩替卡韦0.5-1.0mg/d治疗62-63周后不良反应发生率为85%左右，严重不良反应发生率为7%，主要不良反应有：头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、恶心、ALT升高。不良反应涉及全身的多个器官组织，这与恩替卡韦给药后在体内的广泛的分布有关。恩替卡韦的不良反应在一定程度上影响病人的给药顺应性。
本申请的发明人之一的在前申请并在公开号为CN101096370A中公开了将恩替卡韦与缬氨酸合成的酯及其合成方法，但是未对其进行分离和结构鉴定，仅提供了两个单酯和双酯的混合物（以下简称“混合物”），且三者的比例未进行明确地测定。
Beauchamp等，AntiviralChemistry&Chemotherapy3,157-164(1992)公开了抗疱疹药acyclovir的18种氨基酸酯和它们作为acyclovir前药的效力，这是通过大鼠中测定尿中acyclovir的回收来评价的。十种前药比acyclovir本身在尿中产生更多的药：甘氨酸酯、D,L-丙氨酸酯，L-丙氨酸酯，L-2-氨基丁酸酯，D,L-缬氨酸酯，L-缬氨酸酯，D,L-异亮氨酸酯，L-异亮氨酸酯，L-甲硫氨酸酯和L-脯氨酸酯。L-氨基酸酯是比相应的D-或D,L-异构体更好的前药，这说明涉及立体选择性载体。该出版物的表1给出了18种氨基酸酯的化学数据和口服生物利用度，从中可以看出D-氨基酸酯的生物利用度低于acyclovir本身。这样，因为D-氨基酸酯对acyclovir没有好处，它们无法作为acyclovir的前药。但acyclovir的非手性甘氨酸酯的生物利用度高于acyclovir（在尿中回收率检测中，给予甘氨酸酯时回收到30%的acyclovir，而给予acyclovir时回收到19%的acyclovir）。在所研究的酯中，acyclovir的L-缬氨酸酯是最好的前药。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性好、靶向性好以实现高肝脏分布、对其他器官低毒性的恩替卡韦的稳定前药及其制备方法。
为实现以上目的，本发明一种恩替卡韦衍生物及其制备方法，该恩替卡韦衍生物的化学名称是：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦，该缬恩替卡韦化合物结构式为：
以缬恩替卡韦作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的缬恩替卡韦混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。
上述缬恩替卡韦的制备方法是：
（1）先制成Boc保护的缬氨酸恩替卡韦
将0.5-5当量的(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸、0.5-5当量的二环己基碳化二亚胺、0.01-0.5当量的4-二甲氨基吡啶在二甲基甲酰胺中与0.5-5当量的恩替卡韦搅拌反应0.5-240小时；
反应完成后抽滤，通过硅胶柱层析分离纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦，即Boc保护的缬氨酸恩替卡韦；
（2）脱保护得到缬氨酸恩替卡韦目标产物
将(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦在乙酸乙酯溶剂中与盐酸搅拌反应；
反应完成后，用水分层，用乙酸乙酯洗涤，取水相，用氨水调节pH至9～11，析出大量絮状沉淀，固液分离后得到沉淀物并减压干燥，获得2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯白色固体目标产物。
合成路线如下：
所述制备Boc保护的缬氨酸恩替卡韦的搅拌反应是在90～100℃下进行的。
所述脱保护的搅拌反应是在50～70℃下进行的。
所述用氨水调节pH至10。
经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、二维核磁共振谱和高分辨质谱分析，确证合成出的产物为上述目标结构的化合物。
本发明的缬恩替卡韦与恩替卡韦和CN101096370A中公开的“混合物”相比具有以下显著优势：
（1）缬恩替卡韦在目标靶器官肝脏中比恩替卡韦具有明显较高的肝脏分布，这与缬氨酸酯在肝脏中相对缓慢酶解释放有关，这提高了靶器官肝脏中母体药物的浓度，同时降低了恩替卡韦的其他器官分布，从而取到一定的靶向作用，降低其对其他器官的毒副作用；
（2）缬恩替卡韦比“混合物”在尿中回收的活性成分（恩替卡韦）明显较多，研究表明，CN101096370A中公开的另一个单酯（环戊烯上羟基成酯）大部分以原型药物在尿中回收，这可能与该位点较难水解有关，因此该单酯降低了肝脏中活性成分的浓度，对发明不利；
（3）对恩替卡韦进行结构修饰后，降低了恩替卡韦的胃肠道刺激作用；
（4）缬恩替卡韦在体内酶解释放相对平缓，这降低了肾脏的一过性代谢负担，降低了恩替卡韦原有的肾脏毒性。
本发明提供的缬恩替卡韦是一种改进了水溶性的低毒性、高肝脏分布的恩替卡韦的稳定前药，这些特征对乙型肝炎病人特别有利，降低了长期服药的毒副作用，有效剂量更低；另外，活性成分显示使其药物加工特征得以改善的药典性能。
本申请人研究发现，恩替卡韦缬氨酸单酯主要分布于目标靶器官肝脏，提高了针对肝炎病毒的靶向性，同时降低了恩替卡韦对全身的不良反应；此外，本发明提供的缬恩替卡韦合成方法对于合成目标产物具有高度的选择性，所采用Boc保护的缬氨酸易于脱保护，用盐酸水溶液搅拌即可脱保护，脱保护条件温和。
本发明提供了缬恩替卡韦的高度选择性的合成方法，生成的中间体易于分离纯化，且选择的保护基在温和条件下即可脱保护，这对于提高终产品的纯度，制备出达到药用质量的原料药特别有利。
本发明提供的缬恩替卡韦合成方法比CN101096370A公开的方法具有下述显著优势：
（1）本发明提供的合成方法选择性明显较高，主要生成了目标产物，另一个单酯（“异构体”）和双酯含量少。
（2）本发明提供的氨基酸保护基更易于去除，避免了催化氢化，催化氢化在工业上较难放大，且危险性大，易爆炸，使用的钯碳催化剂亦较贵。
四、附图说明
图1是本发明一种恩替卡韦衍生物及其制备方法的缬恩替卡韦高分辨质谱图。
图2是本发明之缬恩替卡韦的1H-NMR谱。
图3是本发明之缬恩替卡韦的13C-NMR谱。
图4是本发明之缬恩替卡韦的氢氢相关（1H-1HCOSY）谱。
图5是本发明之缬恩替卡韦的HMBC谱。
图6是本发明之缬恩替卡韦的HSQC谱。
图7是CN101096370A公开的混合物高效液相色谱图，图中对应的有关参数如下表：
峰 保留时间 物质
1 2.952 未知
2 10.628 恩替卡韦
3 22.169 缬恩替卡韦
4 22.763 异构体（另一个单酯，环戊烯环上羟基成酯）
5 27.748 双酯
图8是本发明之缬恩替卡韦的高效液相色谱图：
峰 保留时间 物质
1 22.505 缬恩替卡韦
2 23.075 异构体（另一个单酯，环戊烯环上羟基成酯）
图8中对应的有关参数如上表。
五、具体实施方式
一下通过附图和具体实施方式对本发明一种恩替卡韦衍生物及其制备方法作进一步详细说明。
本发明一种恩替卡韦衍生物及其制备方法，该恩替卡韦衍生物的化学名称是：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦，该缬恩替卡韦化合物结构式为：
以下通过三个实施例来说明缬恩替卡韦的制备方法。
实施例1
1、(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦的制备
取恩替卡韦：60.9g，加二甲基甲酰胺1250mL，振摇使溶解。
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸：104.2g、二环己基碳化二亚胺：69.6g、4-二甲氨基吡啶：8.2g，加二甲基甲酰胺1250mL，搅拌60min，加入上述恩替卡韦溶液，100℃搅拌反应24h。
反应完成后，抽滤，滤液加硅胶650g，至90℃水浴上炒干。
取硅胶2900g，装柱，将炒干硅胶装于柱上，用甲醇-乙酸乙酯（10:90）洗过，每12L为一份收集。TLC监测流分，合并含有目标产物的流分，减压蒸干，即得到(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦，即Boc保护的缬氨酸恩替卡韦。
、2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的制备
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦：54g，加乙酸乙酯1100mL，加3M盐酸270mL，60℃下搅拌反应24h。
反应完成后，加入水500ml，分出下层，用乙酸乙酯洗涤4次（4×500ml），取水相，用氨水调节pH至约10，析出大量絮状沉淀，倾出上清液，离心，将得到的沉淀50℃减压干燥，得到白色固体目标产物。
图1所示得到的目标产物高分辨质谱（+ESI，m/z）：377.1935[M+H]+；
图2所示得到的目标产物1H-NMR(D2O,600MHz):δ8.82(s,1H),5.58(t,1HJ=8.4Hz),5.41(s,1H),5.05(s,1H),4.47(m,2H,J=6.2,7.9Hz),4.38(q,1H,J=4.1,4.8Hz),4.03(d,1H,J=4.6Hz),2.97(brs,1H),2.53(m,1H,J=5.5,8.6Hz),2.32(m,1H),2.30(m,1H),0.97(s,3H),0.94(s,3H)；
图3所示得到的目标产物13C-NMR(D2O,150MHz):δ169.9,155.0,149.8,145.1,136.9,114.7,108.2,71.3,66.4,58.4,58.0,49.7,37.7,29.3,17.4,17.0；
图4～图6所示目标产物二维核磁1H-1HCOSY、HMBC和HMQC谱。
从图1～图6可以确证该目标产物即为恩替卡韦的环戊烯上的烷基羟基成酯，从而确证目标化合物为缬恩替卡韦。
实施例2
1、(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦的制备
取恩替卡韦：60.9g，加二甲基甲酰胺2500mL，振摇使溶解。
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸：52.1g、二环己基碳化二亚胺：34.8g、4-二甲氨基吡啶：4.1g，加二甲基甲酰胺2500mL，搅拌30min，加入上述恩替卡韦溶液，100℃搅拌反应1h。
反应完成后，抽滤，滤液加硅胶650g，至90℃水浴上炒干。
取硅胶2900g，装柱，将炒干硅胶装于柱上，用甲醇-乙酸乙酯（10:90）洗过，每12L为一份收集。TLC监测流分，合并含有目标产物的流分，减压蒸干，即得(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦。
、2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的制备
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦：54g，加乙酸乙酯500mL，加3M盐酸140mL，60℃下搅拌反应24h。
反应完成后，加入水500ml，分出下层，用乙酸乙酯洗涤4次（4×500ml），取水相，用氨水调节pH至约10，析出大量絮状沉淀，倾出上清液，离心，将得到的沉淀50℃减压干燥，得到缬恩替卡韦白色固体。
实施例3
1、(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦的制备
取恩替卡韦：60.9g，加二甲基甲酰胺1250mL，振摇使溶解。
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸：208.4g、二环己基碳化二亚胺：139.2g、4-二甲氨基吡啶：16.4g，加二甲基甲酰胺1250mL，搅拌60min，加入上述恩替卡韦溶液，100℃搅拌反应72h。
反应完成后，抽滤，滤液加硅胶650g，至90℃水浴上炒干。
取硅胶2900g，装柱，将炒干硅胶装于柱上，用甲醇-乙酸乙酯（10:90）洗过，每12L为一份收集。TLC监测流分，合并含有目标产物的流分，减压蒸干，即得(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦。
、2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的制备
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦：54g，加乙酸乙酯2200mL，加3M盐酸540mL，60℃下搅拌反应24h。
反应完成后，加入水500ml，分出下层，用乙酸乙酯洗涤4次（4×500ml），取水相，用氨水调节pH至约10，析出大量絮状沉淀，倾出上清液，离心，将得到的沉淀50℃减压干燥，得到缬恩替卡韦白色固体。
下面通过试验例对本发明提供的缬恩替卡韦的靶向性、毒性以及本发明提供的合成方法的选择性作进一步比较说明。
试验例1
大鼠体内分布
给大鼠口服试验化合物后，测定肝脏中的代谢物浓度，测定缬恩替卡韦+恩替卡韦（体内代谢产物，活性成分）的总和。
对大鼠（雌雄各半，每组24只）口服给予试验化合物（10mg/kg）。在给药后0.5、4、24和48h各收集6只大鼠的肝脏，匀浆，取肝脏匀浆（0.5ml）中加入作为内标物的1μg/ml浓度的2-羟基苯乙酮（0.25ml）以及10mM磷酸钾缓冲液（pH4.5，0.25ml）和甲醇（0.5ml），在20±3℃搅拌。向其中加入异丙醇/氯仿（1:9）混合物（8ml）后，振荡，将缬恩替卡韦、恩替卡韦和内标物萃取到溶剂相。通过低速离心（1500g、15分钟）使水相与溶剂相分离，用氮气干燥适当量的下层溶剂相。再将其溶解在HPLC流动相（0.25ml）中。另外，将已知量的缬恩替卡韦和恩替卡韦加到大鼠血对照血浆中，进行同样的萃取操作。以试样中缬恩替卡韦、恩替卡韦和内标物的面积比为y轴，以添加的缬恩替卡韦、恩替卡韦浓度为x轴，作校准曲线。由该校准曲线算出试样中缬恩替卡韦+恩替卡韦的浓度，从而定量。
HPLC条件
色谱柱：WatersSymetryC18（4.6×250mm）
流动相：乙腈/异丙醇/水/三氟乙酸（10/12/78/0.01）
流速：1.0ml/min
检测波长：UV240nm
进样量：30μl
结果如表1所示。表中“缬恩替卡韦”表示实施例1制备的2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯（纯度99.208%，如图8所示）。
表1大鼠口服给药后的肝脏中缬恩替卡韦+恩替卡韦的浓度
上述结果表明通过将恩替卡韦变成恩替卡韦-L-缬氨酸酯，肝脏中的分布明显较大。
试验例2
尿中回收的药物
对大鼠（雌雄各半，每组10只）口服给予试验化合物（10mg/kg）。在给药后48h收集大鼠的尿液，冻干后，将其溶解在甲醇-水（1:1）5ml中，通过外标法测定尿液中恩替卡韦的量。
HPLC条件
色谱柱：AgilentC18（250×4.6mm，5μm）
流动相A：0.02M磷酸二氢钠，用磷酸调节pH至4.6
流动相B：甲醇
梯度洗脱，梯度条件如下：
时间 流动相A 流动相B
0 90% 10%
10 90% 10%
20 20% 80%
30 20% 80%
35 90% 10%
40 90% 10%
流速：1.0ml/min
检测波长：240nm
柱温：40℃
进样体积：10μL
结果如表2所示。表中，回收率是指尿液中测得的药物量与给药量相比的回收率。表中“缬恩替卡韦”表示实施例1的2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯（纯度99.208%，如附图8所示），“混合物”表示公开号CN101096370A制备的两个单酯和双酯的混合物（两个单酯和双酯的混合物，如附图7所示）。
表2大鼠口服给药后尿中回收率
试验化合物 n 回收率
缬恩替卡韦 10 73.5%
混合物 10 42.1%
恩替卡韦 10 62.6%
上述结果表明混合物中由于含有较多的不易水解的环戊烯环上羟基酯，尿中活性成分恩替卡韦的回收率明显较低。
试验例3
急性毒性试验
取CD-1小鼠（18-25g，雌雄各半，5只/性别/组），单次口服给予剂量水平200（低剂量）、1000（中剂量）或5000mg/kg（高剂量）的试验化合物，在给药后2周内，每日观察致死率和临床体征。
结果如表3所示。表中，以a（b+c）表示，其中a表示死亡动物总数，b表示死亡的雄性动物数，c表示死亡的雌性动物数。表中“缬恩替卡韦”表示实施例1的2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯（纯度99.208%，如附图8所示），“混合物”表示按照公开号CN101096370A制备的两个单酯和双酯的混合物（两个单酯和双酯的混合物，如附图7所示）。
表3急性毒性试验结果
试验化合物 n 低剂量 中剂量 高剂量
缬恩替卡韦 10（5+5） 0（0+0） 1（1+0） 6（3+3）
混合物 10（5+5） 0（0+0） 2（2+0） 7（3+4）
恩替卡韦 10（5+5） 0（0+0） 4（2+2） 9（4+5）
上述结果表明缬恩替卡韦的毒性明显低于恩替卡韦。
试验例4
合成方法的选择性比较
试验（1）：
取恩替卡韦：60.9g，加二甲基甲酰胺1250mL，振摇使溶解。
取(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸：104.2g、二环己基碳化二亚胺：69.6g、4-二甲氨基吡啶：8.2g，加二甲基甲酰胺1250mL，搅拌60min，加入上述恩替卡韦溶液，100℃搅拌反应24h，取反应液，进样HPLC进行分析。
试验（2）：
此外，按照公开号CN101096370A的制备方法，将N-苄氧羰基-缬氨酸与恩替卡韦反应，反应后取反应液，进样HPLC进行分析。
结果如表4所示。表中“恩替卡韦”表示未反应的恩替卡韦，“目标产物”表示目标羟基（环戊烯上的烷基羟基）取代的单酯，“异构体”表示非目标羟基（环戊烯上的羟基）取代的单酯，“双酯”表示两个羟基均取代的双酯。
表4反应选择性试验结果（面积归一化）
试验 恩替卡韦 目标产物 异构体 双酯
试验（1） 0.4% 87.3% 3.2% 9.1%
试验（2） 3.1% 40.2% 36.1% 20.6%
上述结果表明本发明的合成方法具有明显好的选择性。
本发明可制成各种制剂，如制剂例1～4：
制剂例1
硬胶囊剂
混合0.5mg缬恩替卡韦、179.2mg乳糖、70mg微晶纤维素和1.3mg硬脂酸镁，通过60目筛后，将这些粉末装入250mg的3号明胶胶囊制成胶囊剂。
制剂例2
片剂
混合0.5mg缬恩替卡韦、174mg乳糖、25mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。
根据需要可以对该片剂进行包衣。
制剂例3
溶液剂
取0.5mg缬恩替卡韦、蔗糖12mg、苯甲酸钠0.2mg，加入注射用水2ml，用0.1N盐酸调节pH至约6，经0.22μm滤膜过滤，装入玻璃瓶，121℃高压灭菌10min，即得。
制剂例4
注射液
取0.5mg缬恩替卡韦，加入生理盐水2ml，用0.1N盐酸调节pH至约6，经0.22μm滤膜过滤，装入安瓿瓶，121℃高压灭菌15min，即得。

Claims (4)

1.一种恩替卡韦衍生物的制备方法，该恩替卡韦衍生物的化学名称是：2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦，其化合物结构式为：
其特征是：该恩替卡韦衍生物的制备方法按以下步骤操作：
（1）先制成Boc保护的缬氨酸恩替卡韦
将0.5-5当量的(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸、0.5-5当量的二环己基碳化二亚胺、0.01-0.5当量的4-二甲氨基吡啶在二甲基甲酰胺中与0.5-5当量的恩替卡韦搅拌反应0.5-240小时；
反应完成后抽滤，通过硅胶柱层析分离纯化，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦；
（2）脱保护得到缬氨酸恩替卡韦目标产物
将(S)-2-(叔丁氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酸-恩替卡韦在乙酸乙酯溶剂中与盐酸搅拌反应；
反应完成后，用水分层，用乙酸乙酯洗涤，取水相，用氨水调节pH至9～11，析出大量絮状沉淀，固液分离后得到沉淀物并减压干燥，获得2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯白色固体目标产物。
2.根据权利要求1所述恩替卡韦衍生物的制备方法，其特征是：所述制备Boc保护的缬氨酸恩替卡韦的搅拌反应是在90～100℃下进行的。
3.根据权利要求1所述恩替卡韦衍生物的制备方法，其特征是：所述脱保护的搅拌反应是在50～70℃下进行的。
4.根据权利要求1所述恩替卡韦衍生物的制备方法，其特征是：所述用氨水调节pH至10。
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