CN100443469C - 病毒聚合酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
下面式I所示的化合物及其异构体，对映异构体，非对映异构体，或互变异构体：式中：A为O，S，NR1，或CR1，其中R1如本文中所定义的；————-代表单键或双键；R2选自：H，卤素，R21，OR21，SR21，COOR21，SO2N(R22)2，N(R22)2，CON(R22)2，NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及每个R22如本文中所定义的；B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，其中R3如本文中所定义的；K为N或CR4，其中R4如本文中所定义的；L为N或CR5，其中R5的定义与上述的R4相同；M为N或CR7，其中R7的定义与上述的R4相同；Y1为O或S；Z为N(R6a)R6或OR6，其中R6a为H或者烷基或NR61R62，其中R61和R62如本文中所定义的；及其盐或衍生物，作为HCV NS5B聚合酶的抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及RNA依赖性RNA聚合酶，特别是黄病毒科的那些病毒聚合酶，尤其是HCV聚合酶的抑制剂。
背景技术
据估算，美国每年新发生大约30000例的丙型肝炎病毒(HCV)感染(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。HCV不易被宿主的免疫防御清除；多达85％的HCV感染者转为慢性感染。很多这种持续感染导致慢性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Hoofnagle，J.H.；1997；Hepatology 26：15S-20S)。据估计，在世界范围内有1.7亿HCV携带者，且与HCV相关的晚期肝疾病是现今导致肝移植的主要原因。仅仅在美国，丙型肝炎每年就导致8000～10000人死亡。如果没有有效的干预，预期未来10～20年该数目将达到现今的三倍。目前没有能够防止HCV感染的疫苗。采用干扰素或者干扰素和三氮唑核苷对慢性感染者的持续治疗是目前唯一认可的疗法，但这也仅在小于50％的病例中获得持续的反应(Lindsay，K.L.；1997；Hepatology 26：71S-77S，and Reichard，O.；Schvarcz，R.；Weiland，O.；1997 Hepatology26：108S-111S)。
HCV属于黄病毒科，丙型肝炎病毒属，其包括三给小包膜正链RNA病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridae：the viruses and their replication”；pp.931-960in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M(eds.)；Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia Pa.)。HCV的9.6kb基因组由侧面的长开放读码框架(ORF)及其5’和3’例翼的非翻译区(NTR)组成。HCV 5’NTR的长度为341个核苷酸，并且充当帽-非依赖性翻译起始的内部核糖体进入位点(Lemon，S.H.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8：274-288)。HCV聚蛋白在翻译的同时或之后被裂解成至少10种多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；CurrTop.Microbiol.Immunol.242：55-84)。结构蛋白由聚蛋白N-端的信号肽酶产生。两种病毒蛋白酶介导下游裂解，产生非结构性(NS)蛋白，这些蛋白可作为HCV RNA复制酶的组成部分。NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半和NS3的N-端三分之一，并催化NS2/3位点的顺式裂解。NS3的相同部分还编码可以在四个下游位点进行裂解的NS3-4A丝氨酸蛋白酶催化区。在各种HCV分离物之间，NS3的C-端三分之二是高度保守的，具有RNA-结合、RNA-刺激性NTPase及RNA解旋活性。尽管NS4B和NS5A磷蛋白也可能是复制酶的组成部分，但是其具体作用还不清楚。C-端聚蛋白裂解产物，NS5B，是HCV复制酶的延伸亚单元，具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.15：12-22；and Lohmann，V.；
F.；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；J.Virol71：8416-8428)。最近已经证实，破坏NS5B活性的突变可以消除黑猩猩(chimp)模型中的RNA感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。
目前急需开发新的和特异性的抗HCV治疗，且病毒复制所必需的特异性功能是药物开发中最具吸引力的靶。哺乳动物中不存在RNA依赖性RNA聚合酶，以及该酶是病毒复制所必需的事实暗示，NS5B聚合酶是抗HCV疗法的理想目标。
WO 00/06529报导了NS5B抑制剂，其为α，γ-二酮酸。WO 00/13708，WO00/10573，WO 00/18231，及WO 01/47883也报导了NS5B抑制剂，并推荐用于治疗HCV。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一系列具有改进的抗HCV聚合酶抑制活性的新的化合物。
第一方面，本发明提供下面式I所示化合物及其异构体，对映异构体，非对映异构体，或互变异构体：
式中：
A为O，S，NR1，或CR1，其中R1选自：H，(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：
-卤素，OR11，SR11或N(R12)2，其中R11及每个R12独立地为H，(C1- 6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het，所述芳基或Het任选被R10所取代；或者
两个R12通过共价键结合在一起，并结合到它们所连接的氮上，形成5，6或7-员饱和的杂环；
-----代表单键或双键；
R2选自：H，卤素，R21，OR21，SR21，COOR21，SO2N(R22)2，N(R22)2，CON(R22)2，NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及每个R22独立地为H，(C1-6)烷基，卤代烷基，(C2-6)链烯基，(C3-7)环烷基，(C2-6)炔基，(C5-7)环烯基，6或10-员芳基或Het，所述R21和R22任选被R20所取代，或者两个R22与其所连接的氮结合在一起形成5，6或7-员饱和的杂环；
其中R10和R20各自为：
-1～4个取代基，选自：卤素，OPO3H，NO2，氰基，叠氮基，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或者
-1～4取代基，选自：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，任选包含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基，(C2-6)链烯基，(C3-6)环烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有这些基团均任选地被R150所取代；
b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，or(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R108通过共价键与其连接的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R150所取代；
e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，及R112为H，CN，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het，COOR115或SO2R115其中R115为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R111和R112通过共价键与其连接的氮结合在一起形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或杂环均任选地被R150所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R118通过共价键与R119结合并与它们所连接的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选地被R150所取代；
h)NR121COCOR122，其中R121和R122各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R124为OH或O(C1-6烷基)，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；
i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
j)COOR128，其中R128为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，or(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；
l)芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所有这些基团均任选地被R150所取代；其中R150的定义如下：
-1～3个取代基，选自：卤素，OPO3H，NO2，氰基，叠氮基，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或者
-1～3个取代基，选自：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，任选包含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基，(C2-6)链烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-C3-7)环烷基，所有这些基团均任选被R160所取代；
b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；
d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R108通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R160所取代；
e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，及R112为H，CN，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het，COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或杂环均任选被R160所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1- 6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R118通过共价键与R119结合并与其所连接的氮结合，形成5，6或7-员饱和的杂环，或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选被R160所取代；
h)NR121COCOR122，其中R121和R122各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代，或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R124为OH或O(C1-6烷基)，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het及杂环均任选被R160所取代；
i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；
j)四唑，COOR128，其中R128为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基和(C1-6烷基)Het均任选被R160所取代；以及
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het和杂环均任选被R160所取代；
其中R160被定义为1或2个取代基，选自：四唑，卤素，CN，C1-6烷基，卤代烷基，COOR161，SO3H，SR161，SO2R161，OR161，N(R162)2，SO2N(R162)2，NR162COR162或CON(R162)2，这里R161及每个R162独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，其中R3选自：(C1-6)烷基，卤代烷基，(C3-7)环烷基，(C5-7)环烯基，(C6-10)二环烷基，(C6-10)二环烯基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het，
所述烷基，环烷基，二环烷基，芳基，Het，烷基-芳基及烷基-Het任选被1～4个选自下列的取代基所取代：卤素，或者
a)(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：
-OR31或SR31，其中R31为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者
-N(R32)2，其中每个R32独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R32通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
b)OR33，其中R33为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；
c)SR34，其中R34为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或者(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；及
d)N(R35)2，其中每个R35独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R35通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
K为N或CR4，其中R4为H，卤素，(C1-6)烷基，卤代烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或者R4为OR41或SR41，COR41或NR41COR41，其中每个R41独立地为H，(C1-6)烷基)，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或者R4为NR42R43，其中R42和R43独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，或者两个R42和R43通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
L为N或CR5，其中R5的定义与上述R4的定义相同；
M为N或CR7，其中R7的定义与上述R4的定义相同；
Y1为O或S；
Z为OR6，其中R6为H，(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基；或者R6为C1-6烷基芳基，其任选被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷酰基，-(CH2)1-6-COOR7，-(CH2)1-6-CONR7R8，-(CH2)1-6-NR7R8，-(CH2)1-6-NR7COR8，-(CH2)1-6-NHSO2R7，-(CH2)1-6-OR7，-(CH2)1-6-SR7，-(CH2)1-6-SO2R7，及-(CH2)1-6-SO2NR7R8，其中每个R7及每个R8为H或C1-6烷基，
或者Z为NR9R10，其中每个R9和R10选自：H，C1-6烷氧基，或C1-6烷基，其任选被卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基所取代；
或其盐；
条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为吡啶或B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；
及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为苯基，B为CR3，R3为苯基，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；
及条件是，当A为S，R2为溴，B为CR3，R3为Me，K为CH，L为CH，M为CR7，R7为H或Me，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；
及条件是，当A为O，R2为H，B为CR3，R3为苯基，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为H；
及条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为吡啶，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；
及条件是，当A为CR1，R1为Me，R2为
B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；
及条件是，当A为CR1，R1为CH，R2为Me，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时R6不为Et；
及条件是，当A为CR1，R1为Et，R2为Me，B为NR3，R3为Me，K，L，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为CH2CH2N(Me)2；
及条件是，当A为CH，R2为Me，B为NR3，R3为
K为N，L为CR5，R5为Me，M为CR7，R7为OH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；
及条件是，当A为NR1，R1为Me，R2为Br，B为CR3，R3为
K为N，L为CR5，R5为Me，M为CR7，R7为Br，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；
及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为Cl，B为CR3，R3为Et，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为O，Z为OR6时，R6不为Me；
及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为苯基，B为CR3，R3为苯基，K为CH，L为CH，M为CR7，R7为Me，Y1为O，Z为OR6时，R6不为Et；
及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为
B为CR3，R3为
K为CH，L为N，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Et；
及条件是，当A为S，R2为Br，B为CR3，R3为Me，K为CH，L为CH，M为CH，Y1为O，及Z为OR6时，R6不为Me；
及条件是，当A为NR1，R1为H，R2为
B为NR3，R3为环己基，K，L，M为CH，Y1为O，Z为OR6时，R6不为H。作为选择，在第一方面，本发明还提供下面式Ia所示的化合物：
式中：
A为O，S，NR1，或CR1；
B为NR3或CR3；
R1选自：H，(C1-6)烷基，苄基，(C1-6烷基)-(C6-10芳基)，(C1-6烷基)-5-或6-员具有1～4个选自O、N和S的杂原子的杂环，5-或6-员具有1～4个选自O、N和S的杂原子的杂环，
其中所述苄基和所述杂原子任选被1～4个选自下列的取代基所取代：
COOH，COO(C1-6烷基)，卤素，及(C1-6烷基)；
R2选自：H，卤素，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，苯基，5-或6-员具有1～4个选自O、N和S的杂原子的杂环，吡啶-N-氧化物，及9-或10-员具有1～4个选自O、N和S的杂原子的杂双环，
所述苯基，杂环及杂双环任选被1～4个选自下列的取代基所取代：卤素，C(卤素)3，(C1-6)烷基，OH，O(C1-6烷基)，NH2，及N(C1-6烷基)2；
R3选自：5-，6-或7-员具有1～4个选自O、N和S的杂原子的杂环，降莰烷，(C3-7)环烷基及(C3-7)环烷基-(C1-6烷基)；
M为N，CR4，或COR5，其中R4选自：H，卤素，及(C1-6烷基)；且R5选自：H和(C1-6烷基)；
K和L为N或CH；
-----代表单键或双键；
Y为O；
Z为OR6或NR6R6a，其中R6选自：H，(C1-6)烷基，其中所述烷基任选被1～4个选自下列的取代基所取代：OH，COOH，COO(C1-6)烷基，(C1-6)烷基，所述烷基任选被1～4个选自下列的取代基所取代：COOH，NHCO(C1-6烷基)，NH2，NH(C1-6烷基)，及N(C1-6烷基)2；
或其盐。
第三方面，本发明提供式I的化合物或其药用盐，作为HCV编码的NS5B酶之RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂。
第四方面，本发明提供式I的化合物或其药用盐，作为HCV复制的抑制剂。
第五方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物HCV感染的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药用盐给药于哺乳动物。
第六方面，本发明提供用于治疗或预防HCV感染的药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐，及可药用的载体。
根据其具体的实施方案，本发明的药物组合物包含额外的免疫调节剂。额外免疫调节剂的实例包括但不限于α-，β-，δ-γ-，及ω-干扰素。
根据可供选择的实施方案，本发明的药物组合物可以额外地包含抗病毒剂。抗病毒剂的实例包括病毒唑和金刚烷胺。
根据另一可供选择的实施方案，本发明的药物组合物可以额外地包含其它的HCV聚合酶抑制剂。
根据再一可供选择的实施方案，本发明的药物组合物可以额外地包含HCV生命周期中其它目标如螺旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
第七方面，本发明提供式I的化合物在制备治疗HCV感染的药物中的用途。
第八方面，本发明提供式I的化合物作为HCV聚合酶抑制剂的用途。
第九方面，本发明提供一种治疗或预防哺乳动物HCV感染的方法，包括将有效量的式I的化合物或其药用盐与其它的抗HCV药剂组合给药于哺乳动物。
第十方面，本发明提供下面式(1a)或(1b)的中间体：
式中A，B，K，L，及M如本文中所述，PG为H或羧基保护基。
第十一方面，本发明提供式(Ia)的中间体在制备下面式(iii)的化合物中的用途，
式中A，R2，B，K，L，M，及PG如本文中所述，
包括：
a)在金属催化剂(如Pd，Ni，Ru，Cu)，碱和添加剂(如膦配位体，Cu盐，Li盐，铵盐，CsF)存在下，于适宜的溶剂中，使下面的中间体(1a)
与R2-X偶联，其中R1，R3，K，L，M和PG如本文中所述，且X为(但不限于)：Sn(C1-6烷基)3，Sn(芳基)3，金属卤化物，B(OH)2，及B(O(C1-6)烷基)2，以制备式(iii)的化合物。
在第十一方面，本发明可供选择地提供中间体(Ib)在制备下面式(iii)的化合物中的用途：
式中A，R2，B，K，L，M，及PG如本文中所述，
包括：
b)在金属催化剂(如Pd，Ni，Ru，Cu)，碱和添加剂(如膦配位体，Cu盐，Li盐，铵盐，CsF)存在下，于适宜的溶剂中，使下面的中间体(1b)
与R2-X′偶联，式中X′为卤素，OSO2(C1-6烷基)，OSO2Ar，OSO2CF3等，而M为金属，如Li，Sn(C1-6烷基)3，Sn(芳基)3，B(OH)2，B(OC1-6烷基)2，金属卤化物，以制备式(iii)的化合物。
本发明的另一方面涉及下面式Ia所示的化合物：
式中：
A为NR1，或CR1；
B为NR3或CR3；
R1选自：H和C1-6烷基；
R2选自：H，卤素，C1-6烷基，苯基，具有1～4个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，吡啶-N-氧化物，及具有1～4个选自O、N和S的杂原子的9-或10-元杂二环，
所述苯基，杂环和杂二环任选被1～4个选自卤素，C(卤素)3，C1-6烷基，OH，O(C1-6烷基)，NH2，及N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
R3为C3-7环烷基；
M为CR4，其中R4为：H；
K和L为CH；
-----代表单键或双键；
Y为O；
Z为OR6或NR6R6a，其中R6选自：H，C1-6烷基，其中所述烷基任选被1～4个选自OH，COOH，COO(C1-6烷基)，C1-6烷基的取代基所取代，所述的烷基任选被1～4个选自COOH，NHCO(C1-6烷基)，NH2，NH(C1-6烷基)，及N(C1-6烷基)2的取代基所取代。
具体实施方式
定义
除非另外说明，下列定义适用于本发明：
本文所用术语“(C1-3)烷基”，“(C1-4)烷基”或“(C1-6)烷基”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指脂肪族直链或支链烷基，分别包含多达3，4和6个碳原子。这种基团的实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，己基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基。
本文所用术语“(C2-6)链烯基”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指包含2～6个碳原子的不饱和脂肪族直链基团。
本文所用术语“(C2-6)炔基”无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指包含2～6个碳原子的不饱和脂肪族直链sp杂化的基团。
本文所用术语“(C3-7)环烷基”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指包含3～7个碳原子的环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
本文所用术语“(C5-7)环烯基”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指包含5～7个碳原子的不饱和的环状基团。
本文所用术语“羧基保护基”定义为偶联中使用的保护基，详见Greene.“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1981)及“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，NewYork(1981)，其公开内容引入本文作为参考。
C-端残基的α-羧基通常被保护成酯(CPG)，其可以分解给出羧酸。可使用的保护基包括：1)烷基酯，如甲基酯，三甲基甲硅烷基乙基酯和叔丁基酯，2)芳烷基酯，如苄基酯和取代的苄基酯，或者3)可以通过温和的碱处理或温和的还原而分解的酯，如三氯乙基酯和苯甲酰甲基酯。
本文所用术语“芳基”或者“6-或10-员芳基”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指包含6或10个碳原子的芳基，例如苯基或萘基。
本文所用术语“杂原子”是指O，S或N。
本文所用术语“杂环”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指从5-，6-或7-员饱和或不饱和(含芳香性)杂环中除去氢原子而得到的一价基团，该杂环包含1～4个选自氮、氧、硫的杂原子。而且，本文所用的“杂二环”是指上面定义的杂环稠合到一个或多个其它的环上，其可以是杂环或其它的环。这种杂环的实例包括但不限于吡咯烷，四氢呋喃，噻唑烷，吡咯，噻吩，香豆素，乙内酰脲，二氮杂卓(diazepine)，1H-咪唑，异噁唑，噻唑，四唑，哌啶，1，4-二噁烷，4-吗啉，吡啶，吡啶-N-氧化物，嘧啶，噻唑并[4，5-b]-吡啶，喹啉，吲哚，或者下列杂环：
本文所用术语“9-或10-员杂二环”或者“杂环”，无论单独使用还是与其它基团组合使用，均是指上述定义的杂环稠合到一个或多个其它的环上，其可以是杂环或其它的环。该杂环的实例包括但不限于噻唑并[4，5-b]-吡啶，喹啉，吲哚，或者下列杂环：
本文所用术语“Het”定义为具有1～4个选自O、N和S的杂原子的5-或6-员杂环，或者可能情况下具有1～5个选自O、N和S的杂原子的9-或10-员杂二环。
本文所用术语“卤素”是指卤素原子，包括氟、氯、溴、碘。
本文所用术语“卤代烷基”是指其中的每个氢原子陆续被卤原子所代替的上述烷基，例如CH2Br或CF3。
本文所用术语“金属卤化物”是指金属催化的交叉偶联反应中使用的与卤原子结合的任何金属。这种金属卤化物的实例包括但不限于-MgCl，-CuCl，-ZnCl等。
本文所用术语“OH”是指羟基。本领域的技术人员众所周知的是，羟基可以被等效的官能团所取代。本发明中所用的这种等效官能团的实例包括但不限于醚，巯基，以及伯胺、仲胺或叔胺。
本文所用术语“SH”是指巯基。在本发明的范围内，无论出现“SH”或“SR”基团，均是指该基团还可以被任何其它适宜的氧化态如SOR，SO2R或SO3R所取代。
术语“取代的”与具有一部分以上的基团如C1-6烷基-芳基或C1-6烷基-Het连用时，是指两部分中均可施用这种取代，也就是说烷基与芳基或Het均可被所定义的取代基所取代。
本文所用术语“COOH”是指羧酸基团。本领域的技术人员众所周知的是，羧酸基团可以被等效的官能团所取代。本发明的这种等效官能团的实例包括但不限于酯，酰胺，硼酸(boronic acid)或四唑。
本文所用术语“等价的官能团”是指元素或其取代的衍生物，其可以被电子、杂化或成键性质相类似的其它元素所代替。
本文所用术语“金属催化剂”是指交叉偶联反应中使用的与离去基团结合的金属如钯(0)或钯(2)。这种钯催化剂的实例包括但不限于Pd(Ph3)4，Pd/C，Pd(OAc)2，PdCl2等。能够催化交叉偶联反应的可供选择的金属包括但不限于Ni(acac)2，Ni(OAc)2或NiCl2。
本文所用术语“衍生物”是指“可检测到的标记物”，“亲和标记物”或者“光反应基团”。术语“可检测到的标记物″是指可以连接到聚合酶或本发明的化合物上的任何基团，使得该化合物与目标聚合酶结合时，这种标记物允许直接或 间接地识别所述化合物，进而检测、测量和定量化该化合物。这种“标记物”的实例包括但不限于荧光标记物，化学发光标记物，比色标记物，酶标记物，放射性同位素和亲和标记物如生物素。这种标记物通过众所周知的方法连接在化合物或聚合酶上。
术语“亲和标记物”是指一种配体(其与聚合酶或本发明的化合物相连)，其对受体的强烈亲和可用于从溶液中提取该配体所连接的实体。这种配体的实例包括生物素或其衍生物，组氨酸多肽，聚精氨酸，直链多糖部分或可被具体抗体识别的指定抗原表位。这种亲和标记物通过众所周知的方法连接在化合物或聚合酶上。
术语“光反应基团”是指这样的基团，其通过光活化能从惰性基团转化成具有反应活性的基团，例如自由基。这种基团的实例包括但不限于二苯甲酮、叠氮化物等。
本文所用术语“药用盐”包括那些源于药学上可接受的碱的衍生物，并且是无毒的。适宜的碱的实例包括胆碱，乙醇胺和乙二胺。Na+，K+，及Ca++盐也包括在本发明的范围内(还可以参考Pharmaceutical Salts，Birge，S.M.et al.，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19，该文献引入本文作为参考)。
优选实施方案
A：
优选本发明的化合物具有如下式(II)所示的结构：
式中，优选A为O，S或NR1。
优选A为NR1。
优选本发明的化合物具有如下式(III)所示的结构：
式中，优选B为NR3。
对于式(II)和(III)的化合物，优选M，K和L为CH或N。更优选M，K和L为CH。
更优选本发明的化合物具有如下各式所示的结构：
R
1
：
优选R1选自：H或(C1-6)烷基。更优选R1为H，CH3，异丙基，或异丁基。还优选R1为H或CH3。最优选R1为CH3。
R
2
：
优选R2选自：H，卤素，(C2-6)链烯基，(C5-7)环烯基，6-或10-员芳基或者Het；其中(C2-6)链烯基，(C5-7)环烯基，芳基或Het任选被R20所取代，其中R20被定义为：
-1～4个取代基，其选自：卤素，NO2，氰基，叠氮基，C(＝NH)NH2，C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或者
-1～4个取代基，其选自：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)链烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有这些取代基均任选地被R150所取代；
b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，or(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或者两个R108通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选地被R150所取代；
e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，及R112为H，CN，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het，COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或杂环均任选地被R150所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R118通过共价键与R119及其所连接的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
所述烷基，环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het或杂环均任选地被R150所取代；
h)NR121COCOR122，其中R121和R122各自为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，6-或10-员芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者R124为OH或O(C1-6烷基)，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；
i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述烷基，环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
j)COOR128，其中R128为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所述(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，or(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)Het均任选地被R150所取代；
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，烷基-环烷基，芳基，Het，(C1-6烷基)芳基，(C1-6烷基)Het及杂环均任选地被R150所取代；
l)芳基，Het，(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，所有这些基团均任选地被R150所取代；
其中R150优选为：
-1～3个取代基，其选自：卤素，NO2，氰基或叠氮基；或者
-1～3个取代基，其选自：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基，(C3-7)环烷基，(C2-6)链烯基，(C2-8)炔基，(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有这些基团均任选地被R160所取代；
b)OR104，其中R104为H，(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基，所述烷基或环烷基均任选地被R160所取代；
d)SR108，SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中每个R108独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，芳基，Het，或者两个R108通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基，
芳基，Het及杂环均任选被R160所取代；
e)NR111R112，其中R111为H，(C1-6)烷基，或(C3-7)环烷基，及R112为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基及杂环均任选被R160所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基均任选被R160所取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118，R119和R120各自为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或者R118通过共价键与R119结合并与其相连的氮结合，形成5，6或7-员饱和的杂环；
或者R119和R120通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环；
所述烷基，环烷基，及杂环均任选被R160所取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基和环烷基均任选被R160所取代；
或者R122为OR123或N(R124)2，其中R123及每个R124独立地为H，(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基，或者两个R124通过共价键结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基及杂环均任选被R160所取代；
i)COR127，其中R127为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述烷基和环烷基均任选被R160所取代；
j)COOR128，其中R128为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，所述(C1-6)烷基和(C3-7)环烷基均任选被R160所取代；以及
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H，(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，或者两个R129和R130通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环，所述烷基，环烷基及杂环均任选被R160所取代；
其中R160被定义为1或2取代基，其选自：
卤素，CN，C1-6烷基，卤代烷基，COOR161，OR161，N(R162)2，SO2N(R162)2，NR162COR162or CON(R162)2，其中R161及每个R162独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5，6或7-员饱和的杂环。
更优选R2选自：芳基或Het，每个均任选地被选自下列的取代基单取代或二取代：卤素，卤代烷基，N3，或者
a)(C1-6)烷基，任选被OH，O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)所取代；
b)(C1-6)烷氧基；
e)NR111R112，其中R111和R112独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或者R112为6-或10-员芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成含氮的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，烷基-芳基或烷基-Het中的每一个均任选地被下列基团所取代：卤素，或者
-OR161或N(R162)2，其中R161及每个R162独立地为H，(C1-6)烷基，或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成含氮的杂环；
f)NHCOR117，其中R117为(C1-6)烷基，O(C1-6)烷基或O(C3-7)环烷基；
i)CO-芳基；以及
k)CONH2，CONH(C1-6烷基)，CON(C1-6烷基)2，CONH-芳基，或CONHC1-6烷基-芳基。
还优选R2为芳基或Het，每个均任选地被选自下列的取代基单取代或二取代：卤素，卤代烷基，或者
a)(C1-6)烷基，其任选被OH，O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)所取代；
b)(C1-6)烷氧基；及
e)NR111R112，其中R111和R112独立地为H，(C1-6)烷基，(C3-7)环烷基，或者R112为6-或10-员芳基，Het，(C1-6)烷基-芳基或(C1-6)烷基-Het；或者两个R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成含氮的杂环，所述烷基，环烷基，芳基，Het，烷基-芳基或烷基-Het中的每一个均任选地被下列基团所取代：卤素，或者
-OR161或N(R162)2，其中R161及每个R162独立地为H，(C1-6)烷基，或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成含氮的杂环。
甚至更优选R2为苯基或选自下列的杂环：
甚至更优选R2选自：
H，Br，CH＝CH2，
还更优选R2选自：
最优选R2选自：
R
3
：
优选R3选自：(C3-7)环烷基，(C3-7)环烯基，(C6-10)二环烷基，(C6-10)二环烯基，6-或10-员芳基，或者Het。更优选R3为(C3-7)环烷基。最优选R3为环戊基或环己基。
Y：
优选Y1为O。
Z：
优选Z为OR6，其中R6为H，(C1-6)烷基，其任选被下列基团所取代：卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基；或者R6为C1-6烷基芳基，其任选被下列基团所取代：卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷酰基，-(CH2)1-6-COOR7，-(CH2)1-6-CONR7R8，-(CH2)1-6-NR7R8，-(CH2)1-6-NR7COR8，-(CH2)1-6-NHSO2R7，-(CH2)1-6-OR7，-(CH2)1-6-SR7，-(CH2)1-6-SO2R7，及-(CH2)1-6-SO2NR7R8，其中每个R7和每个R8为H或C1-6烷基，
或者Z为NR9R10，其中R9和R10中的每一个选自：H，C1-6烷氧基，或C1-6烷基，其任选地被卤素，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，及C1-6烷基氨基所取代；
更优选Z为OH或O(C1-6烷基)，或者Z为NR9R10，其中R9优选为H，及R10优选为H或C1-6烷基。
最优选Z为OH。
具体实施方案
本发明包括所有的式I的化合物，如表1和2中所示。
聚合酶活性
式(I)化合物通过HCV之RNA依赖性RNA聚合酶抑制RNA合成的能力，可以通过任何能够测量RNA依赖性RNA聚合酶活性的的试验来证实。适宜的试验描述于实施例中。
RNA依赖性RNA聚合酶活性的特异性
为了证实本发明的化合物通过特异性地抑制HCV聚合酶而发挥作用，可以在DNA依赖性RNA聚合酶试验中检验化合物的抑制活性。
当式(I)的化合物或其药用盐之一用作抗病毒剂时，其可以于溶媒中经口、局部或全身给药于哺乳动物(如人、家兔或小鼠)，所述溶媒包括一种或多种药学上可接受的载体，其比例根据化合物的溶解度和化学性质，所选定的给药途径及标准的生物学惯例确定。
对于经口给药，化合物或其药用盐可以配制成单位剂量的形式如胶囊或片剂，各自包含预定量，一般为25～500mg的活性成分于药学上可接受的载体中。
对于局部给药，化合物可以配制于药学上可接受的溶媒中，其包含0.1～5％，优选0.5～5％的活性药剂。这种剂型可以是溶液、乳剂或洗剂。
对于胃肠外给药，式(I)的化合物可以与药学上可接受的溶媒或载体的组合物的形式，通过静脉注射、皮下注射或肌肉注射给药。对于注射给药，优选使用化合物于无菌含水溶媒中的溶液，其还可包含其它溶质如缓冲剂或防腐剂，以及足够量的药学上可接受的盐或葡萄糖，以使溶液等渗压。
适于上述剂型的溶媒或载体可参考教科书，例如″Remington′s The Scienceand Practice of Pharmacy″，19th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1995，或者″Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems″，6thed.，H.C.Ansel et al.，Eds.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，1995。
化合物的剂量可以随着给药形式及所选定的具体活性药剂而变化。而且，它还可以根据具体的治疗宿主而变化。通常，治疗以小的增量开始，逐步达到该情况下的最佳效果。一般地，最优选式I的化合物以这样的浓度水平给药，即可以提供抗病毒效果但又不导致任何伤害或有害副作用的浓度水平。
对于经口给药，化合物或其可药用盐以每日每千克体重10～200mg，优选25～150mg的量给药。
对于全身给药，式(I)的化合物以每日每千克体重10～150mg的剂量给药，尽管会出现前述的变动。为了取得效果，最优选使用的剂量水平是每日每千克体重10～100mg。
当本发明的组合物包含式I的化合物与一种或多种治疗药剂或预防药剂的组合时，化合物和其它药剂的剂量均应为单一治疗方式中正常给药剂量的约10～100％，更优选约10～80％。
当这些化合物或其药用盐与药学上可接受的载体一起配制时，所得组合物可以体内给药于哺乳动物(如人)，以抑制HCV聚合酶或者治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗也可以利用本发明的化合物与下列药剂的组合来实现，所述药剂包括但不限于：免疫调节剂，如α-，β-，或γ-干扰素；其它抗病毒剂，如病毒唑，金刚烷胺；其它的HCV NS5B聚合酶抑制剂；HCV生命周期中其它目标的抑制剂，该目标包括但不限于解螺旋酶，NS2/3蛋白酶，NS3蛋白酶，或内核糖体进入位点(IRES)；或者它们的组合。其它药剂可与本发明的化合物混合，制得单一剂型。作为选择，这些其它药剂可以作为多重剂型的一部分单独给药。
方法与合成
本发明的吲哚衍生物或类似物可以由已知的单环芳香化合物，利用已知的文献方法来制备，参见J.W.Ellingboe et al.(Tet.Lett.1997，38，7963)及S.Cacchi et al.(Tet.Lett.1992，33，3915)。下面所示的方案1，其中R1，R2，R3，R6，K，L，及M如本文中所述，图示了可以如何采用这些方法来合成本发明的式I的化合物。
方案1
方案1所示途径的实施中，使适当保护的3-三氟乙酰氨基-4-碘代苯甲酸I(i)与炔I(ii)在金属催化剂(例如钯金属络合物如PdCl2(PPh3)2，Pd2dba3，Pd(PPh3)4等)，碱(Et3N，DIEA等，或者碱性无机盐，包括金属碳酸盐，氟化物和磷酸盐)存在下，及任选的其它膦配位体(三芳基或杂芳基膦，dppe，dppf，dppp等)存下进行反应。该反应的适宜溶剂包括DMF，二噁烷，THF，DME，甲苯，MeCN，DMA等，适宜的温度为20～170℃，作为选择，还可以不用溶剂而通过一起加热各组分来进行反应。可供选择的是，该交叉偶联反应还可以针对适当保护的3-氨基-4-碘代苯甲酸盐来进行，且所述氨基可以通过J.W.Ellingboe et al.(Tet.Lett.1997，38，7963)中所述的后续步骤进行三氟乙酰化。
上述二芳基炔I(iii)与烯醇三氟甲磺酸酯在类似于上述交叉偶联反应条件下的反应，在氢化双键之后给出吲哚衍生物I(iv)。烯醇三氟甲磺酸酯是已知的，而且可以根据下列已知的文献方法由相应的酮制备(例如，环己烯三氟甲磺酸酯可以由环己酮，三氟甲磺酸酐及位阻的有机碱如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶来制备)。最初存在于R1中的双键可以利用氢气或氢供体(甲酸铵，甲酸等)，在金属催化剂(优选Pd)存在下，于适当的溶剂(低级烷基醇，THF等)中进行氢化。
最后，在水解I(iv)中的酯保护基之后，将所得6-羧基吲哚衍生物I(v)通过与式H2N-R6的适宜胺偶联而转化成式I的化合物。6-吲哚羧酸与胺H2N-R6的缩合可以利用标准的酰胺键生成试剂如TBTU，HATU，BOP，BroP，EDAC，DCC，氯甲酸异丁酯等来实现，或者通过活化羧基，即在与胺缩合之前将羧基转化成相应的酰氯来实现。该步骤之后，除去任何残余的保护基，即得到式I的化合物。
作为选择，式I的化合物还可以根据修正的文献方法，由预先存在的吲哚核精制而成，所述文献方法的实例参见P.Gharagozloo et al.(Tetrahedron 1996，52，10185)或者K.Freter(J.Org.Chem.1975，40，2525)。这种方法图示于方案2中。
方案2
在方案2所示途径的实施中，采用商业上可得到的6-吲哚羧酸2(i)作为原料，其也可以根据S.Kamiya等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)制备。吲哚2(i)与酮2(ii)在碱性或酸性醇醛-型反应条件下反应。影响该缩合的适宜反应条件包括强碱如碱金属氢氧化物、醇盐和氢化物于溶剂中，所述溶剂的实例包括低级烷基醇(MeOH，EtOH，tertBuOH等)，THF，二噁烷，DMF，DMSO，DMA等，反应温度为-20～120℃。作为选择，该缩合可以在酸性条件下利用有机酸或无机酸或者有机酸和无机酸来进行。适宜的条件包括AcOH与磷酸水溶液的混合物，及15～120℃的温度。
利用已知方法以酯(通常为低级烷基酯)的形式保护羧酸基团之后，可以根据需要用R3使吲哚氮烷基化。使吲哚衍生物的氮烷基化的反应条件是本领域的技术人员众所周知的，并且包括在-78～140℃的温度下使用强碱如碱金属氢化物，氢氧化物，氨基化物，醇盐及烷基金属于适宜的溶剂(如THF，二噁烷，DME，DMF，MeCN，DMSO，醇等)中。使用亲电形式的R3对吲哚阴离子进行烷基化。这种亲电物质包括碘化物，溴化物，氯化物和磺酸酯(甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
卤化(一般是溴化，也可以是碘化)吲哚2(iv)的2-位，得到2(v)。适宜的卤化剂包括例如元素溴，N-溴代琥珀酰亚胺，吡啶三溴化物，二溴代乙内酰脲及相应的碘代衍生物。适于该反应的溶剂对具有反应活性的卤化剂呈惰性，并且包括例如烃，氯化烃(DCM，CCl4，CHCl3)，醚(THF，DME，二噁烷)，乙酸，乙酸乙酯，IPA，及这些溶剂的混合物。反应温度为-40～100℃。为进行方案2所示的吲哚溴化而选择的方法见L.Chu(Tet.Lett.1997，38，3871)。
2-溴吲哚衍生物2(v)可以通过与芳基或杂芳基硼酸(boronic acid)，硼酸酯或三烷基锡烷衍生物的交叉偶联反应而直接转化成完全取代的关键中间体I(v)。这些硼或锡有机金属物质可以从商业来源得到，也可以通过标准的文献方法制备。与有机硼试剂的交叉偶联反应可以通过文献中所报道的任何Suzuki交叉偶联反应的变体来进行。这通常包括使用过渡金属催化剂(通常是Pd°)，三芳基或三杂芳基膦配位体，添加剂如无机氯化物(例如LiCl)，及碱(通常是无机碱如钠或钾的碳酸盐或磷酸盐的水溶液)。该反应一般在醇溶剂(EtOH)，DME，甲苯，THF等中，于25～140℃的温度下进行。
用锡试剂的交叉偶联可以通过文献中所报道的Stille交叉偶联反应的任何变体来进行。这通常包括使用过渡金属催化剂(通常为Pd°)，三芳基或三杂芳基膦配位体，及添加剂如无机氯化物(例如LiCl)或碘化物(例如CuI)。适于该反应的溶剂包括甲苯，DMF，THF，DME等，反应温度为25～140℃。然后如方案1所述，将中间体I(v)转化成式I的化合物。
作为选择，2-溴吲哚中间体2(v)可以反式-金属化成有机锡(或有机锌)物质，并在上述条件下用于Stille-型交叉偶联反应中。这种情况下，利用芳香族或杂芳香族的卤化物(氯化物，溴化物，碘化物)或三氟甲磺酸酯引入R2。2-溴吲哚衍生物2(v)到相应有机锡物质2(vi)的转化是利用烷基锂试剂(例如n-BuLi或tert-BuLi)或利用锂金属，通过初始低温(一般为-78-30℃)的卤素-金属交换来进行的。然后，瞬态的2-锂代吲哚被三烷基锡卤化物(例如n-Bu3SnCl或Me3SnCl)捕获。作为选择，锂代吲哚中间体可以被氯化锌捕获，形成相应的有机锌酸盐，该有机锌酸盐可以所述的芳香族及杂芳香族的卤化物或三氟甲磺酸酯进行过渡金属催化的交叉偶联反应，例如参见M.Rowley(J.Med.Chem.2001，44，1603)。
本发明还包括羧基位于吲哚体系5-位的式I的化合物。这种化合物的合成基于修正的文献方法，并说明于方案3中。
方案3
在方案3所示合成路径的实施中，4-乙酰氨基-3-碘代苯甲酸乙酯3(i)与炔3(ii)进行金属催化的交叉偶联，得到2，3-二取代的-5-吲哚羧酸酯3(iii)，所采用的方法见A.Bedeschi et al.(Tet.Lett.1997，38，2307)。然后，用亲电的R1基团(卤化物，磺酸酯)，在碱如碱金属的氢氧化物、氟化物、氢化物、氨基化物、烷基锂、磷酸盐等的作用下，于氮上烷基化吲哚衍生物3(iii)，得到3(iv)。该烷基化的适宜溶剂包括DMF，DMA，DMSO，MeCN，THF，二噁烷，DME等。用碱性溶液皂化酯基之后，利用前述酰胺键生成试剂(方案1)，使所得5-吲哚羧酸衍生物3(v)与H2N-R6偶联，得到式I的化合物。
实施例
现将通过下面的非限定性实施例更详细地说明本发明。所有反应均在氮气氛或氩气氛中进行。温度以摄氏度给出。快速色谱在硅胶上进行。除非另外说明，否则溶液的百分比或比例按体积/体积计。质谱分析采用电喷射质谱仪记录。本文中所使用的缩写或符号包括：
DIEA：二异丙基乙基胺；
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；
DMSO：二甲亚砜；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
Et：乙基；
EtOAc：乙酸乙酯；
Et2O：乙醚；
HPLC：高压液相色谱；
iPr：异丙基
Me：甲基；
MeOH：甲醇；
MeCN：乙腈；
Ph：苯基；
TBE：三-硼酸盐-EDTA；
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
TFA：三氟乙酸；
TFAA：三氟乙酸酐；
THF：四氢呋喃；
MS(ES)：电喷射质谱；
PFU：成板单元；
DEPC：焦碳酸二乙酯；
DTT：二硫苏糖醇；
EDTA：乙二胺四乙酸盐；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N/，N/-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
EDAC：见ECD；
DCC：1，3-二环己基碳酰二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑；
ES+：电喷射(正电离)；
ES-：电喷射(负电离)；
DCM：二氯甲烷；
TBME：叔丁基甲基醚；
TLC：薄层色谱；
AcOH：乙酸；
EtOH：乙醇；
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
BOC：叔丁氧基羰基；
Cbz：苄氧羰基；
iPrOH：异丙醇；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐；
RNAsin：核糖核酸酶抑制剂，由Promega公司出售；
Tris：2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇；
UMP：尿苷5’-一磷酸盐；
UTP：尿苷5’-三磷酸盐；及
IPA：乙酸异丙酯。
实施例1-22说明合成本发明的代表性化合物的方法。
实施例1
3-氨基-4-碘代苯甲酸甲酯：
将3-氨基-4-碘代苯甲酸(13.35g，50.8mmol)加到MeOH(150mL)中并加入SOCl2(4.8mL，65.8mmol，1.3当量)。将该混合物回流3小时，然后在减压下除去挥发物。剩余物与MeOH共蒸发三次，然后在真空蒸干燥(15.23g)。
3-三氟乙酰氨基-4-碘代苯甲酸甲酯：
将得自上述的苯胺衍生物(14.53g，52mmol)溶解于DCM(200mL)并加入TFAA(15mL，104mmol)。将该暗紫色的溶液回流过夜。在减压下除去挥发物，并使剩余物通过短的硅胶垫，以DCM为洗脱剂。得到所需产物，其为粉红色的固体(13.81g)。
4-苯基乙炔基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯：
将得自上述的碘化物(0.742g，2mmol)，苯乙炔(0.37mL，3.9mmol，1.7当量)和Et3N(6mL)在氩气氛下加到干燥的烧瓶中。加入PdCl2(PPh3)2(0.241g，0.3mmol)并在室温下搅拌该混合物，直至通过HPLC判断完全反应为止(～5小时)。在减压下，将反应混合物体积浓缩一半，并用水(80mL)稀释。将该混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，有机萃取液用5％HCl(100mL)，再用5％HCl(100mL)，及用盐水(40mL)洗涤。经MgSO4干燥之后，剩余物通过快速色谱进行纯化，以20％EtOAc-己烷为洗脱剂，得到所需交叉偶联的炔，其为棕褐色固体(0.442g)。
3-(环己烯基)-2-苯基吲哚6-羧酸甲酯：
在火焰干燥的烧瓶中加入细粉状的无水K2CO3(0.153g，1.1mmol)及得自上述的炔衍生物(0.390g，1.1mmol)。加入干燥的DMF(4mL)并将该悬浮液用氩气流脱气。加入源于环己酮的烯醇三氟甲磺酸酯(0.802g，3.3mmol，3当量)，其是根据A.G.Martinez，M.Hanack等人(J.Heterocyclic Chem.1988，25，1237)所述的方法或者文献中与之相当的方法制备，然后加入Pd(PPh3)4(0.086g，0.07mmol)，并将该混合物在室温下搅拌8小时。在减压下除去DMF，剩余物通过快速色谱进行纯化，以DCM为洗脱剂(0.260g)。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸甲酯：
以常规方式，用MeOH作溶剂，通过20％Pd(OH)2将得自上述的材料氢化(1atm H2气体)。滤除催化剂之后，分离所需的环己烷吲哚。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸：
将得自上述的甲基酯(0.154g，0.15mmol)于MeOH(10mL)和2N NaOH(6mL)的混合物中回流过夜，直至HPLC分析表明完全水解为止。冷却至室温之后，加入2N HCl(5mL)，然后加入AcOH至pH为7。在减压下除去MeOH，加水(50mL)，产物用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去挥发物，得到标题的吲哚羧酸，其为浅橙色的固体(0.149g)。
按照相同的方法，但是用2-乙炔基吡啶代替苯乙炔，得到3-环己烷-2-(2-吡啶基)吲哚-6-羧酸。
实施例2：
3-环己烯基-6-吲哚羧酸：
在12L的圆底烧瓶中装上回流冷凝器和机械搅拌器，并将系统用氮气吹扫。将6-吲哚羧酸(300.00g，1.86摩尔，3当量)加到烧瓶中，然后加入MeOH(5.5L)。室温下搅拌10分钟之后，加入环己酮(579mL，5.58mole)。于10分钟内，一部分一部分地加入甲醇钠甲醇溶液(25％w/w，2.6L，11.37摩尔，6.1当量)。将该混合物回流48小时。冷却至室温之后，加水(4L)并在减压下除去甲醇。残余的水相用浓HCl(～1.2L)酸化至pH为1。滤集所得微黄色沉淀物，用水洗涤，并在50℃下真空干燥。得到所需的环己烷衍生物，其为米色固体(451.0g，100％产率)。
3-环己基-6-吲哚羧酸：
将得自上述的不饱和衍生物在55psi氢气压力下，于20％Pd(OH)2/C(10.25g)上氢化20小时，使用1∶1的THF-MeOH(2.5L)作为溶剂。滤除催化剂之后，在减压下除去挥发物，剩余物与己烷一起研磨成粉。滤集米色固体，用己烷洗涤，并真空干燥(356.4g，78％产率)。
3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯：
在5L的三颈烧瓶中装上回流冷凝器和机械搅拌器，并将系统用氮气吹扫。将得自上述的吲哚羧酸(300.00g，1.233mole)加到烧瓶中，并使之悬浮于MeOH(2L)中。滴加亚硫酰氯(5mL，0.0685摩尔，0.05当量)，并将该混合物回流48小时。在减压下除去挥发物，剩余物与己烷一起研磨成粉，得到米色固体，将该固体用己烷洗涤并真空干燥(279.6g，88％产率)。
2-溴-3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯：
修正L.Chu的方法(Tet.Lett.1997，38，3871)，将3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯(4.65g，18.07mmol)溶解于THF(80mL)与CHCl3(80mL)的混合物中。将该溶液冷却于冰浴中，并加入溴化吡啶过溴化物(吡啶三溴化物，7.22g，22.6mmol，1.25当量)。在0℃下搅拌1.5小时之后，根据TLC判断反应是否完全。用CHCl3(200mL)稀释，用1M NaHSO3(2×50mL)，饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥之后，减压除去溶剂，剩余物用TBME-己烷结晶。滤集所需的2-溴吲哚衍生物，用己烷洗涤并干燥(3.45g)。蒸发母液，得到红色固体，其通过快速色谱进行纯化，利用15％EtOAc的己烷溶液，另外得到3.62g的纯物质。总产量为5.17g(85％产率)。
实施例3：
芳基和杂芳基硼酸与2-溴吲哚衍生物之Suzuki交叉偶联的一般方法：芳基/杂芳基硼酸或(boronic acid)或酯衍生物与2-溴吲哚如实施例2中所述的2-溴吲哚的交叉偶联，可以利用文献中所述的本领域的技术人员公知的标准金属催化Suzuki交叉偶联反应的任何变体来进行。下列实施例用于说明该方法，并且是非限定性的。
3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
将实施例2的2-溴吲哚(8.92g，26.5mmol)，3-呋喃硼酸(B.P.Roques et al.，J.Heterocycl.Chem.1975，12，195；4.45g，39.79mmol，1.5当量)和LiCl(2.25g，53mmol，2当量)溶解于EtOH(100mL)与甲苯(100mL)的混合物中。加入1M的Na2CO3水溶液(66mL，66mmol)并将该混合物用氩气脱气45分钟。加入Pd(PPh3)4(3.06g，2.65mmol，0.1当量)并将该混合物在75～85℃和氩气氛下搅拌过夜。在减压下除去挥发物，将剩余物重新溶解于EtOAc(500mL)。将该溶液用水，饱和的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。待用MgSO4与脱色炭的混合物干燥之后，过滤该混合物并减压浓缩。残余的油状物与TBME(20mL)和己烷(40mL)的混合物一起研磨成粉，冷却于中，并滤集沉淀的固体，用冷的25％TBME的己烷溶液洗涤，并干燥(3.09g)。将滤液和得自上述研磨的洗液合并，浓缩并通过快速色谱进行纯化，采用10-25％的EtOAc己烷溶液，额外地得到4.36g产物。实施例3的2-(3-呋喃基)吲哚的总产量为8.25g。
实施例4：
3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯：
将实施例2的3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯(150.00g，0.583摩尔)加到3L的三颈烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器并用氮气吹扫。加入DMF(1L)并将溶液冷却于冰浴中。一小份一小份地加入NaH(60％油悬浮液，30.35g，0.759摩尔、1.3当量)(15分钟)，并将该混合物在冷却下搅拌1小时。一小份一小份地加入碘甲烷(54.5mL，0.876摩尔，1.5当量)，保持内部温度为5～10℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入冰-水(3L)使反应淬灭，同时生成奶油色的沉淀物。滤集该物质，用水洗涤，并于45℃下真空干燥(137.3g，86％产率)。
2-溴-3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯：
将得自上述的1-甲基吲哚衍生物(136.40g，0.503摩尔)加到5L的三颈烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器并用氮气吹扫。加入CHCl3(750mL)和THF(750mL)，并将该溶液冷却至0℃。一小份一小份地加入吡啶三溴化物(溴化吡啶过溴化物，185.13g，0.579摩尔，1.15当量)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。在室温下减压除去溶剂，并将剩余物溶解于EtOAc(3L)。将该溶液用水和盐水洗涤，干燥(脱色炭/MgSO4)并减压浓缩。将剩余物悬浮于TBME中并加热至50℃。将该悬浮液在冰箱中贮存过夜，并滤集奶油色的结晶产物。将其用TBME洗涤并真空干燥(134.3g，76％产率)。
实施例5：
环己基-甲基-三丁基锡烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
在氩气氛下，将实施例4的溴吲哚衍生物(2.70g，7.71mmol)溶解于干燥的THF(40mL)并将该溶液冷却至-78℃。在15分钟内，滴加n-BuLi的己烷溶液(1.4M，6.90mL，9.64mmol，1.25当量)，并在低温下持续搅拌75分钟。在5分钟内，向所得悬浮液中加入n-Bu3SnCl(2.93mL，10.8mmol，1.4当量)。悬浮液溶解，并将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，并在减压下除去THF。将剩余物溶解于TBME(150mL)，用1∶1的盐水-水洗涤，并用MgSO4干燥。该物质通过硅胶色谱进行纯化，所述硅胶预先通过与5％的Et3N己烷溶液混合而活化。相同的溶剂还用作色谱的洗脱剂。分离标题的锡烷，其为黄色的油状物(3.42g，79％产率)。
实施例6：
实施例5的2-锡烷吲哚与芳基/杂芳基卤化物的Stille交叉偶联的一般方法：芳基/杂芳基卤化物或类卤化物(优选溴化物，碘化物和三氟甲磺酸酯)与实施例5的锡烷衍生物的交叉偶联，可以利用文献中所述的标准金属催化Stille交叉偶联反应的任何变体来进行。下列实施例用于说明该方法。
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
将实施例5的锡烷衍生物(3.42g，6.1mmol)溶解于DMF(10mL)，并加入CuI(0.116g，0.61mmol，0.1当量)，LiCl(0.517g，12.21mmol，2当量)，三苯基膦(0.320g，1.22mmol，0.2当量)和2-溴吡啶(0.757mL，7.94mmol，1.3当量)。将该溶液用氩气流脱气(30分钟)并加入Pd(PPh3)4(0.352g，0.31mmol，0.05当量)。再用氩气吹扫10分钟之后，将溶液加热并在100℃和氩气氛下搅拌过夜。然后减压除去DMF，并将剩余物溶解于EtOAc(150mL)。将该溶液用1N NaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，剩余物通过快速色谱进行纯化，用CHCl3及随后的5-10％的EtOAc于CHCl3中的溶液洗脱(1.516g，71％产率)。
实施例7：
2-溴吲哚与芳基或杂芳基锡烷之Stille交叉偶联的一般方法：
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
将实施例4的2-溴吲哚衍生物(0.150g，0.428mmol)和2-三甲基甲锡烷基噻吩(S.F.Thames et al.，J.Organometal.Chem.1972，38，29；0.150g，0.61mmol，1.4当量)溶解于密封试管中的干燥THF(7mL)中，并将该溶液用氩气流脱气30分钟。加入Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018g，0.026mmol，0.06当量)，然后将试管密封。将该溶液在80℃下加热40小时。反应混合物冷却至室温，加入EtOAc(10mL)并过滤该悬浮液。蒸发溶剂之后，使剩余物再重新经历所述反应条件20小时，采用新的2-甲锡烷基噻吩(0.150g，0.61mmol)和催化剂(0.020g)。冷却至室温并过滤固体之后，蒸发溶剂，剩余物通过快速色谱进行纯化采用15-100％的CHCl3己烷溶液为洗脱剂(0.133g，88％产率)。
可利用相同的方法将锡烷衍生物偶联到实施例2的2-溴吲哚上。
实施例8：
2-芳基和2-杂芳基-6-吲哚羧酸酯N-烷基化的一般方法：
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
将NaH(60％油悬浮液，0.186g，4.64mmol，1.5当量)用己烷(20mL)洗涤以除去油，然后重新悬浮于DMF(5mL)中。于冰浴中冷却至0℃之后，滴加实施例3的吲哚衍生物(1.000g，3.09mmol)于DMF(3mL+2mL冲洗)中的溶液。搅拌15分钟之后，一部分一部分地加入碘甲烷(0.385mL，6.18mmol，2当量)，并将该混合物在冷却下搅拌2小时，且在室温下搅拌2小时。然后通过加入1N HCl(1mL)使反应淬灭，并用TBME(100mL)稀释。将该溶液用1N HCl(25mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去挥发物之后，剩余物通过快速色谱进行纯化，采用5-10％的EtOAc己烷溶液为洗脱剂，得到题化合物，其为白色固体(0.903g，86％产率)。
本发明中的其它N-烷基吲哚衍生物可以利用类似的方法，由适当的亲电试剂(例如EtI，iPrI，iBuI，BnBr)来制备。
实施例9：
6-吲哚羧酸酯至相应游离羧酸的一般皂化方法：
该方法适用于吲哚和N-甲基吲哚羧酸酯。
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸：
将实施例6的6-吲哚羧酸酯(1.517g，4.35mmol)溶解于DMSO(8mL)并加入5N NaOH(4.4mL)。将该混合物在50℃下搅拌30分钟。然后将该溶液冷却至室温并滴加水(15mL)。滤除不溶性的黑色杂质并滴加AcOH(2mL)至滤液中。滤集所生成的白色沉淀，用水洗涤并干燥(1.37g，94％产率)。
实施例10：
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸：
4-氨基-3-碘代苯甲酸乙酯：
将4-氨基苯甲酸乙酯(15.00g，91mmol)和碘(11.80g，46.5mmol)与水(80mL)和氯苯(4.60g，41mmol)混合。搅拌该混合物，同时在30分钟内将温度逐步升高至90℃。在90℃下于10小时内，加入过氧化氢(30％，50mL)。在该温度下再搅拌6小时之后，冷却该混合物，并从残余固体中倾析出溶液。将该固体溶解于DCM，并将该溶液依次用硫代硫酸钠和盐水洗涤。干燥(MgSO4)之后，减压除去溶剂，所得棕色固体与己烷一起研磨，以除去二碘化的副产物。得到所需化合物，其为棕色固体(22.85g，86％产率)。
4-乙酰氨基-3-碘代苯甲酸乙酯：
将得自上述的苯胺(1.00g，3.44mmol)溶解于吡啶(5mL)并将该溶液冷却于冰中。滴加AcCl(0.32mL，4.47mmol，1.3当量)，并将该混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1N HCl稀释，并用TBME(100mL)萃取产物。有机相用1N HCl(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所需物质，其为棕褐色固体(1.121g，97％产率)。
2-苯基-吲哚-5-羧酸乙酯：
根据A.Bedeschi等人的方法(Tet.Lett.1997，38，2307)，使得自上述的乙酰苯胺衍生物(0.900g，2.7mmol)与苯乙炔(0.385mL，3.5mmol，1.3当量)在PdCl2(PPh3)2(10摩尔％)和CuI(10摩尔％)存在下，于二噁烷(5mL)和四甲基胍(5mL)的混合物中反应。经过15％EtOAc己烷溶液的快速色谱纯化之后，分离所需的2-苯基吲哚(0.589g，82％产率)，其为黄色固体。
1-环己-1-烯基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯：
将得自上述的2-苯基吲哚衍生物(0.265g，1.0mmol)溶解于DMF(2mL)并加入氢氧化铯一水合物(0.208g，1.2mmol，1.2当量)。将该溶液冷却于冰浴中并滴加3-溴环己烯(0.193g，1.2mmol，1.2当量)于DMF(1mL)中的溶液(5分钟)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应物用水(25mL)稀释，用Et2O(2×50mL)萃取，萃取液用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到白色的泡沫状物(0.095g)，其无需纯化即可用于下一步骤。
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸：
将得自上述的粗吲哚按一般方法(1atm H2气体)于EtOH中通过20％Pd(OH)2-碳在室温下氢化20小时。滤除催化剂之后，减压除去EtOH。将剩余物溶解于MeOH(1mL)和DMSO(1mL)的混合物，并加入5N NaOH(0.5mL)。将该混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并加水(10mL)。用1NHCl酸化之后，产物萃取于Et2O(70mL)中，并干燥该溶液(Na28O4)。蒸发溶剂，得到绿色的剩余物，其为所需1-环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸于1，3-二环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸的2∶1的混合物(85mg)。
实施例11：
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸：
2-苯基-3-甲基-吲哚-5-羧酸乙酯：
按照H.-C.Zhang的方法(Tet.Lett.1997，38，2439)，将4-氨基-3-碘代苯甲酸乙酯(得自实施例10，0.500g，1.72mmol)溶解于DMF(5mL)并加入LiCl(0.073g，1.72mmol，1当量)，PPh3(0.090g，0.34mmol，0.2当量)，K2CO3(1.188g，8.6mmol，5当量)和苯基丙炔(0.645mL，5.76mmol，3当量)。将该溶液用氩气脱气1小时并加入乙酸钯(0.039g，0.17mmol，0.1当量)。将该混合物在80℃和氩气氛下搅拌20小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。萃取液用盐水(3×25mL)洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩并通过10-15％EtOAc-己烷溶液的快速色谱进行纯化，得到所需的2-苯基-3-甲基吲哚(0.275g，极性最小的组分)和3-苯基-2-甲基异构体(0.109g，极性较大的组分)。
1-(3-环己烯基)-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯：
将得自上述的极性较小的异构体(0.264g，0.95mmol)溶解于DMSO(2mL)并加入氢氧化铯一水合物(0.191g，1.14mmol，1.2当量)，然后加入3-溴环己烯(0.183g，1.14mmol，1.2当量于0.7mL的DMSO中)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入另外的CsOH一水合物(0.400g，2.4当量)和3-溴环己烯(0.400g，2.4当量)，并再搅拌30分钟。再次加入相同量的两种试剂，并于室温下再搅拌30分钟，之后，将反应物用1N HCl(6mL)和水(20mL)稀释。产物用TBME(100mL)萃取，干燥(MgSO4)，并于减压浓缩之后，剩余物通过快速色谱进行纯化，采用5-10％EtOAc己烷溶液为洗脱剂。得到所需的N-烷基化吲哚(0.130g)。
1-环己基-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯：
将得自上述的不饱和产物(1atm H2气体)在室温下按常规方式通过20％的Pd(OH)2于EtOH中的溶液氢化3小时。
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸：
将得自上述的氢化产物溶解于DMSO(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中。加入5N NaOH(0.5mL)并将该混合物在60℃下搅拌过夜。用水(40mL)稀释之后，水相产物用1∶1的Et2O-己烷混合物(50mL)洗涤，然后用1N HCl酸化至pH为1。所释放的游离酸用乙醚(2×50mL)萃取，萃取液通过Na2SO4进行干燥。减压除去溶剂，得到所需的吲哚，其为淡棕色固体(0.074g)。
实施例12：
2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
在装有机械搅拌器的3L三颈烧瓶中加入吲哚6-羧酸(220g，1.365摩尔)和KOH颗粒(764.45g，13.65摩尔，10当量)。加水(660mL)和MeOH(660mL)并将该混合物加热至75℃。在18小时内，用泵滴加环戊酮(603.7mL，6.825摩尔，5当量)。将反应混合物再加热3小时(其后用HPLC判断反应是否完全)并于1小时内冷却至0℃。滤集沉淀的钾盐，用TBME(2×500mL)洗涤以除去环戊酮自缩合的产物。将棕色固体重新溶解于水(2.5L)并将该溶液用TBME (2×1L)洗涤。用浓HCl(425mL)酸化至pH为3之后，滤集米色沉淀物，用水(2×1L)洗涤并于70℃真空干燥。粗产物重量为275.9g(88.9％质量回收率)并且具有85％的同质性(HPLC)。
将得自上述的粗产物(159.56g，0.70摩尔)溶解于MeOH(750mL)并加入20％的Pd(OH)2-碳(8.00g)。将该混合物在Parr装置中于50psi氢气下氢化18小时。反应完成之后，通过硅藻土滤除催化剂，并减压除去溶剂。所得棕色固体在70℃和真空下干燥12小时。得到粗产物(153.2g)，其为棕色固体，并具有77％的HPLC均质性。
将粗的3-环戊基吲哚-6-羧酸(74.00g，0.323摩尔)加到3L装有机械搅拌器和温度计的三颈烧瓶中。将系统用氮气吹扫，并加入无水DMF(740mL)。原料溶解之后，加入无水碳酸钾(66.91g，0.484摩尔，1.5当量)，并将该混合物搅拌5分钟。加入碘甲烷(50mL，0.807摩尔，2.5当量)并将该混合物搅拌5小时，其后，反应混合物的HPLC分析表明，97％转化成甲酯。将反应混合物冷却于冰浴中，并在3分钟内一小份一小份地加入氢化钠(95％，无油，10.10g，0.420摩尔，1.3当量)(放热：内部温度上升8～30℃)。另行搅拌15分钟之后，除去冷却浴，并在室温下继续搅拌1.5小时，之后，观察不到任何反应进展(HPLC)。再加入另外的NaH(1.55g，65mmol，0.2当量)和碘甲烷(1.0mL，16mmol，0.05当量)，并于搅拌15分钟之后，通过HPLC判断反应是否完全(96％的N-甲基化)。在剧烈搅拌下，将反应混合物缓慢地(2分钟)倒入水(4L)中，并于10分钟之后，用浓HCl(85mL)酸化至pH＜2。将该混合物搅拌5分钟，使残余的碳酸钾和碳酸氢钾完全转化成更易溶解的氯化物。用4N NaOH(40mL)将pH调节至～7，并将该混合物在室温下搅拌过夜。滤集沉淀物，用水(600mL)洗涤并于60℃和真空下干燥。得到粗产物(79％的HPLC均质性)，其为棕色固体(72.9g)。将得自上述的粗产物与最小量的MeOH一起研磨成分，以除去一系列次要的杂质。然后滤集固体，并将其溶解于最小量的热EtOAc中。冷却至室温之后，加入己烷(5X体积)，将该混合物冷却于冰中并过滤。然后蒸干滤液，得到所需产物。将得自上述的N-甲基吲哚(10.60g，41.2mmol)溶解于乙酸异丙酯(150mL)并加入乙酸钠(5.07g，62mmol，1.5当量)。将该悬浮液冷却于冰浴中，并于2分钟内加入溴(2.217mL，43.3mmol，1.05当量)。淡琥珀色的悬浮液变成暗红色(温度由5℃上升至13℃)。将其在0℃搅拌1小时。根据HPLC分析所示，通过加入另外的溴(0.21mL，4.2mmol，0.10当量)，使反应完全。然后通过加入10％亚硫酸钠水溶液(15mL)使反应淬灭，之后，加水(50mL)和K2CO3(10.6g，1.8当量)以中和HBr。分出有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液和K2CO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，剩余物与TBME(75mL)共蒸馏，得到米色固体，其在真空下干燥过夜(13.80g)。将粗产物与沸腾的MeOH(80mL)一起研磨30分钟，于冰中冷却，并滤集米色固体。产物在60℃和真空下干燥(10.53g，76％回收率)。
实施例13
3-环戊基-1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚-6-羧酸：
向实施例12的2-溴吲哚衍生物(2.044g，6.08mmol)的干燥二噁烷(20mL)溶液中加入乙烯基三丁基锡(1.954mL，6.69mmol)。将该溶液通过发泡氮气脱气15分钟，然后加入二(三苯基膦)钯(II)氯化物(213.4mg，0.304mmol)并将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物用乙醚稀释并依次用水合盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤和浓缩)之后，剩余物进行快速色谱(5cm，10％AcOEt-己烷)，得到所需的化合物(1.32g，4.70mmol，77％产率)，其为白色固体。
向得自上述的酯(153mg，0.54mmol)于THF(2.8mL)与甲醇(1.4mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(226.6mg，5.40mmol于1.6mL的水中)。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时并用水稀释。水层用1M的HCl水溶液稀释并用CH2Cl2萃取三次。合并后的有机层依次用水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离出所需的粗酸(150mg)。
实施例14
3-环己基-1-甲基-2-噁唑5-基-1H-吲哚-6-羧酸：
向实施例4的溴化物(1.00g，2.855mmol)于干燥二噁烷(10mL)中的溶液中加入乙烯基三丁基锡(917.8μL，3.141mmol)。将该溶液通过发泡氮气脱气15分钟，然后加入二(三苯基膦)钯(II)氯化物(101mg，0.144mmol)并将该溶液回流7小时。将反应混合物用乙醚稀释并依次用水和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，剩余物进行快速色谱(5cm，己烷至2.5％的AcOEt至5％的AcOEt至10％的AcOEt-己烷溶液)，得到所需的化合物(773mg，2.60mmol，91％产率)，其为淡黄色固体。
向得自上述的烯属衍生物(100mg，0.336mmol)于丙酮(690μL)，叔丁醇(690μL)和水(690μL)的混合物中依次加入N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO；48mg，0.410mmol)和2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(33μL)。将反应混合物在室温下搅拌3天然后浓缩。将剩余溶解于EtOAc比国内依次用水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离出粗的二醇(117mg)。
0℃下，向得自上述的粗二醇(大约0.336mmol)于THF(3.2mL)和水(3.2mL)的混合物中加入高碘酸钠(86.2mg，0.403mmol)。然后除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1小时45分钟。然后加入AcOEt。所得溶液依次用10％柠檬酸水溶液，水，饱和的NaHCO3水溶液，水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离出所需的粗醛(92mg，0.307mmol，91％产率)。
将得自上述的醛混合物(25.8mg，0.086mmol)，无水碳酸钾(12.4mg，0.090mmol)和Tosmic(17.57mg，0.090mmol)于绝对MeOH(500μL)中回流2小时。然后加入AcOEt，并将该混合物依次用水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离出所需的粗噁唑(28mg，0.083mmol，96％产率)。
相得自上述的酯(28mg，0.083mmol)于THF(425μL)，MeOH(210μL)和水(250μL)的混合物中加入氢氧化锂(34.8mg，0.830mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用1N HCl水溶液酸化。水层用二氯甲烷(3X)萃取，并依次用水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离出标题的粗酸(30mg)。
实施例15
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸：
向得自实施例14的醛(28mg，0.094mmol)和1，2-二氨基苯(10.9mg，0.101mmol)于乙腈(500μL)和DMF(200μL)中的混合物中加入四氯化苯醌(24.8mg，0.101mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入AcOEt，并将反应混合物依次用1N的NaOH水溶液(2X)，水(4X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，剩余物实施快速色谱(1cm，30％AcOEt-己烷)，得到所需的苯并咪唑酯衍生物(11mg，0.028mmol，30％产率)。
向上述酯(11mg，0.028mmol)于THF(240μL)，MeOH(120μL)和水(140μL)中的混合物中加入氢氧化锂(11.7mg，0.280mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释用1N的HCl水溶液酸化。水层用二氯甲烷(3X)萃取并依次用水(2X)和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，分离得到标题的粗酸(9mg，0.0241mmol，86％产率)。
实施例16
3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-2，6-二羧酸6-甲酯：
0℃下，向以类似于实施例15的方式制备的3-环戊基醛(20mg，0.07mmol)和2-甲基-2-丁烯(541μL，5.11mmol)的叔丁醇(500μL)溶液中加入新制备的亚氯酸钠(64.2mg，0.711mmol)于磷酸盐缓冲液(98mg的NaH2PO4于150μL的水中)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入盐水。水层用EtOAc萃取两次。合并后的有机层依次用0.5N的HCl水溶液和盐水洗涤。常规处理之后(MgSO4，过滤和浓缩)，得到23.1mg所需的粗酸，其为黄色固体。
实施例18
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并呋喃-6-羧酸：
将实施例17的2-溴苯并呋喃衍生物(0.850g，2.93mmol)，2-三(正丁基)甲锡烷基吡啶(1.362g，3.7mmol)，三苯基膦(0.760g，2.90mmol)，氯化锂(0.250g，5.9mmol)和CuI(0.057g，0.3mmol)溶解于DMF(30mL)，并将该混合物用鼓泡氩气脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.208g，0.18mmol)，并将该混合物在100℃和氩气氛下搅拌。19小时之后，将反应物冷却至室温，倒入水(70mL)中并用TBME萃取。有机相用水(2X)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，所得剩余物通过快速色谱进行纯化。得到所需的2-(2-吡啶基)苯并呋喃衍生物(0.536g，63％产率)，其为白色固体。将得自上述的腈(0.200g，0.694mmol)悬浮于浓H2SO4(5mL)，AcOH(4mL)和水(2mL)的混合物中。回流1.5小时之后，TLC表明完全水解。将该混合物冷却于冰中，然后滴加10N的NaOH至pH为9。水层用二氯甲烷洗涤，然后用5N的HCl酸化至pH为6。产物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。得到所需的羧酸，其为白色固体。
实施例19
2-溴-3-环戊基-苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯
在室温下，向实施例17的3-溴-6-环戊烷羰基苯酚(5.194g，19.30mmol)的DMF(58.0mL)溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(4.33g，38.60mmol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(4.77g，38.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。该混合物用1N HCl酸化至pH为3，然后用EtOAc萃取。合并有机层并用盐水洗涤，且通过MgSO4进行干燥。粗的混合物通过硅胶塞和3％的EtOAc/己烷进行纯化，得到6.976g(100％)所需的硫代氨基甲酸酯，其为无色的油状物。
将得自上述的纯净的O-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(43.147g，121.1mmol)加热至180～190℃的内部温度5小时。利用TLC(20％的EtOAc/己烷：Rf 0.6(原料)，0.5(产物))监视反应进程。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
将得自上述的S-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯溶解于MeOH(600mL)，加入KOH(40.0g，714mmol)并将该混合物加热回流1.5小时。将该混合物冷却至室温，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将剩余物溶解于水并用6N的HCl酸化至pH为3。将其用EtOAc萃取，粗产物通过硅胶色谱用1～5％的EtOAc/己烷进行纯化。得到31.3g(91％)所需的噻吩衍生物，其为黄色的油状物。
向得自上述的3-溴-6-环戊烷羰基噻吩(0.314g，1.105mmol)的丙酮(5.0mL)溶液中加入K2CO3(0.477g，3.45mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(0.221g，0.147mL，1.33mmol)。将该混合物搅拌过夜。将反应混合物用滤纸过滤并浓缩滤液。通过硅胶并用5％的EtOAc/己烷进行纯化，得到0.334g(82％)产物，其为无色的油状物。
将得自上述的粗酯溶解于THF(12.0mL)，在室温下加入1N的NaOH(5.0mL)。将该混合物在室温下搅拌2～3小时，或者直至TLC表明反应完全为止。通过旋转蒸发除去溶剂。加水并将该混合物用6N的HCl酸化至pH为3，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，剩余物无需纯化即可使用。
向得自上述的粗酸中加入乙酸酐(16.0mL)，然后加入NaOAc(0.573g)，并将该混合物加热回流过夜。将该混合物冷却至室温并倒入冰与甲苯的混合物中。加入6N NaOH直至pH达到约7，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，剩余物通过硅胶用己烷纯化，得到0.795g(80％)的6-溴-3-环戊基苯并噻吩，其为无色的油状物。
将得自上述的6-溴-3-环戊基苯并噻吩(0.723g，2.57mmol)和氰化铜(0.272g，3.04mmol)于DMF(1.4mL)中的混合物加热回流过夜。将该混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。加入2N的NH4OH，并将该混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土进行过滤。水层用EtOAc萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并减压除去溶剂。产物无需纯化即可使用。
将3-环戊基-6-氰基苯并噻吩(17.65g，77.65mmol)溶解于乙酸(310mL)，并在室温下加入溴(49.64g，310.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并用HPLC监测反应进程。反应完全之后，向反应混合物中加入甲苯(3×100mL)，以除去乙酸。将粗产物减压干燥，并且无需进一步纯化即可使用。将得自上述的粗氰基衍生物加到乙醇(150mL，变性的)和浓H2SO4(45mL)中，并将该混合物加热回流1～2天。反应完成之后(HPLC)，将反应混合物冷却至室温并倒入冰-水中，用二氯甲烷(5×100mL)萃取，合并有机层，用5％的NaHCO3和盐水洗涤。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶及1％的EtOAc/己烷进行纯化。浓缩所收集的馏分，剩余物浆化于甲醇中。过滤固体，并用冰冷的甲醇洗涤，得到15.9g(58％，两步)的纯乙基酯，其为淡黄色的固体。
实施例20
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸：
将实施例19的2-溴苯并噻吩(0.354g，1.00mmol)，2-三(正丁基)甲锡烷基吡啶(0.442g，1.2mmol)，三苯基膦(0.262g，1.00mmol)，氯化锂(0.085g，2.0mmol)和CuI(0.019g，0.1mmol)溶解于DMF(10mL)，将该混合物通过氩气鼓泡脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.069g，0.06mmol)，并将该混合物皂100℃和氩气氛下搅拌。24小时之后，将反应物冷却至室温，倒入水(70mL)中并用TBME萃取。有机相用水(2X)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)浓缩，所得剩余物通过快速色谱进行纯化。得到所需的2-(2-吡啶基)苯并噻吩酯(0.197g，56％产率)，其为淡黄色的蜡状固体。
将得自上述的酯按常规方式用NaOH水解，得到标题的酸，其可以直接使用，也可以通过HPLC及快速色谱进行纯化。
该酸可以根据下面实施例37中所述一般方法与胺衍生物偶联。
实施例21
3-环戊基-2-呋喃-3-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸：
将实施例19的2-溴苯并噻吩酯与实施例3中所述的3-呋喃硼酸偶联，得到所需的2-(3-呋喃基)苯并噻吩酯，产率为85％。在室温下用NaOH皂化该乙基酯，得到标题的羧酸衍生物。
实施例22
3-环己基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶-6-羧酸：
将7-氮杂吲哚(15.00g，.127摩尔)溶解于MeOH(330mL)并加入甲醇钠(25％w/w于MeOH中，172mL，0.753摩尔)和环己酮(52.86mL，0.51摩尔)。将该混合物回流60小时，然后减压浓缩。冷却于冰-水中之后，将反应混合物用3N HCl酸化至pH为8，并滤集沉淀的固体。产物用水洗涤，用TBME-己烷研磨，并通过与甲苯共沸蒸馏来干燥(19.8g)。
将上述物质(15.00g，75.65mmol)溶解于EtOH(130mL)和THF(30mL)的混合物中，并加入20％的Pd(OH)2-碳(1.30g)。将该混合物在1atm的H2气体下氢化24小时，其后，立即加入额外的催化剂(1.30g)。在H2气氛下额外搅拌16小时之后，滤除催化剂，并将该溶液减压蒸发，所得剩余物与TBME一起研磨成粉，得到琥珀色固体(13.9g)。
将上述的氮杂吲哚衍生物(7.50g，37.45mmol)溶解于DME(130mL)并加入间氯过苯甲酸(12.943g，60.0mmol)。搅拌2小时之后，在减压下除去挥发物，将剩余物悬浮于水(100mL)中。通过剧烈搅拌下加入饱和的Na2CO3水溶液将该混合物碱化至pH为10。然后滤集固体，用水和少量TBME洗涤，并干燥(7.90g)。
将上述的粗N-氧化物(4.00g，18.49mmol)溶解于DMF(350mL)并在5分钟内一小份一小份地加入NaH(60％悬浮液，1.52g，38mmol)。将该混合物搅拌30分钟，并在20分钟内将碘甲烷(1.183mL，19mmol)滴加到该悬浮液中。在室温下搅拌3小时之后，通过HPLC分析测定反应再无进展。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取三次。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到琥珀色固体(3.65g，60％的NMR均质性)，该固体可立即使用，无需纯化。
将上述粗产物(0.80g，3.47mmol)溶解于MeCN(10mL)。加入三乙胺(1.13mL，8.1mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.13mL，16mmol)。然后将该溶液回流19小时。冷却至室温之后，通过缓慢加入NaHCO3水溶液使反应淬灭，产物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，剩余物通过硅胶快速色谱用15％的EtOAc-己烷进行纯化(0.285g)。将该腈(0.300g，1.254mmol)悬浮于EtOH(15mL)中并通入氯化氢气体鼓泡15分钟，得到澄清的溶液。然后将该溶液回流1.5小时，直至TLC表明原料完全转化为止。冷却至室温之后，在减压下除去挥发物，剩余物溶解于EtOAc。该溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物通过硅胶快速色谱进行纯化(15-20％的EtOAc-己烷)，得到所需的乙基酯，其为淡黄色的胶状物(0.227g)。
将上述的酯(0.100g，0.35mmol)溶解于THF(4mL)并加入吡啶过溴化物氢溴酸盐(0.200g，0.532mmol)。该混合物在65℃下于密封的小瓶中搅拌16小时(转化率＞80％)。蒸发该溶液，剩余物吸收于EtOAc中。将该溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶快速色谱(15％的EtOAc-己烷)进行纯化。
将上述的溴化物(0.100g，0.274mmol)，苯基硼酸(0.049g，0.4mmol)和氯化锂(0.019g，0.45mmol)溶解于甲苯(2mL)，EtOH(2mL)和1M Na2CO3(0.43mL)的混合物中。使氩气通过该溶液，以使该混合物脱气30分钟，并加入四(三苯基膦)钯(0.035g，0.03mmol)。将该混合物回流18小时，其后，再次加入催化剂(0.035g，0.03mmol)。另外再回流2小时之后，减压除去EtOH。将剩余物溶解于EtOAc，将该溶液用10％的HCl水溶液和盐水洗涤，并于燥(MgSO4)。在减压下除去挥发物，所得橙色胶状物通过硅胶快速色谱用20％的EtOAc-己烷进行纯化(0.105g，粗品)。
将得自上述的部分纯化的酯(0.100g，0.276mmol)溶解于THF(2mL)和EtOH(2mL)的混合物中。加入1N NaOH(2.8mL)并将该混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去挥发物，剩余物用10％的HCl水溶液稀释。产物用EtOAc(3X)萃取，干燥(MgSO4)，蒸发并通过逆相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
实施例23：抑制NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的活性
用以下试验测试本发明化合物抑制丙型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B)的活性：
底物为：
12核苷酸RNA寡-尿苷酸(或寡-尿苷-单磷酸)(oligo-U)引物，在其游离5’C位置用生物素修饰；
不同长度(1000-10000核苷酸)的互补多腺苷酸(或腺苷单磷酸)(polyA)模板；及
UTP-[5，6 3H]。
将UMP-[5，6 3H]插入由oligo-U引物延伸出的链中，以此测量聚合酶活性。3H-标记的反应产物通过包被链霉抗生物素蛋白的SPA珠捕获，并在TopCount上定量。
所有溶液均由DEPC处理的MilliQ水[将2ml DEPC加到1L MilliQ水中；将该混合物剧烈摇动以溶解DEPC，然后在121℃高压灭菌30分钟]制备。
酶：全长HCV NS5B(SEQ ID NO.1)从杆状病毒感染的昆虫细胞中以N-末端六组氨酸融合蛋白的形式被纯化出来。此酶可以在-20℃的保存缓冲液(见下)中保存。在这些条件下，发现它能将活性维持至少6个月。
底物：生物素化oligo-U12引物，Poly(A)模板，和UTP-[5，63H]都溶解于水。这些溶液可以在-80℃保存。
试验缓冲液： 20mM Tris-HCl pH 7.5
5mM MgCl2
25mM KCl
1mM EDTA
1mM DTT
NS5B保存缓冲液： 0.1μM NS5B
25mM Tris-HCl pH 7.5
300mM NaCl
5mM DTT
1mM EDTA
0.1％正十二烷基麦芽糖苷
30％甘油
待测化合物混合物：即将开始试验之前，将本发明的待测化合物溶于含有15％DMSO的试验缓冲液中。
底物混合物：在即将开始试验之前，将各种底物按照以下浓度在试验缓冲液中混合：
| 组分 | 底物混合物中的浓度 | 试验缓冲液中的终浓度 |
| RNAsin<sup>TM</sup> | 0.5U/μL | 1.67U/μL |
| 生物素-寡-U<sub>12</sub>引物 | 3ng/μL | 1ng/μL |
| PolyA模板 | 30ng/μL | 10ng/μL |
| UTP-[5，6-<sup>3</sup>H]35Ci/mmol | 0.025μCi/μL | 0.0083μCi/μL0.25μM |
| UTP | 2.25μM | 0.75μM |
酶混合物：在即将开始试验之前，按照以下说明在试验缓冲液中制备RNA聚合酶(NS5B)混合物：
| 组分 | 混合物中的浓度 |
| Tris-HCl，pH 7.5 | 20mM |
| MgCl<sub>2</sub> | 5mM |
| KCl | 25mM |
| EDTA | 1mM |
| DTT | 1mM |
| 正十二烷基麦芽糖苷 | 1％ |
| NS5B | 30nM |
方案：
分析反应在MicrofluorTM白色“U”形底平板(DynatechTM#7105)上进行，依次加入：
20μL待测化合物混合物；
20μL底物混合物；和
20μL酶混合物
(试验中的最终[NS5B]＝10nM；试验中的最终[正十二烷基麦芽糖苷]＝0.33％；试验中的最终DMSO＝5％)。
反应物在室温保温1.5小时。加入STOP溶液(20μL；0.5M EDTA，150ng/μl tRNA)，再加入30μl链亲和素包被的PVT珠(8mg/ml在20mM Tris-HCl中，pH 7.5，25mM KCl，0.025％NaN3)。然后将平板振荡30分钟。加入CsCl溶液(70μL，5M)，使CsCl浓度达到1.95M。将该混合物静置1小时。这些珠在Hewlett Packard TopCountTM仪用以下方案计数：
数据模式：计数/分钟
闪烁仪：liq/plast
能量范围：低
效力模式：正常
区间：0-50
计数延时：5分钟
计数时间：1分钟
预计的结果：6000cpm/孔
200cpm/孔不含酶的对照。
根据测试化合物在10种不同浓度获得的上述结果，绘制标准浓度-％抑制曲线，通过分析确定本发明的化合物的IC50。对一些化合物而言，在两个点评估IC50。
实施例24：NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制的特异性
本发明的化合物对脊髓灰质炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶和小牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制活性，按照与HCV聚合酶相同的模式来测试，不同之处在于用另一种聚合酶代替HCV NS5B聚合酶。
实施例25：基于细胞的HCV RNA复制分析
细胞培养
能稳定维持亚基因组HCV复制子的Huh7按照文献所述建立(Lohman et al.，1999.Science 285：110-113)，将其命名为S22.3细胞系。S22.3细胞在补加了10％FBS和1mg/mL新霉素(标准培养基)的Dulbecco改良型Earle培养基(DMEM)中维持。分析期间，采用含10％FBS和0.5％DMSO、但缺乏新霉素的DMEM培养基(试验培养基)。加入化合物的16小时之前，将S22.3细胞用胰蛋白酶处理，并用标准培养基稀释到50000个细胞/ml。在96孔板的每一孔中加入200μL(10000个细胞)。然后将平板在37℃、5％C02保温直到次日。
试剂和材料：
| 产品 | 公司 | 目录号 | 贮存 |
| DMEM | Wisent Inc. | 10013CV | 4℃ |
| DMSO | Sigma | D-2650 | RT |
| Dulbecco′s PBS | Gibco-BRL | 14190-136 | RT |
| 胎牛血清 | Bio-Whittaker | 14-901F | -20℃/4℃ |
| 新霉素(G418) | Gibco-BRL | 10131-027 | -20℃/4℃ |
| 胰蛋白酶-EDTA | Gibco-BRL | 25300-054 | -20℃/4℃ |
| 96-孔板 | Costar | 3997 | RT |
| PVDF 0.22μm滤膜 | Millipore | SLGV025LS | RT |
| 聚丙烯深孔滴定板 | Beckman | 267007 | RT |
试验化合物的制备
10μL试验化合物(于100％DMSO中)加到2ml试验培养基中，使DMSO终浓度为0.5％，该溶液用超声处理15分钟，滤过0.22μM Millipore滤膜。将900μl转移到聚丙烯深孔滴定板的A排孔中。在B到H排的孔中包含400μL等份试样的试验培养基(含0.5％DMSO)，用它们制备系列稀释物(1/2)，方法是每次取400μl从一排转移到另一排(H排不含化合物)。
将待测化合物应用于细胞
从含有S22.3细胞的96孔板吸出细胞培养基。从化合物平板的每一孔中将175μL含有相应稀释度待测化合物的试验培养基转移到细胞培养平板上的相应孔中(H排用作“无抑制对照”)。将细胞培养平板在37℃、5％C02中保温72小时。
提取细胞总RNA
保温72小时后，用RNeasy 96试剂盒(
RNeasy Handbook.1999.)从96孔板的S22.3细胞中提取细胞总RNA。简言之，将试验培养基从细胞上彻底除去，在96孔细胞培养板的每一孔中加入100μL含有143mM β-巯基乙醇的RLT缓冲液
将板温和振荡20秒。再向每一孔中加入100μL 70％乙醇，通过吹打混合。取出裂解物，加载到至于
Square-Well Block顶部的RNeasy 96
的孔中。用胶带将RNeasy 96平板密封，将带有RNeasy 96平板的Square-Well Block用固定器固定，置于4K15C离心机的转桶中。将样品在室温以6000rpm(～5600xg)离心4分钟。从平板上拆除胶带，向RNeasy 96平板的每一孔中加入0.8ml BufferRW1(
RNeasy 96kit)。再将RNeasy 96平板用新胶带密封，在室温以6000rpm离心4分钟。将RNeasy 96平板置于另一干净的Square-WellBlock的顶部，拆去胶带，每孔加入0.8ml Buffer RPE(
RNeasy 96kit)。将RNeasy 96平板用新胶带密封，在室温以6000rpm离心4分钟。拆除胶带，向RNeasy 96平板的每一孔中加入另一份0.8ml Buffer RW1(RNeasy 96kit)。再将RNeasy 96平板用新胶带密封，在室温以6000rpm离心10分钟。拆去胶带，将RNeasy 96平板置于含有1.2-mL收集小试管的支架上。每孔加入50μL不含RNase的水，以便洗脱RNA，将平板用新胶带密封，室温保温1分钟，然后室温6000rpm离心4分钟。再次加入50μl不含RNase的水，重复洗脱步骤。将含有细胞总RNA的小试管保存在-70℃。
定量细胞总RNA
RNA在系统(Molecular
)上用
RNA定量试剂盒(Molecular
)进行定量。简言之，将RiboGreen试剂用TE(10mMTris-HCl pH＝7.5，1mM EDTA)稀释200-倍。总体上，将50μL试剂稀释在10mL TE中。将核糖体RNA的一种标准曲线在TE中稀释至2μg/mL，然后将预定量(100，50，40，20，10，5，2和0μL)核糖体RNA溶液转移到一个新的96孔板(COSTAR # 3997)中，用TE将体积补足100μL。总体上，用该96孔板的第一排制作标准曲线，用其它孔定量RNA样品。需要定量的RNA样品每份10μL，将它们转移到96孔板的相应孔中，加入90μL TE。每一孔加入一个体积(100μL)的稀释的RiboGreen试剂，室温避光保温2-5分钟(10μL RNA样品在200μL终体积中为20X稀释)。在
系统(Molecular
)上测量每一孔的荧光强度。根据已知量的核糖体RNA和所得荧光强度创建标准曲线。试验样品中的RNA浓度从标准曲线上确定，按照20X稀释进行校正。
试剂和材料：
| 产品 | 公司 | 目录号 | 贮存 |
| DEPC | Sigma | D5758 | 4℃ |
| EDTA | Sigma | E5134 | RT |
| Trizma-Base | Sigma | T8524 | RT |
| Trizma-HCl | Sigma | T7149 | RT |
| Collection Tube Strips | Qiagen | 19562 | RT |
| Ribogreen RNA定量试剂盒 | Molecular Probe | R11490 | -20℃ |
| Rneasy 96试剂盒 | Qiagen | 74183 | RT |
| Square-Well Blocks | Qiagen | 19573 | RT |
实时RT-PCR
实时RT-PCR在ABI Prism 7700序列检测系统上用TaqMan EZ RT-PCR试剂盒(Perkin-Elmer Applied
)进行。利用类似于文献技术(Martell etal.，1999.J.Clin.Microbiol.37：327-332)的Taqman技术(Roche MolecularDiagnostics Systems)对RT-PCR进行优化，使其适合于HCV RNA的5′IRES。该系统采用AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核苷裂解活性。简言之，该方法利用一种双标记荧光杂交探针(PUTR Probe)，它特异性地与模板在PCR引物之间(引物8125和7028)退火。该探针在5′端含有荧光报告分子(6-羧基荧光素[FAM])，在其3′端含有荧光淬灭剂(6-羧基四甲基罗丹明[TAMRA])。FAM报告分子的发射光谱被完整杂交探针上的淬灭剂抑制。杂交探针的核酸酶降解释放出报告分子，导致荧光发射增加。ABI Prism 7700序列检测仪在PCR扩增过程中连续测量应该发射的增加，从而使扩增的产物与该信号直接成比例。在反应早期能代表产物积累的对数期的时间点分析扩增图谱(plot)。将代表了与PCR产物指数增长相关的荧光信号增加的预定检测阈值的点限定为该序列检测仪的循环阈值(CT)。CT值与HCV RNA输入量成反比；因此，在相同的PCR条件下，HCV RNA的起始浓度越高，CT越低。ABI Prism 7700检测系统通过将CT对已知HCV RNA浓度的每一标准稀释度作图而自动生成标准曲线。
标准曲线所需的参照样品都包括在每一块RT-PCR平板中。HCV复制子RNA在体外合成(通过T7转录)，纯化，通过OD260定量。考虑到1μg该RNA＝2.15×1011RNA拷贝，制备稀释液，以便具有108，107，106，105，104，103或102基因组RNA拷贝/5μL。每一稀释度中还掺入Huh-7的细胞总RNA(50ng/5μL)。将5μL每种参照标准品(HCV复制子+Huh-7RNA)与45μL试剂混合物混合，用于实时RT-PCR反应。
通过将5μl每种细胞总RNA样品与45μL试剂混合物混合，来建立针对RNeasy 96孔平板上纯化的试验样品的实时RT-PCR反应。
试剂和材料：
| 产品 | 公司 | 目录号 | 贮存 |
| TaqMan EZ RT-PCR Kit | PE Applied Biosystems | N808-0236 | -20C |
| MicroAmp Optical Caps | PE Applied Biosystems | N801-0935 | RT |
| MicroAmp Optical 96-Well Reaction Plate | PE Applied Biosystems | N801-0560 | RT |
试剂混合物制品：
| 成分 | 一份样品中的体积(μL) | 一个平板中的体积(μL)(91个样品+死体积) | 终浓度 |
| 无Rnase的水 | 16.5 | 1617 | |
| 5X TaqManEZ缓冲液 | 10 | 980 | 1X |
| Mn(OAc)<sub>2</sub>(25mM) | 6 | 588 | 3mM |
| dATP(10mM) | 1.5 | 147 | 300μM |
| dCTP(10mM) | 1.5 | 147 | 300μM |
| dGTP(10mM) | 1.5 | 147 | 300μM |
| dUTP(20mM) | 1.5 | 147 | 600μM |
| 正向引物(10μM) | 1 | 98 | 200nM |
| 反向引物(10μM) | 1 | 98 | 200nM |
| PUTR probe(5μM) | 2 | 196 | 200nM |
| rTth DNA聚合酶(2.5U/μL) | 2 | 196 | 0.1U/μL |
| AmpErase UNG(1U/μL) | 0.5 | 49 | 0.01U/μL |
| 总体积 | 45 | 4410 |
正向引物序列(SEQ ID.2)：5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGCGTT AGT-3′
反向引物序列(SEQ ID NO.3)：5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCTATC AGG-3′
注意：这些引物扩增出HCV5′非翻译区中256-nt的区域。
PUTR探针序列(SEQ ID NO.4)：
-TGG TCT GCG GAA CCG GTGAGT ACA CC-
无模板对照(NTC)：在每一个平板上，用4个孔作为“NTC”。在这些对照中，每孔加5μl水代替RNA。
热循环条件：
50℃2min
60℃30min
95℃5min
结束RT-PCR反应后，数据分析要求设置PCR平板的荧光信号阈值，通过将Ct值对每一参照反应中所用的RNA拷贝数作图来生成标准曲线。用得自试验样品的Ct值在标准曲线上内插RNA拷贝数。
最后，将RNA拷贝数标准化(基于对每一细胞培养孔提取的总RNA进行的RiboGreen RNA定量)，并表达为基因组当量/μg总RNA[ge/μg]。
细胞培养板每一孔的RNA拷贝数[g.e./μg]是在有不同浓度抑制剂的条件下HCV RNA复制量的度量值。％抑制用以下等式计算：
100-[(g.e./μg inh)/(g.e./μg ctl)×100]。
将与Hill模式吻合的非线性曲线应用于抑制浓度数据，50％有效浓度(EC50)用SAS软件(Statistical Software System；SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)计算。在下表1中，应用以下范围：
IC50：A＝≥1μM；B＝1μM-500nM；C＜500nM。
Ec50：A＝≥1μM；and B＝＜1μM
表1
表2
序列表
<110>贝林格尔.英格海姆(加拿大)有限责任公司(Boehringer Ingelheim(Canada)Ltd.)
<120>病毒聚合酶抑制剂
<130>13/095
<140>60/307,674
<141>2001-07-25
<150>60/338,061
<151>2001-12-07
<160>4
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>621
<212>PRT
<213>HCV NS5B
<400>1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Ser Met
20 25 30
Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu
35 40 45
Ser Gln Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Val Arg His Arg
50 55 60
Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ala Leu Arg Gln Lys
65 70 75 80
Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp
85 90 95
Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu
100 105 110
Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Lys
115 120 125
Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys
130 135 140
Ala Val Asp His Ile Arg Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr
145 150 155 160
Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys
165 170 175
Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe
180 185 190
Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val
195 200 205
Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln
210 215 220
Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser
225 230 235 240
Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser
245 250 255
Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys
260 265 270
Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu
275 280 285
Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys
290 295 300
Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly
305 310 315 320
Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala
325 330 335
Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly Asp Asp Leu Val Val
340 345 350
Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val
355 360 365
Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro
370 375 380
Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val
385 390 395 400
Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg
405 410 415
Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His
420 425 430
Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr
435 440 445
Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu
450 455 460
Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala
465 470 475 480
Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln Ile Ile Glu Arg Leu
485 490 495
His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile
500 505 510
Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg
515 520 525
Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln
530 535 540
Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val
545 550 555 560
Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp
565 570 575
Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Asn Gly Gly Asp Ile Tyr His
580 585 590
Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe Met Leu Cys Leu Leu Leu
595 600 605
Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Tyr Leu Leu Pro Asn Arg
610 615 620
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>正向引物
<400>2
acgcagaaag cgtctagcca tggcgt tagt 30
<210>3
<211>30
<212>DNA
<213>反向引物
<400>3
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30
<210>4
<211>26
<212>DNA
<213>PUTR探针
<400>4
tggtct gcgg aaccggtgag tacacc 26
Claims (32)
1.下面式I所示化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐：
式中：
A为NR1或CR1，其中R1选自：H或者C1-6烷基；
-----代表单键或双键；
R2选自：卤素，R21或CON(R22)2，其中R21及每个R22独立地为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基或Het，其中所述Het选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并咪唑基或者苯并噻唑基；所述R21和R22任选被R20所取代；
其中R20为：
-1～4个取代基，选自：卤素，NO2或叠氮基；或者
-1～4取代基，选自：
a)C1-6烷基或卤代C1-6烷基，所有这些基团均任选地被R150所取代；
b)-OR104，其中R104为C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H或C1-6烷基，及R112为H或者C1-6烷基，所述烷基任选地被R150所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H、C1-6烷基、苯基或者萘基，所述
C1-6烷基、苯基和萘基，均任选地被R150所取代；
i)COR127，其中R127为苯基或者萘基，
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H；或
l)苯基、萘基或Het，所有这些基团均任选地被R150所取代；其中R150的定义如下：
-1～3个取代基，选自：
a)C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为H或C1-6烷基；
d)SR108，其中每个R108独立地为C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为C1-6烷基，及R112为C1-6烷基，或者R111和R112通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5、6或7-元饱和的杂环；
i)COR127，其中R127为苯基或者萘基；
B为NR3或CR3，条件是A为CR1且B为NR3，或A为NR1以及B为CR3，其中
R3选自：C3-7环烷基或C5-7环烯基，
K为CR4，其中R4为H；
L为CR5，其中R5的定义与上述R4的定义相同；
M为CR7，其中R7的定义与上述R4的定义相同；
Y1为O；
Z为OR6，其中R6为H或者C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其具有下面式(II)的结构：
式中，A为NR1。
3.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其具有下面式(III)所示的结构：
式中，B为NR3。
4.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其具有下列各式所示的结构：
式中R1、R2、R3和Z如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R1为H、CH3、异丙基或异丁基。
6.根据权利要求5的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R1为H或CH3。
7.根据权利要求6的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R1为CH3。
8.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2选自：H、卤素、C2-6链烯基、苯基或Het；其中C2-6链烯基、苯基或Het任选被R20所取代，其中R20被定义为：
-1～4个取代基，选自：卤素、NO2或叠氮基；或者
-1～4个取代基，选自：
a)C1-6烷基或卤代C1-6烷基，所有这些基团任选被R150所取代；
b)OR104，其中R104为C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H或者C1-6烷基，及R112为H或者C1-6烷基，所述烷基任选地被R150所取代；
f)NR116COR117，其中R116和R117各自为H、C1-6烷基、苯基或者萘基，所述C1-6烷基、苯基和萘基，均任选地被R150所取代；
i)COR127，其中R127为苯基或者萘基；
k)CONR129R130，其中R129和R130独立地为H；或
l)苯基、萘基或Het，所有这些基团均任选被R150所取代，其中R150为：
-1～3个取代基，其选自：
a)C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为H或C1-6烷基；
d)SR108，其中每个R108均独立地为C1-6烷基；或
e)NR111R112，其中R111为C1-6烷基，R112为C1-6烷基，或者R111和R112
通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5、6或7-元饱和的杂环。
9.根据权利要求8的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2选自：苯基或Het，每个基团任选被选自下列的取代基单取代或二取代：卤素、卤代C1-6烷基、N3，或者
a)C1-6烷基，其任选被OH或者OC1-6烷基取代；
b)C1-6烷氧基；
e)NR111R112，其中R111和R112独立地为H或者C1-6烷基，所述烷基任选被下列基团所取代：
-OR161或N(R162)2，其中R161为H或者C1-6烷基及每个R162独立地为C1-6烷基，或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5、6或者7-员饱和的含氮的杂环；
f)NHCOR117，其中R117为C1-6烷基；
i)CO-苯基或者CO-萘基；或
k)CONH2。
10.根据权利要求9的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2为苯基或Het，每个基团任选被选自下列的取代基单取代或二取代：卤素、卤代C1-6烷基，或者
a)C1-6烷基，其任选被OH或者OC1-6烷基取代；
b)C1-6烷氧基；或者
c)NR111R112，其中R111和R112独立地为H或者C1-6烷基，所述烷基任选地被下列基团所取代：
-OR161或N(R162)2，其中R161为H或者C1-6烷基及每个R162独立地为C1-6烷基，或者两个R162通过共价键与其相连的氮结合在一起，形成5、6或者7-员饱和的含氮的杂环。
11.根据权利要求10的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2为苯基或选自下列的杂环：
12.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2选自：
H，Br，CH＝CH2，
13.根据权利要求12的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2选自：
14.根据权利要求13的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R2选自：
15.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R3为C3-7环烷基。
16.根据权利要求15的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中R3为环戊基或环己基。
17.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中Z为OC1-6烷基。
18.根据权利要求1的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中Z为OH或OC1-6烷基。
19.根据权利要求18的化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药用盐，其中Z为OH。
20.选自下述通式化合物的化合物：
式中A，R2，R3及Z的定义如下：
21.下面式Ia所示的化合物或其药用盐：
式中：
A为NR1或CR1；
B为NR3或CR3；
条件是A为CR1且B为NR3，或A为NR1以及B为CR3，
R1选自：H或C1-6烷基；
R2选自：H，卤素，C1-6烷基，苯基，具有1～4个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，吡啶-N-氧化物，或者具有1～4个选自O、N和S的杂原子的9-或10-元杂二环，
所述苯基、杂环和杂二环任选被1～4个选自卤素、C(卤素)3、C1-6烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2或N(C1-6烷基)2的取代基所取代；
R3为C3-7环烷基；
M为CR4，其中R4为H；
K和L为CH；
-----代表单键或双键；
Y为O；
Z为OR6，其中R6选自：H、C1-6烷基，其中所述烷基任选被1～4个选自OH、COOH、COO(C1-6烷基)、C1-6烷基的取代基所取代，在前述的取代基中的所述的烷基任选被1～4个选自COOH、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2的取代基所取代。
22.权利要求1的式I的化合物或其药用盐在制备用于抑制HCV复制的药物中的应用。
23.一种治疗或预防HCV感染的药物组合物，包含有效量的权利要求1的式I的化合物或其药用盐，及药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23的药物组合物，还包含免疫调节剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中所述免疫调节剂选自：α-，β-，δ-，γ-或ω-干扰素。
26.根据权利要求23的药物组合物，还包含病毒唑或金刚烷胺。
27.下面式(1a)或(1b)的中间体：
式中A、B、K、L、及M如权利要求1中所定义，PG为H或羧基保护基，X选自Li、Sn(C1-6烷基)3、Sn(芳基)3、B(OH)2、B(OC1-6烷基)2或金属卤化物。
28.一种制备下面式(iii)的化合物的方法，
式中A、B、K、L、M及PG如权利要求27所定义的，并且R2如权利要求1中定义，包括：
a)在金属催化剂、碱和添加剂的存在下，于适宜溶剂中，使权利要求27的中间体(1a)与R2-X偶联，其中R2-X中的所述X选自Sn(C1-6烷基)3、Sn(芳基)3、B(OH)2、B(OC1-6烷基)2或金属卤化物。
29.一种制备下面式(iii)的化合物的方法，
式中A、B、K、L、M、及PG如权利要求27所定义，并且R2如权利要求1中定义，包括：
a)在金属催化剂，碱和添加剂的存在下，于适宜溶剂中，使权利要求27的中间体(1b)与R2-X′偶联，其中X′为卤化物、OSO2(C1-6烷基)、OSO2Ar或OSO2CF3。
30.根据权利要求28或29的方法，其中所述金属催化剂选自：Pd、Ni、Ru或Cu。
31.根据权利要求28或29的方法，其中所述添加剂选自：膦配位体、Cu盐、Li盐、铵盐或CsF。
32.权利要求1的式I的化合物在制备治疗HCV感染的药物中的应用。
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