KR100950868B1 - 헤테로사이클릭 구조를 갖는 ｃ형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제 - Google Patents

헤테로사이클릭 구조를 갖는 ｃ형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 토오토머; 또는 이의 염 또는 이의 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 712009006002153-pct00263
상기 화학식 I에서,
A는 O, S, NR1 또는 CR1[여기서, R1은 본원에서 정의된 바와 같다]이고,
-----는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
R2는 H, 할로겐, R21, OR21, SR21, COOR21, SO2N(R22)2, N(R22)2, CON(R22)2, NR22C(O)R22 및 NR22C(O)NR22[여기서, R21 및 각각의 R22는 본원에서 정의된 바와 같다]로부터 선택되고,
B는 NR3 또는 CR3이며, 단 A 또는 B 중 하나는 CR1 또는 CR3[여기서, R3은 본원에서 정의된 바와 같다]이고,
K는 N 또는 CR4[여기서, R4는 본원에서 정의된 바와 같다]이고,
L은 N 또는 CR5[여기서, R5은 R4와 동일한 의미를 갖는다]이고,
M은 N 또는 CR7[여기서, R7은 R4와 동일한 의미를 갖는다]이고,
Y1은 O 또는 S이고,
Z는 N(R6a)R6 또는 OR6{여기서, R6a는 H 또는 알킬 또는 NR61R62[여기서, R61 및 R62는 본원에서 정의된 바와 같다]이고, R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, Het, 알킬-아릴, 알킬-Het이거나, R6은 화학식
Figure 712009006002153-pct00264
[여기서, R7, R8 및 Q는 본원에서 정의된 바와 같고, Y2는 O 또는 S이고, R9는 H, 또는 모두가 R90에 의해 임의로 치환된 (C1-6 알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R9는 R7 또는 R8에 공유 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이다.
바이러스 폴리머라제 억제제, RNA 의존적 RNA 폴리머라제, HCV 감염, HCV 복제

Description

헤테로사이클릭 구조를 갖는 Ｃ형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제{Hepatitis Ｃ virus polymerase inhibitors with a heterobicyclic structure}
본 발명은 RNA 의존적 RNA 폴리머라제, 특히 플라비비리대(Flaviviridae) 과내의 바이러스 폴리머라제, 보다 특히 HCV 폴리머라제에 관한 것이다.
매해 약 30,000가지의 새로운 부류의 C형 간염 바이러스(HCV)가 미국에서 발생하는 것으로 추산되고 있다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051]. HCV는 숙주의 면역학적 방어에 의해 쉽게 제거되지 않으며, HCV에 감염된 사람 중 85%가 만성적으로 감염된다. 이러한 지속적 감염 중의 다수는 간경변 및 간세포암종을 포함하는 만성 간 질환을 유발한다[참조: Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S*]. 전세계적으로 1억 7천만명으로 추산되는 HCV 보균자가 있으며, 현재 HCV-관련된 말기 간 질환은 간 이식의 주된 원인이다. 미국에서만, C형 간염은 연간 8,000명 내지 10,000명의 사망자를 초래한다. 효과적 중재 없이, 그 수는 다음 10년 내지 20년내에 3배가 될 것으로 예상된다. HCV 감염을 예방하는 백신은 없다. 만성적으로 감염된 환자를 인터페론 또는 인터페론과 리바비린으로 장기간 치료하는 것이 현재 유일하게 승인된 치료요법이지만, 50% 이하의 환자에서만 지속된 반응을 달성한다[참조: Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology 26: 71S-77S*, 및 Reichard, O.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997 Hepatology 26: 108S-111S].
HCV는 소형 외피 포지티브-스트랜드 RNA 바이러스의 3가지 속을 포함하는 플라비비리대 과 헤파시비루스(hepacivirus) 속에 속한다[참조: Rice, C.M.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication" pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.*]. HCV의 9.6kb 게놈은 5' 및 3' 비-전사된 영역(NTR)이 플랭킹된 긴 개방 판독 프레임(open reading frame; ORF)으로 이루어진다. HCV 5' NTR은 길이가 341개 뉴클레오타이드이며 캡-비의존적 전사 개시를 위한 내부 리보솜 진입 부위로서 작용한다[참조: Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288]. HCV 폴리단백질은 전사와 동시에 및 전사후에 10개 이상의 개별적 폴리펩타이드로 절단된다[참조: Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84*]. 구조 단백질은 폴리단백질의 N-말단 부분내의 시그날 펩티다제로부터 생성된다. 2개의 바이러스 프로테아제는 하류 절단을 매개하여 HCV RNA 복제효소의 성분으로서 작용하는 비-구조(NS) 단백질을 생성시킨다. NS2-3 프로테아제는 NS2의 C-말단으로부터 1/2 및 NS3의 N-말단으로부터 1/3에 미치며, NS2/3 부위의 시스(cis) 절단을 촉매 작용한다. NS3의 동일한 부분은 또한 4개의 하류 부위에서 절단되는, NS3-4A 세린 프로테아제의 촉매 도메인을 암호화한다. NS3의 C-말단으로부터 2/3는 RNA-결합, RNA-자극된 NTPase 및 RNA 풀기(unwinding) 활성과 함께 HCV 분리체 간에 고도로 보존되어 있다. NS4B 및 NS5A 인단백질도 복제효소의 성분일 수 있으나, 이들의 구체적 역할은 공지되어 있지 않다. C-말단 폴리단백질 절단 생성물인 NS5B는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제(RdRp) 활성을 지니는 HCV 복제효소의 신장 아단위이다[참조: Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*; 및 Lohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428*]. 최근에는, NS5B 활성을 분쇄하는 돌연변이가 침팬지 모델에서 RNA의 감염력을 제거한다는 것이 입증되었다[참조: Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051*].
신규하고 특이한 항-HCV 치료법의 개발이 최우선 순위에 있으며, 복제에 필수적인 바이러스-특이적 기능은 약물 개발에 있어 가장 흥미로운 표적이다. 포유동물에서 RNA 의존적 RNA 폴리머라제의 부재 및 이러한 효소가 바이러스 복제에 필수적인 것으로 보인다는 사실은 NS5B 폴리머라제가 항-HCV 치료제에 대한 이상적 표적임을 제시한다. 국제 특허공개공보 제00/06529호에는 α,γ-디케토산인 NS5B의 억제제가 보고되어 있다. 국제 특허공개공보 제00/13708호, 제00/10573호, 제00/18231호 및 특허공개공보 제01/47883호에는 HCV 치료용으로 제안된 NS5B의 억제제가 보고되어 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 HCV 폴리머라제에 대한 개선된 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 부류를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 국면에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 토오토머; 또는 이의 염 또는 이의 유도체가 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00001
상기 화학식 I에서,
A는 O, S, NR1 또는 CR1[여기서, R1은 H, 및 할로겐, OR11, SR11 또는 N(R12)2(여기서, R11 및 각각의 R12는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이며, 여기서 상기 아릴 또는 Het는 임의로 R10에 의해 치환되거나, R12는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5, 6 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
-----는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
R2는 할로겐, R21, OR21, SR21, COOR21, SO2N(R22)2, N(R22)2, CON(R22)2, NR22C(O)R22 및 NR22C(O)NR22{여기서, R21 및 각각의 R22는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알키닐, (C5-7)사이클로알케닐, 6원 또는 10원 아릴 또는 Het이며, 여기서 R21 및 R22는 R20에 의해 임의로 치환되거나, R22는 둘 다 함께 결합하여 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다}로부터 선택되고,
B는 NR3 또는 CR3이며, 단 A 및 B 중 하나는 CR1 또는 CR3[여기서, R3은 (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, (C6-10)바이사이클로알킬, (C6-10)바이사이클로알케닐, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 및 (C1-6)알킬-Het로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 및 알킬-Het는 할로겐, 및 (a) OR31 또는 SR31(여기서, R31은 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이다) 또는 N(R32)2(여기서, 각각의 R32는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R32는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (b) OR33(여기서, R33은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이다); (c) SR34(여기서, R34는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이다); 및 (d) N(R35)2(여기서, 각각의 R35는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R35는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이며,
K는 N 또는 CR4[여기서, R4는 H, 할로겐, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R4는 OR41, SR41, COR41 또는 NR41COR41(여기서, 각각의 R41은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다)이거나, R4는 NR42R43(여기서, R42 및 R43은 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R42 및 R43는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)이다]이고,
L은 N 또는 CR5[여기서, R5는 상기 정의된 R4와 동일한 정의를 갖는다]이며,
M은 N 또는 CR7[여기서, R7은 상기 정의된 R4와 동일한 정의를 갖는다]이고,
Y1은 O 또는 S이며,
Z는 OR6{여기서, R6은 OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 또는 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 R150에 의해 치환된 (C1-6알킬), 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO3H, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이고, 단 R111이 H 또는 치환되지 않은 알킬이면 R112는 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서, R150은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (c) OCOR105(여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되며, 여기서, R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이거나,
Z는 OR6{여기서, R6은 OPO3H, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) R150a에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬[여기서, 상기 할로알킬, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬-사이클로알킬은 R150에 의해 임의로 치환되고, R150a는 R150의 경우와 동일하지만, COOR150b, N(R150b)2, NR150bC(O)R150b, OR150b, SR150b, SO2R150b 또는 SO2N(R150b)2(여기서, R150b는 H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬이다)는 아니다]; (b) OR104[여기서, R104는 R150에 의해 치환된 (C1-6알킬), 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108a, SO2N(R108a)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고, R108a는 R108과 동일하지만, H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬은 아니다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 단 R111이 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R112는 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R112는 또한 COOR115 또는 SO2R115a(여기서, R115는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R115a는 R115와 동일하지만, H 또는 치환되지 않은 알킬은 아니다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 단 R129가 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R130은 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 (C1-6알킬)아릴이고, 여기서 R150은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (c) OCOR105(여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 R162는 상기 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이거나,
Z는 OR6[여기서, R6은 (C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 6원 또는 10원 아릴, Het 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, Het 또는 알킬-Het는 R60에 의해 임의로 치환된다]이거나,
Z는 N(R6a)R6{여기서, R6a는 H 또는 (C1-6)알킬이고, R6은 OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) R150a에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, R150에 의해 치환된 할로알킬, 또는 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬[여기서, R150a는 R150의 경우와 동일하지만, 할로겐, OH, O(C1-6알킬), COOH, COO(C1-6알킬), NH2, NH(C1-6알킬) 및 N(C1-6알킬)2는 아니다]; (b) OR104[여기서, R104는 R150에 의해 치환된 (C1-6알킬), 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO3H, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 단, R111이 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R112는 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, 여기서, R150은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (c) OCOR105(여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 R162는 상기 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이거나,
Z는 N(R6a)R6[여기서, R6a는 상기 정의된 바와 같고, R6은 (C 3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het는 R60에 의해 임의로 치환된다]이거나,
Z는 OR6 또는 N(R6a)R6{여기서, R6a는 상기 정의된 바와 같고, R6은
Figure 112009017541708-pct00002
[여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 및 (C1-6)알킬-Het는 R70에 의해 임의로 치환되거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 제2의 (C3-7)사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, Z가 N(R6a)R6일 경우, R7 또는 R8은 R6a에 공유 결합하여 질소 함유 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, Y2는 O 또는 S이고, R9는 H, 또는 모두 R90에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R9는 R7 또는 R8에 공유 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, Q는 모두
Figure 112009017541708-pct00003
에 의해 임의로 치환되는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, (C1-6)알킬-CONH-아릴 또는 (C1-6)알킬-CONH-Het이다]이고, 여기서 Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 정의되고, R10, R20, R60, R70, R90 및 R100은 각각 할로겐, OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 정의되고, 여기서, R150은 할로겐, OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (c) OCOR105(여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127(여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로서 정의되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이고,
단, A가 CH이고, R2가 페닐 또는 N-부틸이고, B가 NR3이고, R3이 Me이고, K가 CH이고, L이 CH이고, M이 CH이고, Y1이 O이고, Z가 NHR6이면, R6은
Figure 112004002649515-pct00004
가 아니다.
또는, 본 발명의 제1 국면에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00005
상기 화학식 Ia에서,
A는 O, S, NR1 또는 CR1이고,
B는 NR3 또는 CR3이고,
R1은 H, (C1-6)알킬, 벤질, (C1-6 알킬)-(C6-10아릴), O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-6 알킬)-5원 또는 6원 헤테로사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클로 이루어진 그룹(여기서, 상기 벤질 및 헤테로원자는 COOH, COO(C1-6 알킬), 할로겐 및 (C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되고,
R2는 H, 할로겐, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 페닐, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 피리딘-N-옥사이드, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹(여기서, 상기 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클은 할로겐, C(할로겐)3, (C1-6)알킬, OH, O(C1-6 알킬), NH2 및 N(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고,
R3은 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클, 노르보르난, (C3-7)사이클로알킬 및 (C3-7)사이클로알킬-(C 1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
M은 N, CR4 또는 COR5(여기서, R4는 H, 할로겐 및 (C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R5은 H 및 (C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
K 및 L은 N 또는 CH이며,
----- 은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
Y는 O 또는 S이고,
Z는 OR6 또는 NR6R6a{여기서, R6은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C3-6)사이클로알킬(C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-6)사이클로알킬(C2-6)알케닐, (C6-10)아릴(C2-6)알케닐, N{(C1-6)알킬}2, NHCOO(C1-6)알킬(C6-10)아릴, NHCO(C6-10)아릴, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-6)알킬-5원 또는 6원 헤테로사이클 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹[여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알케닐, 헤테로사이클은 모두 OH, COOH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬-하이드록시, 페닐, 벤질옥시, 할로겐, (C2-4)알케닐, (C2-4)알케닐-(C1-6)알킬-COOH, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클(여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알케닐 및 헤테로사이클은 (C1-6)알킬, CF3, OH, COOH, NHCO(C1-6 알킬)2, NHCO(C1-6 알킬), NH2, NH(C1-6 알킬) 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다), O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클(여기서, 상기 헤테로바이사이클은 할로겐, OPO3H, 설폰아미도, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)알킬, (C2-4알케닐)COOH, 테트라졸릴, COOH, -CONH2, 트리아졸릴, OH, NO2, NH2, -O(C1-6 알킬)COOH, 히단토인, 벤조일렌우레아, (C1-4)알콕시, 시아노, 아지도, -O-(C1-6)알킬 COOH, -O-(C1-6)알킬 COO-(C1-6)알킬, NHCO(C1-6알킬), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)알킬-COOH, -NHCOCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCO(C3-7)사이클로알킬-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCONH(C1-6)알킬-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-(C2-6)알케닐-COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-O(C1-6)알킬 COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, -OCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, (C3-6)사이클로알킬 COOH,
Figure 112009017541708-pct00006
,
Figure 112009017541708-pct00007
, -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 및 -NHSO2CF3로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 및 할로겐, OPO3H, 설폰아미도, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -COCH3, (C1-3)알킬, (C2-4알케닐)COOH, 테트라졸릴, COOH, -CONH2, 트리아졸릴, OH, NO2, NH2, -O(C1-6 알킬)COOH, 히단토인, 벤조일렌우레아, (C1-4)알콕시, 시아노, 아지도, -O-(C1-6)알킬 COOH, -O-(C1-6)알킬 COO-(C1-6)알킬, NHCO(C1-6)알킬, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)알킬-COOH, -NHCOCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCO(C3-7)사이클로알킬-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCONH(C1-6)알킬-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-(C2-6)알케닐-COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-O(C1-6)알킬 COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, -OCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, (C3-6)사이클로알킬 COOH,
Figure 112009017541708-pct00008
,
Figure 112009017541708-pct00009
, -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3 및 -NHSO2CF3로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 6원 또는 10원 아릴, 쿠마린, (C1-6)알킬-아미노, NH(C1-6 알킬), C(할로겐)3, -NH(C2-4)아실, NH(C6-10)아로일 및 -O(C1-6알킬)-Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]으로부터 선택되고, R6a는 H 또는 R7 또는 R8에 공유 결합하여 피롤리딘을 형성하는 (C1-6 알킬)이다}이거나,
Z는
Figure 112009017541708-pct00010
{여기서, W는 CR7R8[여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-6 알킬), (C3-7 사이클로알킬), (C1-6 알킬)페닐, (C1-6 알킬)-(C3-7 사이클로알킬), (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬), (C3-7 사이클로알킬)-(C2-4 알케닐), (C1-6 알킬)-OH, 페닐, CH2비페닐, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-6 알킬)-5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-6 알킬)-9원 또는 10원 헤테로바이사이클이거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 (C3-7 사이클로알킬), O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, R7 및 R8 중의 하나는 R9에 공유 결합하여 피롤리딘을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로바이사이클 및 페닐은 OH, COOH, (C1-6 알킬), (C2-4 알케닐), CONH2, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, NHCOCOOH, NHCOCON(C1-6 알킬)2, NHCOCONH(C1-6 알킬), SH, S(C1-6 알킬), NHC(=NH)NH2, 할로겐 및 COO(C1-6알킬)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고, R9는 H 또는 (C1-6 알킬)이고, Q는 (C1-3알킬)CONH아릴, 6원, 9원 또는 10원 아릴, 비페닐, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 비페닐, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클은 모두 OH, COOH, COO(C1-6)알킬, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬COOH, (C1-6 알킬)(C2-4 알키닐), (C1-6)알킬-하이드록시, 페닐, 벤질옥시, 할로겐, (C2-4)알케닐, (C2-4)알케닐-(C1-6)알킬-COOH, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 제2 헤테로사이클, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 NH-5원 또는 6원 제2 헤테로사이클[여기서, 상기 제2 헤테로사이클 및 페닐은 (C1-6)알킬, CF3, OH, (C1-6 알킬) COOH, O(C1-6 알킬)COOH, (C1-6 알킬) COO(C1-6 알킬), CH2페닐, COO(C1-6 알킬), (C1-6알킬)O(C1-6알킬), COOH, NCH(C1-6알킬)2, NCO(C1-6 알킬), NH2, NH(C1-6 알킬), 할로겐 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다], 할로겐, OPO3H, 벤질, 설폰아미도, SH, SOCH3, SO3H, SO2CH3, S(C1-6 알킬)COOH, -CONH2, -COCH3, (C1-3)알킬, (C2-4알케닐)COOH(여기서, 상기 알케닐은 1 또는 2개의 (C1-6 알킬) 치환체에 의해 임의로 치환된다), (C2-4 알케닐)COO(C1-6 알킬), 테트라졸릴, COOH, 트리아졸릴, OH, NO2, NH2, -O(C1-6 알킬)COOH, 하이단토인, 벤조일렌우레아, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-6 알킬)COOH, 시아노, 아지도, -O-(C1-6)알킬 COOH, -O-(C1-6)알킬 COO-(C1-6)알킬, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHCO(C1-6)알킬-COOH, -NHCOCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCO(C3-7)사이클로알킬-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COOH, -NHCONH(C6-10)아릴-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-COOH, -NHCONH(C1-6)알킬-COO(C1-6)알킬, -NHCONH(C1-6)알킬-(C2-6)알케닐-COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-O(C1-6)알킬 COOH, -NH(C1-6)알킬-(C6-10)아릴-COOH, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, -OCO(C1-6)하이드록시알킬 COOH, (C3-6)사이클로알킬 COOH,
Figure 112009017541708-pct00011
,
Figure 112009017541708-pct00012
,
Figure 112009017541708-pct00013
, -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, 쿠마린, (C1-6)알킬-아미노, NH(C1-6알킬)2, C(할로겐)3, -NH(C2-4)아실, NH(C6-10)아로일, -CONH(C1-6알킬), -CO(C1-6알킬)-COOH, -CONH(C1-6알킬)-COOH, -CO-NH-알라닐, -CONH(C2-4)알킬N(C1-6알킬)2, -CONH(C2-4) 알킬-Het, -CONH(C2-4) 알킬-(COOH)-Het, -CONH(C1-2 알킬)(OH)(C1-2 알킬)OH, -CONH(C1-6) 알킬-COOH, -CONH(C6-10 아릴), -CONH-Het, -CONH(C6-10) 아릴-COOH, -CONH(C6-10) 아릴-COO(C1-6) 알킬, -CONH(C1-6) 알킬-COO(C1-6) 알킬, -CONH(C6-10) 아릴-(C1-6)알킬-COOH 및 -CONH(C6-10) 아릴-(C2-6)알케닐-COOH로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다}이다.
본 발명의 제3 국면에서는, HCV에 의해 암호화되는 효소 NS5B의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 제4 국면에서는, HCV 복제 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
본 발명의 제5 국면에서는, 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 국면에서는, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV 감염 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공된다.
구체적 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 면역조절제를 포함한다. 추가의 면역조절제의 예는 α-, β-, δ- γ- 및 ω-인터페론을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항바이러스제를 추가로 포함할 수 있다. 항바이러스제의 예는 리바비린 및 아만타딘을 포함한다.
또 하나의 다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 프로테아제의 기타 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 하나의 다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 생활주기에서의 다른 표적, 예를 들어, 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제 또는 IRES의 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제7 국면에서는, HCV 감염 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제8 국면에서는, HCV 감염을 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제9 국면에서는, HCV 폴리머라제 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 제10 국면에서는, 하기 화학식 1a 또는 1b의 중간체가 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00014
Figure 112004002649515-pct00015
상기 화학식 1a 및 1b에서,
A, B, K, L 및 M은 본원에서 기술하는 바와 같으며,
PG는 H 또는 카복시 보호 그룹이다.
본 발명의 제11 국면에서는, (a) 금속 촉매(예: Pd, Ni, Ru, Cu), 염기 및 첨가제(예: 포스핀 리간드, Cu 염, Li 염, 암모늄 염, CsF)의 존재하에 적절한 용매 속에서 화학식 1a의 중간체를 R2-X(여기서, X는 Sn(C1-6알킬)3, Sn(아릴) 3, 금속 할라이드, B(OH)2 및 B(O(C1-6)알킬)2이나 이에 제한되지 않는다)와 커플링시켜 화학식 iii의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 iii의 화합물의 제조방법이 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00016
화학식 1a
Figure 112004002649515-pct00017
상기 화학식 iii 및 1a에서,
A, R1, R2, R3, B, K, L, M 및 PG는 본원에서 기술하는 바와 같다.
본 발명의 제11 국면에 대한 대안으로서, (b) 금속 촉매(예: Pd, Ni, Ru, Cu), 염기 및 첨가제(예: 포스핀 리간드, Cu 염, Li 염, 암모늄 염, CsF)의 존재하에 적절한 용매 속에서 화학식 1b의 중간체를 R2-X'(여기서, X'는 할라이드, OSO2(C1-6알킬), OSO2Ar 및 OSO2CF3 등이다)와 커플링시켜 화학식 iii의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 iii의 화합물의 제조방법이 제공된다.
화학식 iii
화학식 1b
Figure 112004002649515-pct00019
상기 화학식 iii 및 1b에서,
A, R2, B, K, L 및 PG는 본원에서 기술하는 바와 같고,
M은 Li와 같은 금속, Sn(C1-6알킬)3, Sn(아릴)3, B(OH)2, B(OC 1-6알킬)2 또는 금속 할라이드이다.
본 발명의 제13 국면에서, 화학식 1c의 중간체 화합물, 이의 염 또는 이의 유도체가 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00020
상기 화학식 1c에서,
A, R2, B, K, L, M, R7 및 R8은 본원에서 정의하는 바와 같다.
본 발명의 제14 국면에서, (a) 커플링제와 비양성자성 용매를 함유하거나 용매를 함유하지 않는 혼합물 중에서 약 20 내지 약 170℃의 온도에서 화학식 1c의 중간체와 화학식 Q-NH2의 아민과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.
화학식 1c
Figure 112004002649515-pct00021
상기 화학식에서,
A, R2, B, R7, R8, Q, K, L 및 M은 본원에서 정의하는 바와 같다.
본 발명의 제15 국면에서, 화학식 1d의 중간체 화합물 또는 이의 염 또는 이의 유도체가 제공된다.
Figure 112004002649515-pct00022
상기 화학식 1d에서,
A, R2, B, K, L, M, R7 및 R8은 본원에서 기술하는 바와 같다.
본 발명의 제16 국면에서, (a) 커플링제와 적합한 용매를 함유하거나 용매를 함유하지 않는 혼합물 중에서 약 20 내지 약 170℃의 온도에서 화학식 1d의 중간체와 화학식 Q-NH2의 아민과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하는, 화 학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.
화학식 1d
Figure 112004002649515-pct00023
상기 화학식에서,
A, R2, B, R7, R8, Q, K, L 및 M은 본원에서 정의하는 바와 같다.
본 발명의 제17 국면에서, 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 또 하나의 항-HCV 제제와 배합된 상태로 투여함을 포함하여, 포유동물에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
정의:
달리 주지되지 않는 한, 다음 정의들이 적용된다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C1-3) 알킬", "(C1-4) 알킬" 또는 "(C1-6) 알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 각각 3개, 4개 및 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 어사이클릭 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C2-6) 알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 2개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 불포화된 어사이클릭 직쇄 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C2-6) 알키닐"은 단독으로 또는 다른 그룹과 함께, 2개 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 불포화된 어사이클릭 직쇄 sp 혼성화 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이. 용어 "(C3-7) 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 3개 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(C5-7)사이클로알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 5개 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 불포화 사이클릭 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복시 보호 그룹"은 커플링 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미하며, 내용이 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) 및 "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 나열되어 있다.
C-말단 잔기의 α-카복실 그룹은 통상적으로, 분해되어 카복실산을 생성시킬 수 있는 에스테르(CPG)로서 보호된다. 사용될 수 있는 보호 그룹은 (1) 알킬 에스 테르, 예를 들어, 메틸, 트리메틸실릴에틸 및 t-부틸, 2) 아르알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질 또는 3) 완만한 염기 처리 또는 완만한 환원 수단에 의해 분해될 수 있는 에스테르, 예를 들어, 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴" 또는 "6원 또는 10원 아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 6개 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 방향족 라디칼, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 헤테로원자는 O, S 또는 N을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클로부터 수소를 제거함으로써 유도되는 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로바이사이클릭"은 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클인 하나 이상의 기타 사이클에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티아졸리딘, 피롤, 티오펜, 쿠마린, 히단토인, 디아제핀, 1H-이미다졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리미딘, 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 인돌, 또는 다음 헤테로사이클
Figure 112007052154873-pct00024
을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "9원 또는 10-원 헤테로바이사이클" 또는 "헤테로바이사이클"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클인 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 이러한 헤테로바이사이클의 예는 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 인돌, 다음
Figure 112007052154873-pct00025
을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Het"는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또는 어떠한 경우라도 O, N 및 S로부터 선택될 수 있는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로서 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로"는 할로겐 원자를 의미하며, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 각각의 수소원자가 할로겐 원자에 의해 연속적으로 치환될 수 있는 상기 기술한 알킬, 예를 들어, CH2Br 또는 CF3를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "금속 할라이드"는 금속-촉매된 가교결합 반응에서 사용하기 위한 할로겐 원자에 결합된 임의의 금속을 의미한다. 이러 한 금속 할라이드의 예는 -MgCl, -CuCl 또는 -ZnCl 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "OH"는 하이드록실 그룹을 의미한다. 하이드록실 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예에는 에테르, 설프하이드릴 및 1급, 2급 또는 3급 아민이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "SH"는 설프하이드릴 그룹을 의미한다. 본 발명의 범주내에서, "SH" 또는 "SR" 그룹이 존재하는 경우에, 이는 SOR, SO2 R 또는 SO3R과 같은 임의의 다른 적절한 산화 상태에 의해 치환될 수도 있다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 C1-6알킬-아릴 또는 C1-6알킬-Het와 같은 하나 이상의 잔기를 갖는 라디칼과 함께 적용되는 경우에 이러한 치환은 잔기 둘 다에 적용되며, 즉 알킬 및 아릴 또는 Het 잔기는 모두 정의된 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "COOH"는 카복실산 그룹을 의미한다. 카복실산 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예는 에스테르, 아미드, 보론산 또는 테트라졸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용성 그룹 등가물"은 전자적, 혼성화 또는 결합 특성이 유사한 다른 원소에 의해 치환될 수 있는 원소 또는 이의 치환된 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "금속 촉매"는 가교결합 반응에서 사용하기 위한 이탈 그룹에 결합된 팔라듐(0) 또는 팔라듐(2)과 같은 금속을 의미한다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2 및 PdCl2 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 가교결합 반응을 촉매할 수 있는 다른 금속은 Ni(acac)2, Ni(OAc)2 또는 NiCl2를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 "검출가능한 표지", "친화도 태그" 또는 "광반응성 그룹"을 의미한다. 용어 "검출가능한 표지"는 폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 연결될 수 있어, 당해 화합물이 폴리머라제 표적과 관련되는 경우에 당해 화합물이 직접적으로 또는 간접적으로 인식될 수 있도록 함으로써 당해 화합물이 검출, 측정 및 정량화될 수 있도록 하는 임의의 그룹을 의미한다. 이러한 "표지"의 예는 형광 표지, 화학발광 표지, 비색계 표지, 효소적 마커, 방사성 동위원소 및 친화도 태그(예: 비오틴)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 표지들은 익히 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다. 용어 "친화도 태그"는 (폴리머라제 또는 본 발명의 화합물에 연결되는) 리간드로서, 수용체에 대한 이의 강한 친화도를 사용하여 리간드가 부착되는 실체를 용액으로부터 추출할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 리간드의 예는 비오틴 또 는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩타이드, 폴리아르기닌, 아밀로즈 당 잔기 또는 특이적 항체에 의해 인식되는 정의된 에피토프를 포함한다. 이러한 친화도 태그는 익히 공지된 방법에 의해 당해 화합물 또는 폴리머라제에 부착된다.
용어 "광반응성 그룹"은 빛에 의한 활성화시 불활성 그룹으로부터 반응성 종, 예를 들어, 유리 라디칼로 전환되는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 벤조페논 및 아지드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유래되며 무독성인 염이다. 적합한 염기의 예는 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민을 포함한다. Na+, K+ 및 Ca++ 염도 또한 본 발명의 범주내에서 고려된다[참조: Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19; 이는 본원에서 참조로 인용된다].
바람직한 양태
코어:
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112004002649515-pct00026
상기 화학식 II에서,
A는, 바람직하게는 O, S 또는 NR1이다.
보다 바람직하게는, A는 NR1이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
Figure 112004002649515-pct00027
상기 화학식 III에서,
B는, 바람직하게는 NR3이다.
화학식 II 및 III의 화합물과 관련하여, 바람직하게는 M, K 및 L은 CH 또는 N이다. 보다 바람직하게는, M, K 및 L은 CH이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa, IIIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물이다.
Figure 112004002649515-pct00028
Figure 112004002649515-pct00029
Figure 112004002649515-pct00030
Figure 112004002649515-pct00031
Figure 112004002649515-pct00032
R 1 :
바람직하게는, R1은 H 및 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 H, CH3, 이소프로필 또는 이소부틸이다. 보다 더욱 바람직하게는, R1은 H 또는 CH3이다. 가장 바람직하게는, R1은 CH3이다.
R 2 :
바람직하게는, R2는 CON(R22)2[여기서, 각각의 R22는 독립적으로 H, (C1-6)알 킬, (C3-7)사이클로알킬, (C5-7)사이클로알케닐, 6원 또는 10원 아릴 또는 Het이거나, R22 둘 다는 함께 이들이 결합된 질소에 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나,
R2는 H, 할로겐, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C2-6)알케닐, (C5-7)사이클로알케닐, 6원 또는 10원 아릴 및 Het로부터 선택되며, 여기서 알킬, 할로알킬, (C2-6)알케닐, (C5-7)사이클로알케닐, 아릴 또는 Het는 각각 R20{여기서, R20은 할로겐, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로서 정의되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO3H, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112(여기서, R111은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, R112는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127(여기서, R127은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (j) COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다) 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로서 정의되며, 여기서 R160은 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, R2는 할로겐, 할로알킬, N3, 및 (a) OH, O(C1-6)알킬 또는 SO2(C1-6 알킬)에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (b) (C1-6)알콕시; (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R112는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het 각각은 할로겐 또는 -OR2h 또는 N(R2h)2(여기서, 각각의 R2h는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R2h는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다)에 의해 임의로 치환된다]; (f) NHCOR117(여기서, R117은 (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬 또는 O(C3-7)사이클로알킬이다); (i) CO-아릴; 및 (k) CONH2, CONH(C1-6알킬), CON(C1-6알킬)2, CONH-아릴 또는 CONHC1-6알킬 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 의해 각각 임의로 일치환 또는 이치환되는 아릴 및 Het로부터 선택된다.
보다 더욱 바람직하게는, R2는 할로겐, 할로알킬, 및 (a) OH, O(C1-6)알킬 또는 SO2(C1-6알킬)에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (b) (C1-6)알콕시; 및 (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R112는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het 각각은 또한 할로겐 또는 -OR2h 또는 N(R2h)2(여기서, 각각의 R2h는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R2h는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다)에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 의해 각각 임의로 일치환 또는 이치환되는 아릴 또는 Het이다.
보다 더욱 바람직하게는, R2는 페닐, 또는
Figure 112004002649515-pct00033
로부터 선택되는 헤테로사이클이고, 모두 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
보다 더욱 바람직하게는, R2는 H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, CONH2, CH=CH2,
Figure 112004002649515-pct00034
Figure 112004002649515-pct00035
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 더욱 바람직하게는, R2는
Figure 112004002649515-pct00036
로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, R2는
Figure 112004002649515-pct00037
Figure 112004002649515-pct00038
로부터 선택된다.
R 3 :
바람직하게는, R3은 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알케닐, (C6-10)바이사이클로알킬, (C6-10)바이사이클로알케닐, 6원 또는 10원 아릴 및 Het로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3은 (C3-7)사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
Y:
바람직하게는 Y1은 O이다.
Z:
바람직하게는, Z는 OR6{여기서, R6은 (a) R150a에 의해 치환된 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬[여기서, 할로알킬, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬-사이클로알킬은 R150에 의해 임의로 치환되고, R150a는 R150의 경우와 동일하지만, COOR150b, N(R150b)2, NR150bC(O)R150b, OR150b, SR150b, SO2R150b 또는 SO2N(R150b)2(여기서, R150b는 H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬이다)는 아니다]; (b) OR104[여기서, R104는 R150에 의해 치환된 (C1-6알킬), 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108a, SO2N(R108a)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환되고, R108a는 R108과 동일하지만, H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬은 아니다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 단 R111이 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R112는 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R112는 또한 COOR115 또는 SO2R115a(여기서, R115는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R115a는 R115와 동일하지만, H 또는 치환되지 않은 알킬은 아니다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 C1-6알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 단 R129가 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R130은 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 (C1-6알킬)아릴이고, 여기서 R150은 할로겐 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 R162는 상기 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이다.
보다 바람직하게는, Z는 OR6{여기서, R6은 (a) R150a에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬[여기서, 할로알킬, 사이클로알킬, 스피로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬-사이클로알킬은 R150에 의해 임의로 치환되고, R150a는 R150의 경우와 동일하지만, COOR150b, N(R150b)2, NR150bC(O)R150b, OR150b, SR150b, SO2R150b 또는 SO2N(R150b)2(여기서, R150b는 H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬이다)는 아니다]; (b) OR104[여기서, R104는 R150에 의해 치환된 (C1-6알킬), 또는 (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SO3H, SO2N(R108a)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 및 아릴이고, 여기서 알킬 및 아릴은 R150에 의해 임의로 치환되고, R108a는 R108과 동일하지만, H 또는 치환되지 않은 C1-6알킬은 아니다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H 또는 (C1-6)알킬이고, 단 R111이 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R112는 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니거나, R112는 또한 COOR115 또는 SO2R115a(여기서, R115는 H, (C1-6)알킬 또는 (C1-6알킬)아릴이고, R115a는 R150으로 치환된 C1-6알킬이거나 (C1-6알킬)아릴이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het이며, 여기서 (C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 C1-6알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 R150에 의해 치환된 (C1-6)알킬이다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 단 R129가 H 또는 치환되지 않은 알킬이면, R130은 H 또는 치환되지 않은 알킬이 아니고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 (C1-6알킬)아릴이고, 여기서 R150은 할로겐 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, 또는 (C2-6)알케닐; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, R112는 H, (C1-6)알킬, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬이다)이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 R162는 상기 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이다.
더욱 더 바람직하게는, Z는 OR6{여기서, R6은 (C2-6)알케닐 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 상기 알케닐 또는 알킬-Het는 R60에 의해 임의로 치환되고, 바람직하게는 R60은 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체, 또는 (a) 모두 R150에 의해 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R150에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124 둘 다는 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고, 여기서 R150은 할로겐 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로서 정의되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이다.
더욱 더 바람직하게는, R60은 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체, 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SO3H, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, (C1-6)알킬, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6알킬)아릴이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이고, 여기서, 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H 또는 R150에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고, 여기서 R150은 할로겐으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체, 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C2-6)알케닐; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이며, 여기서 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, R112는 H, (C1-6)알킬, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬 또는 아릴이다)이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이며, 여기서 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), 아릴 또는 Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로서 정의되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다.
가장 바람직하게는, Z는 N(R6a)R6[여기서, R6a는 H 또는 (C1-6)알킬이다]이다. 보다 바람직하게는, R6a는 H이다.
바람직하게는, R6은 (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het는 모두 할로겐, OPO3H, NO2, 시아노, 아지도, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)알킬 및 C(=NH)NHCO(C1-6)알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2NH(C1-6알킬) 또는 SO2NHC(O)C1-6알킬; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 t아기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다.
보다 바람직하게는, R6은 (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het는 모두 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SH, S(C1-6알킬), SO3H, SO2NH(C1-6알킬) 또는 SO2NHC(O)C1-6알킬; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SH, S(C1-6알킬), SO3H, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 바람직하게는 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다.
가장 바람직하게는, R6은 C2-6알케닐, 페닐, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 알케닐, 페닐 및 알킬-아릴 또는 알킬-Het의 알킬 부분은 (a) 모두 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 또는 NH2, NH(Me) 또는 N(Me)2에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬 또는 (C2-6)알케닐; (e) NHR112[여기서, R112는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOH; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 Het 중의 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체; 또는 (a) COOH 또는 CONH2에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 (C2-6)알케닐; (b) OR104(여기서, R104는 H 또는 COOH에 의해 임의로 치환된 (C1-6알킬)이다); (h) NHCOCOOH; (j) COOH; 및 (k) CONH2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로부터 선택된다.
바람직하게는, Z는
Figure 112004002649515-pct00039
Figure 112004002649515-pct00040
Figure 112004002649515-pct00041
이다.
디아미드:
가장 바람직하게는, R6은
Figure 112009017541708-pct00042
{여기서, R7 및 R8은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het는 R70에 의해 임의로 치환되거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 제2의 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, Z가 N(R6a)R6일 경우, R7 또는 R8은 R6a에 공유 결합하여 질소 함유 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 바람직하게는, R70은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (i) COR127[여기서, R127은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C2-8)알키닐; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108 또는 SO2N(R108)2(여기서, R108은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, R112는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R129 및 R130 둘 다는 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, OR161, N(R162)2 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다}이다.
보다 바람직하게는, R7 및 R8은 각각 독립적으로, H, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het[여기서, 모두는 할로겐, 및 (a) (C1-6)알킬 및 (b) N(R8a')2, COR8a, SO2R8a"COOR8a, COCOOR8a, CON(R8a')2 또는 COCON(R8a')2(여기서, 각각의 R8a 또는 R8a'는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, 각각의 R8a'는 독립적으로 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R8a"는 독립적으로 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이다)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 (C3-7)사이클로알킬 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
가장 바람직하게는, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 또는 펜타메틸렌 설파이드를 형성하고, 여기서, 알킬, 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴, (C1-6)알킬-Het, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 또는 펜타메틸렌 설파이드는 (a) (C1-6)알킬 및 (c) NH2, N(CH2CH)2, COCH3 또는 SO2CH3로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 일치환된다.
보다 더 바람직하게는, R7 및 R8은
Figure 112007052154873-pct00265
로부터 선택된다.
R7 및 R8은 함께
Figure 112004002649515-pct00044
를 형성한다.
가장 바람직하게는, R7 및 R8은
Figure 112004002649515-pct00045
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 9 :
바람직하게는, R9는 H이거나, R9는 R7 또는 R8에 공유 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다. 보다 바람직하게는, R9는 H이다.
Q:
바람직하게는, Q는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)-Het이고, 이들 모두는
Figure 112009017541708-pct00046
[여기서, R100은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108[여기서, R108은 H, 또는 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121 및 R122는 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환되거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고, 여기서 R150은 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7스피로사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108 둘 다는 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R118은 R119 및 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SR161, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다]에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, Q는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)-Het이고, 이들 모두는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R108은 둘 다 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, R112는 H, CN, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (g) NR118CONR119R120[여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소 원자에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R150에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 및 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이거나, R129 및 R130은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 및 헤테로사이클은 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및 (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R150은 바람직하게는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H, (C1-6알킬), (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 또는 Het이며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (c) OCOR105[여기서, R105는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; (d) SR108, SO2N(R108)2 또는 SO2N(R108)C(O)R108(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R108은 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (e) NR111R112[여기서, R111은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, R112는 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, COOR115 또는 SO2R115(여기서, R115는 (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이다)이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴, (C1-6알킬)Het 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다]; (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het이며, 여기서 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R160에 의해 임의로 치환된다); (g) NR118CONR119R120(여기서, R118, R119 및 R120은 각각 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R119 및 R120은 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다); (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H 또는 R160에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이거나, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H, (C1-6알킬) 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R124는 OH 또는 O(C1-6알킬)이거나, R124는 둘 다 함께 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)이다]; (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이며, 여기서 (C1-6)알킬 및 (C3-7)사이클로알킬은 R160에 의해 임의로 치환된다); 및 (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R129 및 R130는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R160에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되고, 여기서 R160은 테트라졸, 할로겐, CN, C1-6알킬, 할로알킬, COOR161, SO3H, SO2R161, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162COR162 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬이거나, R162는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성한다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의된다.
가장 바람직하게는, Q는 할로겐, NO2, 시아노 및 아지도로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체; 또는 (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 제1 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, 제1 (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104[여기서, R104는 H 또는 (C1-6알킬)이다]; (d) SO2NHR108[여기서, R108은 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (f) NHCOR117[여기서, R117은 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (g) NHCONR119R120[여기서, R119 및 R120은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (h) NHCOCOR122[여기서, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H 또는 (C1-6알킬)이다)이다]; (j) COOR128[여기서, R128은 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (k) CONHR130[여기서, R130은 H 또는 (C1-6)알킬이다]; 및 (l) 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het[여기서, 아릴, Het, (C1-6알킬)아릴 또는 (C1-6알킬)Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 둘 다 임의로 치환되는 6원 또는 10원 아릴 또는 Het이고, 여기서 R150은 바람직하게는 1개 내지 3개의 할로겐; 또는 (a) 모두 테트라졸, OR102 또는 COOR102(여기서, R102는 H 또는 (C1-6)알킬이다)에 의해 임의로 치환되는 제1 (C1-6) 알킬 또는 할로알킬, 제1 (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-8)알키닐 또는 (C1-6) 알킬-(C3-7)사이클로알킬; (b) OR104(여기서, R104는 H 또는 (C1-6알킬)이다); (d) SO2NHR108(여기서, R108은 H 또는 (C1-6)알킬이다); (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다]; (f) NHCOR117(여기서, R117은 H 또는 (C1-6)알킬이다); (h) NHCOCOR122[여기서, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H 또는 (C1-6알킬)이다]; (j) COOR128(여기서, R128은 H 또는 (C1-6)알킬이다); 및 (k) CONHR130(여기서, R130은 H 또는 (C1-6)알킬이다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, Q는
Figure 112004002649515-pct00047
Figure 112004002649515-pct00048
로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, Q는
Figure 112004002649515-pct00049
로부터 선택된다.
구체적 양태
표 1a 내지 1f 내지 표 9에 제시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 모두가 본 발명의 범주내에 포함된다.
폴리머라제 활성
화학식 I의 화합물이 HCV의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제에 의한 RNA 합성을 억제하는 능력은 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성을 측정할 수 있는 어떠한 검정으 로도 입증할 수 있다. 적합한 검정은 실시예에서 기술한다.
RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성에 대한 특이성
본 발명의 화합물이 HCV 폴리머라제를 특이적으로 억제함으로써 작용한다는 것을 입증하기 위해, 당해 화합물을 DNA 의존적 RNA 폴리머라제 검정에서 억제 활성에 대해 시험할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 항바이러스제로서 사용하는 경우, 그 비율을 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 관행에 의해 결정하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비히클로 포유동물, 예를 들어, 사람, 래빗트 또는 마우스에게 경구, 국소 또는 전신 투여한다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염은 약 25 내지 500mg 범위의 소정량의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 속에 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투여 제형으로 제형화할 수 있다.
국소 투여의 경우, 당해 화합물은 0.1 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 활성 제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 액제, 크림제 또는 로션제의 형태일 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 함유하는 조성물로서 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여한다. 주사에 의한 투여의 경우, 완충제 또는 방부제와 같은 기타 용질 뿐만 아니라 충분량의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용액이 등장성이 되게 하는 글루코즈를 함유 할 수도 있는 멸균 수성 비히클 중의 액제로서 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 주지된 제형에 적합한 비히클 또는 담체는 약제 텍스트, 예를 들어, 문헌[참조; "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995 또는 "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995]에 기재되어 있다.
당해 화합물의 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 활성제에 따라 다를 수 있다. 또한, 치료 중인 특정 숙주에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 치료는 그 상황하에 최적의 효과가 달성될 때까지 소량의 증가량으로 개시한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 어떠한 유해하거나 해로운 부작용을 유발시키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공할 수 있는 농도 수준에서 가장 바람직하게 투여한다.
경구 투여의 경우, 당해 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염은 10 내지 200mg/체중 kg/일의 범위로 투여하며, 바람직한 범위는 25 내지 150mg/kg이다.
전신 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 상기한 변화가 일어날 수 있다 해도 10mg 내지 150mg/체중 kg/일의 투여량으로 투여한다. 약 10mg 내지 100mg/체중 kg/일의 범위인 투여량 수준이 효과적 결과를 달성하기 위해 가장 바람직하게는 사용된다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 배합물을 포함하는 경우, 당해 화합물과 추가의 제제 둘 다는 단일요법 섭생에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10% 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10% 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 이들 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되는 경우, 수득되는 조성물을 사람과 같은 포유동물에게 생체내 투여하여 HCV 폴리머라제를 억제하거나 HCV 바이러스 감염을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 치료는 이에 제한되지 않지만, α-, β- 또는 γ-인터페론과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘과 같은 기타 항바이러스제; HCV NS5B 폴리머라제의 기타 억제제; 헬리카제, NS2/3 프로테아제, NS3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함하나 이에 제한되지 않는, HCV 생활주기에서의 기타 표적의 억제제; 또는 이들의 배합물을 포함하는 제제와 배합된 상태로 본 발명의 화합물을 사용하여 달성할 수도 있다. 추가의 제제들을 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 투여 제형을 생성시킬 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제를 다중 투여 제형의 일부로서 포유동물에게 개별적으로 투여할 수 있다.
방법론 및 합성
본 발명에 따르는 인돌 유도체 또는 유사체는 문헌[참조; J.W. Ellingboe et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 7963) 및 S. Cacchi et al. (Tet. Lett. 1992, 33, 3915]에 기재된 바와 같은 공지된 문헌 순서를 변형하여 공지된 모노사이클릭 방향족 화합물로부터 제조할 수 있다. R1, R2, R3, R6, K, L 및 M이 본원에서 기술하는 바와 같은 하기 반응식 1은 이러한 공정들을 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성에 적합하게 변형시킬 수 있는 방법을 제시한다.
Figure 112004002649515-pct00050
반응식 1에 기술한 경로를 수행하는데 있어, 적합하게 보호된 형태의 3-트리플루오로아세토아미도-4-요오도벤조산 I(i)을 금속 촉매(예: PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3 및 Pd(PPh3)4 등과 같은 팔라듐 금속 착물), 염기(Et3N 및 DIEA 등 또는 금속 탄산염, 불화물 및 인산염을 포함하는 무기 염기성 염) 및 임의로 추가의 포스핀 리간드(트리아릴 또는 헤테로아릴포스핀, dppe, dppf 및 dppp 등)의 존재하에 알킨 I(ii)와 반응시킨다. 상기 반응에 적합한 용매는 20℃ 내지 170℃ 범위의 온도에서 DMF, 디옥산, THF, DME, 톨루엔, MeCN, DMA 등을 포함하거나, 반응을 용매 없이 성분들을 함께 가열하여 수행한다. 또는, 가교결합 반응을 적합하게 보호된 형태의 3-아미노-4-요오도벤조에이트에 대해 수행할 수 있고, 아미노 그룹을 문헌[참 조; J.W. Ellingboe et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 7963)]에 기술된 바와 같은 후속적 단계에서 트리플루오로아세틸화시킬 수 있다. 디아릴알킨 I(iii)과 에놀 트리플레이트를 상기한 바와 유사한 가교결합 조건하에 반응시키고 이중결합의 수소화후에 인돌 유도체 I(iv)를 수득한다. 에놀 트리플레이트는 공지되어 있으며, 다음의 공지된 문헌 방법에 의해 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다(예를 들어, 사이클로헥센 트리플레이트는 사이클로헥사논, 트리플산 무수물 및 장애된 유기 염기(예: 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘)로부터 제조할 수 있다). 원래 R1에 존재하는 이중결합의 수소화는 적합한 용매(저급 알킬 알콜, THF 등) 속에서 금속 촉매(바람직하게는 Pd)의 존재하에 수소 가스 또는 수소 공여체(암모늄 포르메이트 및 포름산 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
마지막으로, I(iv)의 에스테르 보호 그룹을 가수분해한 후, 수득되는 6-카복시인돌 유도체 I(v)를 화학식 H2N-R6의 적절한 아민과 커플링시켜 화학식 1의 화합물로 전환시킨다. 6-인돌카복실산과 아민 H2N-R6의 축합은 TBTU, HATU, BOP, BroP, EDAC, DCC 및 이소부틸 클로로포르메이트 등과 같은 표준 아미드 결합 형성 시약을 사용하여 달성할 수 있거나 카복실 그룹을 아민과 축합시키기 전에 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 활성화시킴으로써 달성할 수 있다. 잔류하는 모든 보호 그룹을 상기 단계 후에 제거하여 화학식 1의 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 문헌[참조: P. Gharagozloo et al. (Tetrahedron 1996, 52, 10185) 또는 K. Freter (J. Org. Chem. 1975, 40, 2525]에 기술된 문헌 공정을 변형시켜 미리 존재하는 인돌 코어로부터 합성함으로써 제조할 수 있다. 이러한 방법론은 하기 반응식 2에 설명되어 있다.
Figure 112004002649515-pct00051
반응식 2에 설명된 경로를 수행하는데 있어, 문헌[참조: S. Kamiya et al. (Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1692)]의 방법에 따라서 제조할 수도 있는 시판되는 6-인돌카복실산 2(i)를 출발 물질로서 사용한다. 인돌 2(i)를 염기성 또는 산성 인돌형 조건하에 케톤 2(ii)와 반응시킨다. 이러한 축합을 수행하는 적합한 조건은 -20℃ 내지 120℃ 범위의 반응 온도에서 저급 알킬 알콜(MeOH, EtOH, 3급BuOH 등), THF, 디옥산, DMF, DMSO 및 DMA 등과 같은 용매 중의 알칼리 금속 수산화물, 알콕사이드 및 수소화물과 같은 강염기를 포함한다. 또는, 축합은 산성 조건하에 유기산 또는 무기산 또는 둘 다를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 조건은 15℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 AcOH과 수성 인산의 혼합물을 포함한다.
카복실산 그룹을 공지된 방법을 사용하여 에스테르 형태(통상적으로 저급 알킬)로 보호한 후, 인돌 질소를 경우에 따라 R3으로 알킬화시킬 수 있다. 인돌 유도체의 질소를 알킬화시키는 반응 조건은 당해 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있으며, -78℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 적절한 용매(예: THF, 디옥산, DME, DMF, MeCN, DMSO 및 알콜 등) 속에서 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 아미드, 알콕사이드 및 알킬금속과 같은 강염기의 사용을 포함한다. 친전자성 형태의 R3을 인돌 음이온의 알킬화용으로 사용한다. 이러한 친전자성 종은 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 설포네이트 에스테르(메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트 또는 트리플레이트)를 포함한다. 인돌 2(iv)의 2-위치의 수소화(통상적으로는 브롬화이지만 요오드화도 포함함)하여 2(v)를 생성시킨다. 적합한 할로겐화제는 예를 들어, 원소 브롬, N-브로모석신이미드, 피리딘 트리브로마이드, 디브로모히단토인 및 상응하는 요오도 유도체를 포함한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 반응성 할로겐화제에 대해 불활성이며, 예를 들어, 탄화수소, 염화 탄화수소(DCM, CCl4, CHCl3), 에테르(THF, DME, 디옥산), 아세트산, 에틸 아세테이트, IPA 및 이러한 용매들의 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 -40℃ 내지 100℃의 범위이다. 반응식 2에 제시한 바와 같은 인돌의 브롬화를 수행하기 위해 선택한 방법은 문헌[참조: L. Chu (Tet. Lett. 1997, 38, 3871)]에 기재되어 있다.
2-브로모인돌 유도체 2(v)는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 트리알킬스타난 유도체와의 가교결합 반응을 통해 완전히 치환된 핵심 중간체 I(v)로 직접 전환시킬 수 있다. 상기 붕소 또는 주석 유기금속 종은 시판되는 공급원으로부터 유래되거나, 표준 문헌 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 유기붕소 시약과의 가교결합은 문헌에 보고된 스즈키(Suzuki) 가교 커플링 반응을 임의로 변형하여 수행할 수 있다. 이는 통상적으로 전이 금속 촉매(통상적으로 Pd°), 트리아릴 또는 트리헤테로아릴포스핀 리간드, 첨가제[예: 무기 클로라이드(예: LiCl)] 및 염기(통상적으로 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이나 인산나트륨 또는 인산칼륨)의 사용을 포함한다. 반응은 통상적으로 25℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 알콜성 용매(EtOH), DME, 톨루엔 및 THF 등 속에서 수행한다.
주석 시약과의 가교결합은 문헌에 보고된 스틸(Stille) 가교 커플링 반응을 임의로 변형하여 수행할 수 있다. 이는 통상적으로 전이 금속 촉매(통상적으로 Pd°), 트리아릴 또는 트리헤테로아릴포스핀 리간드 및 첨가제[예: 무기 클로라이드(예: LiCl) 및 요오다이드(예: CuI)]의 사용을 포함한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 25℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서의 톨루엔, DMF, THF 및 DME 등을 포함한다. 이어서, 중간체 I(v)를 반응식 1에서 기술한 바와 같이 화학식 1의 화합물로 전환시킨다.
또는, 2-브로모인돌 중간체 2(v)를 유기주석 종(또는 유기아연)으로 트랜스-금속화시켜 상기한 조건하에 스틸형 가교 커플링 반응에서 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 방향족 및 헤테로방향족 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 요오다이 드) 또는 트리플레이트를 사용하여 R2를 도입한다. 2-브로모인돌 유도체 2(v)의 상응하는 유기주석 종 2(vi)으로의 전환은 알킬리튬 시약(예: nBuLi 또는 3급 BuLi)을 사용하거나 리튬 금속을 사용하여 초기 저온(통상적으로 -78℃ 내지 -30℃) 할로겐-금속 교환을 통해 수행한다. 이어서, 일시적인 2-리티오인돌 종을 트리알킬주석 할라이드(예: nBu3SnCl 또는 Me3SnCl)로 포획한다. 또는, 리티오인돌 중간체를 염화아연으로 포획하여 상응하는 유기아연산염을 형성시킬 수 있으며, 상기 유기아연산염은 예를 들어, 문헌[참조: M. Rowley (J. Med. Chem. 2001, 44, 1603)]에 기술된 바와 같은 방향족 및 헤테로방향족 할라이드 또는 트리플레이트와 전이 금속-촉매된 가교결합될 수도 있다.
본 발명은 또한 카복실 그룹이 인돌 시스템의 5-위치에 존재하는 화학식 1의 화합물을 포함한다. 상기 화합물의 합성은 문헌 공정의 변형에 기초하며, 반응식 3에 도시되어 있다.
Figure 112004002649515-pct00052
반응식 3에 설명된 합성 경로를 수행하는데 있어, 에틸 4-아세토아미도-3-요오도벤조에이트 3(i)를 문헌[참조: A. Bedeschi et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 2307)]에 기술된 공정의 변형에 따라서 알킨 3(ii)와 금속 촉매된 가교결합시켜 2,3-이치환된-5-인돌카복실레이트 3(iii)를 수득한다. 이어서, 인돌 유도체 3(iii)를 알칼리 금속 수산화물, 불화물, 수소화물, 아미드, 알킬리튬 및 포스파염기 등의 염기의 작용하에 친전자성 R1 그룹(할라이드, 설포네이트 에스테르)으로 질소에서 알킬화시켜 3(iv)를 수득한다. 이러한 알킬화에 적합한 용매는 DMF, DMA, DMSO, MeCN, THF, 디옥산 및 DME 등을 포함한다. 에스테르 그룹을 알칼리성 용액으로 비누화시킨 후, 수득되는 5-인돌카복실산 유도체 3(v)를 앞서 기술한 바와 같은 아미드 결합 형성 시약(반응식 1)을 사용하여 H2N-R6에 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 보다 상세히 설명된다. 모든 반응은 질소 또는 아르곤 대기중에서 수행한다. 온도는 섭씨 온도로 기재한다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행한다. 용액 백분율 또는 비는 달리 언급하지 않는 한 용적 대 용적 관계로 표현한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분사 질량 분석법을 사용하여 기록한다. 본원에서 사용되는 약어 또는 기호는 다음과 같다:
DIEA: 디이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
Et: 에틸;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
Et2O: 디에틸 에테르;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
i Pr: 이소프로필
Me: 메틸;
MeOH: 메탄올;
MeCN: 아세토니트릴;
Ph: 페닐;
TBE: 트리스-보레이트-EDTA;
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
TFA: 트리플루오로아세트산;
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물;
THF: 테트라하이드로푸란;
MS (ES): 전자분사 질량 분석법;
PFU: 플라크 형성 단위;
DEPC: 디에틸 피로카보네이트;
DTT: 디티오트레이톨
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세테이트
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
EDAC: ECD 참조
DCC: 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
ES+: 전자분사(양이온화)
ES-: 전자분사(음이온화)
DCM: 디클로로메탄
TBME: 3급 부틸메틸 에테르
TLC: 박막 크로마토그래피
AcOH: 아세트산
EtOH: 에탄올
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데르-7-엔
BOC: 3급 부틸옥시카보닐
Cbz: 카보벤질옥시 카보닐
iPrOH: 이소프로판올
NMP: N-메틸피롤리돈
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드
RNAsin: 프로메가사(Promega Corporation)에 의해 판매되는 리보뉴클레아제 억제제
Tris: 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올
UMP: 우리딘 5'-모노포스페이트
UTP: 우리딘 5'-트리포스페이트
IPA: 이소프로필 아세테이트
실시예 1 내지 45는 본 발명의 대표적 화합물의 합성 방법을 설명한다.
실시예 1
Figure 112004002649515-pct00053
메틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트:
3-아미노-4-요오도벤조산(13.35g, 50.8mmol)을 MeOH(150mL)에 첨가하고, SOCl2(4.8mL, 65.8mmol, 1.3당량)를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 휘발물을 감압하에 제거한다. 잔사를 MeOH와 함께 3회 공증발시키고 진공하에 건조시킨다(15.23g).
메틸 3-트리플루오로아세토아미도-4-요오도벤조에이트:
상기로부터의 아닐린 유도체(14.53g, 52mmol)를 DCM(200㎖) 속에 용해시키고 TFAA(15㎖, 104mmol)를 첨가한다. 암자주색 용액을 밤새 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 제거하고, DCM을 용출제로서 사용하여 잔사를 실리카 겔의 짧은 패드를 통과시킨다. 목적하는 생성물을 분홍색 고체(13.81g)로서 수득한다.
4-페닐에티닐-3-(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-벤조산 메틸 에스테르:
상기로부터의 요오다이드(0.742g, 2mmol), 페닐아세틸렌(0.37㎖, 3.9mmol, 1.7당량) 및 Et3N(6㎖)을 아르곤하에 무수 플라스크에 충전시킨다. PdCl2(PPh3)2(0.241g, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 판된될 때(약 5시간)까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 1/2 용적으로 농축시키고 물(80㎖)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 5% HCl(100㎖)과 염수(40㎖)로 세척한 후에 5% HCl(100㎖)로 세척한다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 잔사를, 20% EtOAc-헥산을 용출제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 가교결합된 알킬렌을 황갈색 고체(0.442g)로서 수득한다.
메틸 3-(사이클로헥세닐)-2-페닐인돌 6-카복실레이트:
화염-건조된 플라스크를 미분된 무수 K2CO3(0.153g, 1.1mmol) 및 상기로부터의 알킨 유도체(0.390g, 1.1 mmol)로 충전한다. 무수 DMF(4㎖)를 첨가하고, 현탁액을 아르곤 스트림으로 탈기시킨다. 문헌[참조: A.G. Martinez, M. Hanack et al. (J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1237)]에 기술된 공정 또는 문헌에 기술된 등가의 방법 후에 제조된, 사이클로헥사논으로부터 유도된 에놀 트리플레이트(0.802g, 3.3mmol, 3당량)를 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(0.086g, 0.07mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 DCM을 용출제(0.260g)로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
메틸 3-사이클로헥실-2-페닐인돌-6-카복실레이트:
상기로부터의 물질을 통상의 방식으로, MeOH를 용매로서 사용하여 20% Pd(OH)2 상에서 수소화(1atm H2 가스)시킨다. 목적하는 사이클로헥산 인돌을 촉매를 여과한 후 분리한다.
3-사이클로헥실-2-페닐인돌-6-카복실산:
상기로부터의 메틸 에스테르(0.154g, 0.15mmol)를, HPLC 분석으로 나타낸 바와 같이 완전한 가수분해가 일어날 때까지 MeOH(10㎖)와 2N NaOH(6㎖)의 혼합물 속에서 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N HCl(5㎖)을 첨가한 다음, AcOH를 첨가하여 pH 7이 되게 한다. MeOH를 감압하에 제거하고, 물(50㎖)을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 감압하에 휘발물을 제거하여 표제 인돌 카복실산을 밝은 오렌지색 고체(0.149 g)로서 수득한다.
동일하지만 페닐아세틸렌 대신에 2-에티닐피리딘을 사용한 공정 후, 3-사이 클로헥산-2-(2-피리딜)인돌-6-카복실산을 수득한다.
실시예 2:
Figure 112004002649515-pct00054
3-사이클로헥세닐-6-인돌 카복실산:
12L들이 환저 플라스크에 환류 응축기 및 기계적 교반기를 장착하고, 당해 시스템에 질소 가스를 퍼징시킨다. 6-인돌 카복실산(300.00g, 1.86mol, 3당량)을 상기 플라스크에 충전시킨 다음, MeOH(5.5L)를 충전시킨다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 사이클로헥사논(579㎖, 5.58mol)을 첨가한다. 메탄올성 나트륨 메톡사이드(25%w/w, 2.6L, 11.37mol, 6.1당량)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가한다. 이어서, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(4L)을 첨가하고 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔류 수성 상을 진한 HCl(약 1.2L)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 수득되는 황색 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 목적하는 사이클로헥산 유도체를 베이지색 고체(451.0g, 100% 수율)로서 수득한다.
3-사이클로헥실-6-인돌 카복실산:
상기로부터의 불포화 유도체를, 55psi 수소 가스압하에 20% Pd(OH)2/C(10.25g) 상에서 1:1 THF-MeOH(2.5L)를 용매로서 사용하여 20시간 동안 수소화시킨다. 결정을 여과한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 헥산으로 분쇄시킨다. 베이지색 고체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시킨다(356.4g, 78% 수율).
메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트:
5L들이 3구 플라스크에 환류 응축기 및 기계적 교반기를 장착하고, 상기 시스템에 질소 가스를 퍼징시킨다. 상기로부터의 인돌 카복실산(300.00g, 1.233mol)을 상기 플라스크내로 충전시키고 MeOH(2L) 속에 현탁시킨다. 티오닐 클로라이드(5㎖, 0.0685mol, 0.05당량)를 적가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 헥산으로 분쇄하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시킨다(279.6g, 88% 수율).
메틸-2-브로모-3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트:
문헌[참조: L. Chu (Tet. Lett. 1997, 38, 3871)]의 공정을 변형시켜, 메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트(4.65g, 18.07mmol)를 THF(80㎖)와 CHCl3(80㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(피리딘 트리브로마이드, 7.22g, 22.6mmol, 1.25당량)를 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, TLC에 의해 반응이 완료되었음을 판단한다. CHCl3(200㎖)로 희석시키고, 1M NaHSO3(2 x 50㎖), 포화 수성 NaHCO3(2 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 TBME-헥산으로부터 결정화시킨다. 목적하는 2-브로모인돌 유도체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고 건조시킨다(3.45g). 모액을 증발시켜 적색 고체를 수득하고, 이를 헥산중의 15% EtOAc를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 물질 3.62g를 추가로 수득한다. 총 수율은 5.17g(85% 수율)이다.
실시예 3:
아릴 및 헤테로아릴보론산과 2-브로모인돌 유도체의 스즈키 가교 커플링에 대한 일반적 공정:
방향족/헤테로방향족 보론산 또는 에스테르 유도체와 실시예 2에서 기술한 바와 같은 2-브로모인돌의 가교결합은 문헌에 기술되고 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 금속-촉매된 스즈키 가교 커플링 반응을 임의로 변형을 사용하여 수행할 수 있다. 다음 실시예는 이러한 방법을 설명하기 위해 제공되며 비제한적이다.
3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00055
실시예 2의 2-브로모인돌(8.92g, 26.5mmol), 3-푸란보론산[참조: B.P. Roques et al. J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 195; 4.45g, 39.79mmol, 1.5당량] 및 LiCl(2.25g, 53mmol, 2당량)을 EtOH(100㎖)와 톨루엔(100㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 1M Na2CO3 수용액(66㎖, 66mmol)을 첨가하고 혼합물을 45분 동안 아르곤으로 탈기시킨다. Pd(PPh3)4(3.06g, 2.65mmol, 0.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 75 내지 85℃에서 아르곤하에 밤새 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(500㎖) 속에 재용해시킨다. 용액을 물, 포화 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. MgSO4와 탈색 목탄의 혼합물 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔류 오일을 TBME(20㎖)와 헥산(40㎖)의 혼합물로 분쇄하고, 얼음으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고 헥산중 차가운 25% TBME로 세척하고 건조시킨다(3.09g). 상기 분쇄로부터의 여과물 및 세척물을 합하고 농축시키고 헥산 중 10 내지 25% EtOAc를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4.36g을 추가로 수득한다. 실시예 3의 2-(3-푸릴)인돌의 총 수율은 8.25g이다.
실시예 4:
Figure 112004002649515-pct00056
메틸 3-사이클로헥실-1-메틸-6-인돌 카복실레이트:
실시예 2로부터의 메틸 3-사이클로헥실-6-인돌 카복실레이트(150.00g, 0.583 mol)를 기계적 교반기가 장착되고 질소 가스로 퍼징된 3L들이 3구 플라스크내로 충전시킨다. DMF(1L)를 첨가하고 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. NaH(60% 오일 분산액, 30.35g, 0.759mol, 1.3당량)를 소량(15분)으로 첨가하고, 혼합물을 차갑게 1시간 동안 교반한다. 요오도메탄(54.5㎖, 0.876mol, 1.5당량)을 소량으로 첨가하여 내부 온도를 5 내지 10℃로 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 빙수(3L)에 부어 급냉시켜, 크림색 침전물을 형성시킨다. 물질을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 45℃에서 진공하에 건조시킨다(137.3g, 86% 수율).
메틸 2-브로모-3-사이클로헥실-1-메틸-6-인돌 카복실레이트:
상기로부터의 1-메틸인돌 유도체(136.40g, 0.503mol)를 기계적 교반기가 장착되고 질소 가스로 퍼징된 5L들이 3구 플라스크내로 충전시킨다. CHCl3(750㎖) 및 THF(750㎖)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 피리딘 트리브로마이드(피리딘 브로마이드 퍼브로마이드, 185.13g, 0.579mol, 1.15당량)를 소량으로 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 실온에서 제거하고, 잔사를 EtOAc(3L) 속에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(탈색 목탄/MgSO4) 감압하에 농축시킨다. 잔사를 TBME 속에 현탁시키고 50℃로 가열한다. 현탁액을 냉장고에서 밤새 보관하고, 크림색 결정성 생성물을 여과하여 수집한다. 이를 TBME로 세척하고 진공하에 건조시킨다(134.3g, 76% 수율).
실시예 5:
사이클로헥실-메틸-트리부틸스타닐-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00057
실시예 4의 브로모인돌 유도체(2.70g, 7.71mmol)를 무수 THF(40㎖) 속에 용해시키고, 용액을 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 nBuLi의 용액(1.4M, 6.90㎖, 9.64mmol, 1.25당량)을 15분에 걸쳐 적가하고, 저온에서 75분 동안 지속적으로 교반한다. 수득되는 현탁액에 5분에 걸쳐서 nBu3SnCl(2.93㎖, 10.8mmol, 1.4당량)을 첨가한다. 용해된 현탁액 및 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 THF를 감압하에 제거한다. 잔사를 TBME(150㎖) 속에 용해시키고 1:1 염수-물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 물질을 헥산 중 5% Et3N의 용액과 혼합하여 미리 비활성화시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 동일한 용매를 크로마토그래피용 용출제로서 사용한다. 표제 스타난을 황색 오일(3.42g, 79% 수율)로서 분리한다.
실시예 6:
실시예 5의 2-스타난 인돌과 방향족/헤테로방향족 할라이드의 스틸 가교 커플링에 대한 일반적 공정:
방향족/헤테로방향족 할라이드 또는 슈도할라이드(바람직하게는 브로마이드, 요오다이드 및 트리플레이트)와 실시예 5의 스타난 유도체의 가교 커플링은 문헌에 기재되어 있는 표준 금속-촉매된 스틸 가교 커플링을 임의로 변형하여 수행할 수 있다. 다음 실시예는 이러한 공정을 설명하기 위해 제공된다.
3-사이클로헥실-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00058
실시예 5의 스타난 유도체(3.42g, 6.1mmol)를 DMF(10㎖) 속에 용해시키고, CuI(0.116g, 0.61mmol, 0.1당량), LiCl(0.517g, 12.21mmol, 2당량), 트리페닐포스핀(0.320g, 1.22mmol, 0.2당량) 및 2-브로모피리딘(0.757㎖, 7.94mmol, 1.3당량)을 첨가한다. 용액을 아르곤 스트림(30분)으로 탈기시키고, Pd(PPh3)4(0.352g, 0.31 mmol, 0.05당량)를 첨가한다. 추가로 10분 동안 아르곤으로 퍼징시킨 후, 용액을 가열하고 아르곤하에 100℃에서 밤새 교반한다. 이어서, DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc(150㎖) 속에 용해시킨다. 용액을 1N NaOH(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 CHCl3에 이어서 CHCl3 중 5 내지 10% EtOAc로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제한다(1.516g, 71% 수율).
실시예 7:
2-브로모인돌과 아릴 또는 헤테로아릴스타난의 스틸 가교 커플링에 대한 일반적 공정:
3-사이클로헥실-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00059
실시예 4의 2-브로모인돌 유도체(0.150g, 0.428mmol) 및 2-트리메틸스타닐티오펜[참조: S.F. Thames et al. J. Organometal. Chem. 1972, 38, 29; 0.150g, 0.61mmol, 1.4당량)을 밀봉된 튜브내의 무수 THF(7㎖) 속에 용해시키고, 용액을 스팀 또는 아르곤으로 30분 동안 탈기시킨다. Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018g, 0.026mmol, 0.06당량)를 첨가하고, 튜브를 밀봉한다. 용액을 40시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10㎖)를 첨가하고, 현탁액을 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 새로운 2-스타닐티오펜(0.150g, 0.61mmol) 및 결정(0.020g)과 함께 추가로 20시간 동안 당해 반응 조건에 다시 적용시킨다. 실온으로 냉각시키고 고체를 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산 중 15 내지 100% CHCl3를 용출제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제한다(0.133g, 88% 수율).
동일한 공정을 사용하여 스타난 유도체를 실시예 2의 2-브로모인돌에 커플링시킬 수 있다.
실시예 8:
2-아릴 및 2-헤테로아릴-6-인돌 카복실레이트의 N-알킬화에 대한 일반적 공정:
3-사이클로헥실-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00060
NaH(60% 오일 분산액, 0.186g, 4.64mmol, 1.5당량)를 헥산(20㎖)으로 세척하여 오일을 제거한 다음, DMF(5㎖) 속에 재현탁시킨다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 후, 실시예 3의 인돌 유도체(1.000g, 3.09mmol)를 DMF(3㎖ + 2㎖ 세정액) 중 용액으로서 적가한다. 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.385㎖, 6.18mmol, 2당량)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 차갑게 2시간 동안 교반하고 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 1N HCl(1㎖)을 첨가하여 급냉시키고 TBME(100㎖)로 희석시킨다. 용액을 1N HCl(25㎖)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 감압하에 휘발물을 제거한 후, 잔사를 헥산 중 5 내지 10% EtOAc를 용출제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.903g, 86% 수율)로서 수득한다.
본 발명의 범주내에서 다른 N-알킬인돌 유도체도 유사한 공정을 사용하여 적절한 친전자체(예: EtI, iPrI, iBuI, BnBr)로부터 제조할 수 있다.
실시예 9:
6-인돌카복실레이트의 상응하는 유리 카복실산으로의 비누화에 대한 일반적 공정:
당해 공정은 인돌 및 N-메틸인돌 카복실레이트 둘 다에 적용시킨다.
3-사이클로헥실-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00061
실시예 6의 6-인돌 카복실레이트(1.517g, 4.35mmol)를 DMSO(8㎖) 속에 용해시키고, 5N NaOH(4.4㎖)를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 물(15㎖)에 적가한다. 불용성 흑색 불순물을 여과하여 제거하고, AcOH(2㎖)를 여과물에 적가한다. 형성된 백색 침전물을 여과 하여 수집하고 물로 세척하고 건조시킨다(1.37g, 94% 수율).
실시예 10:
1-사이클로헥실-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00062
에틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트:
에틸 4-아미노벤조에이트(15.00g, 91mmol) 및 요오드(11.80g, 46.5mmol)를 물(80㎖) 및 클로로벤젠(4.60g, 41mmol)과 혼합한다. 혼합물을, 온도를 30분에 걸쳐 90℃로 점차적으로 승온시키면서 교반한다. 과산화수소(30%, 50㎖)를 90℃에서 10시간 동안 첨가한다. 상기 온도에서 추가로 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용액을 잔류 고체로부터 경사 분리한다. 고체를 DCM 속에 용해시키고 용액을 티오황산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 건조(MgSO4) 후, 용매를 감압하에 제거하고, 수득되는 갈색 고체를 헥산으로 분쇄시켜 이요오드화된 부산물을 제거한다. 목적하는 화합물을 갈색 고체(22.85g, 86% 수율)로서 수득한다.
에틸 4-아세트아미도-3-요오도벤조에이트:
상기로부터의 아닐린(1.00g, 3.44mmol)을 피리딘(5㎖) 속에 용해시키고 용액을 얼음으로 냉각시킨다. AcCl(0.32㎖, 4.47mmol, 1.3당량)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1N HCl로 희석시키고, 생성물을 TBME(100㎖)로 추출한다. 유기 상을 1N HCl(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 목적하는 물질을 황갈색 고체(1.121g, 97% 수율)로서 수득한다.
에틸 2-페닐-인돌-5-카복실레이트:
문헌[참조: A. Bedeschi et al. (Tet. Lett. 1997, 38, 2307)]의 공정 후, 상기로부터의 아세트아닐리드 유도체(0.900g, 2.7mmol)를 디옥산(5㎖)과 테트라메틸구아니딘(5㎖)의 혼합물 중의 PdCl2(PPh3)2(10mol%) 및 CuI(10mol%)의 존재하에 페닐아세틸렌(0.385㎖, 3.5mmol, 1.3당량)과 반응시킨다. 목적하는 2-페닐인돌 (0.589g, 82% 수율)을 헥산 중 15% EtOAc를 사용한 플래시 크로마토그래피 후에 황색 고체로서 분리한다.
1-사이클로헥스-1-에닐-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르:
상기로부터의 2-페닐인돌 유도체(0.265g, 1.0mmol)를 DMF(2㎖) 속에 용해시키고, 수산화세슘 1수화물(0.208g, 1.2mmol, 1.2당량)을 첨가한다. 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 3-브로모사이클로헥센(0.193g, 1.2mmol, 1.2당량)을 DMF(1㎖) 중의 용액으로서 적가(5분)한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, Et2O(2 x 50㎖)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 백색 발포체(0.095g)를 수득하고, 이는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
1-사이클로헥실-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산:
상기로부터의 조 인돌을 탄소상 20% Pd(OH)2에서 EtOH 속에서 20시간 동안 실온에서 통상의 방식(1atm H2 가스)으로 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후, EtOH 를 감압하에 제거한다. 잔사를 MeOH(1㎖)와 DMSO(1㎖)의 혼합물 속에 용해시키고 5N NaOH(0.5㎖)를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10㎖)을 첨가한다. 1N HCl로 산성화시킨 후, 생성물을 Et2O(70㎖)로 추출하고 용액을 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 증발시켜, 목적하는 1-사이클로헥실-2-페닐인돌-5-카복실산과 1,3-디사이클로헥실-2-페닐인돌-5-카복실산의 2:1 혼합물(85mg)로 이루어진 녹색 잔사를 수득한다.
실시예 11:
1-사이클로헥실-3-메틸-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00063
에틸 2-페닐-3-메틸-인돌-5-카복실레이트:
문헌[참조: H.-C. Zhang (Tet. Lett. 1997, 38, 2439)]의 공정을 변형시켜, 에틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트(실시예 10, 0.500g, 1.72mmol)를 DMF(5㎖) 속에 용해시키고, LiCl(0.073g, 1.72mmol, 1당량), PPh3(0.090g, 0.34mmol, 0.2당량), K2CO3(1.188g, 8.6mmol, 5당량) 및 페닐프로핀(0.645㎖, 5.76mmol, 3당량)을 첨가한다. 용액을 아르곤으로 1시간 동안 퍼징시켜 탈기시키고, 팔라듐 아세테이트(0.039g, 0.17mmol, 0.1당량)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고 EtOAc(50㎖)로 추출한다. 추출물을 염수(3 x 25㎖)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 감압하에 농축시키고 10 내지 15% EtOAc-헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 2-페닐-3-메틸 인돌(0.275g, 최저 극성 성분) 및 3-페닐-2-메틸 이성체(0.109g, 보다 극성 성분)를 수득한다.
에틸 1-(3-사이클로헥세닐)-3-메틸-2-페닐인돌-5-카복실레이트:
상기로부터의 덜 극성인 이성체(0.264g, 0.95mmol)를 DMSO(2㎖) 속에 용해시키고 수산화세슘 일수화물(0.191g, 1.14mmol, 1.2당량)을 첨가한 다음, 3-브로모사이클로헥센(0.183g, 1.14mmol, DMSO 0.7㎖ 중의 1.2당량)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 추가의 CsOH 1수화물(0.400g, 2.4당량) 및 3-브로모사이클로헥센(0.400g, 2.4당량)을 첨가하고 추가로 30분 동안 지속적으로 교반한다. 유사량의 2개의 시약을 다시 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl(6㎖) 및 물(20㎖)로 희석시킨다. 생성물을 TBME(100㎖)로 추출하고 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 헥산 중 5 내지 10% EtOAc를 용출제로서 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 N-알킬화 인돌을 수득한다(0.130g).
에틸 1-사이클로헥실-3-메틸-2-페닐인돌-5-카복실레이트:
상기로부터의 불포화 생성물을 통상의 방식으로 EtOH 중의 20% Pd(OH)2에서 실온에서 3시간 동안 수소화시킨다(1atm H2 가스).
1-사이클로헥실-3-메틸-2-페닐-1H-인돌-5-카복실산:
상기로부터의 수소화된 물질을 DMSO(2㎖)와 MeOH(2㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 5N NaOH(0.5㎖)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 물(40㎖)로 희석시킨 후, 생성물 수성 상을 Et2O-헥산의 1:1 혼합물(50㎖)로 세척한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 유리된 유리 산을 디에틸 에테르(2 x 50㎖)로 추출하고 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 목적하는 인돌을 담갈색 고체(0.074 g)로서 수득한다.
실시예 12:
2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00064
기계적 교반기가 장착된 3L들이 3구 플라스크를 인돌 6-카복실산(220g, 1.365mol) 및 KOH 펠렛(764.45g, 13.65mol, 10당량)으로 충전시킨다. 물(660㎖) 및 MeOH(660㎖)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열한다. 사이클로펜타논(603.7㎖, 6.825mol, 5당량)을 펌프를 사용하여 18시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단된 후) 추가로 3시간 동안 가열하고, 1시간 동안 0℃로 냉각시킨다. 침전된 칼륨 염을 여과하여 수집하고, TBME(2 X 500㎖)로 세척하여 사이클로펜타논 자가-축합 생성물을 제거한다. 갈색 고체를 물(2.5 L) 속에 재용해시키고 용액을 TBME(2 X 1L)로 세척한다. 진한 HCl(425㎖)을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 후, 베이지색 침전물을 여과하여 수집하고 물(2 X 1L)로 세척하고 진공하에 70℃에서 건조시킨다. 조 생성물의 중량은 275.9g(88.9% 질량 회수율)이고 85%의 균일도(HPLC)를 갖는다.
상기로부터의 조 생성물(159.56g, 0.70mol)을 MeOH(750㎖) 속에 용해시키고 목탄상 20% Pd(OH)2(8.00g)를 첨가한다. 혼합물을 50psi 수소 가스하에 18시간 동안 Parr 기기내에서 수소화시킨다. 완료 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 수득되는 갈색 고체를 70℃에서 진공하에 12시간 동안 건조시킨다. 조 생성물(153.2g)을 갈색 고체로서 수득하고, 이는 HPLC에 의해 77%의 균일성을 갖는 것으로 나타난다.
조 3-사이클로펜틸인돌-6-카복실산(74.00g, 0.323mol)을 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 3L들이 3구 플라스크내에 충전시킨다. 당해 시스템을 질소 가스로 퍼징시키고 무수 DMF(740㎖)를 첨가한다. 출발 물질을 용해시킨 후, 무수 탄산칼륨(66.91g, 0.484mol, 1.5당량)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반한다. 요오도메탄(50㎖, 0.807mol, 2.5당량)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 HPLC 분석한 결과, 메틸 에스테르로 97% 전환된 것으로 나타난다.
반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 수소화나트륨(95%, 오일 비함유, 10.10g, 0.420mol, 1.3당량)을 3분에 걸쳐 소량씩 첨가한다(발열: 8℃ 내지 30℃ 내부 온도 상승). 추가로 15분 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고 실온에서 1.5시간 동안 지속적으로 교반하는데, 이후에 추가의 진행은 관찰되지 않는다(HPLC). 추가의 NaH(1.55g, 65mmol, 0.2당량) 및 요오도메탄(1.0㎖, 16mmol, 0.05당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, HPLC에 의해 반응이 완료되었음을 판단한다(96% N-메틸화됨).
반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 물(4L)에 천천히(2분) 붓고, 10분 후, 진한 HCl(85㎖)을 사용하여 2 미만의 pH로 산성화시킨다. 혼합물을 5분 동안 교반하여 모든 잔류 탄산칼륨 및 중탄산칼륨이 보다 가용성인 클로라이드로 완전히 전환되도록 한다. pH를 4N NaOH(40㎖)를 사용하여 약 7로 조정하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전된 물질을 여과하여 수집하고 물(600㎖)로 세척하고 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 조 생성물(HPLC에 의해 79% 균일도)을 갈색 고체(72.9g)로서 수득한다.
상기로부터의 조 물질을 최소량의 MeOH로 분쇄시켜 일련의 소량의 불순물을 제거한다. 이어서, 고체를 여과하여 수집하고 최소량의 고온 EtOAc 속에 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산을 첨가하고(5 X 용적), 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 여과한다. 이어서, 여과물을 건조 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
상기로부터의 N-메틸인돌(10.60g, 41.2mmol)을 이소프로필 아세테이트(150㎖) 속에 용해시키고 나트륨 아세테이트(5.07g, 62mmol, 1.5당량)를 첨가한다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 브롬(2.217㎖, 43.3mmol, 1.05당량)을 2분에 걸쳐 적가한다. 엷은 호박색 현탁액이 암적색으로 변한다(5℃ 내지 13℃의 발열). 이를 0℃에서 1시간 동안 교반한다. HPLC 분석으로 나타나는 바와 같이 반응은 추가의 브롬(0.21㎖, 4.2mmol, 0.10당량)을 첨가함으로써 완료된다. 이어서, 반응물을 10% 아황산나트륨 수용액(15㎖)을 첨가하여 급냉시킨 다음, 물(50㎖) 및 K2CO3(10.6g, 1.8당량)을 첨가하여 HBr을 중화시킨다. 유기 층을 분리시키고 10% 수성 아황산나트륨 및 수성 K2CO3로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 TBME(75㎖)와 함께 공증발시켜 베이지색 고체(13.80g)를 수득하고, 이를 진공하에 밤새 건조시킨다. 조 물질을 비등성 MeOH(80㎖)로 30분 동안 분쇄시키고 얼음으로 냉각시키고 베이지색 고체를 여과하여 수집한다. 생성물을 진공하에 60℃에서 건조시킨다(10.53g, 76% 회수율).
실시예 13
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-비닐-1H-인돌-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00065
무수 디옥산(20㎖) 중의 실시예 12의 2-브로모인돌 유도체(2.044g, 6.0mmol)에 비닐트리부틸주석(1.954㎖, 6.69mmol)을 첨가한다. 질소를 15분 동안 버블링시켜 용액을 탈기시킨다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(213.4mg, 0.304mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(5cm, 10% AcOEt-헥산)시켜 목적하는 화합물(1.32g, 4.70mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. THF(2.8㎖)와 메탄올(1.4㎖)의 혼합물 중의 상기로부터의 에스테르(153mg, 0.54mmol)에 수산화리튬(226.6mg, 물 1.6㎖ 중의 5.40mmol)의 수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하고 물로 희석시킨다. 수성 층을 1M 수성 HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 조 산을 분리시킨다(150mg).
실시예 14
3-사이클로헥실-1-메틸-2-옥사졸-5-일-1H-인돌-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00066
무수 디옥산(10㎖) 중의 실시예 4의 브로마이드(1.00g, 2.855mmol)에 비닐트리부틸주석(917.8㎕, 3.141mmol)을 첨가한다. 15분 동안 질소를 버블링시켜 용액을 탈기시킨다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(101mg, 0.144mmol)를 첨가하고 용액을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피(5cm, 헥산 →2.5% AcOEt → 5% AcOEt →10% AcOEt-헥산)시켜 목적하는 화합물(773mg, 2.60mmol, 91% 수율)을 담황색 고체로서 수득한다.
아세톤(690㎕), 3급부탄올(690㎕)과 물(690㎕)의 혼합물 중의 상기로부터의 올레핀 유도체(100mg, 0.336mmol)에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMMO; 48mg, 0.410mmol) 및 3급 부탄올(33㎕) 중의 사산화오스뮴의 2.5% 용액을 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 속에 용해시키고 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 조 디올(117 mg)을 분리시킨다.
THF(3.2mL)와 물(3.2mL)의 혼합물 중의 상기 수득된 조 디올(약 0.336mmol)에 실온에서 과요오드화나트륨(86.2mg, 0.403mmol)을 첨가한다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반한다. 이어서, AcOEt를 첨가한다. 수득되는 용액을 10% 수성 시트르산, 물 포화 수성 NaHCO3, 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축)후, 목적하는 조 알데히드를 분리시킨다(92mg, 0.307mmol, 91% 수율).
무수 MeOH(500㎕) 중의 상기로부터의 알데히드(25.8mg, 0.086mmol), 무수 탄산칼륨(12.4mg, 0.090mmol)과 토스믹(Tosmic)(17.57mg, 0.090mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, AcOEt를 첨가하고, 혼합물을 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 조 옥사졸을 분 리한다(28mg, 0.083mmol, 96% 수율).
THF(425㎕), MeOH(210㎕)와 물(250㎕)의 혼합물 중의 상기로부터의 에스테르(28mg, 0.083mmol)에 수산화리튬(34.8mg, 0.830mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석시키고 1N HCl 수용액으로 산성화시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(3X)으로 추출하고 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 표제 조 산을 분리한다(30mg).
실시예 15:
2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-사이클로헥실-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00067
아세토니트릴(500㎕)과 DMF(200㎕) 중의 실시예 14로부터의 알데히드(28mg, 0.094mmol)와 1,2-디아미노벤젠(10.9mg, 0.101mmol)의 혼합물에 클로라닐(24.8mg, 0.101mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. AcOEt를 첨가하고, 반응 혼합물을 1N NaOH 수용액(2X), 물(4X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 잔사를 플래시 크로마토그피(1cm, 30% AcOEt-헥산)시켜 목적하는 벤즈이미다졸 에스테르 유도체(11mg, 0.028mmol, 30% 수율)를 수득한다.
THF(240㎕), MeOH(120㎕)와 물(140㎕)의 혼합물 중의 상기로부터의 에스테르(11mg, 0.028mmol)에 수산화리튬(11.7mg, 0.280mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석하고 1N HCl 수용액으로 산성화시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(3X)으로 추출하고 물(2X) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 표제 조 산을 분리한다(9mg, 0.0241mmol, 86% 수율).
실시예 16
3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-2,6-디카복실산 6-메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00068
0℃에서, 3급 부탄올(500㎕) 중의 실시예 15에서 기술한 바와 동일한 방식으로 제조한 3-사이클로펜틸 알데히드(20mg, 0.07mmol) 및 2-메틸-2-부텐(541㎕, 5.11mmol)에 포스페이트 완충제(물 150㎕ 중의 NaH2PO4 98mg) 중의 새로 제조된 아염소산나트륨(64.2 mg, 0.711mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 염수를 첨가한다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 0.5N HCl 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 조 산 23.1mg을 황색 고체로서 분리한다.
실시예 17
2-브로모-3-사이클로펜틸-벤조푸란-6-카보니트릴:
Figure 112004002649515-pct00069
1,2-디클로로에탄(50㎖) 중의 3-브로모페놀(10g, 57.8mmol)의 용액에 AlCl3(11.5g, 86.2mmol)을 실온에서 2개의 동일한 분량으로 조심스럽게 가한다. 이어서, 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(7.7g, 58.1mmol)를 실온에서 시린지를 통해 적가한다. 이어서, 반응 용액을 N2하에 2시간 동안 환류 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 100㎖의 1N HCl 아이스 슬러시에 조심스럽게 붓는다. 수분 동안 완만하게 교반한 후, 상을 분리하고, 수성 상을 1,2-디클로로에탄으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 패드 상에서 헥산으로 정제한다. 생성물 17.2g(78%)을 황색 액체/저융점 고체로서 수집한다. 0℃에서 DMF(80㎖) 중의 상기한 페놀(12.2g, 45.3mmol)의 용액에 60% NaH(2.67g, 66.7mmol)를 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 30분 동안 교반한다. 이어서, 에틸 브로모아세테이트(11.4g, 68.3mmol)를 시린지를 통해 적가한다. 완만한 발열 반응(약 40℃)이 관찰되고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수 150㎖에 부은 후, 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 상을 분리하고, 유기 분획을 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 물질을 그대로 다음 단계에서 취하여 이론적 수율로서 처리한다.
상기한 조 에스테르 16.1g(45.3mmol)을 61㎖의 1N NaOH 및 137㎖의 THF와 합하고, 실온에서 밤새 교반한다(출발 물질이 잔류할 경우 추가의 1N NaOH를 가할 수 있다). 가수분해시, THF를 박리 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하여 경사 제거한다. 이어서, 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 물질을 그대로 다음 단계에서 취하여 이론적 수율로서 처리한다.
상기로부터 조 산 13.3g(40.7mmol)을 200㎖ Ac2O에 용해시킨다. NaOAc(6.7g, 81.7mmol)를 가하고, 생성되는 혼합물을 N2하에 5시간 동안 환류시킨다. 열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 반응 용액을 100㎖ 톨루엔으로 희석하고, 얼음/6N NaOH로 중화시킨다(강한 발열 반응). 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 합하고, 물 및 염수로 세척 한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 패드 상에서 석유 에테르로 정제한다. 생성물 7.8g(72%)을 투명한 액체/저융점 고체로서 수집한다.
상기로부터의 브로모벤조푸란(29.6g, 111.6mmol)을 60㎖ DMF에 용해시킨다. CuCN(12.0g, 134.0mmol)을 가하고, 생성되는 혼합물을 N2하에 7시간 동안 환류시킨다. 열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 용액을 300㎖의 5% 수성 NaCN에 붓고, 200㎖의 EtOAc를 가한다. 생성되는 용액을 모든 고체가 용액으로 될 때까지 완만하게 교반한다. 층을 분리하고, 수성 분획을 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 합하고, 5% 수성 NaCN, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 갈색 고체를 실리카 겔 패드 상에서 10% EtOAc/헥산으로 정제한 다음, 헥산 중에 재결정화하여 정제한다.
DMF(20㎖) 중의 N-브로모석신이미드(5.340g, 30mmol)의 용액을 DMF(20㎖) 중의 상기한 벤조푸란 유도체(2.00g, 9.47mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 브롬화가 완료되었다고 판단한(HPLC) 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3 X) 및 염수로 연속 세척한다. 건조시킨(MgSO4) 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 헥산 중의 3% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 2-브로모벤조푸란 유도체를 백색 고체로서 수득한다(1.45g, 53% 수율).
실시예 18
3-사이클로펜틸-2-피리딘-2-일-벤조푸란-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00070
실시예 17의 2-브로모벤조푸란 유도체(0.850g, 2.93mmol), 2-트리(n-부틸)스타닐피리딘(1.362g, 3.7mmol), 트리페닐포스핀(0.760g, 2.90mmol), 염화리튬(0.250g, 5.9mmol) 및 CuI(0.057g, 0.3mmol)를 DMF(30㎖) 속에 용해시키고, 아르곤을 30분 동안 버블링시켜 혼합물을 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.208g, 0.18mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 교반한다. 19시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(70㎖)에 붓고 TBME로 추출한다. 유기 상을 물(2X) 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 2(2-피리딜)벤조푸란 유도체(0.536g, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득한다.
상기로부터의 니트릴(0.200g, 0.694mmol)을 진한 H2SO4(5㎖), AcOH(4㎖)와 물(2㎖)의 혼합물 속에 현탁시킨다. 1.5시간 동안 환류한 후, TLC는 완전한 가수분해를 나타낸다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 10N NaOH를 pH 9가 될 때까지 적가한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 5N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거한다. 목적하는 카복실산을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 19
2-브로모-3-사이클로펜틸-벤조[b]티오펜-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112004002649515-pct00071
DMF(58.0㎖) 중의 실시예 17의 3-브로모-6-사이클로펜탄카보닐페놀(5.194g, 19.30mmol) 용액에 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(4.33g, 38.60mmol) 및 디메틸티오카바밀 클로라이드(4.77g, 38.6mmol)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 3% EtOAc/헥산으로 정제하여 목적하는 티오카바메이트 6.976g(100%)을 무색 오일로서 수득한다.
상기로부터의 순수한 O-3-브로모-6-사이클로펜탄카보닐 N,N-디메틸티오카바 메이트(43.147g, 121.1mmol)를 5시간 동안 180 내지 190℃의 내부 온도로 가열한다. TLC(20% EtOAc/헥산: Rf 0.6(출발 물질), 0.5(생성물))를 사용하여 반응 진행을 모니터한다. 조 물질은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
상기로부터의 조 S-3-브로모-6-사이클로펜탄카보닐 N,N-디메틸티오카바메이트를 MeOH(600㎖) 속에 용해시키고, KOH(40.0g, 714mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거한다. 잔사를 물 속에 용해시키고 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 이를 EtOAc로 추출하고, 조 생성물을 1 내지 5% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 티오페놀 유도체 31.3g(91%)을 황색 오일로서 수득한다.
아세톤(5.0㎖) 중의 상기로부터의 3-브로모-6-사이클로펜탄카보닐티오페놀(0.314g, 1.105mmol) 용액에 K2CO3(0.477g, 3.45mmol)를 첨가한 다음, 에틸 브로모아세테이트(0.221g, 0.147㎖, 1.33mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 5% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔로 정제하여 생성물 0.334g(82%)을 무색 오일로서 수득한다.
상기로부터의 조 에스테르를 THF(12.0㎖) 속에 용해시키고, 1N NaOH(5.0㎖)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하거나, TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반한다. 용매를 회전 증발에 의해 제 거한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
상기로부터의 조 산에 아세트산 무수물(16.0㎖)을 첨가한 다음, NaOAc (0.573g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음과 톨루엔의 혼합물에 붓는다. 6N NaOH를 pH가 약 7이 될 때까지 첨가하고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 헥산을 사용하여 실리카 겔로 정제하여 6-브로모-3-사이클로펜틸 벤조티오펜 0.795g(80%)을 무색 오일로서 수득한다.
DMF(1.4㎖) 중의 상기로부터의 6-브로모-3-사이클로펜틸벤조티오펜(0.723g, 2.57mmol)과 시안화구리(0.272g, 3.04mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨다. 2N NH4OH를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과한다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용한다.
3-사이클로펜틸-6-시아노벤조티오펜(17.65g, 77.65mmol)을 아세트산(310㎖) 속에 용해시키고, 브롬(49.64g, 310.6mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HPLC를 사용하여 반응 진행을 모니터한다. 반응이 완료된 후, 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하여 아세트산(3 x 100㎖)을 제거한다. 조 생성 물을 감압하에 건조시키고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
상기로부터의 조 시아노 유도체를 에탄올(150㎖, 변성) 및 진한 H2SO4(45㎖)에 첨가하고, 혼합물을 1일 내지 2일 동안 환류 가열한다. 완료(HPLC) 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 붓고 디클로로메탄(5 x 100㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고 5% NaHCO3 및 염수로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 1% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔로 정제한다. 수집한 분획을 농축시키고, 잔사를 메탄올 속에서 슬러리화시킨다. 고체를 여과하고 얼음-차거운 메탄올로 세척하여 순수한 에틸 에스테르 15.9g(58%, 두 단계)을 담황색 고체로서 수득한다.
실시예 20
3-사이클로펜틸-2-피리딘-2-일-벤조[b]티오펜-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00072
실시예 19의 2-브로모벤조티오펜(0.354g, 1.00mmol), 2-트리(n-부틸)스타닐피리딘(0.442g, 1.2mmol), 트리페닐포스핀(0.262g, 1.00mmol), 염화리튬(0.085g, 2.0mmol) 및 CuI(0.019g, 0.1mmol)를 DMF(10㎖) 속에 용해시키고, 아르곤을 30분 동안 버블링시켜 혼합물을 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.069g, 0.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르 곤 대기하에 100℃에서 교반한다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(70㎖)에 붓고 TBME로 추출한다. 유기 상을 물(2 X) 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 2(2-피리딜)벤조티오펜 에스테르(0.197g, 56% 수율)를 담황색 왁스상 고체로서 수득한다.
상기로부터의 에스테르를 NaOH를 사용하여 통상의 방식으로 가수분해시켜 표제 산을 수득하고, 이는 바로 사용할 수 있거나 HPLC 및 플래시 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
상기 산은 실시예 37에서 기술하는 일반적 공정에 따라 아민 유도체에 커플링시킬 수 있다.
실시예 21
3-사이클로펜틸-2-푸란-3-일-벤조[b]티오펜-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00073
실시예 19의 2-브로모벤조티오펜 에스테르를 실시예 3에 기재된 바와 같이 3-푸란보론산에 커플링시켜 목적하는 2(3-푸릴)벤조티오펜 에스테르를 85% 수율로 수득한다. 에틸 에스테르의 비누화를 NaOH를 사용하여 실온에서 수행하여 표제 카복실산 유도체를 수득한다.
실시예 22
3-사이클로헥실-1-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3,b]피리딘-6-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00074
7-아자인돌(15.00g, 0.127mol)을 MeOH(330㎖) 속에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25% w/w, 172㎖, 0.753mol) 및 사이클로헥사논(52.86㎖, 0.51mol)을 첨가한다. 혼합물을 60시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 빙수 속에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3N HCl을 사용하여 pH 8로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집한다. 생성물을 물로 세척하고 TBME-헥산으로 분쇄시키고 톨루엔과 공비혼합하여 건조시킨다(19.8g).
상기로부터의 물질(15.00g, 75.65mmol)을 EtOH(130㎖)와 THF(30㎖)의 혼합물 속에 용해시키고, 탄소상 20% Pd(OH)2(1.30g)를 첨가한다. 혼합물을 1atm의 H2 가스하에 24시간 동안 수소화시킨 후, 추가의 촉매(1.30g)를 첨가한다. H2 가스하에 추가로 16시간 동안 교반한 후, 상기 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 TMBE로 분쇄시켜 호박색 고체(13.9g)를 수득한다.
상기로부터의 아자인돌 유도체(7.50g, 37.45mmol)를 DME(130㎖) 속에 용해시키고 메타-클로로퍼벤조산(12.943g, 60.0mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 물(100㎖) 속에 현탁시킨다. 포화 Na2CO3 수용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 혼합물을 pH 10으로 염기성화한다. 이어서, 고체를 여과하여 수집하고 물 및 소량의 TBME로 세척하고 건조시킨다(7.90 g).
상기로부터의 조 N-옥사이드(4.00g, 18.49mmol)를 DMF(350㎖) 속에 용해시키고, NaH(60% 분산액, 1.52g, 38mmol)를 5분에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 요오도메탄(1.183㎖, 19mmol)을 20분에 걸쳐 현탁액에 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, HPLC 분석에 의해 더 이상의 진행이 측정되지 않는다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 호박색 고체(3.65g, NMR에 의한 60% 균일도)를 수득하고, 이는 정제하지 않고 즉시 사용한다.
상기로부터의 조 생성물(0.80g, 3.47mmol)을 MeCN(10㎖) 속에 용해시킨다. 트리에틸아민(1.13㎖, 8.1mmol)을 첨가한 다음, 트리메틸실릴 시아나이드(2.13㎖, 16mmol)를 첨가한다. 이어서, 용액을 19시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하여 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 잔사로 농축시키고, 이를 실리카 겔 상에서 15% EtOAc-헥산(0.285g)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
니트릴(0.300g, 1.254mmol)을 EtOH(15㎖) 속에 현탁시키고 염화수소 가스를 15분 동안 버블링시켜 투명한 용액을 수득한다. 이어서, 상기 용액을, TLC가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 15시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc 속에 용해시킨다. 용액을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(15 내지 20% EtOAc-헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에틸 에스테르를 담황색 고무(0.227g)로서 수득한다.
상기로부터의 에스테르(0.100g, 0.35mmol)를 THF(4㎖) 속에 용해시키고 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(0.200g, 0.532mmol)를 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 밀봉된 바이알내에서 16시간 동안 교반한다(80%를 초과하는 전환율). 용액을 증발시키고 잔사를 EtOAc 속에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔(15% EtOAc-헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
상기로부터의 브로마이드(0.100g, 0.274mmol), 페닐보론산(0.049g, 0.4mmol) 및 염화리튬(0.019g, 0.45mmol)을 톨루엔(2㎖), EtOH(2㎖)와 1M Na2CO3(0.43㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 아르곤 가스를 30분 동안 용액에 통과시켜 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.035g, 0.03mmol)을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 추가의 촉매(0.035g, 0.03mmol)를 첨가한다. 추가로 2시간 동안 환류시킨 후, EtOH를 감압하에 제거한다. 잔사를 EtOAc 속에 용해 시키고 용액을 10% 수성 HCl 및 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 감압하에 휘발물을 제거하여 오렌지색 고무를 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 20% EtOAc-헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제한다(0.105g, 조 물질).
상기로부터의 부분적으로 정제된 에스테르(0.100g, 0.276mmol)를 THF(2㎖)와 EtOH(2㎖)의 혼합물 속에 용해시킨다. 1N NaOH(2.8㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 10% 수성 HCl로 희석시킨다. 생성물을 EtOAc(3X)로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 증발시키고 역상 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23:
α-일치환된 N-Boc-아미노산으로부터 방향족 아미드 유도체를 제조하는 일반적 공정:
Figure 112004002649515-pct00075
N-Boc 보호된 α-일치환된 아미노산을 표준 아미드 결합 커플링 시약을 사용하여 방향족 아민 유도체에 커플링시킨다. 이어서, N-Boc 보호 그룹을 산성 조건하에 절단하고, 적합한 아민 유도체를 하이드로클로라이드 염으로서 분리한다. N-Boc-D-알라닌의 에틸 4-아미노신나메이트에 대한 커플링의 경우 다음과 같은 절차가 대표적이다:
(R)-1-[4-((E)-2-에톡시카보닐-비닐)-페닐카바모일]-에틸-암모늄 클로라이드:
Figure 112004002649515-pct00076
N-Boc-D-알라닌(0.284g, 1.5mmol)을 DMSO(2ml)에 용해시키고, DIEA(1.04ml, 6mmol, 4당량)를 가한다. 에틸 4-아미노신나메이트(0.287g, 1.5mmol)를 TBTU(0.578g, 1.80mmol)에 이어 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(75ml)로 희석하고, 용액을 물(40ml), 1N NaOH(3 x 25ml), 1M KHSO4(2 x 25ml) 및 5% NaHCO3(25ml)로 세척한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4 ), 농축시켜 목적하는 N-Boc-보호된 아닐리드를 황색 고체(0.411g)로서 수득한다. 상기로부터의 물질을 디옥산(10ml) 중의 4N HCl과 함께 1시간 동안 교반한다. 감압하에 휘발물을 제거하고 잔사를 TBME로 분쇄하여 표제 하이드로클로라이드 염을 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 24:
4-(4-아미노-페닐)-티아졸-2-카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00077
4'-니트로-2-브로모아세토페논(6.100g, 25mmol) 및 에틸 티옥사메이트(3.460g, 26mmol)를 MeOH(20ml)에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과 수집하고, 차거운 MeOH로 세척하고, 진공하에 건조시킨다(5.15g, 75% 수율). 2:1 EtOH-THF(60ml) 중의 상기로부터의 니트로에스테르(2.50g, 8.98mmol) 및 탄소상 20% Pd(OH)2(200mg)의 현탁액을 1atm의 수소 가스하에 3시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하여 촉매를 제거하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 표제 화합물을 붉은색 발포체(2.05g, 92% 수율)로서 수득한다.
실시예 25:
4-(4-에톡시카보닐-티아졸-2-일)-페닐-암모늄 클로라이드:
Figure 112004002649515-pct00078
p-브로모아닐린(13.0g, 76mmol) 및 Boc2O(19.8g, 91mmol)를 톨루엔(380ml)에 용해시키고, 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 건조 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고 0.1M HCl 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시켜 건조 증발시키고, 용출제로서 헥산 중의 5% 내지 10% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 아닐린(23g)을 수득한다. Boc-보호된 브로모아닐린(10.7g, 39.2mmol)을 오버헤드 교반기가 장착된 플라스크에서 무수 THF(75ml)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, MeLi(Et2O 중의 1.2M, 33ml, 39.2mmol)를 내부 온도를 7℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 내부 온도를 -70℃로 유지하면서 N-BuLi(헥산 중의 2.4M, 17ml, 39.2mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, B(OEt)3(17ml, 98mmol)를 적가하고(내부 온도 < -65℃), -78℃에서 45분 동안 및 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 수성 HCl(약 100ml, pH 약 1까지)로 15분 동안 처리하고, NaCl(s)을 가하여 수성 층을 포화시킨다. 수성 층을 0.5M NaOH(4 x 100ml)로 추출하고, 합한 수성 층을 5% HCl(150ml, pH 약 1까지)로 산성화하고 Et2O(3 x 200ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-아미노페닐보론산의 N-Boc 카바메이트를 고체(7.5g)로서 수득한다.
티오우레아(7.60g, 100mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(12.6ml, 100mmol)를 혼합하고, 45분 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수득된 고체를 아세톤으로 분쇄하고, 여과하고 EtOH로부터 재결정화하여 목적하는 아미노티아졸 생성물(10.6g, 40mmol)을 수득한다. 이어서, 아미노티아졸을 0℃에서 MeCN(160ml) 중의 3급 부틸니트라이트(6.2g, 60mmol) 및 CuBr2(10.7g, 48mmol)의 용액에 서서히 가한다(20분에 걸쳐). 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 HCl 수용액(20%)에 가하고, Et2O(2 x 400ml)로 추출한다. 유기 층을 수성 HCl(10%)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 증발시킨다. 용출제로서 헥산 중의 15% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 목적하는 브로모티아졸 생성물을 약 85% 수율(4.3g)로 분리한다.
DME(3ml) 중의 브로모티아졸 생성물(230mg, 0.97mmol), 상기로부터의 보론산 유도체(230mg, 0.97mmol) 및 수성 Na2CO3(2M, 3ml)의 탈기된 용액에, 촉매량의 Pd(PPh3)4(56mg, 0.049mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 20시간 동안 80℃에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수, 수성 NaHCO3(2 x) 및 염수로 추출한다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 건조 농축시킨다. 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 카바메이트-에스테르 생성물을 180mg 분리한다. 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 Boc 보호 그룹을 제거한 후, 아닐린 하이드로클로라이드를 30분 동안 분리한다.
실시예 26:
4-(2-메톡시카보닐-4-메틸-티아졸-5-일)-페닐-암모늄 클로라이드:
Figure 112004002649515-pct00079
15℃에서 Et2O(70ml) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(7.90g, 69mmol)의 용액에, Br2를 격렬하게 교반하면서 30분 동안 서서히 가한다. 형성된 고체 물질을 여과하고 EtOH로부터 재결정화한다. 결정성 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 5-브로모 유도체를 HBr 염(10.3g)으로서 수득한다. 이어서, 이 생성물을 H2O(115ml) 중의 CuSO4(11.4g) 및 NaBr(9.9g)의 용액에 용해시키고, H2SO4(5M, 360ml)를 0℃에서 가한다. 이어서, NaNO2 수용액(H2O 20ml 중의 6.10g)을 온도를 3℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물에 25분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 3℃에서 20분 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안하고 교반한다. 반응 혼합물을 염수(280ml)로 희석하고, Et2O(3 x 300ml)로 추출한다. 에테르 층을 합하고, 포화된 티오황산나트륨 수용액으로 세척하여 미반응된 Br2를 제거하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 실리케 겔 패드를 통해 여과한다(약 200ml). 용매를 증발시키고, 목적하는 생성물을 증류 분리한다(비점= 15mmHg에서 80 내지 81℃).
헥산(5ml) 중의 디브로모 중간체(500mg, 1.94mmol)의 용액을 n-BuLi(헥산 중의 2.2M 870ml)의 냉각된 용액(-70℃)에 가하고, 헥산 10ml로 희석한다. 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CO2(s)에 가한다. 혼합물을 H2O 및 Et2O 사이에 분배한다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 산성화하고(pH 약 2), EtOAc(2 x)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하여 건조 증발시킨다. 잔사를 MeOH/DCM에 재용해시키고, CH2N2로 (용액이 황색으로 잔류할 때까지) 처리하고, 건조 증발시켜 목적하는 5-브로모-4-메틸티아졸-2-카복실레이트 에스테르를 황색 고체(230mg)로서 수득한다. 상기한 바와 같이(실시예 25), 이 생성물과 N-Boc 보호된 4-아미노페닐보론산을 스즈키 가교 커플링하여 구성 단위인 5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-카복실레이트 메틸 에스테르를 수득한다. 이 생성물을 디옥산 중의 4N HCl로 30분 동안 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거하고, 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 27:
(E)-3-(4-아미노-페닐)-2-메틸-아크릴산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00080
α-메틸-4-니트로신남산(53mg, 0.25mmol)을 EtOAc 및 MeOH에 용해시키고, Et2O 중의 CH2N2의 용액을 지속적인 황색 컬러가 관찰될 때까지 가한다. AcOH 2방울을 가하여 과량의 CH2N2를 분쇄한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O, 수성 NaOH(1N) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시킨다. 잔사를 EtOH(2ml)에 재용해시키고, SnCl2·2H2O(289mg, 1.28mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성의 포화된 NaHCO3를 첨가하여 급냉시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 표제 화합물(40mg)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 28:
4-((E)-2-메톡시카보닐-비닐)-3-메틸-페닐-암모늄 클로라이드:
Figure 112004002649515-pct00081
4-아미노-2-메틸 신남산(0.090g, 0.51mmol) 및 NaOH(1M, 1.1ml, 1.1mmol)를 디옥산(4ml)에 용해시키고, Boc2O(117mg, 0.53mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배하고, 수성 층의 pH를 1N NaOH를 사용하여 염기성이 되도록 조정하고, EtOAc(3 x)로 추출한다. 이어서, 수성 층을 pH 약 2로 산성화하고, EtOAc(3 x)로 추출한다. 새로운 유기 층들을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 오렌지색 고무(118mg)를 수득한다. 조 Boc-보호된 4-아미노-2-메틸 신남산을 EtOAc에 재용해시키고, Et2O 중의 CH2N2의 용액을 지속적인 황색 컬러가 관찰될 때까지 가한다. 몇 방울의 AcOH를 가하여 과량의 CH2N2를 분쇄하고, 반응 혼합물을 10% 수성 HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 건조 농축시킨다. 용출제로서 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 메틸 에스테르를 황색 고체(36mg)로서 분리한다. 최종적으로, Boc 보호 그룹을 디옥산 중의 HCl을 사용하여 산 처리한(상기한 바와 같이) 후 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29:
5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112004002649515-pct00082
5-니트로인돌-2-카복실산(0.300g, 1.28mmol)의 에틸 에스테르를 무수 DMF(6㎖)에 용해시키고, NaH(0.078g, 60%, 1.92mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, MeI(160㎕, 2.56mmol)를 가하고, 3시간 동안 계속 교반한다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 수성 NaHCO3(약 1%)를 가하여 급냉시킨다. 형성된 갈색 고체(0.096g)를 여과하여 밤새 통풍 건조시킨다.
이어서, N-메틸 니트로 유도체(196㎎, 0.79mmol)를 DMF(4㎖)에 용해시키고, H2O(400㎕) 및 SnCl2·2H2O(888㎎, 3.95mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 및 EtOAc에 분배하고, 격렬하게 교반한다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켜 건조 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 1:1 비의 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5-아미노인돌 유도체(118㎎)를 수득한다.
5-니트로인돌-2-카복실레이트를 상기한 조건하에 기타 알킬화제(예: EtI, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드)에 의해 N-알킬화하여 상응하는 5-아미노-1-알킬-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득한다.
실시예 30:
5-{[1-(4-아미노-1-3급 부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-메타노일]-아미노}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00083
DMF(2㎖) 중의 실시예 29로부터의 아민(70㎎, 0.32mmol), N-Fmoc-아미노-(4-N-Boc-피페리디닐)카복실산(150㎎, 0.32mmol), HATU(139㎎, 0.35mmol), HOAt(48㎎, 0.35mmol) 및 콜리딘(155㎎, 1.28mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1% 수성 시트르산(2 x), 포화된 NaHCO3(2 x) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 오렌지색 고체(210㎎)를 수득하여 다음 반응에 정제하지 않고 사용한다. DMF(3㎖) 및 피페리딘(95㎖, 0.95mmol) 중의 조 고체(210㎎)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 용출제로서 헥산 중의 50% EtOAc 내지 100% EtOAc의 용매 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(110㎎)로서 수득한다.
실시예 31:
5-{[1-(4-아미노-1-에틸-피페리딘-4-일)-메타노일]-아미노}-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00084
실시예 29의 5-아미노인돌 유도체를 실시예 30에서 기술된 바와 같이 N-Fmoc-아미노-(4-N-Boc-피페리디닐)카복실산에 커플링시킨다.
Boc 보호 그룹은 통상적인 방식으로 CH2Cl2 중의 25% TFA를 사용하여 제거한 다음, 생성물을 EtOH(6㎖)에 용해시킨다. AcOH(133㎎), 아세트알데히드(33㎎, 0.74mmol) 및 NaCNBH3(23mg, 0.37mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc에 재용해시키고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 N-에틸 유도체를 오렌지색 고체로서 수득한다.
이 고체를 THF(2.5㎖)에 용해시키고, DBU(113㎎, 0.74mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 유기 층을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 1N HCl 및 H2O(2 x)를 사용하여 추가로 추출하고, 합한 수성 층의 pH를 1N NaOH를 사용하여 pH 약 10으로 조정한다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 건조 농축시켜 표제 아민 유도체(44㎎)를 수득한다.
실시예 32:
(E)-3-(4-{[1-(3-아미노-피페리딘-3-일)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00085
실시예 31에 기술된 바와 유사한 공정에 따라, 시판되는 N-Fmoc-아미노-(3-N-Boc-피페리디닐)카복실산을 4-아미노신남산의 에틸 에스테르에 커플링시키고, Fmoc 보호 그룹을 제거하여 실시예 32의 표제 화합물을 라세미 형태로 수득한다.
라세미 출발 물질인 N-Fmoc-아미노-(3-N-Boc-피페리디닐)카복실산을 또한 키랄성 지지체(키랄셀 OD, 10㎛, 2.00cm I.D. x 25cm) 상에서 용출제로서 MeCN 중의 35% H2O를 사용하여 예비 HPLC로 이의 2개의 거울상이성체로 분리할 수 있다.
실시예 33:
α,α-이치환된 아미노산의 방향족 아민에의 커플링을 위한 일반적 공정:
(E)-3-[4-(2-아미노-2-메틸-프로파노일아미노)-페닐]-아크릴산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00086
문헌[참조: E. S. Uffelman et al.(Org. Lett. 1999, 1, 1157)]에 기술된 공정을 변형하여, 2-아미노이소부티르산을 상응하는 아미노산 클로라이드 하이드로클로라이드로 전환시킨다: 2-옥사졸리디논(12.30g, 0.141mol)을 MeCN(150㎖)에 용해시키고, 오염화인(49.02g, 0.235mol, 1.7당량)을 한꺼번에 가한다. 균질한 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 2-아미노이소부티르산(14.55g, 0.141mol)을 가하고, 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 목적하는 산 클로라이드 하이드로클로라이드를 여과 수집하고, MeCN으로 세척하여 진공하에 건조시킨다.
산 클로라이드(12.778g, 80mmol, 1.4당량)를 DCM(200㎖)에 현탁시키고, 에틸 4-아미노신나메이트(11.045g, 57.7mmol, 1당량)를 가한다. 피리딘(7.01㎖, 86.6mmol, 1.5당량)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 1N NaOH(25㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(100㎖)의 혼합물에 붓고, EtOAc 로 추출한다. 유기 상을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(15.96g, 101% 수율).
실시예 34:
(E)-3-(4-{[1-(1-아미노-사이클부틸)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00087
디에틸 1,1-사이클로부탄디카복실레이트(20.00g, 100mmol) 및 KOH(6.60g, 100mmol)를 EtOH(100㎖)에서 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 Et2O 및 4N HCl에 분배한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 모노에스테르를 투명한 오일로서 수득한다(14.45g, 84% 수율).
상기로부터의 모노에스테르(14.45g, 84mmol), Et3N(14.1㎖, 100mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(24.05g, 87.4mmol)를 무수 톨루엔(114㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 및 110℃에서 추가로 1시간 더 가열한다. 트리메틸실릴 에탄올(9.94g, 100mmol)을 한꺼번에 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 이어서, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜 검정색 오일을 수득하고, 이를 용출제로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 정제한다. 목적하는 카바메이트를 투명한 황색 액체(21.0g)로서 수득한다. 상기로부터의 카바메이트(1.50g, 5.22mmol)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 2N NaOH(5㎖)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 물로 희석한 다음, 수성 상을 Et2O로 세척하여 미반응된 출발 물질을 제거한다. 이어서, 수성 상을 KHSO4로 산성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 목적하는 유리 카복실산을 오일(1.25g)로서 수득한다.
상기로부터의 산(0.519g, 2.0mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시킨다. DIEA(1.39㎖, 8.0mmol, 4당량)를 가한 후에 에틸 4-아미노신나메이트(0.573g, 3.0mmol, 1.5당량) 및 HATU(1.143g, 3.0mmol, 1.5당량)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응물을 TBME(100㎖)에 붓고, 용액을 10% 수성 시트르산(2 x 25㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(25㎖)로 연속 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 TFA(10㎖)로 30분 동안 교반한다. 이어서, 휘발물을 감압하게 제거하고, 잔사를 헥산으로 2회 공증발시킨다. 조 생성물을 TBME(60㎖)에 용해시키고, 용액을 1N NaOH(2 x 25㎖)로 세척한다. 건조시킨(Na2SO4) 후, 휘발물을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 담갈색 고체(0.500g)로서 수득한다.
실시예 35:
카본산 3-[(S)-2-3급 부톡시카보닐아미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일 에스테르 3급 부틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00088
(S)-5-하이드록시트립토판을 문헌[참조: V. F. Pozdnev, Chem. Nat. Compd. (Engl. Transl.) 1982, 18(1), 125]에 기술된 방법으로 비스-Boc 유도체로 전환시키고, 이를 유리 카복실산으로 분리한다. 이 물질(1.0377g, 2.47mmol)을 THF(5㎖)에 용해시키고, DIEA(0.645㎖, 3.7mmol)를 가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트(0.384㎖, 2.96mmol)를 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, Et2O 중의 과량의 디아조메탄(0.6M, 15㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 추가량의 디아조메탄(10㎖)을 가하고, 40분 후, 반응물을 Et2O(75㎖)로 희석한다. 용액을 10% 수성 시트르산(25㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(25㎖)로 연속 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 40% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 디 아조메틸케톤을 황색 발포체(0.783g)로서 수득한다.
상기로부터의 디아조메틸케톤을 EtOAc(10㎖)에 용해시키고, 용액을 -30℃로 냉각시킨다. AcOH 중의 HBr의 용액(48%w/w, 0.384㎖)을 60분 동안 적가한다. 이어서, 차거운 반응 혼합물을 Et2O(100㎖)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(2 X 25㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(25㎖)로 연속 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔사를 헥산으로 공증발시켜 브로모메틸케톤을 백색 발포체(0.870g)로서 수득한다.
상기로부터의 브로모메틸케톤을 실온에서 18시간 동안 MeCN 중의 티오우레아(2당량)와 반응시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 최소의 DMSO에 용해시킨다. 이 용액을 물(15㎖) 및 DIEA(0.2㎖)의 혼합물에 교반하면서 적가한다. 형성된 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
당해 방법은 일반적이고, 적합한 티오아미드 또는 티오우레아 유도체를 상기한 바와 같은 브로모메틸케톤 화합물과 반응시켜 기타 2-알킬 및 2-알킬아미노티아졸 유도체를 제조하는 데 적용될 수 있다.
실시예 36:
카본산 3-((S)-2-3급 부톡시카보닐아미노-2-티아졸-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일 에스 테르 3급 부틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00089
무수 디옥산(5㎖) 중의 P2S5(0.89g, 2.0mmol)의 교반된 현탁액에 무수 포름아미드(433㎕, 10.9mmol)를 가한다. 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 가열한다(유리 현탁액을 유지시키기 위해 간헐적인 분쇄가 필요하다). 당해 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 실시예 29로부터의 브로모케톤(0.5mmol)을 여과물에 가한다. 용액을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음, EtOAC(25㎖)로 희석하고, 5% 수성 시트르산(2 X 20㎖), 5% 수성 중탄산나트륨(2 X 20㎖) 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4) 및 감압하의 용매 제거 후, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37(Entry 2050):
α,α-이치환된 아미노 아미드에 대한 5- 또는 6-인돌카복실산의 커플링에 대한 일반적 공정:
(E)-3-[4-(2-{[1-(3-사이클로헥실-2-푸란-3-일-1H-인돌-6-일)-메타노일]-아미노}-2-메틸-프로파노일아미노)-페닐]-아크릴산:
Figure 112004002649515-pct00090
실시예 3의 메틸 에스테르로부터 유도된 인돌 카복실산(0.050g, 0.16mmol), 실시예 33의 아미노 아미드 유도체(0.053g, 0.019mmol, 1.2당량) 및 HATU(0.122g, 0.32mmol, 2당량)를 DMSO(1㎖)에 용해시킨다. DIEA(0.14㎖, 0.8mmol, 5당량)를 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 2.5N NaOH(0.3㎖)로 처리하여 신나메이트 에스테르의 가수분해 작용을 수행한다. 이어서, 혼합물을 TFA를 사용하여 pH 1로 산성화하고, 표제 화합물을 분취용 역상 HPLC로 분리한다(0.033g).
실시예 38(Entry 1010):
6-인돌카복실산에 대한 티아졸 유도체(실시예 35 및 36)의 커플링에 대한 일반적 공정:
Figure 112004002649515-pct00091
실시예 35의 티아졸 유도체를 디옥산 중의 4N HCl과 함께 교반함으로써 탈보호시키고, 실시예 37에 기술된 바와 같이 DMSO 중의 TBTU/DIEA를 사용하여 실시예 3의 메틸 에스테르로부터 유도된 6-인돌 카복실산에 커플링시킨다. 커플링 후, 표제 화합물을 분취용 역상 HPLC에 의해 직접 분리한다.
실시예 39
3-사이클로헥실-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산 [1-(4-아미노-페닐카바모일)-1-메틸-에틸]-아미드(Entry 2072):
Figure 112004002649515-pct00092
실시예 33의 절차에 따라 α-아미노이소부티릴 클로라이드 및 4-니트로아닐린으로부터 제조된 아미노 아미드 유도체를 실시예 9의 인돌 유도체에 통상적 방식(실시예 37)으로 커플링시킨다.
니트로 유도체를 MeOH 중에서 5시간 동안 가수소화하여(1atm H2 가스, 10% Pd/C) 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40
(E)-3-(4-{[1-(1-{[1-(2-카바모일-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-일)-메타노일] -아미노}-사이클로펜틸)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산:
Figure 112004002649515-pct00093
CH2Cl2 중의 실시예 16의 에스테르 알데히드의 비누화에 의해 유도된 산 알데히드(50㎎, 0.184mmol) 및 실시예 33에 기술된 공정을 변형하여 제조된 아민(55.7㎎, 0.184mmol)의 혼합물에 HATU(84㎎, 0.221mmol) 및 DIEA(128㎕, 0.736mmol)를 연속 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액(2X), 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속 세척한다. 통상적 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피하여(2cm, 35% AcOEt-헥산) 목적하는 아미드-알데히드 유도체(83.5㎎, 0.150mmol, 81.5% 수율)를 수득한다.
0℃에서 3급 부탄올(2㎖) 및 2-메틸-2-부텐(1.2㎖)의 혼합물 중의 상기로부터의 알데히드(87㎎, 0.157mmol)에 인산염 완충제(216㎎ NaH2PO4, 1.57mmol, 600㎖의 물 중) 중의 새로 제조된 아염소산나트륨 용액(141.6㎎, 1.57mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 염수를 가한다. 혼합물을 EtOAc(2X)로 추출하고, 합한 유기 층을 0.5N 수용액 및 염수로 연속 세척한다. 통상적 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 조 산을 백색 고체(82.6㎎, 92.3% 수율)로서 수득한다.
0℃에서 DMF 중의 산(15㎎, 0.0275mmol)에 DIEA(7.2㎕, 0.0413mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(10.7㎕, 0.0413mmol)를 연속 가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 수산화암모늄(7.5㎕, 0.056mmol)을 가한다. 첨가 한 후, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 1N 수성 NaOH(275㎕, 0.275mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 빙초산을 최종적으로 가하여 과량의 하이드록사이드를 분쇄하고, 혼합물을 HPLC 정제시킨다. 동결건조 후, 목적하는 아미드를 백색 고체로서 분리한다(2.6㎎, 0.005mmol, 18% 수율).
기타 2-카복스아미드 유도체는 암모니아를 목적하는 아민으로 치환시킴으로써 유사한 방식으로 제조된다.
실시예 41
(E)-3-[4-((E)-3-{[1-(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-일)-메타노 일]-아미노}-3-메틸-부트-1-에닐)-페닐]-아크릴산:
Figure 112004002649515-pct00094
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산(0.100g, 0.31mmol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.028g, 0.31mmol) 및 HATU(0.154g, 0.41mmol)를 DMSO(5㎖)에 용해시킨다. 이 혼합물에 DIEA(0.22㎖, 1.2mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)에 붓고, 용액을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 25㎖) 및 염수로 연속 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 60 내지 70% EtOAc 사용)로 정제하여 1차 알콜 중간체를 황색 오일(0.048g)로서 수득한다. 이 생성물을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 데쓰-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(0.063g, 0.15mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc 사 용)로 정제하여, 알데히드 중간체(0.011g)를 수득한다.
디아조메탄을 과량의 디아조메탄이 존재함을 나타내는 황색 컬러가 지속될 때까지 CH3OH/CH2Cl2(5㎖/15㎖) 중의 4-메틸신남산(3.0g, 18.5mmol)의 용액에 서서히 가한다. 용매를 감압하에 건조 증발시키고, 잔사를 CCl4(15㎖)에 재용해시킨다. N-브로모석신이미드(3.62g, 20.4mmol) 및 AIBN(0.304g, 1.85mmol)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 유기 층을 수성 NaOH(0.5N, 2 x 50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켜 여과한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 브로마이드 중간체를 백색 고체(2.4g)로서 수득한다. 이 생성물을 (EtO)3P(37.7㎖, 220mmol)에 용해시키고, 160℃에서 환류 가열한다. 형성된 에틸 브로마이드를 딘-스타크 증류 장치(Dean-Stark distillation apparatus)로 2.5시간 동안 수집한다. 반응 혼합물을 진공하에 황색 고체로 응축시킨 다음, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 70 내지 100% EtOAc 사용)하여 포스포네이트를 백색 고체(1.9g)로서 수득한다.
무수 THF(300㎕) 중의 포스포네이트(20㎎, 0.06mmol) 및 NaH(60%, 3.5㎎, 0.087mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. THF 중의 알데히드 중간체(11㎎, 0.029mmol)의 용액을 가하고, 4시간 동안 계속 교반한다. 그 시간 후, 수성 NaOH(2.5N, 50㎕)를 가하고, 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙초산(약 1㎖)으로 산성화하고, 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(3.7㎎).
실시예 42:
(Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00095
디아조메탄을 과량의 디아조메탄의 존재를 나타내는 황색 컬러가 지속될 때까지 CH3OH/CH2Cl2 중의 4-클로로-3-니트로신남산의 용액에 서서히 가한다. 용액을 감압하에 건조 증발시키고, 잔사를 DMSO에 용해시킨다. 용액을 140℃로 가열하고, 암모니아 기체를 4시간 동안 버블링시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N2로 탈기시키고 얼음에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공하에 16시간 동안 건조시켜 조 4-아미노-3-니트로신남산 에스테르를 황색 고체(2.05g)로서 수득한다. 고체를 에탄올(40㎖)에 용해시키고, SnCl2·2수화물(9.91g, 43.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 용액을 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3를 서서히 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 유기 층을 염수로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 건조 증발시킨다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 70% EtOAc 사용)로 정제하여 디아미노 중간체를 황색 고체(1.03g)로서 수득한다.
3,4-디아미노신나메이트 에스테르(186㎎, 0.970mmol) 및 N-Boc-1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(222㎎, 0.970mmol)의 분량을 HATU/DIEA의 존재하에 커플링시키고(통상적 방식으로), 형성된 아미드 생성물을 65℃에서 아세트산(4㎖)의 용액 중에서 가열하여 탈수시킨다. 반응 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 N-Boc 보호된 (Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르를 수득한다.
Boc 보호 그룹을 디옥산 4N HCl을 사용하여 통상적인 방식으로 제거하여 (Z)-3-[2-(1-아미노-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르를 황색 발포체(200㎎)로서 수득한다.
실시예 43:
2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-카복실산:
Figure 112004002649515-pct00096
시아노겐 브로마이드(5M, 1.44㎖, 7.22mmol)의 용액을 물(10㎖) 중의 3,4-디아미노벤조에이트(1.0g, 6.02mmol)의 현탁액에 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. Na2CO3(10%) 수용액을 생성물이 갈색 고체(890㎎)로서 침전 될 때까지 서서히 가한다.
실시예 44:
5-아미노-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112004002649515-pct00097
에틸 5-니트로인돌-2-카복실레이트(1.00g, 4.27mmol)를 DMF(15㎖)에 용해시키고, KOH(0.84g, 14.9mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 요오드(1.084g, 4.27mmol)를 가하고, 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 NaHSO3(1g) 및 진한 NH4OH(2.5㎖)를 함유하는 수용액(150㎖)에 붓는다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 3-요오도 중간체를 베이지색 고체(1.49g)로서 수득한다. 이 고체의 분량(503㎎, 약 1.4mmol)을 에탄올(15㎖)에 용해시키고, SnCl2·2수화물(1.58g, 6.99mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 용액을 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, EtOAc로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3를 서서히 가하여 pH 8 내지 9로 한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 유기 층을 염수로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 건조 증발시킨다. 잔사(갈색 고체 431㎎)는 추가로 정제하지 않고 억제제의 합성에 사용되기에 적당한 순도로 목적하는 생성물, 5-아미노-3-요오도-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르를 함유한다.
실시예 45:
(E)-3-(4-{[1-((S)-3-{[1-(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-일)-메타노일]-아미노}-1-메틸-피롤리딘-3-일)-메타노일]-아미노}-페닐)-아크릴산:
Figure 112004002649515-pct00098
3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카복실산(0.197㎎, 0.589mmol), 적합한 아민(0.170g, 0.420mmol) 및 HATU(0.320g, 0.840mmol)를 DMSO(4㎖)에 용해시킨다. 이 혼합물에, Et3N(0.300㎖, 2.15mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)에 붓고, 용액을 1% 수성 시트르산(2 x 25㎖), 포화된 수성 NaHCO3(2 x 25㎖) 및 염수(25㎖)로 연속 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 비의 헥산/EtOAc 사용)로 정제하여 중간체 생성물을 약간 착색된 발포체(280㎎)로서 수득한다. 이 생성물을 디옥산(3.0㎖) 중의 4N HCl 중에서 (Boc 보호 그룹을 제거하기 위해) 1시간 동안 교반한 다음, 모든 휘발 성분을 감압하에 제거한다.
잔사의 일부(41㎎, 0.060mmol)를 에탄올(2㎖)에 용해시키고, 아세트산(31㎎, 0.530mmol)을 가하고, 37% 수성 포름알데히드(15㎖, 약 0.2mmol) 및 NaBH3CN(5.6㎎, 0.090mmol) 및 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DMSO(1㎖)에 재용해시키고, 수성 NaOH(2.5N, 230㎕, 0.58mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산(약 1㎖)을 가하여 산성화하고, C18 역상 예비 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 담황색 고체(11㎎)로서 수득한다.
실시예 46: NS5B RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성의 억제
본 발명의 화합물을 다음 검정에 따라서 C형 간염 바이러스 RNA 의존적 폴리머라제(NS5B)에 대한 억제 활성에 대해 시험한다:
기질은 유리 5'C 위치에서 비오틴으로 변형시킨 12개의 뉴클레오타이드 RNA 올리고-우리딜레이트(또는 올리고-우리딘-모노포스페이트)(올리고-U) 프라이머; 서로 상이한 길이(1000개 내지 10000개 뉴클레오타이드)의 상보적 폴리-아데닐레이트(또는 아데노신 모노포스페이트)(폴리A) 주형; 및 UTP-[5,6 3H]이다.
폴리머라제 활성은 올리고-U 프라이머로부터 신장된 쇄내로의 UMP-[5,6 3H]의 혼입율로서 측정된다. 3H-표지된 반응 생성물은 스트렙타비딘으로 피복된 SPA-비드로 포획하고 탑카운트(TopCount)에서 정량화한다.
모든 용액은 DEPC 처리된 밀리큐 워터(MilliQ water)[DEPC 2㎖를 밀리큐 워터 1L에 첨가한다; 혼합물을 격렬하게 진탕시켜 DEPC를 용해시킨 다음, 121℃에서 30분 동안 오토클레이브시킨다]로부터 제조한다.
효소: 전체 길이 HCV NS5B(서열 1)를 배큘로바이러스로 감염된 곤충 세포로부터의 N-말단 헥사-히스티딘 융합 단백질로서 정제한다. 상기 효소를 -20℃에서 저장 완충제(하기 참조) 속에서 저장한다. 이러한 조건하에서는 6개월 이상 활성이 유지되는 것으로 밝혀졌다.
기질: 바이오티닐화 올리고-U12 프라이머, 폴리(A) 주형 및 UTP-[5,6 3H]를 물속에 용해시킨다. 당해 용액은 -80℃에서 저장할 수 있다.
검정 완충제: 20mM Tris-HCl pH 7.5
5mM MgCl2
25mM KCl
1mM EDTA
1mM DTT
NS5B 저장 완충제: 0.1μM NS5B
25mM Tris-HCl pH 7.5
300mM NaCl
5mM DTT
1mM EDTA
0.1% n-도데실 말토시드
30% 글리세롤
시험 화합물 칵테일: 검정 직전에, 본 발명의 화합물을 15% DMSO를 함유하는 검정 완충제 속에 용해시킨다.
기질 칵테일: 검정 직전에, 기질들을 검정 완충제에 다음의 농도로 혼합한다.
성분 기질 칵테일 중 농도 검정시 최종 농도
RNAsinTM 0.5U/㎕ 1.67U/㎕
비오틴-올리고-U12 프라이머 3ng/㎕ 1ng/㎕
폴리A 주형 30ng/㎕ 10ng/㎕
UTP-[5,6-3H]35 Ci/mmol 0.025μCi/㎕ 0.0083μCi/㎕ 0.25μM
UTP 2.25μM 0.075μM
효소 칵테일: 검정 직전에, RNA 폴리머라제(NS5B) 칵테일을 검정 완충제에서 다음과 같은 지침으로 제조한다:
성분 칵테일 중 농도
Tris-HCl pH 7.5 20mM
MgCl2 5mM
KCl 25mM
EDTA 1mM
DTT 1mM
n-도데실 말토시드 1%
NS5B 30nM
프로토콜:
검정 반응은 다음을 연속적으로 첨가하여 MicrofluorTM 백색 "U"자형 기저 플레이트(DynatechTM #7105)에서 수행한다:
시험 화합물 칵테일 20㎕;
기질 칵테일 20㎕; 및
효소 칵테일 20㎕
(검정시 최종 [NS5B] = 10nM; 검정시 최종 [n-도데실 말토시드] = 0.33%; 검정시 최종 DMSO = 5%).
반응물을 실온에서 1.5시간 동안 항온처리한다. STOP 용액(20㎕; 0.5M EDTA, 150ng/㎕ tRNA)을 첨가한 다음, PVT 비드로 피복된 스트렙타비딘 30㎕(20mM Tris-HCl 중 8mg/ml, pH 7.5, 25mM KCl, 0.025% NaN3)를 첨가한다. 이어서, 플레이트를 30분 동안 진탕시킨다. CsCl 용액을 CsCl 농도가 1.95M이 되도록 첨가한다(70㎕, 5M). 이어서, 혼합물을 1시간 동안 정치시킨다. 이어서, 비드를 다음 프로토콜을 사용하여 휴렛 팩커드 탑카운트(Hewlett Packard TopCountTM) 기기 상에서 계수한다:
데이터 모드: 분당 계수
플래시체(scintillator): 액체/플라스틱
에너지 범위: 낮음
효율 모드: 보통
범위: 0 내지 50
계수 지연: 5분
계수 시간: 1분
예상되는 결과: 6000cpm/웰
200cpm/웰 효소 조절은 없음.
10개의 상이한 농도의 시험 화합물에서의 결과에 기초하여, 표준 농도-억제율(%) 곡선을 플롯팅하고 분석하여 본 발명의 화합물의 IC50을 측정한다. 일부 화합물의 경우, IC50은 2개의 포인트로부터 산정된다.
실시예 47: NS5B RNA 의존적 RNA 폴리머라제 억제의 특이성
본 발명의 화합물을 또 다른 폴리머라제가 HCV NS5B 폴리머라제 대신에 사용된다는 점을 제외하고는, HCV 폴리머라제에 대해 기술한 포맷으로 폴리오 바이러스 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 및 송아지 흉선 DNA 의존적 RNA 폴리머라제에 대한 억제 활성에 대해서 시험한다.
실시예 48: 세포에 기초한 HCV RNA 복제 검정
세포 배양
하위게놈 HCV 레플리콘을 안정하게 유지하는 Huh7 세포를 미리 기술된 바와 같이 확립시키고[참조: Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113], S22.3 세포주로서 명명한다. S22.3 세포를 10% FBS 및 1mg/mL 네오마이신이 보충된 둘베코 변형된 얼 배지(Dulbecco's Modified Earle Medium; DMEM)(표준 배지)에서 유지시킨다. 검정 동안에는, 10% FBS가 보충되고 0.5% DMSO를 함유하며 네오마이신이 결여된 DMEM 배지(검정 배지)를 사용한다. 화합물을 첨가하기 16시간 전에, S22.3 세포를 트립신으로 처리하고 표준 배지 속에 50 000 세포/ml로 희석시킨다. 200㎕ (10 000 세포)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분배한다. 이어서, 상기 플레이트를 다음 날까지 37℃에서 5% C02 와 함께 항온처리한다.
시약 및 물질:
제품 회사 카탈로그 번호 저장
DMEM Wisent Inc. 10013CV 4℃
DMSO Sigma D-2650 실온
Dulbecco's PBS Gibco-BRL 14190-136 실온
태아 소 혈청 Bio-Whittaker 14-901F -20℃/4℃
네오마이신(G418) Gibco-BRL 10131-027 -20℃/4℃
트립신-EDTA Gibco-BRL 25300-054 -20℃/4℃
96-웰 플레이트 Costar 3997 실온
PVDF 0.22㎛ 여과 장치 Millipore SLGV025LS 실온
딥-웰 적정 플레이트 폴리프로필렌 Beckman 267007 실온

시험 화합물의 제조
시험 화합물 10㎕(100% DMSO 중)를 0.5%의 최종 DMSO 농도에 대해서 검정 배지 2㎖에 첨가하고, 용액을 15분 동안 초음파처리하고 0.22μM 밀리포르(Millipore) 여과 장치를 통해 여과한다. 900㎕를 폴리프로필렌 딥 웰 적정 플레이트의 A열로 옮긴다. B 내지 H열은 검정 배지(0.5% DMSO를 함유함)의 분취액 400㎕를 함유하며, 열과 열사이로 400㎕를 옮겨서 일련의 희석액(H열에는 화합물이 포함되지 않는다)을 제조하는데 사용한다.
세포에 시험 화합물의 적용
세포 배양 배지를 S22.3 세포를 함유하는 96웰 플레이트로부터 흡인시킨다. 시험 화합물이 적절하게 희석된 검정 배지 175㎕를 화합물 플레이트의 각 웰로부터 세포 배양 플레이트의 상응하는 웰로 옮긴다(H열은 "억제가 없는 대조군"으로서 사용한다). 세포 배양 플레이트를 37℃에서 5% C02와 함께 72시간 동안 항온처리한다.
총 세포 RNA의 추출
72시간의 항온처리 시간 후에, 총 세포 RNA를 RNeasy 96 키트(QiagenR RNeasy Handbook. 1999.)를 사용하여 96웰 플레이트의 S22.3 세포로부터 추출한다. 간략하게 언급하면, 검정 배지를 세포로부터 완전히 제거하고, 143mM β-머캅토에탄올을 함유하는 RLT 완충제(QiagenR) 100㎕를 96웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 마이크로플레이트를 20초 동안 완만하게 진탕시킨다. 이어서, 70% 에탄올 100㎕를 각 마이크로플레이트 웰에 첨가하고 피펫팅하여 혼합한다. 융해물을 분리하여, QiagenR 스퀘어-웰 블록의 상단에 위치하는 RNeasy 96(QiagenR) 플레이트의 웰에 적용한다. RNeasy 96 플레이트를 테이프로 밀봉하고, 상기 RNeasy 플레이트를 갖춘 96 스퀘어-웰 블록을 홀더에 장착하고 4K15C 원심분리기의 회전자내에 위치시킨다. 샘플을 실온에서 4분 동안 6000rpm(약 5600 x g)으로 원심분리한다. 플레이트로부터 테이프를 제거하고 완충제 RW1(QiagenR RNeasy 96 키트) 0.8㎖를 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 상기 RNeasy 96 플레이트를 새로운 테이프 조각으로 밀봉하고 실온에서 4분 동안 6000rpm으로 원심분리한다. RNeasy 96 플레이트를 또 다른 청정한 스퀘어-웰 블록의 상단에 위치시키고, 테이프를 제거하 고 완충제 RPE(QiagenR RNeasy 96 키트) 0.8㎖를 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 상기 RNeasy 96 플레이트를 새로운 테이프 조각으로 밀봉하고 실온에서 4분 동안 6000rpm으로 원심분리한다. 테이프를 제거하고, 완충제 RPE(QiagenR RNeasy 96 키트) 0.8㎖를 추가로 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 상기 96 플레이트를 새로운 테이프 조각으로 밀봉하고 실온에서 10분 동안 6000rpm으로 원심분리한다. 테이프를 제거하고, RNeasy 96 플레이트를 1.2㎖ 수집용 미세시험관을 함유하는 랙의 상단에 위치시킨다. RNA는, 플레이트를 새로운 테이프 조각으로 밀봉하면서, RNase 비함유 물 50㎕를 각 웰에 첨가하여 용출시키고, 실온에서 1분 동안 항온처리한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 4분 동안 6000rpm으로 원심분리한다. 용출 단계를 RNase 비함유 물 50㎕의 제2 용적을 사용하여 반복한다. 총 세포 RNA를 함유하는 미세시험관을 -70℃에서 저장한다.
총 세포 RNA의 정량화
RNA는 RiboGreenR RNA 정량화 키트(Molecular ProbesR)를 사용하여 STORMR 시스템(Molecular DynamicsR)에서 정량화한다. 간략하게 언급하면, RiboGreen 시약을 TE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)로 200배로 희석시킨다. 일반적으로, 시약 50㎕를 TE 10mL로 희석시킨다. 리보좀 RNA의 표준 곡선을 TE로 2㎍/mL까지 희석시킨 다음, 소정량의 리보좀 RNA 용액(100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 및 0㎕)을 새로운 96-웰 플레이트(COSTAR # 3997)로 옮기고, TE를 사용하여 용적이 100㎕가 되도록 한다. 일반적으로, 96-웰 플레이트의 컬럼 1을 표준 곡선용으로 사용하며, 다른 웰들을 정량화하고자 하는 RNA 샘플용으로 사용한다. 정량화된 각 RNA 샘플 10㎕를 96-웰 플레이트의 상응하는 웰로 옮기고, TE 90㎕를 첨가한다. 희석된 RiboGreen 시약의 1용적(100㎕)을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 실온에서 2분 내지 5분 동안 항온처리하고, 광으로부터 보호시킨다(200uL 최종 용적 중 10㎕ RNA 샘플은 20 X 희석액을 생성시킨다). 각 웰의 형광 강도를 STORMR 시스템(Molecular DynamicsR)에서 측정한다. 표준 곡선은 공지된 양의 리보좀 RNA 및 생성되는 형광 강도에 기초하여 생성된다. 실험 샘플 중 RNA 농도를 표준 곡선으로 측정하고 20X 희석액에 대해 교정한다.
시약 및 물질:
제품 회사 카탈로그 번호 저장
DEPC Sigma D5758 4℃
EDTA Sigma E5134 실온
Trizma-염기 Sigma T8524 실온
Trizma-HCl Sigma T7149 실온
수집 튜브 스트립 Qiagen 19562 실온
Ribogreen RNA 정량화 키트 Molecular Probe R11490 -20℃
Rneasy 96 키트 Qiagen 74183 실온
스퀘어-웰 블록 Qiagen 19573 실온

실시간 RT-PCR
실시간 RT-PCR은 TaqMan EZ RT-PCR 키트(제조원: Perkin-Elmer, Applied BiosystemsR)를 사용하여 ABI Prism 7700 서열 검출 시스템에서 수행한다. RT-PCR을 이미 기재되어 있는 기술[참조: Martell et al., 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332]과 유사한 Taqman 기술(Roche Molecular Diagnostics Systems)을 사용함으로써 HCV RNA의 5' IRES의 정량화를 위해 최적화시킨다. 당해 시스템은 AmpliTaq DNA 폴리머라제의 5'-3' 핵분해 활성을 이용한다. 간략하게 언급하면, 당해 방법은 PCR 프라이머(프라이머 8125 및 7028) 사이의 주형에 특이적으로 어닐링되는 이중 표지된 형광 하이브리드화 프로브(PUTR 프로브)를 이용한다. 상기 프로브의 5' 말단은 형광 리포터(6-카복시플루오레세인[FAM])을 함유하며 3' 말단은 형광 소광제(6-카복시테트라메틸로다민[TAMRA])를 함유한다. FAM 리포터의 발광 스펙트럼은 완전한 하이브리드화 프로브 상에서 소광제에 의해 억제된다. 하이브리드화 프로브의 뉴클레아제 분해는 상기 리포터를 방출시켜 형광 발광을 증가시킨다. ABI 프리즘 7700 서열 검출기는 PCR 증폭 동안 지속적으로 형광 발광 증가를 측정하여 증폭된 산물이 시그날에 직접적으로 비례되도록 한다. 증폭 플롯을 반응 초기에, 산물 축적의 대수상을 나타내는 시점에서 분석한다. 상기 서열 검출기의 경우, PCR 산물의 기하급수적 증가와 관련된 형광 시그날 증가의 소정의 검출 역치를 나타내는 시점은 사이클 역치(C T )로서 정의된다. C T 값이 HCV RNA의 투입량에 반비례하여, 동일한 PCR 조건에서는 HCV RNA의 출발 농도가 커질수록 C T 가 작아진다. 표준 곡선은 CT를 공지된 HCV RNA 농도의 각 표준 희석액에 대해 플롯팅함으로써 ABI 프리즘 7700 검출 시스템에 의해 자동적으로 생성된다. 표준 곡선에 대한 참조 샘 플은 각 RT-PCR 플레이트에 포함되어 있다. HCV 레플리콘 RNA를 (T7 전사에 의해) 시험관내에서 합성하고 정제하고 OD260에 의해 정량화한다. RNA 1㎍이 2.15 X 1011개 RNA 복사체인 것으로 고려하여, 희석액을 108, 107, 106, 105 , 104, 103 또는 102개 게놈 RNA 복사체/5㎕를 갖도록 제조한다. 또한, 총 세포 Huh-7 RNA를 각 희석액(50ng/5㎕)과 함께 혼입한다. 각 참조 표준 5㎕(HCV 레플리콘 + Huh-7 RNA)를 시약 혼합물 45㎕과 배합하여 실시간 RT-PCR 반응에서 사용한다.
실시간 RT-PCR 반응을 각 총 세포 RNA 샘플 5㎕와 시약 혼합물 45㎕를 배합하여 RNeasy 96웰 플레이트에서 정제된 실험 샘플용으로 설정한다.
시약 및 물질:
제품 회사 카탈로그 번호 저장
TaqMan EZ RT-PCR 키트 PE Applied Biosystems N808-0236 -20℃
MicroAmp Optical Caps PE Applied Biosystems N801-0935 실온
MicroAmp Optical 96웰 반응 플레이트 PE Applied Biosystems N801-0560 실온

시약 혼합물 제제:
성분 하나의 샘플에 대한 용적 (㎕) 하나의 플레이트에 대한 용적(㎕) (91개 샘플 + 죽은 용적) 최종 농도
Rnase 비함유 물 16.5 1617
5X TaqMan EZ 완충제 10 980 1X
Mn(OAc)2 (25mM) 6 588 3mM
dATP (10mM) 1.5 147 300μM
dCTP (10mM) 1.5 147 300μM
dGTP (10mM) 1.5 147 300μM
dUTP (20mM) 1.5 147 600μM
전방향 프라이머 (10μM) 1 98 200nM
역방향 프라이머 (10μM) 1 98 200nM
PUTR 프로브(5μM) 2 196 200nM
rTth DNA 폴리머라제 (2.5U/㎕) 2 196 0.1 U/㎕
AmpErase UNG (1U/㎕) 0.5 49 0.01 U/㎕
총 용적 45 4410

전방향 프라이머 서열(서열 2): 5' - ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT - 3'
역방향 프라이머 서열(서열 3): 5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG - 3'
주: 이들 프라이머는 HCV의 5' 비전사된 영역내에 존재하는 256-nt 영역을 증폭시킨다.
PUTR 프로브 서열(서열 4): 6FAM - TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC - TAMRA
주형을 갖지 않는 대조군(NTC): 각 플레이트 상에서, 4개의 웰을 "NTC"로서 사용한다. 이러한 대조군의 경우, 물 5㎕를 RNA 대신에 웰에 첨가한다.
열 순환 조건:
50℃ 2분
60℃ 30분
95℃ 5분
2주기 동안 95℃ 15초
60℃ 1분
40주기 동안 90℃ 15초
60℃ 1분
RT-PCR 반응을 종결한 후, 데이터 분석은 PCR 플레이트에 대한 역치 형광 시그날을 설정할 필요가 있고, 표준 곡선은 Ct 값을 각 참조 반응에서 사용되는 RNA 복제수에 대해 플롯팅하여 작도한다. 검정 샘플에 대해 수득되는 Ct 값을 사용하여 RNA 복제수를 표준 곡선에 기초하여 내삽한다.
최종적으로, RNA 복제수를 (세포 배양 웰로부터 추출된 총 RNA의 RiboGreen RNA 정량화에 기초하여) 정규화하고, 게놈 당량/총 RNA ㎍[ge/㎍]로서 표현한다.
세포 배양 플레이트의 각 웰로부터의 RNA 복제수[g.e./㎍]는 다양한 농도의 억제제의 존재하에 복제하는 HCV RNA 양의 척도이다. 억제율(%)은 다음 식을 사용하여 계산한다:
Figure 112004002649515-pct00099
힐(Hill) 모델에 부합되는 비선형 곡선을 억제-농도 데이터에 적용시키고, 50% 유효 농도(EC50)를 SAS 소프트웨어(Statistical Software System; 제조원: SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)를 사용하여 계산한다.
하기 표 1a 내지 1f 내지 표 9에서, 다음 범위가 적용된다:
IC50: A= 10μM 내지 1μM; B= 1μM 내지 500nM; 및 C= < 500nM.
Ec50: A= 5μM 내지 500nM; 및 B= ≤500nM
Figure 112004002649515-pct00100
Figure 112004002649515-pct00101
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<110> Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. <120> Viral Polymerase inhibitors <130> 5-1998-107780-3 <150> 60/307,674 <151> 2001-07-25 <150> 60/338,061 <151> 2001-12-07 <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 621 <212> PRT <213> HCV NS5B <400> 1 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Ser Met 20 25 30 Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu 35 40 45 Ser Gln Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Val Arg His Arg 50 55 60 Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ala Leu Arg Gln Lys 65 70 75 80 Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp 85 90 95 Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu 100 105 110 Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Lys 115 120 125 Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys 130 135 140 Ala Val Asp His Ile Arg Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr 145 150 155 160 Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys 165 170 175 Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe 180 185 190 Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val 195 200 205 Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln 210 215 220 Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser 225 230 235 240 Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser 245 250 255 Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys 260 265 270 Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu 275 280 285 Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys 290 295 300 Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly 305 310 315 320 Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala 325 330 335 Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly Asp Asp Leu Val Val 340 345 350 Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val 355 360 365 Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro 370 375 380 Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val 385 390 395 400 Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg 405 410 415 Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His 420 425 430 Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr 435 440 445 Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu 450 455 460 Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala 465 470 475 480 Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln Ile Ile Glu Arg Leu 485 490 495 His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile 500 505 510 Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg 515 520 525 Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln 530 535 540 Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val 545 550 555 560 Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp 565 570 575 Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Asn Gly Gly Asp Ile Tyr His 580 585 590 Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe Met Leu Cys Leu Leu Leu 595 600 605 Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Tyr Leu Leu Pro Asn Arg 610 615 620 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Forward Primer <400> 2 acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 30 <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Reverse Primer <400> 3 tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> PUTR probe <400> 4 tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 26

Claims (69)

  1. 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 토오토머; 또는 이의 염.
    화학식 IIc
    Figure 712009006002153-pct00313
    상기 화학식 IIc에서,
    R1은 H 및 (C1-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 할로겐, 할로알킬, N3,
    (a) OH 또는 O(C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬;
    (b) (C1-6)알콕시;
    (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이거나, R112는 6원 또는 10원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이거나, R111 및 R112는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원의 질소 함유 포화 헤테로사이클을 형성하고, 이 때 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het 각각은 할로겐, -OR2h 또는 N(R2h)2(여기서, 각각의 R2h는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R2h는 둘 다 함께 이들이 결합된 질소에 공유 결합하여 5원, 6원 또는 7원의 질소 함유 포화 헤테로사이클을 형성한다)에 의해 임의로 치환된다];
    (f) NHCOR117(여기서, R117은 (C1-6)알킬이다);
    (i) CO-아릴; 및
    (k) CONH2, CONH(C1-6알킬), CON(C1-6알킬)2, CONH-아릴 또는 CONHC1-6알킬 아릴
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 의해 각각 임의로 일치환 또는 이치환되는 아릴 및 Het로부터 선택되고,
    R3은 (C3-7)사이클로알킬 및 (C5-7)사이클로알케닐로부터 선택되고,
    Z는 N(R6a)R6이고, 여기서, R6a는 H이고,
    R6은 (C3-6)사이클로알킬, (C2-6)알케닐, 6원 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고, 여기서 상기 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het는 R60에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, R60은
    (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, 또는 (C2-6)알케닐;
    (b) OR104[여기서, R104는 H 또는 (C1-6)알킬이고, 상기 알킬은 R150에 의해 임의로 치환된다];
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 (C1-6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 R150에 의해 임의로 치환된다];
    (i) COR127(여기서, R127은 (C1-6 )알킬이다);
    (j) COOR128(여기서, R128은 H이다);
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다); 및
    (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴 또는 Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고,
    여기서, R150은
    (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐;
    (e) NR111R112(여기서, R111은 H이고, R112는 H이다);
    (j) COOR128(여기서, R128은 H이다) 및
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고,
    여기서, R160은 COOR161 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H이다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의되고, 또는
    Z는 N(R6a)R6이고, 여기서, R6a는 상기 정의된 바와 같고, R6은
    Figure 712009006002153-pct00267
    이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, 이때 상기 알킬은 R70에 의해 임의로 치환되고, R70은 e) NR111R112(여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 H 또는 (C1-6)알킬이다)이고, 또는 R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 제2의 (C3-7)사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, Y2는 O이고, R9는 H이거나, R9는 R7 또는 R8에 공유 결합하여 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, Q는 모두 R100에 의해 임의로 치환되는 6원 또는 10원 아릴, Het 또는 (C1-6)알킬-아릴이고,
    여기서, R100은 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1개의 치환체; 또는
    (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C2-6)알키닐;
    (b) OR104(여기서, R104는 H이다);
    (d) SO2N(R108)2(여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H이다);
    (e) NR111R112(여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 H 또는 (C1-6)알킬이다);
    (f) NR116COR117(여기서, R116 및 R117은 각각 H 또는 (C1-6)알킬이다);
    (h) NR121COCOR122(여기서, R121은 H이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2이고, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R124는 OH이다);
    (j) COOR128(여기서, R128은 H이다);
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다); 및
    (l) R150에 의해 임의로 치환되는 Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체이고,
    여기서, R150은 시아노로부터 선택되는 1개의 치환체; 또는
    (e) NR111R112(여기서, R111은 H이고, R112는 H이다);
    (i) COR127(여기서, R127은 (C1-6)알킬이다);
    (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H이다) 및
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 정의되고,
    여기서, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 정의된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, R1이 H, CH3, 이소프로필 또는 이소부틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 H 또는 CH3인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, R2가 페닐, 또는
    Figure 712009006002153-pct00277
    로부터 선택되는 헤테로사이클이며, 이들은 모두 제1항에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 712009006002153-pct00314
    Figure 712009006002153-pct00315
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R2가
    Figure 712009006002153-pct00316
    로부터 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R2가
    Figure 112009017541708-pct00307
    로부터 선택되는 화합물.
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, R3이 (C3-7)사이클로알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R3이 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제1항에 있어서, Z가 N(R6a)R6이고, 여기서, R6a는 H이고, R6은 (C2-6)알케닐, 아릴, Het, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고,
    상기 알케닐, 아릴, Het, 알킬-아릴 또는 알킬-Het는 모두
    (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, 또는 (C2-6)알케닐;
    (b) OR104[여기서, R104는 H 또는 (C1-6)알킬이며, 상기 알킬은 R150에 의해 임의로 치환된다];
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 (C1-6)알킬 또는 아릴이고, 상기 알킬 및 아릴은 R150에 의해 임의로 치환된다];
    (i) COR127[여기서, R127은 (C1-6)알킬이다];
    (j) COOR128[여기서, R128은 H이다];
    (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및
    (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 아릴 또는 Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서, R150은
    (a) 모두 R160에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐;
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H이고, R112는 H이다];
    (j) COOR128(여기서, R128은 H이다); 및
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다)
    으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체이고,
    여기서, R160은 COOR161 및 CON(R162)2(여기서, R161 및 각각의 R162는 독립적으로 H이다)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로서 정의되는 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제29항에 있어서, R6이 C2-6알케닐, 페닐, (C1-6)알킬-아릴 또는 (C1-6)알킬-Het이고,
    상기 알케닐, 페닐, 및 알킬-아릴 또는 알킬-Het의 알킬 부분은
    (a) 모두 C1-6알킬 또는 NH2에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-7 스피로사이클로알킬, 또는 (C2-6)알케닐;
    (e) NHR112[여기서, R112는 아릴이고, 상기 아릴은 R150에 의해 임의로 치환된다];
    (j) COOH;
    (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 또는 Het이고, 상기 알킬, 아릴 및 Het는 R150에 의해 임의로 치환된다]; 및
    (l) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 Het로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 R150은
    (a) COOH 또는 CONH2에 의해 임의로 치환되는 (C1-6) 알킬 또는 (C2-6)알케닐;
    (j) COOH; 및
    (k) CONH2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Z가
    Figure 712009006002153-pct00308
    Figure 712009006002153-pct00317
    로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R6이
    Figure 712009006002153-pct00286
    이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, 상기 알킬은 R70에 의해 임의로 치환되거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 제2의 (C3-7)사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, R70은
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 H 또는 (C1-6)알킬이다]인 화합물.
  35. 삭제
  36. 제34항에 있어서, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란 또는 펜타메틸렌 설파이드를 형성하고, 여기서, 상기 알킬은 NH2 및 N(CH2CH3)2로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 일치환되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R7 및 R8이
    Figure 112009017541708-pct00310
    및
    Figure 112009017541708-pct00311
    로부터 선택되거나, R7 및 R8이 함께
    Figure 112009017541708-pct00312
    를 형성하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R7 및 R8이
    Figure 712009006002153-pct00318
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  39. 삭제
  40. 제1항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  41. 삭제
  42. 제1항에 있어서, Q가 6원 또는 10원 아릴, Het 또는 (C1-6알킬)아릴이고,
    이들 모두는
    할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1개의 치환체; 또는
    (a) 모두 R150에 의해 치환되는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C2-8)알키닐;
    (b) OR104[여기서, R104는 H이다];
    (d) SO2N(R108)2[여기서, 각각의 R108은 독립적으로 H이다];
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H 또는 (C1-6)알킬이고, R112는 H 또는 (C1-6)알킬이다];
    (f) NR116COR117[여기서, R116 및 R117은 각각 H 또는 (C1-6)알킬이다];
    (h) NR121COCOR122[여기서, R121은 H이고, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R124는 OH이다)이다];
    (j) COOR128[여기서, R128은 H이다];
    (k) CONR129R130[여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다]; 및
    (l) R150에 의해 임의로 치환되는 Het로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 R150은
    시아노로부터 선택되는 1개의 치환체; 또는
    (e) NR111R112[여기서, R111은 H이고, R112는 H이다];
    (j) 테트라졸 또는 COOR128(여기서, R128은 H이다); 및
    (k) CONR129R130(여기서, R129 및 R130은 독립적으로 H이다)로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되는 화합물.
  43. 제42항에 있어서, Q가 6원 또는 10원 아릴 또는 Het이고,
    이들 둘 다는
    할로겐 또는 시아노; 또는
    (a) 모두 R150에 의해 임의로 치환되는 (C1-6)알킬, 제1 (C3-7)사이클로알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C2-8)알키닐;
    (b) OR104[여기서, R104는 H이다];
    (d) SO2NHR108[여기서, R108은 H이다];
    (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다];
    (f) NHCOR117[여기서, R117은 H 또는 (C1-6)알킬이다];
    (h) NHCOCOR122[여기서, R122는 OR123 또는 N(R124)2(여기서, R123 및 각각의 R124는 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다)이다];
    (j) COOR128[여기서, R128은 H이다];
    (k) CONHR130[여기서, R130은 H이다]; 및
    (l) Het
    로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    여기서,Het는 R150에 의해 임의로 치환되고, 여기서, R150은
    (e) NR111R112[여기서, R111 및 R112는 둘 다 독립적으로 H이다];
    (j) COOR128(여기서, R128은 H이다); 및
    (k) CONHR130(여기서, R130은 H이다)으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로부터 선택되는 화합물.
  44. 제42항에 있어서, Q가
    Figure 112009017541708-pct00291
    Figure 112009017541708-pct00292
    로부터 선택되는 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Q가
    Figure 112007052154873-pct00293
    로부터 선택되는 화합물.
  46. 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 염.
    [화학식 Ia-1]
    Figure 712009006002153-pct00319
    상기 화학식 Ia-1에서,
    A는 NR1이고,
    B는 CR3이고,
    R1은 H 및 (C1-6)알킬로부터 선택되고,
    R2는 페닐, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클, 피리딘-N-옥사이드, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹(여기서, 상기 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클은 할로겐, C(할로겐)3, (C1-6)알킬, OH, O(C1-6 알킬), NH2 및 N(C1-6 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고,
    R3은 (C3-7)사이클로알킬이고,
    M은 CR4(여기서, R4는 H로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,
    K 및 L은 CH이며,
    Y는 O이고,
    Z는 NR6R6a이고, 여기서, R6은 (C1-6)알킬, (C3-6)사이클로알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-6)사이클로알킬(C2-6)알케닐, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (C1-6)알킬-5원 또는 6원 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 사이클로알킬, 아릴, 알케닐 및 헤테로사이클은 모두
    COOH, (C1-6)알킬, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클(여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클은 (C1-6)알킬, NH2 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다),
    O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클[여기서, 상기 헤테로바이사이클은 (C2-4알케닐)COOH, OH 및 -O-(C1-6)알킬 COOH로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다], 및
    6원 아릴[여기서, 상기 아릴은 (C2-4알케닐)COOH 및 (C1-4)알콕시로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    상기 알킬은 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클[여기서, 상기 헤테로사이클은 (C1-6 알킬), NH2 및 N(C1-6 알킬)2;
    O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클(여기서, 상기 헤테로바이사이클은 (C2-4알케닐)COOH, OH 및 -O(C1-6알킬)COOH로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다); 및
    6원 아릴(여기서, 상기 아릴은 (C2-4알케닐)COOH 및 (C1-4알콕시)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다]로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 치환되고,
    R6a는 H이고, 또는
    R6은
    Figure 712009006002153-pct00299
    이고, 여기서, W는 CR7R8[여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6 알킬)이거나, R7 및 R8은 함께 공유 결합하여 (C3-7 사이클로알킬), O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하거나, R7 및 R8 중의 하나는 R9에 공유 결합하여 피롤리딘을 형성하고,
    상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은
    (C1-6 알킬), NH2 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고, R9는 H이고, Q는 6원 아릴, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로바이사이클은 모두 OH, COOH, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬COOH, (C1-6 알킬)(C2-4 알키닐), 할로겐, (C2-4)알케닐, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 제2 헤테로사이클[여기서, 상기 제2 헤테로사이클은 COOH 및 NH2로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다],
    설폰아미도, -CONH2, (C2-4알케닐)COOH(여기서, 상기 알케닐은 1개 또는 2개의 (C1-6 알킬) 치환체에 의해 임의로 치환된다),
    테트라졸릴, NH2, -O(C1-6 알킬)COOH, 시아노, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, NH(C1-6알킬)2 및 -NH(C2-4)아실로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 암호화되는 효소 NS5B의 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 활성 억제제로서 유용한 제1항에 따르는 화학식 IIc의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  57. HCV 복제 억제제로서 유용한 제1항에 따르는 화학식 IIc의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  58. 유효량의 제1항에 따르는 화학식 IIc의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV 복제 억제용 약제학적 조성물.
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 제58항에 있어서, 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 화학식 1c-1의 중간체 화합물 또는 이의 염 또는 이의 유도체.
    [화학식 1c-1]
    Figure 712009006002153-pct00320
    상기 화학식 1c-1에서,
    R1, R2, R3, R7 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
KR1020047001069A 2001-07-25 2002-07-18 헤테로사이클릭 구조를 갖는 ｃ형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제 KR100950868B1 (ko)

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