MX2007009689A - Proceso para preparar indoles disustituidos en posicion 2,3. - Google Patents
Proceso para preparar indoles disustituidos en posicion 2,3.Info
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Abstract
Se describen procesos para preparar compuestos de indol disustituidos en posicion 2.3, tales como compuestos de la formula general I, que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de bromoindol (i) con un borano dialcoxilo de C1-5 en presencia de un ligando, un catalizador de paladio y una base para preparar un compuesto de formula general (ii); o, alternativamente, hacer reaccionar un compuesto (i) con un reactivo de trialquil-magnesiato, seguido del tratamiento con un borato; b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con un R2-Hal, en que R2-Hal es como se define en la presente.
Description
PROCESO PARA PREPARAR ÍNDOLES DISUSTITUIDOS EN POSICIÓN 2,3
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un proceso para la preparación de Índoles disustituidos en posición 2,3 útiles como agentes farmacéuticos y particularmente agentes farmacéuticos para el tratamiento de infecciones de hepatitis C vírica (VHC) .
2. ANTECEDENTES Los índoles sustituidos son útiles como agentes farmacéuticos. Los ejemplos de índoles sustituidos utilizados como agentes farmacéuticos de estos incluyen los agentes antiinflamatorios indometacina y tropesina, el antihistamínico mebhidrolina y el vasodilatador vinpocetina. Otros ejemplos de compuestos indol utilizados como agentes farmacéuticos son compuestos indol tal como el descrito en la solicitud de patente de los EE.UU. No. 10/198,384 presentada el 7 de julio de 2002 y la solicitud provisional de los EE.UU. 60/546,213, presentada el 20 febrero de 2004. Uno de los aspectos clave en la síntesis de índoles disustituidos es el acoplamiento de los sustítuyentes en las posiciones 2,3 del indol y se han utilizado varios métodos generales para realizar el acoplamiento. Un método se
ejemplificó empleando un intermedio cinc dipiridilo y un catalizador de paladio como se muestra en la solicitud de patente provisional de los EE.UU. No. 60/551,107 presentada el 8 de marzo de 2004. Este proceso se denomina en el presente Proceso A.
PROCESO A
Otro método emplea el uso de la indolización catalizada con paladio de 2 -bromo o cloro-anilinas con alquinos internos y se describe en la solicitud de patente provisional de los EE.UU. No. 60/553,596, presentada el 16 de marzo de 2004. Este proceso se denomina en la presente como Proceso B
PROCESO B
Aunque los Procesos A y B se pueden utilizar en la preparación de índoles disustituidos en posición 2,3 ambos
procesos tienen algunas limitaciones. Cuando el producto contiene el resto de arilbromuro como en el caso que se muestra a continuación, el Proceso A puede dar potencialmente como resultado la formación del producto de polimerización de la reacción del lado competitivo del producto deseado con el nucleófilo, es decir el reactivo cinc.
Similarmente, cuando los sustituyentes de los alquinos internos contienen el resto de vinilbromuro, vinilyoduro, arilbromuro y arilyoduro que competirían con las 2-halógeno-anilinas por la inserción oxidativa al catalizador de paladio, el Proceso B puede ser poco eficiente.
Las vías sintéticas para la preparación de esteres arilbóricos 1-3 por medio de la borilación catalizada con paladio fueron desarrolladas por Miyaura y Murata, por reacción de bis (pinacolato) diboro 1-1 con arilhaluros [Ishiyama, T.; Murata, M, ; Miyaura, N. J. Org Chém . 1995, 60, 7508] o de
dialcoxihidroborano 1-2 con arilhaluros o triflatos [Murata, M. ; Oyama, T. ; Watanabe, S., Masuda y, J. Org. Chem . 2000, 65, 164] . Sin embargo, las condiciones de reacción óptimas a menudo varían significativamente, dependiendo de las estructuras de los sustratos.
X=l,Br,OTf 1-1 1-2 1-3
Por lo tanto, en la técnica se necesita el diseño de un nuevo proceso para hacer Índoles disustituidos en posición 2,3.
LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para hacer Índoles disustituidos en posición 2,3 de fórmula general (I) :
este método comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto bromoindol (i)
(i) con un borano dialcoxilo d'e C1-5 en presencia de un ligando, un catalizador de paladio y una base para hacer un compuesto de fórmula general (ii) ;
(ü) o alternativamente hacer reaccionar el compuesto (i) con un reactivo trialquil-magnesiato, seguido por un tratamiento con un borato para hacer un compuesto de la formula general (ii) anterior; b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con: R2-Hal para proporcionar el producto deseado de la fórmula general I : en donde : R1, R2 y R3, X y Hal están definidos en la presente.
La invención también se refiere a un Proceso para hacer compuestos de fórmula general III:
En donde R1-R10 están definidos en la presente. La invención también proporciona compuestos que son activos como agentes farmacéuticos tal como inhibidores del VHC y que son útiles como intermedios en la síntesis de inhibidores del VHC al hacer intermedios de estos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA iINVENCIÓN
Definiciones y Términos A los términos no definidos específicamente en la presente se les deben dar los significados que daría un especialista en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la especificación, a menos que se especifique al contrario, los siguientes términos y expresiones tienen el significado indicado y a ello se adhieren los siguientes convenios. En los grupos, radicales, o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a
menudo a continuación del grupo, por ejemplo, alquilo de (C?-8) significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de (C3-7) significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión radical, por ejemplo, "cicloalquilalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula cicloalquil-alquilo y fenilalquilo significa un radical monovalente de la fórmula feníl -alquilo . A menos que se especifique de otro modo más abajo, se presumen y se consiguen en todas las fórmulas y grupos definiciones convencionales de control de términos y expresiones y valencias de átomos estables convencionales. El término "alquilo" como se emplea en la presente ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada, acíclicos que contienen el número especificado de átomos de carbono. El término "alcoxi" como se emplea en la presente ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa un grupo alquilo según se define arriba enlazado como un sustituyente mediante un átomo de oxígeno: alquil-O-. En general, se pretenden todas las formas tautoméricas y las formas isoméricas y las mezclas ya sean isómeros geométricos o isómeros ópticps individuales o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o
compuesto químico, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del compuesto. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la presente incluye las derivadas de las bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Las sales de Na+, K+ y Ca++ también se consideran incluidas en el alcance de la invención (véase también Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci, (1977), 6_, 1-19, que se incorpora en la presente para referencia) . El término "éster farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la presente ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa esteres del compuesto de fórmula I en el que cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero preferiblemente el terminal carboxi, se reemplaza por una función alcoxicarbonilo: O
ORe en el cual el resto Re del éster está seleccionado de alquilo (por ejemplo metilo, etilo, p-propilo, t-butilo, n-butilo) ; alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo) ; alcoxiacilo
(por ejemplo acetoximetilo) ; aralquilo (por ejemplo bencilo) ; ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo) ,- arilo (por ejemplo fenilo) , opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C?-4
o alcoxi de C?_ . Otros esteres profármacos adecuados se encuentran en Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) que se incorpora en la presente para referencia. Estos esteres farmacéuticamente aceptables generalmente están hidrolizados in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma acida del compuesto de fórmula I. Con respecto a los esteres descritos anteriormente, a menos que se especifique algo diferente, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en esteres de este tipo comprende ventajosamente un grupo fenilo. En particular, los esteres pueden ser un éster alquilo de C1-16, un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con por lo menos un halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6í nitro o trifluorometilo. Se puede hacer referencia a los siguientes productos químicos mediante estas abreviaturas:
TABLA I
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES En los esquemas sintéticos que aparecen abajo, a menos que se especifique algo diferente, todos los grupos sustituyentes en las fórmulas químicas tendrán los mismos significados que en la Fórmula general (I) . Los reactantes utilizados en los esquemas sintéticos descritos a continuación se pueden obtener según se describe en la presente o bien si no están descritos en la presente, son obtenibles en el mercado o se pueden preparar de materiales obtenibles en el mercado
mediante métodos conocidos en la técnica. Determinados materiales iniciales, por ejemplo, se pueden obtener mediante los métodos descritos en la solicitud de patente de los EE.UU. número 60/546,213 presentada el 20 de febrero de 2004. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactantes particulares empleados. A menos que se especifique de forma diferente, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica puede elegir fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. En la sección de Ejemplos Sintéticos se proporcionan procedimientos específicos. Típicamente, el avance de la reacción se puede controlar mediante Cromatografía de Líquidos de Alta Presión (HPLC) , si se desea y los intermedios y los productos se pueden purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante recristalización.
I . Preparación de bromoindoles El siguiente esquema muestra un método general para preparar materiales iniciales de bromoindol para el proceso de la invención.
La condensación de un derivado indol (1) se puede realizar con un compuesto cicloalquilanona (2) tal como ciclopropanona o ciclohexanona en presencia de una base acuosa. Las bases adecuadas incluido el hidróxido de sodio acuoso se pueden utilizar para preparar el compuesto 3 -cicloalquenilo R3,(3), que luego puede someterse a hidrogenación en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbono para proporcionar el derivado indol cicloaílquilo (4) . En el caso de que el sustituyente X tenga una especie activa, entonces la protección de las especies activas ipuede ser necesaria. Por ejemplo, si X es un grupo ácido carboxílico entonces la metilación del grupo ácido carboxílilco se puede realizar. La metilación del nitrógeno en el anillo indol también se puede realizar en esta etapa. La brominación del derivado indol con bromo en acetonitrilo se realiza después para proporcionar el producto indol 2-bromo-3-cicloalquilo (6) .
II. Procedimiento general para hacer Índoles di sustituidos en posición 2,3 de bromoindoles
Un compuesto derivado bromoindol (1) se puede convertir en un compuesto derivado indol dialquilboronato (2) utilizando ya sea el Método A que emplea un dialcoxilborano en presencia de un ligando tal como TFP, un catalizador de paladio y una base. Las condiciones de reacción preferidas son las siguientes: 1.2 equivalentes de pinacolborano, 1.5 equivalentes de Et3N, una cantidad catalítica de Pd(OAc)2 (3 % en moles) y tri (2-furil) fosfina (12 % en moles) en disolvente tal como DME o THF. La reacción se realiza entre 70-80°C. Alternativamente, el Método B se puede usar para obtener el producto (2) . El Método B incluye reaccionar un reactivo trialquil-magnesiato seguido de un tratamiento con un
borato. Los intervalos de condiciones aceptables para esta reacción son: tratamiento de brom indol 1 con trialquil-magnesiato, tal como iso-PrHex2MgLi (entre 0.5 equivalentes y 0.7 equivalentes) a una temperatura entre -20 °C y 0°C, seguida de la subsiguiente adición de un borato tal como 2 -isopropoxi -4, 4 , 5 , 5, -tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano a 0°C. El derivado indol (2) después se puede hacer reaccionar con un compuesto de yodo o bromo heterocíclico de formula general R2-Hal para proporcionar el producto deseado de fórmula general I.
Ligandos: Los ligandos que se pueden usar en el proceso inventivo incluyen tri (2-furil) fosfina, permitiendo que se realice la reacción de acoplamiento estilo Suzuki bajo condiciones suaves. El uso de tri (2-furil) fosfina también permite que se usen sales inorgánicas acuosas simples, tal como K2C03 o K3P04. Además, la tri (2-furil) fosfina también puede catalizar el proceso de la primera etapa (borilación) , permitiendo por lo tanto la combinacijón de la secuencia de dos etapas en una reacción en una única operación.
Magnesiato: Otro aspecto del proceso inventivo se refiere al uso del intercambio Br-metal del 2 -bromoindol utilizando un magnesiato. Los ejemplos de magnesiatos que se pueden utilizar incluyen G?-3MgLi en donde G es cualquier grupo alquilo de C?_6. El magnesiato preferido es i-Pr (n-Hex) 2MgLí o
i-Pr (n-Bu) 2MgLi , etc. El uso del magnesiato en el Método B puede permitir que el anión 2-indol se genere fácilmente a una temperatura por encima de -20 °C en presencia de una funcionalidad carboxilato en la posición X.
Bases: Otro aspecto del proceso inventivo se refiere al uso de bases acuosas. Las bases qué pueden utilizarse con el método de la invención incluyen K2C03 y K2P04.
Reacción en una única operación; En determinadas modalidades el proceso inventivo se puede realizar con un proceso en una única operación para la preparación de Índoles disustituidos en posición 2,3 de intjermedios 2 -bromoindol por medio de las reacciones de borilaciórí catalizada con paladio y i Suzuki de acoplamiento. Este proceso proporciona una manera para realizar una variedad de Índoles disustituidos en posición
2,3 sin utilizar el costoso catalizador de paladio dos veces.
Se puede usar tri (2-furil) fosfina como el ligando común para las dos etapas del proceso, (es decir, las reacciones de borilación y de acoplamiento de Suzuki) y es el ligando preferido para el proceso inventivo.
Preparación de compuestos de fórmula general III Los derivados indol conforme a la fórmula general III tal como los descritos en la solicitud provisional de los
EE.UU. 60/546,213 y particularmente los de la Tabla 1 de la solicitud se pueden sintetizar conforme a esta invención y preferiblemente usando el siguiente procedimiento general utilizado en el Esquema 1 que aparece a continuación.
Esquema 1
Los compuestos de fórmula general III, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se definen como anteriormente en la presente, se preparan preferiblemente por acoplamiento de ácidos carboxílicos de fórmula general I ' con aminas de fórmula general II, como se ilustra en el Esquema 1 anterior, utilizando reactivos activadores de carboxilo bien conocidos para los expertos en la técnica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, cloroformato isobutílico y similares. Alternativamente, los ácidos carboxílicos de fórmula general I' se pueden convertir en los correspondientes cloruros ácidos utilizando reactivos estándar, después acoplados con derivados amina de fórmula general II. En los casos en los que ya sea R5 o R6 contienen restos de ácido carboxílico de éster protegido, se lleva a cabo una reacción de
saponificación (utilizando protocolos bien conocidos para los expertos en la técnica) para obtener el producto inhibidor final como el ácido carboxílico libre. Se pueden preparar ácidos carboxílicos intermedios de fórmula general I' mediante procedimientos descritos en solicitud de patente internacional WO 03/010141, o mediante procedimientos descritos en los ejemplos que figuran a continuación. Las aminas intermedias de fórmula II se pueden preparar conforme a los procedimientos generales delineados en los Esquemas 2 y 3 que figuran a continuación.
Esquema 2
IV nr El Esquema 1 se puede preparar a partir de los correspondientes precursores diamina de fórmula general IV mediante acoplamiento con los hidrocloruros de cloruros de aminoácidos disustituidos en a,a! apropiados. La preparación de los hidrocloruros de cloruros de aminoácidos disustituidos en a,a apropiados a partir de los aminoácidos disustituidos en a, a correspondientes se puede llevar a cabo como se describe en la
solicitud de patente internacional WO 03/007945 o la solicitud de patente internacional WO 03/010141 o utilizando el procedimiento descrito por E. S. Uffelman et al. ( Org. Let t . 1999, 1 , 1157) o una adaptación de este procedimiento. El intermedio amida formado en la reacción de acoplamiento después se cicla para proporcionar intermedios de amina de fórmula general II.
Esquema 3
iento
2) AcOH. calor 3) D sprotec ión de Boc IV lll
Alternativamente, los intermedios de amina de fórmula general II en el Esquema 1 se pueden preparar a partir de los correspondientes precursores diamina de fórmula general IV mediante acoplamiento con el aminoácido o;, a-disustituido protegido en Boc apropiado como se ilustra en el Esquema 3, usando reactivos de acoplamiento bien conocidos para un experto en la técnica, tal como TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, cloroformato isobutílico y similares. Los aminoácidos v, a-disustituidos en protegidos en Boc apropiados se pueden
preparar a partir de aminoácidos a , a-disustituidos libres, utilizando condiciones estándar bien conocidas para un experto en la técnica, tal como la reacción con Boc20 en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina y similares. Los intermedios amida formados en la reacción de acoplamiento después se ciclan por calentamiento en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico. La desprotección del grupo Boc para proporcionar el intermedio amina de fórmula general II en el Esquema 1 se realiza utilizando reactivos estándar bien conocidos para un experto en la técnica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético, una disolución de HCl en dioxano y similares. La preparación de los precursores diamina de fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 se lleva a cabo preferiblemente aplicando los procedimientos según se han delineado en los ejemplos, incluida cualquier adaptación de estos procedimientos y/o aplicando etapas sintéticas adicionales conocidas para una persona experta en la técnica. Los intermedios amina de fórmula general II en el Esquema 1 en donde uno de R5 y R6 es -CH=C (R50) -COOR, en donde R50 se selecciona de alquilo de (C1-6) y halógeno y en donde R es, por ejemplo, metilo o etilo, se pueden preparar de los intermedios amina correspondientes de fórmula general III, o de los derivados adecuadamente protegidos de los mismos, en donde uno de R5 y R6 es -COOR, en donde R es, por ejemplo, metilo o
etilo, aplicando los procedimientos del Esquema 4 que figura a continuación. Mientras el Esquema 4 ilustra específicamente la preparación de intermedios amina de fórmula general II en donde R5 es -CH=C (R50) -COOR, una persona experta en la técnica entiende que cuando R6 es -COOR, los procedimientos ilustrados o las adaptaciones de los mismos, darán como resultado un producto en donde R6 es -CH=C (R50) -COOR. Asimismo, una persona experta en la técnica entiende que los procedimientos del Esquema 4, o las adaptaciones de los mismos, también se pueden usar cuando se convierte un precursor diamina de fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, o un derivado de los mismos adecuadamente protegido, o un intermedio adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 es -COOR, en un precursor diamina de fórmula general IV , o un derivado de los mismos adecuadamente protegido o un intermedio adecuado en su preparación en donde uno de R5 y R6 es -CH=C (R50) -COOR, en donde R50 y R están definidos según figura en la presente anteriormente .
Es uema 4
Illa' lllb'
llld" lile"
Un intermedio amina adecuadamente protegido de fórmula general Illa' en el Esquema 4 anterior puede convertirse en un intermedio alcohol de fórmula general Illb' mediante tratamiento con un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H y similares. Los grupos protectores adecuados (PG) incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores carbamato, tal como Boc (terc-butiloxicarbonilo) y similares. La preparación de intermedios amina protegidos de fórmula general Illa a partir de intermedios amina de fórmula general II en el Esquema 1 anterior se puede realizar mediante procedimientos estándar bien conocidos para un expertío en la técnica. El intermedio alcohol Illb' se puede convertir en el intermedio aldehido lile' , usando agentes de oxidación estándar bien conocidos para un experto en la técnica, tal como 1,1,1-
tris (acetiloxi-1, 1-dihidro-l , 2 -benziodoxol-3 - (ÍH) -ona (también conocido como peryodinano de Dess-Martin) y similares. El intermedio aldehido lile' se puede convertir en un intermedio amina de fórmula general I I Id' usando un procedimiento Horner-Emmons estándar o procedimientos relacionados tal como procedimientos Wittig o similares, bien conocidos para una persona experta en la técnica, seguido de desprotección del grupo PG usando procedimientos estándar bien conocidos. En el caso en el que el grupo PG es Boc, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento con condiciones acidas tal como ácido trifluoroacético, HCl disuelto en dioxano y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto descrito en la presente podrían incluir los derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y benzensulfónico. Otros ácidos, tal como el ácido oxálico, mientras no son farmacéuticamente aceptables en sí, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases
apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) , amoniaco y sales N- (alquilo de C?-C) 7
Modalidades de la invención Una primera modalidad de la invención proporciona un proceso para hacer índoles disustituidos en posición 2,3 de fórmula general (I) :
el método comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto bromoindol (i) :
(0 con un borano dialcoxilo de C?-5 en presencia de un ligando, un catalizador de paladio y una base para hacer un compuesto de formula general ii;
o alternativamente hacer reaccionar el compuesto (i) con un reactivo trialquil-magnesiato, seguido de un tratamiento con un borato para hacer un compuesto de la formula general ii anterior; b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con: R2-Hal para proporcionar un compuesto de formula general I ; en donde : R1 es H o alquilo de (C1-6) ; R2 es Het o arilo con 5 o 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)R?*1, halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde los tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos;
X es: H, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-e; Hal es Br o I L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii :
»ü en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) , -NH2, -NHalquilo de (C1-6) , -N (alquilo de (C1-e))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO-N (RN2) RN1,
Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het1, alquenilo de (C2-6) y
RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?_6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RNI y halógeno. y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C?-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ;
R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de i ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?. ) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C1-6) , -CO-O-alquilo de (C1-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C1-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar enlazados covalentemente entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o no saturado, con 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C?-6) ;
en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 hetéroátomos seleccionados de 0, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomqs cuando sea posible, seleccionado de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una segunda modalidad de la invención proporciona un método para hacer Índoles disustituidos en posición 2,3 de fórmula general (I) en donde R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N R^R?11, halógeno, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C?-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es ciclopentilo;
X es : H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, Hal es I o Br; es H o un grupo que además comprende la fórmula
general iii
en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C1-6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno;
uno de R5 y R6 se seleccionan de COOH, -CO-N (RN2) RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het1, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo de (C?_6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C1-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y
alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9' y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5_7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C1-e)-, -CO-alquilo de (C?-6) , -CO-O-alquilo de (Cx-6) y Het;1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de , 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por
RN2 y RM1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) ,
alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático. Una tercera modalidad de la invención proporciona un método para hacer índoles disustituidos en posición 2,3 de fórmula general (I) en donde R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 se selecciona de
R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos;
X es : H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, Hal es Br o I; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii :
111 en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C1-6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO-N (RN2) RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het1, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-e) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3.7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ;
R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?_4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C?-6) , -CO-0-alquilo de (C1-6) y Het1; en todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C1-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4 , 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8, 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C?_6) ;
en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de 0, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención proporciona un método de la reivindicación 1 en donde R1 es H o alquilo de (C?_6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (C?.6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es ciclopentilo; X es carboximetilo; Hal es Br o I; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii :
m en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) , -NH2, -NHalquilo de (C1-6) , -N(alquilo de (C1-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO-N (RN2) RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het1, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C1-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3.7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?_6)-; en donde tales alquilo, cisloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ;
R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C1-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5.7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alqui,lo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C1-6) , -CO-O-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C1-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C1-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4 , 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ;
en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático. Otra modalidad de la invención proporciona un método para hacer los compuestos de fórmula general III:
ip
este método comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto bromoindol (iv)
(iv)
con un borano dialcoxilo en presencia de un ligando y un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de formula general (v) ;
(v) b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con : R2 -Hal para proporcionar el producto deseado de fórmula general III en donde : R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde ,21 es uno, dos tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos;
X es : H, alquilo de C1-C6, alcoxi de Cl C6 ,
Hal es Br o I ; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii:
111
en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) / alquiltio de (C?-e) , -NH2, -NHalquilo de (C1-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO-N (RN2) RN1,
Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het1, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C1-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C1-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C1-6)-;
en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (Cj.-6) y alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C?-e) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterocíclo de 4, 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalque ilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?_6)-, -CO-alquilo de (C1-6) , -CO-0-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?_6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4 , 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S;
en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RNI est£ opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?_6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionado de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático. Otra modalidad de la invención proporciona un proceso de borilación catalizado con paladio en donde el dialcoxilborano es 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano. Otra modalidad de la invención proporciona un método para hacer compuestos de fórmula general I en donde el borato usado en el proceso de intercambio Br-Mg es isopropoxi -4,4,5,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano . Otra modalidad de la invención proporciona un método para hacer un compuesto de fórmula general I en donde la etapa (a) comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto bromoindol de fórmula (vi) :
R=H, alquilo, arilo, Na, Li, K, Mg . (vi) con 4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano para proporcionar (vii)
R = H, alquilo, arilo, Na, Li , K, Mg (vii) b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con:
para proporcionar:
X = Cl, Br R = H, alquilo, arilo, Na, Li , K, Mg (viii) c) realizar una hidrólisis con NaOH para proporcionar
(ix)
X = Cl, Br (ix) En otra modalidad de la inv nción el ligando se elige de tri (2-furil) fosfina y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo para la conversión de vi en vii mediante el proceso de catalización con Pd y tri (2-furil) fosfina para la conversión de vii en viii mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada con Pd. En otra modalidad de la invención el catalizador de paladio se elige de Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd (alil) Cl] 2, Pd (CH3CN) 2C12, Pd (PhCN) 2C12, Pd/C y Pd encapsulado. En otra modalidad de la invención el disolvente es DME, o THF y la base es trietilamina para el proceso de borilación catalizado con Pd que convierte vi en vii. El disolvente es DME, THF, o 2 -propanol para el proceso de acoplamiento de Suzuki y la base es fosfato potásico o carbonato potásico. En otra modalidad de la invención el reactivo para el intercambio bromo-magnesio es trialquil -magnesiato es G?-3 MgLi en donde G es cualquier grupo alquilo de C1-6 y preferiblemente
Gl-3 MgLi elegido de i-Pr (p-Hex) 2MgLi o i-Pr (n-Bu) 2MgLi , n- Bu3MgLi . Todas las referencias citadas en la presente, incluidos los artículos o resúmenes publicados en revistas o
correspondientes a solicitudes de los EE.UU. o de países extranjeros expedidas o a patentes de los EE.UU. o de países extranjeros, o cualquier otra referencia se incorporan completamente por referencia en la presente, incluidos cualquier tabla, figura y texto presentado en las mencionadas referencias .
EJEMPLOS SINTÉTICOS Los compuestos que se muestran en la Tabla 1 se realizaron conforme a los siguientes ejemplos.
TABLA 2 Ejemplo 1: Proceso en tina única operación de borilación/acoplamiento de Suzuki
A una disolución de 2-brombindol (1) (13.45 g, 40.0 mmoles) en DME seco (100 mL) se añadió Et3N (13.4 mL, 96.0 mmoles), Tri- (2-furil) fosfina (2) (1.11 g, 4.8 mmoles, 0.12 eq.) y Pd(OAc)2 (269.4 mg, 1.2 mmoles, 0.03 eq.). La mezcla se desgasificó con N2 y se añadió gota a gota pinacolborano (14.12 mL, 94.40 mmoles, 2.36 eq.) a la mezcla a t. a. La mezcla resultante se calentó hasta 70CC y se agitó a la misma temperatura durante 16 h hasta cuando se completó la reacción. La mezcla de reacción así obtenida se usó directamente para la siguiente reacción de acoplamiento. La mezcla de reacción del boronato pinacolato (3) (20.0 mmoles en 71.4 mL de DME), obtenida de la borilación según se ha descrito anteriormente, se cargó secuencialmente con H20 (11 mL, 15% de volumen de DME), K3P04-H20 (25.0 g, 108.56 mmoles, 5.4 eq.) y 4 (6.5 g, 22.82 mmoles, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 7 h hasta cuando se
completó la reacción según se controló por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta t. a. y se enfrió bruscamente con 100 mL de solución acuosa de NaCl al l!?%. La mezcla se extrajo después con EtOAc (2 X 120 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se rotoevaporaron. El sólido sin purificar se suspendió en 20 mL de acetona fría y después se separó por filtración. El sólido se lavó adicionalmente con 2 porciones de acetona fría (2 X 10 mL) para proporcionar 6.23 g del producto 5 como un sólido amarillento (75% de rendimiento, 97.9% en A de pureza) . H NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.94 (2H, s) , 8.15 (ÍH, s) , 7.81-7.75 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.73 (ÍH, m) , 2.20-1.95 (6H, m) , 1.74-1.71 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.1, 158.8, 157.7, 138.2, 135.6, 129.2, 124.6, 123.4, 121.0, 119.8, 118.2, 112.6, 52.0, 36.8, 33.3, 31.9, 26.7.
Ejemplo 2:
Se cargó un matraz con boro ato de pinacol (383.0 mg, i 1.0 mmol) , 2-yodotiof eno (231.0 mg, 1.1 mmoles) , Pd(0Ac)2 (11.2 mg, 0.05 mmol) , TFP (46.4 mg, 0.2 mmol) , K2C03 (690.0 mg, 5
mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 30 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 3.2: 92.7: 4.1 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.31 g, 91 %) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.10 (ÍH, s) , 7.78 (ÍH, d, J- 6.3 Hz) , 7.71 (ÍH, d, J= 6.3 Hz) , '7.49 (ÍH, d, J = 3.9 Hz) , 7.18-7.10 (ÍH, m) , 7.09 (ÍH, d, J= 0.9 Hz) , 3.94 (3H, s) , 3.64 (3H, s) , 3.21 (ÍH, m) , 2.01-1.88 (6H, m) , 1.68-1.65 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.2, 137.2, 133.1, 132.0, 129.8, 129.2, 127.9, 127.3, 123.4, 120.0, 119.9, 119.8, 112.1, 52.0, 37.5, 33.5, 30.8, 26.5.
Ej emplo 3 :
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), 1-fluoro-4-yodobenceno (244.2 mg, 1.1 mmoles), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles), agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. 90 minutos después, el HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 10.7: 87.3: 2.0 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar por medio de cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.28 g, 80%). XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.11 (ÍH. s) , 7.80 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 6.3Hz) 7.34-7.31 (2H, m) , 7.20-7.14 (2H, m) , 3.98 (3H, s) , 3.55 (3H, s) , 3.02 (ÍH, m) , 2.02-1.89 (6H, m) , 1.26 (2H, bs) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.3, 139.9, 137.0, 132.5,
132.5, 129.6, 123.0, 112.0, 119.7, 117.4, 115.7, 115.5, 112.0, 51.9, 37.4, 33.5, 30.8, 26.4.
Ej emplo 4
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), 2-cloro-5-yodopiridina (263.4 mg, 1.1 mmoles), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (146.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles), agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 30 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 8.0: 90.2: 1.8 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 L) , se secaron sobre Na2S04. y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.32 g, 86%) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.45 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) , 8.12 (ÍH, s) , 7.80 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.74-7.68 (2H, m) , 7.50 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 3.96 (3H, s) , 3.62 (3H, s), 2.98 (ÍH, m) , 2.05-1.89 (6H, m) , 1.69-1.66 (2H, m) ; 13C NMR ( 100 HMz , CDCl3 ) d 168 . 1 , 151 . 6 , 151 . 0 , 140 . 5 ,
137.5, 135.5, 129.2, 126.8, 124.2, 123.7, 120.2, 120.0, 119.1, 112.1, 52.0, 37.3, 33.5, 31.0, 26.4. Ejemplo 5
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), bromobenceno (172.7 mg, 116 µL, 1.1 mmoles), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. 120 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 13.2: 80.0: 6.8 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.25 g, 76%) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.11 (ÍH, s), 7.79 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.72 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.52-7.37 (5H, m) , 3.95
(3H, s) , 3.60 (3H, s) , 3.07 (ÍH, m) , 2.04-1.88 (6H, ) , 1.66-1.63 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.3, 141.1, 137.0, 131.9, 130.7, 129.6, 128.4, 122.8, 119.8, 119.6, 117.2, 112.0, 51.9, 37.3, 33.4, 30.9, 26.4.
Ejemplo 6:
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), yodobenceno (204.0 mg, 1.1 mmoles), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 60 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 3.6:95.5:0.9 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de
sílice para proporcionar el indol (0.30 g, 91%) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.11 (ÍH, s) , 7.79 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.72 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.52-7.37 (5H, m) , 3.95 (3H, s) , 3.60 (3H, s) , 3.07 (ÍH, ) , 2.04-1.88 (6H, m) , 1.66-1.63 (2H,m) ; 13C NMR (100 HMz, CDC13) d 168.3, 141.1, 137.0, 131.9, 130.7, 129.6, 128.4, 122.8, 119.8, 119.6, 117.2, 112.0, 51.9, 37.3, 33.4, 30.9, 26.4.
Ejemplo 7:
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg,
1.0 mmol) , 4-yodoacetofenona (270.7 mg, 1.1 mmoles) , Pd(OAc)2
(11.2 mg, 0.05 mmol) , TFP (46.4 mg, 0.2 mmol) , K2C03 (690.0 mg,
5 mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 30 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 9.1: 90.3: 1.6 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 L) . Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.31 g, 83%) . U NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.12-8.05 (3H, m) , 7.80 (1H; d , J = 6.6 Hz) , 7.72 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.96 (3H, s) , 3.62 (3H, s) , 3.05 (ÍH, m) , 2.68 (3H, s) , 2.04-1.90 (6H, m) , 1.67-1.64 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 197.6, 168.2, 139.6, 137.4,
136.8, 136.6, 130.9, 129.5, 129.0, 128.4, 127.5, 123.3, 120.0,
119.9, 118.0, 112.1, 52.0, 37.3, 33.4, 31.1, 26.7, 26.4.
Ejemplo 8:
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), 4 -yodobenzotrifluoruro (299.2 mg, 1.1 mmoles), Pd(0Ac)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles), agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 30 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero, fue de aproximadamente
7.5: 89.9: 2.6 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.33 g. 83%) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.13 (ÍH, s) , 7.83-7.73 (4H, m) , 7.50 (2H, J = 6.0 Hz) , 3.92 (3H, s) , 3.59 (3H, s) , 3.03 (ÍH, m) , 2.03-1.90 (6H, ) , 1.65 (2H, bs) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.1, 139.2, 137.4, 135.6, 131.1, 129.4, 125.5, 125.4, 123.4, 120.1, 119.9, 118.1, 112.2, 51.9, 37.3, 33.5, 31.0, 26.4, 25.2.
Ejemplo 9
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg,
1.0 mmol), yodopirazol (226.6 mg, 1.1 mmoles ) , Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de tres ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 45 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el
boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 3.3: 85.3: 11.4 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.27 g, 81%) . XH NMR (300 HMz, CDC13) d 8.77 (2H, bs), 8.60 (ÍH, s) , 8.16 (ÍH, s) , 7.82-7.76 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.20 (ÍH, m) , 2.08-1.92 (6H, m) , 1.72tl.69 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.0, 147.4, 146.6, 144.4, 143.2, 138.0, 135.3, 129.0, 124.2, 120.5, 120.3, 120.0, 112.4, 52.0, 37.3, 33.6, 31.3, 26.5.
Ejemplo 10:
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (383.0 mg, 1.0 mmol), 2 -yodopiridína (226.6 mg, 1.1 mmoles), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), TFP (46.4 mg, 0.2 mmol), K2C03 (690.0 mg, 5 mmoles) , agua (3 mL) y DME (2 mL) . Después de 3 ciclos de
vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 60 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 23.5: 74.2: 2.3 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 L) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el ihdol (0.23 g, 68%) . XH NMR (300 HMz, CDCl3) d 8.81 (ÍH, d, J = 0.6 Hz) , 8.14 (ÍH, s) , 7.83-7.75 (3H, m) , 7.46 (ÍH, d, J = 5.4 Hz) , 7.35
(ÍH, m) , 3.95 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 2.04 (ÍH, m) , 2.04-1.91
(6H,m) , 1.69-1.66 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 168.3, 151.4, 150.0, 139.1, 137.5, 136.3, 129.4, 126.2, 123.4, 122.6, 120.1, 119.7, 118.6, 112.2, 51.9, 37.3, 33.4, 31.1, 26.5.
Ejemplo 11:
Se cargó un matraz con borobato de pinacol (766.0 mg,
2.0 mmoles), 2 -yodoanisol (514.9 mg, 2.2 mmoles), Pd(OAc)2 (22.4 mg, 0.1 mmol), TFP (92.9 mg, 0.4 mmol), K2C03 (1380 mg, 10 mmoles) , agua (6 mL) y DME (4 mL) . Después de 3 ciclos de vacío/argón, la mezcla resultante se calentó hasta 80°C. 30 minutos después, el análisis de HPLC reveló que todo el boronato había desaparecido. La relación de área de C-H, el producto de acoplamiento y el dímero fue de aproximadamente 4.6: 94.5: 0.9 en HPLC. Después de que la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió EtOAc (5 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el producto sin purificar mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el indol (0.64 g, 88%). XH NMR (300 HMz, CDC13) d 8.11 (ÍH, s) , 7.80 (ÍH, d, J
= 6.3 Hz) , 7.71 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 3.92 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.56 (3H, s) , 3.07 (ÍH, m) , 2.02-1.87 (6H, m) , 1.65-1.62 (2H, m) ; 13C NMR (100 HMz, CDC13) d 168.4, 159.8, 141.1, 136.9, 131.9, 129.7, 124.0, 122.6, 119.8, 119.5, 117.0, 114.0, 112.0, 55.3, 51.9, 37.5, 33.4, 30.8, 26.4.
Ejemplo 12: preparación de un bromoindol En una modalidad, la presente invención se dirige al siguiente método general de múltiples etapas para preparar los
compuestos intermedios de fórmula general I, como se establece en el Esquema I que figura a continuación, así como en las etapas e intermedios individuales que se establecen en estos:
La condensación del ácido carboxílico indol con ciclopentanona en presencia de hidróxido de sodio acuoso dio el ácido carboxílico indol 3 -ciclopentenilo que se sometió a hidrogenación en presencia de una cantidad catalítica de paladio sobre carbono para proporcionar el correspondiente ácido carboxílico ciclopentilo en un rendimiento general del 80%. La doble metilación del ácido carboxílico y el nitrógeno con carbonato de metilo en NMP a 130 °C proporcionó el éster metílico de carboxilato indol N-metí'lico en un rendimiento del 90%. La brominación del carboxilato indol con bromo en acetonitrilo proporcionó el carboxilato indol 2-bromo-3-ciclopentilo en un rendimiento del 90%.
Ejemplo 13: preparación de boronato 3 mediante borilación catalizada con Pd
Un matraz de fondo redondo de ÍL y tres cuellos, secado en horno, se equipó con condensador, control de temperatura y un embudo de goteo se cargó con bromuro (50 g, 148.7 mmoles), THF seco (500 mL) , Et3N (49.6 mL, 357 mmoles), 2-diciclohexilfosfinobifenilo (2.08g, 6 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.33g, 1.5 mmoles). El pinacolborano (32.4 mL, 223 mmoles) se añadió al embudo de goteo y el sistema se vació durante 5-10 minutos y se llenó de nuevo con N2. Después el pinacolborano se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y cuando la adición se completó (aprox. 30-45 minutos) la mezcla se calentó hasta 60 °C hasta que se completó la reacción (control por HPLC) . El residuo se separó por filtración y se lavó con THF
(100 mL) y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto sin purificar se suspendió en MeOH (200 L) durante aprox. 15 minutos y después se separó por filtración. La torta se lavó adicionalmente con una porción de MeOH (100 mL) y después se secó al aire hasta peso constante (53.74 g, 94%, 97 % en A) .
Ejemplo 14: preparación de boronato 3 mediante intercambio de Br-Mg usando reactivos de magnesiato
A una solución de i-PrMgCl (9.75 mL, 19.5 mmoles, 2M en THF) en 22.5 mL de THF se le añadió n-HexLi (16.96 mL, 39 mmoles, 2.3M en hexano) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La concentración de solución de i-Pr(n-Hex) 2MgLi es 0.4 M en THF. A otro matraz se le cargó una solución del bromuro de indol (33.6 g, 0.1 mol) en THF (30 mL) . Después la disolución se enfrió hasta -15°C, se añadió gota a gota i-Pr (n-Hex) 2MgLi mientras se mantenía la temperatura interna aproximadamente a -15 °C. La reacción se completó en aproximadamente 15 minutos después de la adición. Se añadió 2-isopropoxi-4, 4 , 5, 5 , -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxoborolano puro (40.8 mL, 0.2 mol) a la solución anterior a -15°C. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución de NHC1 acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. Retirar el disolvente proporcionó un producto oleoso. El aceite se diluyó con MeOH (aproximadamente 30 mL) . La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante un corto tiempo para formar un precipitado sólido. El sólido se recolectó, se secó bajo vacío y se usó para el acoplamiento de Suzuki directamente. XH NMR (300 HMz, CDC13) d 8.07 (ÍH, s) , 7.73 (ÍH, d, J = 6.6 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 3.99 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 3.88 (ÍH, m) , 2.02-1.94 (6H, m) , 1.78-1.75 (2H, m) , 1.37 (12H,s) ; 13C NMR (100 HMz, CDCl3) d 166.1, 137.6, 130.4, 127.2, 122.0, 118.5, 116.7, 110.2, 81.4, 49.7, 35.1, 31.8, 30.2, 24.6, 22.6. Se pueden hacer bromoindoles con restos distintos de grupos ciclopentilos en la posición 2' usando el mismo procedimiento general descrito anteriormente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Método para hacer Índoles disustituidos en posición 2,3 de fórmula general (I) : este método caracterizado porque comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto bromoindol (i) : (i) con un borano dialcoxilo de C?-5 en presencia de un ligando, un catalizador de paladio y una base para hacer un compuesto de formula general ii; (ü) o alternativamente hacer reaccionar el compuesto (i) con un reactivo trialquil-magnesiato, seguido de un tratamiento con un borato para hacer un compuesto de la formula general ii anterior; b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con: R2-Hal para proporcionar un compuesto de formula general I; en donde: R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C?-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos; X es: H, alquilo de C?-6, alcoxi de C1-6; Hal es Br o I L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii: 111 en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C?-G) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -C0- N(RN2)RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , én donde Het1, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, - N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) , alquiltio de (C?-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C1-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C1-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S ; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (Cx-6) , -CO-O-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-S) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar enlazados covalentemente entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o no saturado, con 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C1-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (C?-6) alcoxi de (Cx.6 ) , alquiltio de (C?-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es ciclopentilo; X es : H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, Hal es I o Br; L es H o un grupo que además comprende m en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (Cj.-6) , alquiltio de (C?-6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se seleccionan de COOH, -CO- N(RN2)RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, - N(RN2)RN1, -CO-N(RN)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C?-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada Uno de ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3- ) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C?-6) , -CO-0-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y ciclo lquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-6) y alquiltio de (C?-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi' de (C?-6) y alquiltio de (Ca-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático. 3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H o alquilo de (C?-6) ; R2 se elige de R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos; X es : H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, Hal es Br o I ; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii: iii en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?_6) , alquiltio de (C1-6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se seleccionan de COOH, -CO- N(RN2)RN1, Het1 y alquenilo de (C2-e) / en donde Het, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C?-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo ,de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?_6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9 y R10 están enlazados coyalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S ; en donde estos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C1-6)-, -CO-alquilo de (C1-6) , -CO-O-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres susfiituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C1-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heterqátomos seleccionados de 0, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 mi mbros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de 0, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H o alquilo de (C1-6) ; R2 es Het; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (CX-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C?_6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es ciclopentilo; X es carboximetilo; Hal es Br o I; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii: en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) alquiltio de (C?_6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C1.6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO- N(RN2)RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het, alquenilo de (C2-s) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C?-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-S) , alquiltio de (C?-6) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (C?-6) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C1-e) , -CO-0-alquilo de (C1.6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8 , 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionados de O, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. 5. Método de conformidad la reivindicación 1, para hacer los compuestos de fórmula general III: ip este método caracterizado porque comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto bromoindol (iv) : con un borano dialcoxilo en presencia de un ligando y un catalizador de paladio y una base para obtener un compuesto de formula general (v) ; (v) b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con: R2-Hal para proporcionar el producto deseado de fórmula general III en donde: R1 es H o alquilo de (Gi-ß) ; R2 es H?t; o arilo con 5 ó 6 miembros y Het o arilo están opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (C1-6) , Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde tales alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos halógenos; R3 es cicloalquilo de (C5-6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos halógenos; X es : H, alquilo de C1-C6, alcoxi de Cl C6 , Hal es Br o I ; L es H o un grupo que además comprende la fórmula general iii: III en donde R4 y R7 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de H, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (Ci-e) , alquiltio de (C?_6) , -NH2, -NHalquilo de (C?-6) , -N(alquilo de (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de COOH, -CO- N(RN2)RN1, Het1 y alquenilo de (C2-6) , en donde Het, alquenilo de (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con R ; en donde R es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo de (C1-6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 está seleccionado de H, alquilo de (C1-6) , alcoxi de (C?-6) , alquiltio de (Ci-ß) y N(RN2)RN1; R8 es alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquil de (C3-7) -alquilo1 de (C?-6)-; en donde tales alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de ellos de alquilo de (Ci-e) ; o R9 y R10 están enlazados covalentemente entre sí para formar cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquenilo de (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde tal cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con alquilo de (C?-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo de (C?-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquil de (C3-7) -alquilo de (C?-6)-, -CO-alquilo de (C?-6) , -CO-0-alquilo de (C?-6) y Het1; en donde todos estos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C?-6) ; y RN2 es H o alquilo de (C?-6) , o RN2 y RN1 pueden estar covalentemente enlazados entre sí para formar un heterociclo que contiene N, saturado o insaturado, de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8, 9, 10 u 11 miembros, cada uno de ellos adicionalmente tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (C?-6) , alcoxi de (C?-6) y alquiltio de (C1-6) ; en donde Het se define como un heterociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, o un heterobiciclo de 8 , 9, 10 u 11 miembros que tiene de 1 a 5 heteroátomos cuando sea posible, seleccionado de O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 6. Método de conformidad con la reivindicación 1, para usar en una borilación catalizada con paladio caracterizado porque este dialcoxilborano es 4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano cuando se usa en el proceso de borilación catalizada con paladio. 7. Método de conformidad con la reivindicación 1, para hacer compuestos de fórmula general I caracterizado porque este borato es isopropoxi-4 , 4 , 5, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolano cuando se usa el proceso de intercambio de Br-Mg. 8. Método de conformidad con la reivindicación 1, para hacer un compuesto de fórmula general I caracterizado porque la etapa (a) comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto bromoindol de fórmula (vi) : R=H, alquilo, arilo, Na, Li , K, Mg. (vi) con 4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano para proporcionar (vii) R = H, alquilo, arilo, Na, Li , K, Mg (vii) b) hacer reaccionar el producto de la etapa a con: para proporcionar: X = Cl, Br R = H, alquilo, arilo, Na, Li , K, Mg (viii) c) realizar una hidrólisis con NaOH para proporcionar (ix) X = Cl, Br (ix) 9. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ligando se elige de tri (2 -furil) fosfina y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo para la conversión de vi en vii mediante el proceso de borilación catalizado con Pd y tri (2-furil) fosfina para la conversión de vii en viii mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada con Pd. 10. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de paladio se elige de, Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2 (dba) 3 -CHC13, [Pd (alil) Cl] 2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C y Pd encapsulado. 11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente es DME, o THF y la base es trietilamina para el proceso de borilación catalizado con Pd que convierte vi en vii. El disolvente es DME, THF, o 2-propanol para el proceso de acoplamiento de Suzuki y la base es fosfato potásico o carbonato potásico. 12. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo para el intercambio bromo-magnesio es trialquil -magnesiato es Gi-3 MgLi G es cualquier grupo alquilo de C?-6 y preferiblemente G?-3 MgLi elegido de i-Pr (n-Hex) 2MgLi o i-Pr (n-Bu) 2MgLi , n-Bu3MgLi .
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