JP2008530117A - 2,3−ジ置換インドール類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年2月11日に出願された米国仮出願第60/652,072号の権利を主張し、該出願の内容は、本明細書に合体させる。
本発明は、薬剤、とりわけ、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療用薬剤として有用な2,3 ジ置換インドール類の製造方法に関する。
(背景技術)
置換インドール類は、薬剤として有用である。薬剤として使用する置換インドール類の例としては、抗炎症剤のインドメタシンおよびトロペシン、抗ヒスタミン剤のメブヒドロリン、および血管拡張剤のビンポセチンがある。薬剤として使用するインドール化合物の他の例は、2002年7月7日に出願された米国特許出願第10/198,384号および2004年2月20日に出願された米国仮出願第60/546,213号に開示されているようなインドール化合物である。
ジ置換インドール類合成の重要な局面の1つは、インドールの2,3位置での置換基のカップリングであり、多くの一般的方法を使用して該カップリングを行なっている。1つの方法は、2004年3月8日に出願された米国仮特許出願第60/551,107号に示されているように、ジピリジル亜鉛中間体およびパラジウム触媒を使用して例示された。この方法は、本明細書においては、方法Aと称する。
本発明は、下記の一般式(I):
a) 下記のブロモインドール化合物(i):
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの所望化合物を調製する工程;
(上記各式中、R1、R2およびR3、XおよびHalは、本明細書において定義している)。
また、本発明は、HCVインヒビターのような薬剤として活性である、また、当該化合物の中間体の製造におけるHCVインヒビターの合成の中間体として有用である化合物も提供する。
定義および用語
本明細書において特に定義していない用語は、本開示および背景に照らして、当業者がこれら用語に対して認識しているであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書において使用するとき、別に断らない限り、以下の用語は明示した意味を有し、以下の約束ごとを付する。
以下で定義する基(group)、ラジカルまたは成分においては、炭素原子数は、多くの場合、基の前に記入しており、例えば、(C1-8)アルキルは1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、(C3-7)シクロアルキルは環内に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。一般に、2個以上の下位基を含む基においては、最後に命名した基は、基結合点であり、例えば、“シクロアルキルアルキル”は式:シクロアルキル-アルキル-の1価の基を意味し、フェニルアルキルは、式:フェニル-アルキル-の1価の基を意味する。以下で特に断らない限り、用語の通常の定義が支配し、通常の安定な原子価が全ての式および基において推定され且つ付与される。
本明細書において使用するときの用語“アルキル”は、単独または他の置換基との組合せのいずれでも、特定数の炭素原子を含有する非環式の直鎖または枝分れ鎖のアルキル置換基を意味する。
本明細書において使用するときの用語“アルコキシ”は、単独または他の置換基との組合せのいずれでも、酸素原子を介しての置換基として結合する上記で定義したアルキル基:アルキル-O-を意味する。
一般に、化学構造体または化合物の、個々の幾何異性体または光学異性体または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物のいずれであれ、全ての互変異性体形および異性体形および混合物を、特定の立体化学または異性体形を化合物名または構造において明確に示さない限り意図する。
本明細書において使用するときの用語“製薬上許容し得るエステル”は、単独または他の置換基との組合せのいずれであれ、分子の任意のカルボキシル官能基、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基によって置換されている式Iの化合物のエステルを意味する:
下記の合成方式においては、特に断らない限り、化学式中の置換基は、全て、一般式(I)におけるのと同じ意味を有する。下記の合成方式において使用する反応物は、本明細書において説明するようにして取得し得るか、或いは、本明細書において説明していない場合、それら自体商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能な物質から当該技術において既知の方法により調製し得る。ある種の出発物質は、例えば、2004年2月20日に出願された米国特許出願第60/546,213号に記載された方法により取得し得る。
最適の反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物によって変化し得る。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者であれば、容易に選定し得ることである。特定の手順は、合成実施例の項において示している。典型的には、反応進行は、所望であれば、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってモニターし得、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりおよび/または再結晶化により精製し得る。
下記の方式は、本発明方法におけるブロモインドール出発物質の一般的調製方法を示している。
また、方法Bを使用しても生成物(2)を得ることができる。方法Bは、トリアルキルマグネシアート試薬を反応させること、その後のホウ酸塩による処理を含む。この反応における許容条件範囲は、イソ-PrHex2MgLiのようなトリアルキルマグネシアート(0.5当量〜0.7当量)による20℃〜0℃の温度でのブロモインドール1の処理、その後の2-イソプロポキシ-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランのようなホウ酸塩の0℃での添加である。その後、インドール誘導体(2)をヨウ素または一般式R2-Halのブロモ複素環化合物と反応させて、一般式Iの所望生成物を得ることができる。
マグネシアート:本発明方法のもう1つの局面は、マグネシアートを用いる2-ブロモインドールのBr-金属交換の使用に関する。使用し得るマグネシアートの例としては、G1-3 MgLi (式中、Gは任意のC1-6アルキル基である)がある。好ましいマグネシアートは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi等である。方法Bにおけるマグネシアートの使用は、X位置でのカルボキシレート官能性の存在下に-20℃よりも上での2-インドールアニオンの容易な発生を可能にし得る。
塩基:本発明方法のもう1つの局面は、水性塩基の使用に関する。本発明の方法において使用し得る塩基としては、K2CO3またはK2PO4がある。
ワンポット反応:ある種の実施態様においては、本発明方法は、2,3 ジ置換インドール類を2-ブロモインドール中間体からパラジウム触媒ボリル化および鈴木カップリング反応によって製造するのに“ワンポット”法として実施し得る。この方法は、費用高のパラジウム触媒を二度使用することなしに種々の2,3-ジ置換インドール類を製造する方法を提供する。トリ(2-フリル)ホスフィンは、該方法の2工程(即ち、ボリル化および鈴木カップリング反応)における共通リガンドとして使用でき、本発明方法における好ましいリガンドである。
米国仮出願第60/546,213号に記載されている誘導体、とりわけ該出願の表1の誘導体のような一般式IIIに従うインドール誘導体は、本発明に従って、好ましくは、以下の方式1に概略する以下の一般的手順を使用して合成し得る。
方式1:
一般式I'の中間カルボン酸は、WO 03/010141号に記載されている手順により或いは下記の実施例において説明している手順により調製し得る。式IIの中間アミンは、以下の方式2および3に概略している一般的手順に従って調製し得る。
方式2および3における一般式IVのジアミンプレカーサーの調製は、好ましくは、実施例において概略したような手順(これらの手順の任意の適応化を含む)を使用するおよび/または当業者とって既知のさらなる合成工程を使用することによって実施する。
R5およびR6の1つが-CH=C(R50)-COOR (R50は、(C1-6)アルキルおよびハロゲンから選ばれ、Rは、例えば、メチルまたはエチルである)である方式1における一般式IIのアミン中間体は、R5およびR6の1つがCOOR (Rは、例えば、メチルまたはエチルである)である一般式IIIの相応するアミン中間体またはその適切な保護誘導体から、下記の方式4の手順を使用することによって調製し得る。方式4は、R5が -CH=C(R50)-COORである一般式IIのアミン中間体の調製を具体的に例示しているが、当業者であれば、R6が -COORである場合、例示した手順またはその適応化法は、R6が-CH=C(R50)-COORである生成物を生ずるものと理解されたい。また、当業者であれば、方式4の手順またはその適応化法は、R5およびR6の1つがCOORである上記方式2および3における一般式IV'のジアミンプレカーサーまたはその適切に保護された誘導体またはその調製における適切な中間体を、R5およびR6の1つが-CH=C(R50)-COOR (R50およびRは上記で定義したとおりである)である一般式IV'のジアミンプレカーサーまたはその適切に保護された誘導体またはその調製における適切な中間体に転化する場合にも使用し得ることを理解されたい。
アルコール中間体IIIb'は、アルデヒド中間体IIIc'に、1,1,1-トリス(アセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズイオドキソル-3-(1H)-オン(デス・マーティン(Dess-Martin)ペリオジナンとしても知られている)等のような当業者にとって周知の標準の酸化剤を使用して転換し得る。
アルデヒド中間体IIIc'は、一般式IIId'のアミン中間体に、当業者にとって周知の標準のホーナー・エモンズ(Horner-Emmons)手法、またはビッティッヒ(Wittig)手法のような関連手法等を使用し、次いで、周知の標準手法を使用してPG基を脱保護するによって転換し得る。PG基がBocである場合、そのような手法としては、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサン中に溶解させたHCl等のような酸性条件による処理がある。
本発明の第1の実施態様は、下記の一般式(I):
a) 下記のブロモインドール化合物(i):
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの化合物を調製する工程;
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、必要に応じて1〜4個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり;
Xは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halは、BrまたはIであり;
Lは、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetは、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)。
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3が、シクロペンチルであり;
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halが、IまたはBrであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される;
ことを特徴とする一般式(I)の2,3 ジ置換インドール類の製造方法を提供する。
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、下記:
R3が、必要に応じて1〜4個のハロゲン原子で置換した(C5-6)シクロアルキルであり;
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halが、BrまたはIであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される;
ことを特徴とする一般式(I)の2,3 ジ置換インドール類またはその製薬上許容し得る塩の製造方法を提供する。
R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3が、シクロペンチルであり;
Xが、カルボキシメチルであり;
Halが、BrまたはIであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される;
ことを特徴とする請求項1記載の方法を提供する。
a) 下記のブロモインドール化合物(iv):
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式IIIの所望化合物を調製する工程;
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、必要に応じて1〜4個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり;
Xは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
Halは、BrまたはIであり;
Lは、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetは、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)。
本発明のもう1つの実施態様は、Br-Mg交換法において使用するホウ酸塩がイソプロポキシ-4,4,5,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、一般式Iの化合物の製造方法を提供する。
本発明のもう1つの実施態様は、
工程(a)が、下記の式(vi):
b) 工程aの生成物を、下記:
c) NaOHによる加水分解を行なって、下記(ix):
本発明のもう1つの実施態様においては、パラジウム触媒は、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/Cおよびカプセル化Pdから選択する。
本発明のもう1つの実施態様においては、viをviiに転換するPd触媒ボリル化法においては、溶媒はDMEまたはTHFであり、塩基はトリエチルアミンである。鈴木カップリング法においては、溶媒はDME、THFまたは2-プロパノールであり、塩基はリン酸カリウムまたは炭酸カリウムである。
本発明のもう1つの実施態様においては、ブロモ-マグネシウム交換用の試薬は、G1-3MgLi (Gは、任意のC1-6アルキル基である)であるトリアルキルマグネシアート、好ましくは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLiから選ばれたG1-3MgLiである。
公表された学術論文もしくは要約、または発行された相応する米国もしくは外国出願、または米国もしくは外国特許、またはあらゆる他の文献のような本明細書において引用した文献は、全て、これら引用した文献に提示されたあらゆる表、図面および文章を含み、参考として本明細書に全体的に合体させる。
上記のようにしてボリル化により得られたピナコレートボロネート(3)の反応混合物(71.4mLのDME中20.0ミリモル)に、H2O (11mL、DME容量の15%)、K3PO4・H2O (25.0g、108.56ミリモル、5.4当量)および4 (6.5g、22.82ミリモル、1.1当量)を順次投入した。反応混合物を80℃に温め、同じ温度で約7時間撹拌し、この時点で、HPLCでモニターしながら反応を終了させた。反応混合物を室温に冷却し、100mLの10%NaCl水溶液により失活させた。次いで、混合物をEtOAc (2×120mL)で抽出し、混ぜ合せた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、回転蒸発させた。粗固形物を20mLの冷アセトン中でスラリー化し、次いで、濾別した。固形物を2部の冷アセトン(2×10ml)でさらに洗浄して、6.23gの生成物5を帯黄色固形物として得た(収率75%、純度97.9A%)。
1H NMR (300 HMz、CDCl3) δ 8.94 (2H, s)、8.15 (1H, s)、7.81〜7.75 (2H, m)、3.96 (3H, s)、3.90 (3H, s)、3.73 (1H, m)、2.20〜1.95 (6H, m)、1.74〜1.71 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.1、158.8、157.7、138.2、135.6、129.2、124.6、123.4、121.0、119.8、118.2、112.6、52.0、36.8、33.3、31.9、26.7。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s)、7.78 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.71 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.49 (1H, d, J = 3.9 Hz)、7.18〜7.10 (1H, m)、7.09 (1H, d, J = 0.9 Hz)、3.94 (3H, s)、3.64 (3H, s)、3.21 (1H, m)、2.01〜1.88 (6H, m)、1.68〜1.65 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.2、137.2、133.1、132.0、129.8、129.2、127.9、127.3、123.4、120.0、119.9、119.8、112.1、52.0、37.5、33.5、30.8、26.5。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H. s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.70 (1H, d, J = 6.3Hz)、7.34〜7.31 (2H, m)、7.20〜7.14 (2H, m)、3.98 (3H, s)、3.55 (3H, s)、3.02 (1H, m)、2.02〜1.89 (6H, m)、1.26 (2H, bs);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、139.9、137.0、132.5、132.5、129.6、123.0、112.0、119.7、117.4、115.7、115.5、112.0、51.9、37.4、33.5、30.8、26.4。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz)、8.12 (1H, s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.74〜7.68 (2H, m)、7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz)、3.96 (3H, s)、3.62 (3H, s)、2.98 (1H, m)、2.05〜1.89 (6H, m)、1.69〜1.66 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.1、151.6、151.0、140.5、137.5、135.5、129.2、126.8、124.2、123.7、120.2、120.0、119.1、112.1、52.0、37.3、33.5、31.0、26.4。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.52〜7.37 (5H, m)、3.95 (3H, s)、3.60 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.04〜1.88 (6H, m)、1.66〜1.63 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、141.1、137.0、131.9、130.7、129.6、128.4、122.8、119.8、119.6、117.2、112.0、51.9、37.3、33.4、30.9、26.4。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.79 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.52〜7.37 (5H, m)、3.95 (3H, s)、3.60 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.04〜1.88 (6H, m)、1.66〜1.63 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.3、141.1、137.0、131.9、130.7、129.6、128.4、122.8、119.8、119.6、117.2、112.0、51.9、37.3、33.4、30.9、26.4。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.12〜8.05 (3H, m)、7.80 (1H, d, J = 6.6 Hz)、7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.50 (2H, d, J = 6.0 Hz)、3.96 (3H, s)、3.62 (3H, s)、3.05 (1H, m)、2.68 (3H, s)、2.04〜1.90 (6H, m)、1.67〜1.64 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 197.6、168.2、139.6、137.4、136.8、136.6、130.9、129.5、129.0、128.4、127.5、123.3、120.0、119.9、118.0、112.1、52.0、37.3、33.4、31.1、26.7、26.4。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s)、7.83〜7.73 (4H, m)、7.50 (2H, J = 6.0 Hz)、3.92 (3H, s)、3.59 (3H, s)、3.03 (1H, m)、2.03〜1.90 (6H, m)、1.65 (2H, bs);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.1、139.2、137.4、135.6、131.1、129.4、125.5、125.4、123.4、120.1、119.9、118.1、112.2、51.9、37.3、33.5、31.0、26.4、25.2。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ8.77 (2H, bs)、8.60 (1H, s)、8.16 (1H, s)、7.82〜7.76 (2H, m)、3.96 (3H, s)、3.78 (3H, s)、3.20 (1H, m)、2.08〜1.92 (6H, m)、1.72〜1.69 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.0、147.4、146.6、144.4、143.2、138.0、135.3、129.0、124.2、120.5、120.3、120.0、112.4、52.0、37.3、33.6、31.3、26.5。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ8.81 (1H, d, J = 0.6 Hz)、8.14 (1H, s)、7.83〜7.75 (3H, m)、7.46 (1H, d, J = 5.4 Hz)、7.35 (1H, m)、3.95 (3H, s)、3.74 (3H, s)、2.04 (1H, m)、2.04〜1.91 (6H, m)、1.69〜1.66 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ168.3、151.4、150.0、139.1、137.5、136.3、129.4、126.2、123.4、122.6、120.1、119.7、118.6、112.2、51.9、37.3、33.4、31.1、26.5。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s)、7.80 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.71 (1H, d, J = 6.3 Hz)、7.21 (2H, d, J = 6.6 Hz)、7.00 (2H, d, J = 6.3Hz)、3.92 (3H, s)、3.83 (3H, s)、3.56 (3H, s)、3.07 (1H, m)、2.02〜1.87 (6H, m)、1.65〜1.62 (2H, m);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 168.4、159.8、141.1、136.9、131.9、129.7、124.0、122.6、119.8、119.5、117.0、114.0、112.0、55.3、51.9、37.5、33.4、30.8、26.4。
1つの実施態様においては、本発明は、下記の方式Iに示すような、一般式Iの中間体化合物を製造するための下記の一般的多工程合成方法、並びに該方式において示すここの工程および中間体に関する:
残留物を濾別し、THF (100ml)で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をMeOH (100ml)中に約15分間でスラリー化し、その後、濾別した。ケーキをMeOHのさらなる一部(100ml)で洗浄し、次いで、一定質量まで風乾させた(53.74g、94%、97A%)。
もう1つのフラスコに、THF (30mL)中の臭化インドール(33.6g、0.1ミリモル)溶液を投入した。溶液を-15℃に冷却した後、i-Pr(n-Hex)2MgLiを、-15℃辺りの内部温度を維持しながら、滴下により添加した。反応は、添加後約15分で終了した。
ニート(neat)の2-イソプロポキシ-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40.8mL、0.2モル)を-15℃の上記溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびNH4Cl水溶液で希釈した。有機相を分離し、水洗した。溶媒を除去して、油状生成物を得た。油状物をMeOH (約30mL)で希釈した。溶液を室温でしばらくの間撹拌して固形沈降物を形成させた。固形物を集め、真空下に乾燥させ、鈴木カップリングにおいて直接使用した。
1H NMR (300 HMz, CDCl3) δ 8.07 (1H, s)、7.73 (1H, d, J = 6.6 Hz)、7.68 (1H, d, J = 6.3 Hz)、3.99 (3H, s)、3.96 (3H, s)、3.88 (1H, m)、 2.02〜1.94 (6H, m)、1.78〜1.75 (2H, m)、1.37 (12H, s);
13C NMR (100 HMz, CDCl3) δ 166.1、137.6、130.4、127.2、122.0、118.5、116.7、110.2、81.4、49.7、35.1、31.8、30.2、24.6、22.6。
2'位置にシクロペンチル基以外の成分を有するブロモインドール類は、上述した同じ一般的手順を使用して製造し得る。
Claims (12)
- 一般式(I):
a) 下記のブロモインドール化合物(i):
化合物(i)をトリアルキルマグネシアート試薬と反応させ、次いでホウ酸塩で処理して、
前記一般式iiの化合物を製造する工程;
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式Iの化合物を調製する工程;
(式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、任意に、R21によって置換されており、ここでR21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、任意に、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、任意に1〜4個のハロゲン原子によって置換される(C5-6)シクロアルキルであり;
Xは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halは、BrまたはIであり;
Lは、H、または更に下記の一般式iiiからなっている:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;ここで、Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成されたいかなる複素環は、任意にR50によって置換されており;ここでR50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;ここで前記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;又は、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;ここで前記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、任意に、(C1-4)アルキルによって置換されている)をさらに含む基であり;
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;前記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;かつ
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetは、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)、
を含むことを特徴とする方法。 - R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3が、シクロペンチルであり;
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halが、BrまたはIであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het1、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項1記載の方法。 - R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、下記:
R3が、必要に応じて1〜4個のハロゲン原子で置換した(C5-6)シクロアルキルであり;
Xが、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
Halが、BrまたはIであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項2記載の方法、またはその製薬上許容し得る塩。 - R1が、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2が、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3が、シクロペンチルであり;
Xが、カルボキシメチルであり;
Halが、BrまたはIであり;
Lが、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2が、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1が、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環が、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetが、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義される、請求項1記載の方法。 - 下記の一般式III:
a) 下記のブロモインドール化合物(iv):
b) 工程aの生成物をR2-Halと反応させて、一般式IIIの所望化合物を調製する工程;
(上記各式中、R1は、Hまたは(C1-6)アルキルであり;
R2は、Hetまたは5員または6員を有するアリールであり;Hetまたはアリールは、必要に応じて、R21によって置換されており;R21は、-OH、-CN、-N(RN2)RN1、ハロゲン、 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、Hetおよび-CO-N(RN2)RN1から選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、各々、必要に応じて、1個、2個または3個のハロゲン原子によって置換されており;
R3は、必要に応じて1〜4個のハロゲン原子によって置換された(C5-6)シクロアルキルであり;
Xは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
Halは、BrまたはIであり;
Lは、H、または下記の一般式iii:
R5およびR6の一方は、COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1および(C2-6)アルケニルから選ばれ;Het、(C2-6)アルケニルおよびRN1、またはRN2とRN1間で形成された任意の複素環は、必要に応じてR50によって置換されており;R50は、(C1-6)アルキル、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1およびハロゲンから選ばれた1個、2個または3個の置換基であり;
R5およびR6の他方は、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオおよびN(RN2)RN1から選ばれ;
R8は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキルまたは(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-であり;上記アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル-アルキルは、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
R9およびR10は、各々個々に、(C1-6)アルキルから選ばれるか;或いは、R9およびR10は、一緒に共有結合して、(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル、またはO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-もしくは6-員の複素環を形成し;上記シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環は、必要に応じて、(C1-4)アルキルによって置換されている)
をさらに含む基であり;
RN1は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、-CO-(C1-6)アルキル、-CO-O-(C1-6)アルキルおよびHet1から選ばれ;上記アルキルおよびシクロアルキルの全ては、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
RN2は、Hまたは(C1-6)アルキルであるか;或いは、RN2およびRN1は、一緒に共有結合して、4-、5-、6-もしくは7-員の飽和または不飽和N含有複素環、または8-、9-、10-もしくは11-員のN含有複素二環を形成し、各々がO、NおよびSから選ばれた1〜3個のヘテロ原子をさらに含み;RN2およびRN1によって形成された複素環または複素二環は、必要に応じて、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシおよび(C1-6)アルキルチオから選ばれた1個、2個または3個の置換基によって置換されており;
Hetは、O、NおよびSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る4-、5-、6-もしくは7-員の複素環として;或いはO、NおよびSから選ばれた可能な限りの1〜5個のヘテロ原子を有し、飽和、不飽和または芳香族であり得る8-、9-、10-もしくは11-員の複素二環として定義する)
を含むことを特徴とする方法。 - 前記ジアルコキシルボランが、パラジウム触媒ボリル化法を使用する場合、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、パラジウム触媒ボリル化において使用する請求項1記載の方法。
- 前記ホウ酸塩が、Br-Mg交換法を使用する場合、イソプロポキシ-4,4,5,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランである、一般式Iの化合物の請求項1記載の製造方法。
- 前記リガンドが、Pd触媒ボリル化法によるviのviiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンおよび2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルから選択され、かつPd触媒鈴木カップリング反応によるviiのviiiへの転換においてはトリ(2-フリル)ホスフィンである、請求項1記載の方法。
- 前記パラジウム触媒を、Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/Cおよびカプセル化Pdから選択する、請求項1記載の方法。
- viをviiに転換するPd触媒ボリル化法においては、溶媒がDMEまたはTHFであり、塩基がトリエチルアミンであり;鈴木カップリング法においては、溶媒がDME、THFまたは2-プロパノールであり、塩基がリン酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項1記載の方法。
- 前記ブロモ-マグネシウム交換用の試薬が、G1-3MgLi (式中、Gは、任意のC1-6アルキル基である)のトリアルキルマグネシアートであり、好ましくは、i-Pr(n-Hex)2MgLiまたはi-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLiから選ばれたG1-3MgLiである、請求項1記載の方法。
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