CN101155801A - 2,3-二取代的吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了用于制备2，3－二取代的吲哚化合物如通式I化合物的方法，包括如下步骤：a)将溴吲哚化合物(i)与二烷氧基C1－5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下以制备通式(ii)化合物；或者替代性地将化合物(i)与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理；b)将步骤a的产物与R2－Hal反应，其中R2－Hal如说明书中定义。
Description
相关申请
本申请要求于2005年2月11日提交的美国临时申请60/652,072的优先权，其内容这里引入作为参考。
发明背景
技术领域
本发明涉及一种用于制备用作药物并且尤其是用作治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的药物的2，3-二取代的吲哚的方法。
背景信息
取代的吲哚可以用作药物。用作药物的取代的吲哚的实例包括消炎药吲哚美辛和tropesin，抗组胺药mebhydroline以及血管扩张药长春西汀。用作药物的吲哚化合物的其他实例为例如在US专利申请10/198,384(2002年7月7日提交)以及美国临时申请60/546,213(2004年2月20日提交)中公开的吲哚化合物。
在二取代的吲哚合成中的关键方面之一是在吲哚2，3位置的取代基的偶联，已经使用许多一般的方法来进行偶联。一种例举的方法利用二吡啶基锌中间体以及钯催化剂，如在2004年3月8日提交的美国临时申请60/551,107中所示。该方法这里称为方法A。
另外一种方法使用2-溴-或者氯-苯胺与内炔烃(internal alkynes)的Pd-催化的吲哚化并且记载在2004年3月16日提交的美国临时申请60/553,596中。该方法这里称为方法B。
尽管方法A和B可以用于制备2，3-二取代的吲哚，二种方法都有一些限制。当产物包含如下所示的芳基溴部分的情形下，方法A能够潜在地导致源自期望的产物与亲核试剂即锌试剂的竞争性副反应的聚合产物的形成。
类似地，当内炔烃的取代基包含乙烯基溴、乙烯基碘、芳基溴以及芳基碘，能够与2-卤素-苯胺竞争氧化插入钯催化剂中的时候，方法B效果非常差。
通过钯-催化的硼酰化用于制备芳基硼酸酯1-3的合成路线由Miyaura和Murata开发，利用双(频哪醇合)二硼1-1与芳基卤反应[Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.1995，60，7508]或者二烷氧基氢硼烷1-2与芳基卤或者三氟甲磺酸酯反应[Murata，M.；Oyama，T.；Watanabe，S.，Masuda，Y.J.Org.Chem.2000，65，164]。但是，最佳的反应条件取决于底物的结构，通常变化很大。
因此，本领域需求设计用于制备2，3-二取代的吲哚的新方法。
发明简述
本发明提供了一种用于制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚的方法：
所述的方法包括下述步骤
a)将溴吲哚化合物(i)：
与二烷氧基C1-5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下制备通式(ii)化合物；
或者替代性地，将化合物(i)与三烷基镁锂(trialkyl magnesiate)试剂反应，然后用硼酸酯处理以制备上述通式(ii)化合物；
b)将步骤a的产物与下述化合物反应：
R2-Hal
以提供期望的通式I产物：
其中：
R1、R2和R3、X和Hal如本申请中定义。
本发明还涉及制备通式III化合物的方法：
其中R1-R10如本申请中定义。
本发明还提供了具有作为药物例如HCV抑制剂的活性的化合物以及用作合成HCV抑制剂的中间体，以及用于制备所述化合物中间体的化合物。
发明详述
定义以及术语
这里没有具体地定义的术语应该具有本领域的普通技术人员根据公开以及上下文给出的含义。如用于说明书中，但是，除非有相反的说明，下述术语具有指出的含义并且应该遵守下述惯例。
在如下定义的基团、游离基团或者部分中，在基团的前面常常指定碳原子数目，例如，(C1-8)烷基指具有1～8个碳原子的烷基或者基团以及(C3-7)环烷基指在环中具有3～7个碳原子的环烷基。通常，对于包括两个或者多个亚基团的基团，最后命名的基团是基团的连接点，例如，“环烷基烷基”指式环烷基-烷基-的单价基团，并且苯基烷基指式苯基-烷基-的单价基团。除非另有说明，推定满足术语控制以及常规稳定原子价键的常规定义并且在所有的结构式以及基团中遵循。
这里使用的术语“烷基”，单独使用或者与其他的取代基一起使用，指脂肪族、直链或者支链烷基，取代基包含指定数目的碳原子。
这里使用的术语“烷氧基”，单独使用或者与其他的取代基一起使用，指如上定义的烷基作为取代基通过氧原子连接：烷基-O-。
通常，包含化学结构或者化合物的所有的互变体形式以及异构体形式及其混合物，包括单一几何异构体或者光学异构体或者外消旋体或者异构体的非-外消旋混合物，除非在化合物名称或者结构中标示了具体的立体化学或者异构体形式。
这里使用的术语“可药用盐”包括衍生自可药用碱的那些。合适碱的实例包括胆碱、乙醇胺以及乙二胺。Na+、K+和Ca++盐也包含在本发明的范围之内(还参见Pharmaceutical Salts，Birge，S.M.et al.，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19，这里引入作为参考)。
这里使用的术语“可药用酯”，单独使用或者与另一个取代基一起使用，指式I化合物的酯，其中分子的任何羧基官能团，但是优选地羧基末端，被烷氧基羰基官能团替换：
其中酯的Re部分选自烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、t-丁基、n-丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苄基)；芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选被卤素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基取代。其他合适的前药酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)，这里引入作为参考。当注射到哺乳动物体内的时候，所述的可药用酯通常在体内水解，并转化为式I化合物的酸形式。
关于上述酯，除非另有说明，存在的任何烷基部分有利地包含1～16个碳原子，尤其是1～6个碳原子。在酯中存在的任何芳基部分有利地包含苯基。特别地，酯可为C1-16烷基酯、未被取代的苄基酯或者被至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或者三氟甲基取代的苄基酯。
下述化学物质可以用这些缩写表示：
表I
| 缩写 | 化学名称 |
| NMP | 1-甲基-2-吡咯烷酮 |
| DMC | N，N’-二甲基乙酰胺 |
| PH3P | 三苯基膦 |
| Net3或者Et3N或者TEA | 三乙基胺 |
| TFP | 异丙醇 |
| IPA | 二甲基氨基吡啶 |
| DMAP | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMF | O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| SEH | 2-乙基己酸钠 |
一般合成方法
在下述合成方案中，除非另有说明，在化学式中所有的取代基应该具有在通式(I)中相同的含义。在下述合成方案中使用的反应物可以利用这里记载的方式得到，或者如果没有记载，其自身是商业提供的或者可以从商业提供的原料利用本领域公知的方法制备得到。一些起始物质，例如，可以利用在美国专利申请号60/546,213(2004年2月20日提交)中记载的方法制备得到。
最佳的反应条件以及反应时间可以随着使用的具体的反应物而变。除非另有说明，本领域的普通技术人员很容易选择溶剂、温度、压力以及其他的反应条件。具体的步骤提供在合成实施例部分。具体地，反应进程可以利用高压液相层析(HPLC)进行监控，必要的时候，以及中间体以及产物可以利用硅胶层析和/或通过重结晶进行纯化。
I.溴吲哚的制备
下述方案显示了制备用于本发明方法的溴吲哚起始物质的一般方法。
吲哚衍生物(1)的缩合能够利用环烷酮(2)化合物例如环丙酮或者环己酮在碱的水溶液存在下进行。合适的碱包括氢氧化钠水溶液可以用来制备3-环烯基化合物R3’(3)，后者能够在催化量的钯-碳存在下氢化提供相应的环烷基吲哚衍生物(4)。在X取代基具有活性基团的情形下，活性基团的保护是必需的。例如，如果X是羧酸，则可以进行羧酸基团的甲基化。吲哚环上氮的甲基化也可以在该步骤进行。然后利用溴的乙腈溶液进行吲哚衍生物的溴化以提供2-溴-3-环烷基吲哚产物(6)。
II.用于从溴吲哚制备2，3-二取代的吲哚的一般步骤
溴吲哚衍生物化合物(1)能够转化为二烷基硼酸酯吲哚衍生化合物(2)，利用方法A，利用二烷氧基硼烷在配体例如TFP、钯催化剂以及碱存在下。优选的反应条件如下：1.2当量的频哪醇硼烷、1.5当量的Et3N、催化量的Pd(OAc)2(3mol％)以及三(2-呋喃基)膦(12mol％)在溶剂例如DME或者THF中。反应优选地在70-80℃之间进行。
或者，方法B能够用来得到产物(2)。方法B包括用三烷基镁锂试剂反应然后用硼酸酯处理。该反应的可以接受的条件的范围为：将溴吲哚1用三烷基镁锂处理，例如iso-PrHex2MgLi(在0.5当量和0.7当量之间)温度介于-20℃和0℃之间，然后加入硼酸酯例如2-异丙氧基-4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷在0℃进行反应。然后吲哚衍生物(2)能够与通式R2-Hal的碘或者溴杂环化合物反应以提供期望的通式I的产物。
配体-可以用于本发明方法的配体包括三(2-呋喃基)膦，允许在温和的条件下进行Suzuki型偶联反应。利用三(2-呋喃基)膦也允许使用简单的无机盐水溶液，例如K2CO3或者K3PO4。此外，三(2-呋喃基)膦也能够催化第一步骤方法(硼酰化)，因此允许两步顺序组合成一锅反应。
镁锂试剂-本发明方法的另外一方面涉及利用镁锂试剂进行2-溴吲哚的Br-金属交换。可以使用的镁锂的实例包括G1-3MgLi，其中G为任何C1-6烷基。优选的镁锂为i-Pr(n-Hex)2MgLi或者i-Pr(n-Bu)2MgLi等。在方法B中使用镁锂能够允许在X位置的羧酸官能团存在下在高于-20℃的条件下容易地产生2-吲哚阴离子。
碱-本发明方法的另外一方面涉及利用碱的水溶液。可以用于本发明方法的碱包括K2CO3和K2PO4。
一锅反应-在一些实施方案中，本发明的方法可以以“一锅”方法进行以制备2，3-二取代的吲哚，从2-溴吲哚中间体通过钯-催化的硼酰化以及Suzuki偶联反应。该方法提供了一种制备多种2，3-二取代的吲哚的途径，不需要两次使用昂贵的钯催化剂。三(2-呋喃基)膦能够用作该方法两步的共同配体，(即硼酰化以及Suzuki偶联反应)并且是本发明方法的优选的配体。
通式III化合物的制备
根据通式III的吲哚衍生物如在美国临时申请60/546,213中记载的那些并且尤其是该申请表1中的那些可以根据本发明的进行合成，优选地利用在下述方案1中记载的一般步骤。
方案1
通式III化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如前面定义，优选地通过偶联通式I’的羧酸以及通式II的胺进行制备，如上述方案1所示，利用本领域普通技术人员公知的羧基-活化剂。所述的试剂包括但是不限于TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁基酯等等。或者地，利用标准的试剂通式I’的羧酸可以转化为相应的酰氯，然后与通式II的胺衍生物偶联。在其中R5或者R6包含酯-保护的羧酸部分的情形下，进行皂化反应(利用本领域普通技术人员公知的步骤)以得到为游离羧酸形式的最终抑制剂产物。
通式I’的中间体羧酸可以利用在WO03/010141中记载的步骤，或者利用在下面记载的实施例步骤进行制备。式II的中间体胺可以利用在如下的方案2和3中列出的一般步骤进行制备。
方案2
方案1可以从相应的通式IV’的二胺前体进行制备，通过偶联适当的α，α-二取代的氨基酸氯化物盐酸盐。适当的α，α-二取代的氨基酸氯化物盐酸盐源自相应的α，α-二取代的氨基酸的制备可以利用在WO03/007945或者WO03/010141中记载的步骤，或者利用由E.S.Uffelman等(Org.Lett.1999，1，1157)记载的步骤或者其改进进行制备。然后环化在偶联反应中形成的酰胺中间体以提供通式II的胺中间体。
方案3
或者，方案1中的通式II胺中间体可以从相应的通式IV的二胺前体制备得到，通过将如方案3中例示的适当的Boc-保护的α，α-二取代的氨基酸，利用本领域的普通技术人员公知的偶联试剂，例如TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁酯等等。适当的Boc-保护的α，α-二取代的氨基酸可以从游离的α，α-二取代的氨基酸制备得到，利用本领域普通技术人员公知的标准条件，例如在叔胺例如三乙基胺等等存在下与Boc2O反应。在偶联反应中形成的酰胺中间体然后在酸例如乙酸或者氢氯酸存在下加热环化。利用本领域的普通技术人员公知的标准试剂进行Boc的脱保护以提供方案1中的通式II胺中间体。合适的试剂包括但是不限于三氟乙酸、HCl的二烷溶液等等。
在方案2和3中的通式IV的二胺前体的制备优选地利用在实施例列出的步骤进行，包括这些步骤的任何改进，和/或利用本领域普通技术人员公知的其他的合成方法。
方案1中的通式II的胺中间体，其中R5和R6中之一为-CH＝C(R50)-COOR，其中R50选自(C1-6)烷基和卤素并且其中R为，例如，甲基或者乙基，可以从相应的通式III的胺中间体，或者其合适地保护的衍生物制备得到，其中R5和R6中之一为-COOR，其中R为，例如，甲基或者乙基，利用下述方案4中的步骤。尽管方案4具体地例示了其中R5为-CH＝C(R50)-COOR的通式II胺中间体的制备，本领域的普通技术人员应该理解的是当R6是-COOR的时候，例示的步骤或者其改进，将得到产物其中R6为-CH＝C(R50)-COOR。此外，本领域的普通技术人员应该理解到方案4的步骤，或者改进，也可以用于当将上述方案2和3中的通式IV’的二胺前体，或者其合适地保护的衍生物，或者用于其制备的合适的中间体，其中R5和R6中之一为-COOR，转化为通式IV’的二胺前体，或者其合适地保护的衍生物，或者用于其制备的合适的中间体，其中R5和R6中之一为-CH＝C(R50)-COOR，其中R50和R如前面定义。
方案4
上述方案4中的合适地保护的通式IIIa’的胺中间体可以转化为通式IIIb’的醇中间体，利用合适的还原剂例如DIBAL-H等处理。合适的保护基(PG)包括但是不限于氨基甲酸酯保护基，例如Boc(叔丁氧基羰基)等等。从上述方案1中的通式II的胺中间体制备通式IIIa的保护的胺中间体可以利用本领域的普通技术人员公知的标准步骤进行。
醇中间体IIIb’可以转化为醛中间体IIIc’，利用本领域普通技术人员公知的氧化剂，例如1，1，1-三(乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(已知也为Dess-Martin periodinane)等等。
醛中间体IIIc’可以转化为通式IIId’的胺中间体，利用本领域的普通技术人员公知的标准的Horner-Emmons步骤或者相关的步骤例如Wittig步骤等等，然后利用公知的标准步骤脱保护PG基团。在PG基团是Boc的情形下，所述的步骤包括但是不限于利用酸性条件进行处理，例如三氟乙酸，溶解在二烷中的HCl等等。
这里公开的化合物的可药用盐包括那些衍生自药用无机以及有机酸以及碱的化合物。合适酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸以及苯磺酸。其他的酸，例如草酸，尽管它们自身不是药学上可接受的，可以用于制备用于得到化合物以及其可药用盐的中间体的盐。衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵以及N-(C1-C4烷基)4+盐。
发明的实施方案
本发明的第一实施方案提供了一种制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚或者其可药用盐的方法：
所述的方法包括下述步骤
a)将溴吲哚化合物(i)：
与二烷氧基C1-5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下反应以制备通式ii化合物；
或者，替代性地将化合物(i)与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理以制备上述通式ii化合物；
b)将步骤a的产物与：
R2-Hal
反应以提供通式I化合物；
其中：
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为(C5-6)环烷基，任选被1～4个卤原子取代；
X为：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het1、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、
-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)
烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；以及
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
本发明的第二实施方案提供了一种制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为环戊基；
X为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Hal为I或者Br；
L为H或者还通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基以及RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、
-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；以及
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
本发明的第三实施方案提供了一种制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚或者其可药用盐的方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2选自
R3为(C5-6)环烷基，任选被1～4个卤原子取代；
X为：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；
本发明的另外一个实施方案提供权利要求1的方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为环戊基；
X为羧基甲基；
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)
烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
本发明另外一个实施方案提供了一种用于制备通式III化合物或者其可药用盐的方法：
所述的方法包括下述步骤：
a)将溴吲哚化合物(iv)：
与二烷氧基硼烷在配体和钯催化剂以及碱存在下反应以得到通式(v)化合物；
b)将步骤a的产物与下式化合物反应：
R2-Hal
以提供期望的通式III产物
其中：
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基和任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为(C5-6)环烷基，任选被1～4个卤原子取代；
X为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、
-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)
烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
本发明另外一个实施方案提供了一种钯-催化的硼酰化方法，其中二烷氧基硼烷为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
本发明另外一个实施方案提供了一种用于制备通式I化合物的方法，其中用于Br-Mg交换方法的硼酸酯为异丙氧基-4，4，5，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
本发明另外一个实施方案提供了一种用于制备通式I化合物的方法，其中步骤(a)包括将式(vi)的溴吲哚化合物：
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(vi)
与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷反应以提供(vii)的步骤
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(vii)
b)将步骤a的产物与下述化合物反应：
以提供：
X＝Cl，Br
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(viii)
c)利用NaOH进行水解以提供(ix)：
在本发明的另外一个实施方案中，所述的配体选自三(2-呋喃基)膦和2-(二环己基膦基)联苯用于利用Pd-催化的硼酰化方法将vi转化为vii；以及三(2-呋喃基)膦用于利用Pd-催化的Suzuki偶联方法将vii转化为viii。
在本发明的另外一个实施方案中，钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3.CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/C以及包封的Pd(encapsulated Pd)。
在本发明的另外一个实施方案中，对于将vi转化为vii的Pd-催化的硼酰化方法，所述的溶剂为DME或者THF并且碱为三乙胺；对于Suzuki偶联反应，所述的溶剂为DME、THF或者2-丙醇并且所述的碱为磷酸钾或者碳酸钾。
在本发明的另外一个实施方案中，用于溴-镁交换的试剂为三烷基镁锂，且三烷基镁锂为G1-3MgLi，其中G为任何C1-6烷基，并且优选地G1-3MgLi选自i-Pr(n-Hex)2MgLi或者i-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLi。
这里引用的所有的文献，包括公开的期刊文章或者摘要或者相应的美国或者外国申请、授权的或者美国或者外国的专利或者任何其他的参考文献，这里都以整体引入作为参考，包括引用文献中的任何图表、附图以及文字。
合成实施例
显示在表1中的化合物根据下述实施例进行制备：
表2
实施例1：一锅硼酰化/Suzuki偶联方法
向2-溴吲哚(1)(13.45g，40.0mmol)在干燥的DME(100mL)中的溶液中加入Et3N(13.4mL，96.0mmol)、三-(2-呋喃基)膦(2)(1.11g，4.8mmol，0.12eq)和Pd(OAc)2(269.4mg，1.2mmol，0.03eq)。将混合物利用N2脱气并且在室温下滴加频哪醇硼烷(14.12mL，94.40mmol，2.36eq)至混合物中。将得到的混合物加热至70℃并且在同样的温度下搅拌16小时，反应完成。将得到的反应混合物直接用于后续的偶联反应。
向从如上描述的硼酰化得到的频哪醇硼酸酯(pinacol borobate)(3)的反应混合物(20.0mmol在71.4mL的DME溶液)中，依次装入H2O(11mL，15％的DME体积)、K3PO4·H2O(25.0g，108.56mmol，5.4当量)和4(6.5g，22.82mmol，1.1当量)。将反应混合物温热至80℃并且在同样的温度下搅拌约7小时，利用HPLC监测反应完成。将反应混合物冷却至室温并且用100mL的10％NaCl的水溶液终止。将混合物然后利用EtOAc萃取(2×120mL)，并将合并的有机层在Na2SO4上干燥并且旋转蒸发。将粗制的固体在20mL的冷丙酮中形成淤浆并且然后滤出。将固体进一步用2部分的冷丙酮洗涤(2×10ml)提供6.23g的产物5，为淡黄+-色的固体(75％产率，97.9A％纯度)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.94(2H，s)，8.15(1H，s)，7.81-7.75(2H，m)，3.96(3H，s)，3.90(3H，s)，3.73(1H，m)，2.20-1.95(6H，m)，1.74-1.71(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.1，158.8，157.7，138.2，135.6，129.2，124.6，123.4，121.0，119.8，118.2，112.6，52.0，36.8，33.3，31.9，26.7.
实施例2：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(pinacol borobate)(383.0mg，1.0mmol)、2-碘噻吩(231.0mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。30分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。在HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约3.2∶92.7∶4.1。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.31g，91％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.78(1H，d，J＝6.3Hz)，7.71(1H，d，J＝6.3Hz)，7.49(1H，d，J＝3.9Hz)，7.18-7.10(1H，m)，7.09(1H，d，J＝0.9Hz)，3.94(3H，s)，3.64(3H，s)，3.21(1H，m)，2.01-1.88(6H，m)，1.68-1.65(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.2，137.2，133.1，132.0，129.8，129.2，127.9，127.3，123.4，120.0，119.9，119.8，112.1，52.0，37.5，33.5，30.8，26.5.
实施例3：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、1-氟-4-碘苯(244.2mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。90分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约10.7∶87.3∶2.0。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.28g，80％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.11(1H.s)，7.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.70(1H，d，J＝6.3Hz)7.34-7.31(2H，m)，7.20-7.14(2H，m)，3.98(3H，s)，3.55(3H，s)，3.02(1H，m)，2.02-1.89(6H，m)，1.26(2H，bs)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.3，139.9，137.0，132.5，132.5，129.6，123.0，112.0，119.7，117.4，115.7，115.5，112.0，51.9，37.4，33.5，30.8，26.4.
实施例4：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、2-氯-5-碘吡啶(263.4mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。30分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比例为约8.0∶90.2∶1.8。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.32g，86％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.45(1H，d，J＝1.8Hz)，8.12(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，3.96(3H，s)，3.62(3H，s)，2.98(1H，m)，2.05-1.89(6H，m)，1.69-1.66(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.1，151.6，151.0，140.5，137.5，135.5，129.2，126.8，124.2，123.7，120.2，120.0，119.1，112.1，52.0，37.3，33.5，31.0，26.4.
实施例5：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、溴苯(172.7mg，116μL，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。120分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约13.2∶80.0∶6.8。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.25g，76％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.79(1H，d，J＝6.3Hz)，7.72(1H，d，J＝6.3Hz)，7.52-7.37(5H，m)，3.95(3H，s)，3.60(3H，s)，3.07(1H，m)，2.04-1.88(6H，m)，1.66-1.63(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.3，141.1，137.0，131.9，130.7，129.6，128.4，122.8.119.8，119.6，117.2，112.0，51.9，37.3，33.4，30.9，26.4.
实施例6：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、碘苯(204.0mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。60分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约3.6∶95.5∶0.9。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.30g，91％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.79(1H，d，J＝6.3Hz)，7.72(1H，d，J＝6.3Hz)，7.52-7.37(5H，m)，3.95(3H，s)，3.60(3H，s)，3.07(1H，m)，2.04-1.88(6H，m)，1.66-1.63(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.3，141.1，137.0，131.9，130.7，129.6，128.4，122.8.119.8，119.6，117.2，112.0，51.9，37.3，33.4，30.9，26.4.
实施例7：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、4-碘苯乙酮(270.7mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。30分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝，HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约9.1∶90.3∶1.6。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.31g，83％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.12-8.05(3H，m)，7.80(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(1H，d，J＝6.3Hz)，7.50(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，3.62(3H，s)，3.05(1H，m)，2.68(3H，s)，2.04-1.90(6H，m)，1.67-1.64(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ197.6，168.2，139.6，137.4，136.8，136.6，130.9，129.5，129.0，128.4，127.5，123.3，120.0，119.9，118.0，112.1，52.0，37.3，33.4，31.1，26.7，26.4.
实施例8：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、4-碘三氟甲基苯(299.2mg，1.1mmol)，Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。30分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约7.5∶89.9∶2.6。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.33g.83％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.83-7.73(4H，m)，7.50(2H，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，3.59(3H，s)，3.03(1H，m)，2.03-1.90(6H，m)，1.65(2H，bs)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.1，139.2，137.4，135.6，131.1，129.4，125.5，125.4，123.4，120.1，119.9，118.1，112.2，51.9，37.3，33.5，31.0，26.4，25.2.
实施例9：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、碘代吡唑(226.6mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。45分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约3.3∶85.3∶11.4。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.27g，81％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.77(2H，bs)，8.60(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82-7.76(2H，m)，3.96(3H，s)，3.78(3H，s)，3.20(1H，m)，2.08-1.92(6H，m)，1.72-1.69(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.0，147.4，146.6，144.4，143.2，138.0，135.3，129.0，124.2，120.5，120.3，120.0，112.4，52.0，37.3，33.6，31.3，26.5.
实施例10：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(383.0mg，1.0mmol)、2-碘吡啶(226.6mg，1.1mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.05mmol)、TFP(46.4mg，0.2mmol)、K2CO3(690.0mg，5mmol)、水(3mL)和DME(2mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。60分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约23.5∶74.2∶2.3。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(10mL)，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.23g，68％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.81(1H，d，J＝0.6Hz)，8.14(1H，s)，7.83-7.75(3H，m)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.35(1H，m)，3.95(3H，s)，3.74(3H，s)，2.04(1H，m)，2.04-1.91(6H，m)，1.69-1.66(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.3，151.4，150.0，139.1，137.5，136.3，129.4，126.2，123.4，122.6，120.1，119.7，118.6，112.2，51.9，37.3，33.4，31.1，26.5.
实施例11：
向烧瓶中装入频哪醇硼酸酯(766.0mg，2.0mmol)、2-碘茴香醚(514.9mg，2.2mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg，0.1mmol)、TFP(92.9mg，0.4mmol)、K2CO3(1380mg，10mmol)、水(6mL)和DME(4mL)。3次真空/氩气循环之后，将得到的混合物加热至80℃。30分钟之后，HPLC表明所有的硼酸酯消逝。HPLC分析结果表明C-H、偶联产物和二聚体的面积比为约4.6∶94.5∶0.9。将反应混合物冷却至室温之后，加入EtOAc(5mL)。分离水层并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将粗制产物经硅胶层析纯化提供吲哚(0.64g，88％)。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.71(1H，d，J＝6.3Hz)，7.21(2H，d，J＝6.6Hz)，7.00(2H，d，J＝6.3Hz)，3.92(3H，s)，3.83(3H，s)，3.56(3H，s)，3.07(1H，m)，2.02-1.87(6H，m)，1.65-1.62(2H，m)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ168.4，159.8，141.1，136.9，131.9，129.7，124.0，122.6，119.8，119.5，117.0，114.0，112.0，55.3，51.9，37.5，33.4，30.8，26.4.
实施例12：溴吲哚的制备
在一个实施方案中，本发明涉及用于制备通式I化合物的中间体下述一般的多步骤合成方法，如下述方案I所示，以及其中公开的单独的步骤以及中间体：
吲哚羧酸与环戊酮在氢氧化钠水溶液存在下的缩合得到3-环戊烯基吲哚羧酸，后者在催化量的钯碳存在下氢化提供相应的环戊基羧酸，总产率80％。利用碳酸甲基酯在NMP中在130℃反应对羧酸以及氮的二重甲基化提供N-甲基吲哚羧酸甲基酯，产率90％。利用溴在乙腈中对吲哚羧酸酯溴化提供2-溴-3-环戊基吲哚羧酸酯，产率90％。
实施例13：通过Pd催化的硼酰化的硼酸酯3的制备
烤箱干燥的三颈1L圆底烧瓶装配有冷凝管、温度控制器以及滴液漏斗，其中装有溴(50g，148.7mmol)、干燥的THF(500ml)、Et3N(49.6ml，357mmol)、2-二环己基膦基联苯(2.08g，6mmol)和Pd(OAc)2(0.33g，1.5mmol)。将频哪醇硼烷(32.4ml，223mmol)加入到滴液漏斗中并将体系排空5-10分钟并用N2反充。然后将频哪醇硼烷滴加到反应混合物中并且当加入完成后(约30-45分钟)，将混合物加热至60℃直至反应完成(HPLC监测)。
滤除残留物并用THF(100ml)洗涤并将滤液蒸发至干。将粗制产物在MeOH(200ml)中形成淤浆约15分钟并且然后滤出。将滤饼用另一部分MeOH(100ml)洗涤并且然后空气干燥至恒重(53.74g，94％，97A％)。
实施例14：利用镁锂试剂通过Br-Mg交换制备硼酸酯3
在0℃，向i-PrMgCl(9.75mL，19.5mmol，2M的THF溶液)的22.5mLTHF溶液中加入n-HexLi(16.96mL，39mmol，2.3M的己烷溶液)。将得到的混合物搅拌10分钟。i-Pr(n-Hex)2MgLi溶液的浓度为0.4M的THF溶液。
向另外一个烧瓶中装入溴吲哚(33.6g，0.1mol)的THF溶液(30mL)。将溶液冷却至-15℃后，保持内温在约-15℃的条件下滴加i-Pr(n-Hex)2MgLi。加入后反应在约15分钟之内完成。
在-15℃将纯2-异丙氧基-4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(40.8mL，0.2mol)加入到上述溶液中。将混合物温热至室温。在室温搅拌30分钟之后，将反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液稀释。分离出有机层并用水洗涤。去除溶剂得到油状产物。将油状产物利用MeOH(约30mL)稀释。将溶液在室温搅拌一会以形成固体沉淀。收集固体，真空干燥并直接用于Suzuki偶联。
1H NMR(300HMz，CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，7.68(1H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)，3.96(3H，s)，3.88(1H，m)，2.02-1.94(6H，m)，1.78-1.75(2H，m)，1.37(12H，s)；
13C NMR(100HMz，CDCl3)δ166.1，137.6，130.4，127.2，122.0，118.5，116.7，110.2，81.4，49.7，35.1，31.8，30.2，24.6，22.6.
在2’位具有非环戊基成分的溴吲哚能够利用上述描述的相同的一般步骤进行制备。
Claims (12)
1.一种制备通式(I)的2，3-二取代的吲哚或者其可药用盐的方法：
所述的方法包括下述步骤
a)将溴吲哚化合物(i)：
与二烷氧基C1-5硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下反应以制备通式ii化合物；
或者，替代性地将化合物(i)与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理以制备上述通式ii化合物；
b)将步骤a的产物与：
R2-Hal
反应以提供通式I化合物；
其中：
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为(C5-6)环烷基，任选被1～4个卤原子取代；
X为：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Hal为Br或者I
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het1、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、
-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；以及
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
2.权利要求1的方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为环戊基；
X为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Hal为I或者Br；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基以及RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、
-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自
卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；以及
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
3.权利要求2的方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2选自
R3为(C5-6)环烷基、任选被1～4个卤原子取代；
X为：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、
(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；
或者其可药用盐。
4.权利要求1的方法，其中
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基以及任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为环戊基；
X为羧基甲基；
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
5.权利要求1的用于制备通式III化合物或者其可药用盐的方法：
所述的方法包括下述步骤：
a)将溴吲哚化合物(iv)：
与二烷氧基硼烷在配体和钯催化剂以及碱存在下反应以得到通式(v)化合物；
b)将步骤a的产物与下式化合物反应：
R2-Hal
以提供期望的通式III产物
其中：
R1为H或者(C1-6)烷基；
R2为Het；或者5或6元芳基和任选被R21取代的Het或者芳基；
其中R21为1、2或者3个选自-OH、-CN、-N(RN2)RN1、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、Het和-CO-N(RN2)RN1的取代基；
其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被1、2或者3个卤原子取代；
R3为(C5-6)环烷基、任选被1～4个卤原子取代；
X为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、
Hal为Br或者I；
L为H或者通式iii的基团：
其中
R4和R7各自独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和卤素；
R5和R6中之一选自COOH、-CO-N(RN2)RN1、Het1和(C2-6)链烯基，其中Het、(C2-6)链烯基和RN1或者在RN2和RN1之间形成的任何杂环任选被R50取代；
其中R50为1、2或者3个选自(C1-6)烷基、-COOH、-N(RN2)RN1、-CO-N(RN2)RN1和卤素的取代基；
并且R5和R6中的另一个选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基和N(RN2)RN1；
R8为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或者(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中所述的烷基、环烷基和环烷基-烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
R9和R10各自独立地选自(C1-6)烷基；或者R9和R10共价连接在一起以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或者具有1～3个选自O、N和S杂原子的4-、5-或者6-元杂环；其中所述的环烷基、环烯基或者杂环任选被(C1-4)烷基取代；
RN1选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、-CO-(C1-6)烷基、-CO-O-(C1-6)烷基和Het1；
其中所有的所述的烷基和环烷基任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；和
RN2为H或者(C1-6)烷基，或者
RN2和RN1可共价连接在一起形成4-、5-、6-或者7-元饱和的或者不饱和的含氮杂环或者8-、9-、10-或者11-元含氮杂二环，各基团另外地具有1～3个选自O、N和S的杂原子；
其中由RN2和RN1形成的杂环或者杂二环任选被1、2或者3个选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基和(C1-6)烷硫基的取代基取代；
其中Het定义为具有1～4个选自O、N和S杂原子的4-、5-、6-或者7-元杂环，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的；或者8-、9-、10-或者11-元杂二环，可能的时候具有1～5个选自O、N和S的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或者芳香的。
6.权利要求1的用于钯-催化的硼酰化的方法，其中当利用钯-催化的硼酰化方法的时候，所述的二烷氧基硼烷为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
7.权利要求1的用于制备通式I化合物的方法，其中当利用Br-Mg交换方法的时候，所述的硼酸酯为异丙氧基-4，4，5，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。
8.权利要求1用于制备通式I化合物的方法，其中步骤(a)包括将式(vi)的溴吲哚化合物：
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(vi)
与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷反应以提供(vii)的步骤
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(vii)
b)将步骤a的产物与下述化合物反应：
以提供：
或者
X＝Cl，Br
R＝H、烷基、芳基、Na、Li、K、Mg
(viii)
c)利用NaOH进行水解以提供(ix)：
9.权利要求1的方法，其中利用Pd-催化的硼酰化方法用于将vi转化为vii的时候，所述的配体选自三(2-呋喃基)膦和2-(二环己基膦基)联苯；利用Pd-催化的Suzuki偶联方法将vii转化为viii的时候，所述的配体为三(2-呋喃基)膦。
10.权利要求1的方法，其中钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3.CHCl3、[Pd(ally)Cl]2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd/C以及包封的Pd。
11.权利要求1的方法，其中对于将vi转化为vii的Pd-催化的硼酰化方法，所述的溶剂为DME或者THF并且碱为三乙胺；对于Suzuki偶联反应，所述的溶剂为DME、THF或者2-丙醇并且所述的碱为磷酸钾或者碳酸钾。
12.权利要求1的方法，其中用于溴-镁交换的试剂为三烷基镁锂，且三烷基镁锂为G1-3MgLi，其中G为任何C1-6烷基，并且优选地G1-3MgLi选自i-Pr(n-Hex)2MgLi或者i-Pr(n-Bu)2MgLi、n-Bu3MgLi。
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