KR20140022796A - 2,3-이치환된 인돌의 제조방법 - Google Patents

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KR20140022796A
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 C1 -5 보란과 반응시키거나, 대안적으로 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 트리알킬 마그네시에이트 시약으로 처리하고, 이어서 붕산염으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계(a), 단계(a)의 생성물을 명세서 내에서 정의한 바와 같은 R2-Hal과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌의 제조방법에 관한 것이다.

Description

2,3-이치환된 인돌의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 2,3-DISUBSTITUTED INDOLES}
본 출원은 미국 가특허출원 제60/652,072호(2005. 2. 11)의 우선권에 의한 것이며, 이의 내용은 본원에 첨부되어 있다.
배경기술
본 발명은 약제, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료용 약제로서 유용한 2,3-이치환된 인돌의 제조방법에 관한 것이다.
배경정보
치환된 인돌은 약제로 유용하다. 약제로 사용되는 치환된 인돌의 예로는, 소염제(인도메타신 및 트로페신), 항히스타민제(메브히드롤린) 및 혈관확장제(빈포세틴)가 있다. 약제로 사용되는 인돌 화합물의 다른 예로는, 미국 특허출원 제10/198,384호(2002. 7. 7) 및 미국 가특허출원 제60/546,213호(2004. 2. 20)에 기재된 인돌 화합물이 있다.
이치환된 인돌의 합성에 있어서의 핵심 양태 중 하나는 인돌의 2, 3 위치에서 치환기를 커플링하는 것이며 다수의 일반적인 방법이 커플링을 수행하는 데 사용된다. 디피리딜 아연 중간체 및 팔라듐 촉매를 사용하는 하나의 방법이 미국 가특허출원 제60/551,107호(2004. 3. 8)에 예시되어 있다. 상기 공정은 본원에서 반응식 a로 나타낸다.
[반응식 a]
Figure pat00001
2-브로모-아닐린 또는 클로로-아닐린을 내부 알킨으로 Pd-촉매 하에 인돌화하는 또 다른 방법이 미국 가특허출원 제60/553,596호(2004. 3. 16)에 기재되어 있다. 상기 공정은 본원에서 반응식 b로 나타낸다.
[반응식 b]
Figure pat00002
비록 반응식 a 및 반응식 b가 2,3-이치환된 인돌의 제조시 모두 사용될 수 있지만, 이들 공정은 몇몇 한계를 지닌다. 하기한 경우와 같이, 생성물이 브롬화 아릴 잔기를 함유하는 경우, 반응식 a는 잠재적으로 목적하는 생성물과 친핵체 즉, 아연 시약의 경쟁적 부반응의 중합 생성물을 생성한다.
Figure pat00003
유사하게, 내부 알킨의 치환체가 브롬화 비닐, 요오드화 비닐, 브롬화 아릴 및 요오드화 아릴의 잔기를 함유하는 경우, 팔라듐 촉매로의 산화성 혼입을 위한 2-할로겐-아닐린과 경쟁할 수 있어, 반응식 b는 불충분한 효율성을 지닌다.
Figure pat00004
팔라듐-촉매된 보릴화를 통한 아릴보론산 에스테르 1-3의 제조를 위한 합성 경로는 미야우라 및 무라타에 의해 비스(피나콜라토)디보론 1-1과 아릴 할라이드의 반응[Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J Org. Chem. 1995, 60, 7508], 또는 디알콕시하이드로보란 1-2와 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 반응[Murata, M.; Oyama, T.; Watanabe, S., Masuda, Y. J Org. Chem. 2000, 65, 164]에 의해 발전되어 왔다. 또한, 최적의 반응 조건은 기질의 구조에 따라 종종 현격하게 다양화된다.
Figure pat00005
따라서, 당업계에서는 2,3-이치환된 인돌의 신규한 제조방법이 개발될 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 C1 -5 보란과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나, 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 트리알킬 마그네시에이트 시약으로 처리하고, 이어서 붕산염으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계(a) 및 단계(a)로부터 생성된 화학식 2의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00006
[화학식 1]
Figure pat00007
[화학식 2]
Figure pat00008
위의 화학식 I, 1 및 2에서,
R1, R2, R3, X 및 Hal은 후술하는 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
[화학식 III ]
Figure pat00009
위의 화학식 III에서,
R1 내지 R10은 후술하는 바와 같다.
본 발명은 또한 HCV 억제제와 같은 약제로서 활성이고 상기한 화합물의 중간체의 생성시 HCV 억제제의 합성에서 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의 및 용어
용어는 본원에서만 정의되는 것이 아니라 요약서 및 명세서에서 당업자에게 주어지는 것이다. 명세서에서 사용되는 바대로, 또는 반대로 특정되지 않더라도 다음의 용어들은 정의된 의미를 지니며 다음의 협약이 첨가되었다.
후술되는 그룹, 라디칼 또는 잔기 내에서, 탄소수는 종종 그룹에 앞서 명기되는데, 예를 들면, (C1 -8)알킬은 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미하며 (C3 -7)사이클로알킬은 환 내에 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹을 지닌 것을 의미한다. 통상적으로는, 2개 이상의 서브 그룹을 포함하는 그룹에서 마지막으로 명명된 그룹은 라디칼 결합 위치인데, 예를 들면 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-의 1가 라디칼을 의미하고 페닐알킬은 페닐-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 하기에서 달리 정의되지 않는 한, 용어의 통상적인 정의 및 통상적인 안정한 원자가가 모든 화학식 및 그룹에 해당하는 것으로 가정한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 독자적으로 또는 다른 치환체와 함께, 특정 탄소수의 비환식, 직쇄 또는 분지된 쇄 알킬 치환기를 의미한다.
본원에서 독자적으로 또는 다른 치환체와 혼합되어 사용되는 "알콕시"는 산소 원자를 통해 치환체로서 연결된 상기에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다: 알킬-O-.
각각 기하 이성체, 광학 이성체, 이성체의 라세미체성 혼합물 또는 비-라세미체성 혼합물인지 여부와 상관없이, 일반적으로, 화학적 구조 또는 화합물의 모든 토오토머 형태, 이성체 형태 및 혼합물은 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물명 또는 구조에 특별히 나타나도록 의도되었다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 염기의 예로는, 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민을 포함한다. Na+, K+ 및 Ca++ 염 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다[참고: Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. ScL, (1977), 66, 1-19].
본원에서 독자적으로 또는 다른 치환체와 혼합되어 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 분자의 모든 카복시기, 바람직하게는 카복시 말단이, 알콕시카보닐기로 대체된 화학식 5의 화합물의 에스테르를 의미한다.
[화학식 5]
Figure pat00010
위의 화학식 5에서,
에스테르의 Re 잔기는 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 알콕시아실(예: 아세톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 임의로 할로겐, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환된 아릴(예: 페닐)로부터 선택된다.
다른 적합한 프로드러그 에스테르는 본원에 첨부한 문헌[참고: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier(1985)]에서 찾을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에 주사되는 경우 종종 생체 내에서 가수분해되고 화학식 5의 화합물의 산 형태로 변환된다. 상기한 에스테르에 대하여는 달리 언급하지 않는 한 존재하는 모든 알킬 잔기는 유리하게 1 내지 16개, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 에스테르 내에 존재하는 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히 에스테르는 C1 -16 알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는 하나 이상의 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
다음의 화합물은 이들 약어로 나타낸다:
약어 화학명
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
DMC N,N'-디메틸 아세트아미드
PH3P 트리페닐 포스핀
Net3, Et3N 또는 TEA 트리에틸 아민
TFP 이소프로필 알코올
IPA 디메틸아미노피리딘
DMAP N,N'-디메틸포름아미드
DMF O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
MTBE 메틸 3급 부틸 에테르
SEH 나트륨 2-에틸헥사노에이트
일반적인 합성방법
하기한 합성 반응식에서, 달리 언급하지 않는 한 화학식 내의 모든 치환체 그룹은 화학식 1에서와 동일한 의미를 지닌다. 하기한 반응식에서 사용되는 반응물은 본원에 기재된 바에 의해 수득되거나 본원에 기재되어 있지 않은 경우, 시판되거나 당업계에서 공지된 방법으로 시판되는 물질에 의해 제조할 수 있을 것이다. 이러한 출발 물질은, 예를 들면 미국 특허출원 제60/546,213호(2004. 2. 20)에 기재되어 있는 방법에 의해 수득할 수 있다.
최적의 반응조건 및 반응시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 다양할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 공정이 합성 실시예 부분에서 제공된다. 통상적으로는, 필요하다면, 반응 공정은 고압 액체 크로마토그래피[High Pressure Liquid Chromatography(HPLC)]에 의해 모니터링될 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카 겔에서의 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
I. 브로모인돌의 제조방법
다음 반응식은 본 발명 공정의 출발 물질인 브로모인돌의 일반적인 제조방법을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pat00011
인돌 유도체(1)의 축합반응은 수성 염기의 존재하에 사이클로프로파논 또는 사이클로헥사논과 같은 사이클로알킬아논 화합물(2)과 함께 수행될 수 있다. 수성 수산화나트륨을 포함하는 적합한 염기는, 상응하는 사이클로알킬 인돌 유도체(4)를 제공하기 위해 탄소에 촉매량의 팔라듐의 존재하에 수산화될 수 있는 3-사이클로알케닐 화합물 R3'(3)을 제조하는데 사용될 수 있다. X 치환체가 활성 종을 함유하는 경우, 활성 종의 보호가 요구될 수 있다. 예를 들면, X가 카복실산 그룹이라면, 카복실산 그룹의 메틸화가 이루어질 수 있다. 이 과정에서 인돌 환에서의 질소의 메틸화 역시 이루어질 수 있다. 그 후, 아세토니트릴 내에서 브롬과 함께 인돌 유도체의 브롬화반응이 2-브로모-3-사이클로알킬 인돌 생성물(6)을 생성하기 위해 이루어진다.
II . 브로모인돌로부터 2,3- 이치환된 인돌을 생성하는 일반적 공정
[반응식 2]
Figure pat00012
브로모인돌 유도체 화합물(1)은 TFP, 팔라듐 촉매 및 염기와 같은 리간드의 존재하에 디알콕시보란을 사용하는 방법 A를 사용하여 디알킬보로네이트 인돌 유도체 화합물(2)로 변환될 수 있다. 바람직한 반응조건은 DME 또는 THF와 같은 용매 내에서 피나콜보란 1.2 당량, Et3N 1.5 당량, 촉매량의 Pd(OAc)2(3mol%) 및 트리(2-푸릴)포스핀(12mol%)이다. 반응은 70 내지 80℃에서 수행된다.
대안적으로는, 생성물(2)를 수득하기 위하여 방법 B를 사용할 수 있다. 방법 B는 트리알킬마그네시에이트 시약을 반응시킨 후, 보레이트로 처리함을 포함한다. 본 반응에 대해 허용되는 조건 범위는, 브로모인돌 1을 -20 내지 0℃의 온도에서 이소-PrHex2MgLi(0.5 내지 0.7 당량)와 같은 트리알킬마그네시에이트로 처리하고, 0℃에서 2-이소프로폭시-4,4,5,5,-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란과 같은 붕산염을 계속적으로 첨가한다. 인돌 유도체(2)는 화학식 R2-Hal의 요오도 또는 브로모 헤테로사이클릭 화합물과 반응하여 화학식 5의 목적하는 생성물을 제공할 수 있다.
리간드 - 본 발명 공정에 사용될 수 있는 리간드로는, 완만한 조건하에서 수행되는 스즈키형 커플링 반응을 허용하는 트리(2-푸릴)포스핀을 포함한다. 트리(2-푸릴)포스핀의 사용은 K2CO3 또는 K3PO4 와 같은 단순한 수성 무기염 또한 허용한다. 또한, 트리(2-푸릴)포스핀은 제 1단계 공정(보릴화) 뿐만 아니라, 하나의 반응기에서 일련의 2단계 조합공정의 수행을 허용한다.
마그네시에이트 - 본 발명의 공정의 다른 양태는 마그네시에이트를 사용하는 2-브로모인돌의 Br-금속 교환의 용도에 관한 것이다. 사용 가능한 마그네시에이트의 예로는, G1 -3 MgLi을 포함하며, 여기서 G는 모든 C1 -6 알킬 그룹이다. 바람직한 마그네시에이트는 i-Pr(n-Hex)2MgLi 또는 i-Pr(n-Bu)2MgLi 등이다. 방법 B에서 마그네시에이트의 사용은 -20℃ 이상의 온도에서 X 위치에서 카복실레이트 작용기의 존재하에 2-인돌 음이온을 용이하게 생성할 수 있게 한다.
염기 - 본 발명 공정의 다른 양태는 수성 염기에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 염기로는, K2CO3 및 K2PO4를 포함한다.
단일 반응기 반응 - 특정 양태에서는, 본 발명 공정은 팔라듐-촉매된 보릴화 반응 및 스즈키 커플링 반응을 통해 2-브로모인돌 중간체로부터 2, 3-이치환된 인돌을 제조하는 "단일 반응기" 공정으로 수행될 수 있다. 상기 공정은 고가의 팔라듐 촉매를 2회 사용하지 않고도 다양한 2, 3-이치환된 인돌을 생성하는 방법을 제공한다. 트리(2-푸릴)포스핀이 당해 공정의 2개 단계를 위한 통상적인 리간드로서 사용될 수 있으며(즉, 보릴화 반응 및 스즈키 커플링 반응), 이는 본 발명 공정의 바람직한 리간드이다.
화학식 III 의 화합물의 제조방법
미국 가특허출원 제60/546,213호에 기재된 것과 같은 화학식 III의 인돌 유도체 및 이들 중 특히 표 1에 게재된 것은 본 발명, 바람직하게는 반응식 3의 개요의 공정에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00013
위의 반응식 3에서,
화학식 III의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 후술되는 바와 같다)은 상기한 반응식 3에 도시하였듯이 당업자에게 공지된 카복시 활성 시약을 사용하여 화학식 Ⅰ'의 카복실산을 화학식 II의 아민 유도체와 결합시켜 생성한다. 이러한 시약은 TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로는, 표준 시약을 사용하여 화학식 Ⅰ'의 카복실산을 상응하는 산 염화물로 변환시키고, 그 후 화학식 II의 아민 유도체와 결합시킨다. R5 또는 R6이 에스테르-보호된 카복실산 잔기를 함유하는 경우, 자유 카복실산으로서 최종 억제제 생성물을 수득하기 위하여 비누화 반응(당업자에게 공지된 프로토콜을 이용하여)을 수행한다.
화학식 Ⅰ'의 중간체 카복실산은 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 공정에 의해서 제조할 수 있거나, 하기한 실시예에 기재된 공정에 의해서 제조할 수 있다. 화학식 II의 중간체 아민은 하기한 반응식 4 및 반응식 5의 개요에 의한 공정에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00014
반응식 4는 화학식 IV'의 상응하는 디아민 전구체가 적합한 α,α-비치환된 아미노산 클로라이드 하이드로클로라이드와 결합되어 생성된다. 적합한 α,α-비치환된 아미노산 클로라이드 하이드로클로라이드는 상응하는 α,α-이치환된 아미노산으로부터 국제 공개공보 제03/007945호 또는 국제 공개공보 제03/010141호에 기재된 바와 같이 또는 E. S. 우펠만 등의 문헌[E. S. Uffelman et al.(Org. Lett. 1999, 1, 1157)]에 기재된 공정 또는 이의 응용 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 커플링 반응에 의해 형성된 아미드 중간체는 화학식 II의 아민 중간체를 제공하기 위해 폐환된다.
[반응식 5]
Figure pat00015
대안적으로는, 반응식 5에 도시되어 있듯이, 화학식 II의 아민 중간체는 화학식 IV의 상응하는 디아민 전구체를 TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, 이소부틸 클로로포르메이트 등과 같이 당업자에게 공지된 커플링제를 사용하여 적합한 Boc-보호된 α,α-비치환된 아미노산과 결합시켜 생성할 수 있다. 적합한 Boc-보호된 α,α-비치환된 아미노산은 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민의 존재하에 Boc2O과 반응시키는 것과 같은 당업자에게 공지된 표준 조건을 사용하여 자유 α,α-이치환된 아미노산으로부터 생성할 수 있다. 커플링 반응에서 형성된 아미드 중간체는 아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 가열되어 폐환된다. 반응식 3에서의 화학식 II의 아민 중간체를 제공하는 Boc 그룹의 탈보호는 당업자에게 공지된 표준 시약을 사용하여 수행된다. 이러한 시약으로는, 트리플루오로아세트산, 디옥산 내의 HCl 용액 등이 있으나 이에 제한되지는 않는다. 반응식 4 및 반응식 5에서 화학식 IV의 디아민 전구체는 바람직하게는 모든 응용을 포함한 예시된 개요의 공정 및/또는 당업자에게 공지된 추가의 합성 단계를 적용하여 수행된다.
반응식 3에서, R5 및 R6 중의 하나가 -CH=C(R50)-COOR(여기서, R50은 (C1 -6)알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, R은 예를 들면 메틸 또는 에틸이다)인 화학식 II의 아민 중간체는, R5 및 R6 중의 하나가 -COOR이고, R이 예를 들면 메틸 또는 에틸인 상응하는 화학식 III의 아민 중간체 또는 적합하게 보호된 이의 유도체로부터 하기 반응식 6의 공정을 적용함으로써 생성될 수 있다. 반응식 6이 R5가 -CH=C(R50)-COOR인 화학식 II의 아민 중간체의 제조방법을 특별히 도시하고 있지만, R6이 -COOR인 경우, 도시된 공정 또는 이의 응용이 R6이 -CH=C(R50)-COOR인 생성물을 생성함을 당업자는 인지하고 있다. 또한, 반응식 6의 공정 또는 이의 응용이 상기 반응식 4 및 반응식 5(여기서, 하나의 R5 및 R6은 -COOR이다)에서 화학식 IV'의 디아민 전구체, 적합하게 보호된 이들의 유도체 또는 화학식 IV'의 디아민 전구체의 제조시 적합한 중간체를 화학식 IV'(여기서, 하나의 R5 및 R6은 -CH=C(R50)-COOR이고, R50 및 R은 본원에서 정의한 바와 같다)의 디아민 전구체 또는 적합하게 보호된 이들의 유도체 또는 이의 제조시 적합한 중간체로 변환시키는 경우에 사용될 수 있음을 당업자는 인지하고 있다.
[반응식 6]
Figure pat00016
위의 반응식 6에서,
적합하게 보호되는 화학식 IIIa'의 아민 중간체는 DIBAL-H 등과 같은 적합한 환원제로 처리하여 화학식 IIIb'의 알코올 중간체로 변환될 수 있다. 적합한 보호기(PG)는 Boc(3급 부틸옥시카보닐) 등과 같은 카바메이트 보호기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 반응식 3에서 화학식 II의 아민 중간체로부터의 화학식 IIIa의 보호된 아민 중간체의 제조는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 알코올 중간체 IIIb'는 1,1,1-트리스(아세틸옥시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온[데 마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)으로도 알려진]과 같은 당업자에게 공지된 표준 산화제를 사용하여 알데하이드 중간체 IIIc'로 변환될 수 있다. 알데하이드 중간체 IIIc'는 당업자에게 공지된 표준 호너 에몬스(Horner-Emmons) 공정 또는 비티히 공정(Wittig procedures)과 같은 관련된 공정에 의해 화학식 IIId'의 아민 중간체로 변환될 수 있으며, 이어서 공지된 표준 공정을 사용하여 PG 그룹을 탈보호화한다. PG 그룹이 Boc인 경우, 이러한 공정은 트리플루오로아세트산, 디옥산에 용해된 HCl 등과 같은 산성 조건으로 처리함을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산, 유기산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함할 수 있다. 적합한 산의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 포스폰산, 글리콜산, 유산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 주석산, 아세트산, 시트르산, 메탄황산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠황산을 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산(이들 자신은 약제학적으로 허용되지 않는)은 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는 과정에서 중간체로서 유용한 염의 제조시 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은, 알칼리 금속(예, 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염을 포함한다.
발명의 양태
본 발명의 제1 양태는 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 C1 -5 보란과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나, 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 트리알킬 마그네시에이트 시약으로 처리하고, 이어서 붕산염으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계(a) 및 단계(a)로부터 생성된 화학식 2의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00017
화학식 1
Figure pat00018
화학식 2
화학식 2a
R2-Hal
위의 화학식 I, 1, 2 및 2a에서,
R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2는 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
R3은 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
X는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
Figure pat00020
(여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
Hal은 Br 또는 I이다.
화학식 3
Figure pat00021
위의 화학식 3에서,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이사이클이다.
본 발명의 제2 양태는,
R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2가 Het; 또는 5원 또는 6원의 아릴이며, 이때 Het 또는 아릴은 R21로 임의로 치환되며, R21은 -OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)이고,
R3이 사이클로펜틸이고,
X가 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
Figure pat00022
(여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
Hal이 Br 또는 I인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 3
Figure pat00023
위의 화학식 3에서,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이사이클이다.
본 발명의 제3 양태는,
R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2가
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
또는
Figure pat00033
로부터 선택되며,
R3이 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
X가 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
Figure pat00034
(여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
Hal이 Br 또는 I인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 3
Figure pat00035
위의 화학식 3에서,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이사이클이다.
본 발명의 또 다른 양태는,
R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2가 Het; 또는 5원 또는 6원의 아릴이며, 이때 Het 또는 아릴은 R21로 임의로 치환되며, R21은 -OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)이고,
R3이 사이클로펜틸이고,
X가 카복시메틸이며,
Hal은 I 또는 Br이고, L은 H 또는 화학식 3의 그룹인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 3
Figure pat00036
위의 화학식 3에서,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이사이클이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 iv의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 보란과 반응시켜 화학식 v의 화합물을 수득하는 단계(a) 및 단계(a)로부터 생성된 화학식 v의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 III
Figure pat00037
화학식 iv
Figure pat00038
화학식 v
Figure pat00039
화학식 2a
R2-Hal
위의 화학식 III, iv, v 및 2a에서,
R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
R2는 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
R3은 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
X는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
Figure pat00040
(여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
Hal은 Br 또는 I이다.
화학식 3
Figure pat00041
위의 화학식 3에서,
R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클, 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니고 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 헤테로바이사이클이다.
본 발명의 또 다른 양태는 디알콕시보란이 4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란인 팔라듐-촉매된 보릴화 공정을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Br-Mg 교환 공정에 사용된 붕산염이 이소프로폭시-4,4,5,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 vi의 브로모인돌을 4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 화학식 vii의 화합물을 생성하는 단계(a), 단계(a)로부터 생성된 화학식 vii의 화합물을
Figure pat00042
또는
Figure pat00043
과 반응시켜 화학식 viii의 화합물을 생성하는 단계(b) 및 NaOH를 사용하여 가수분해시켜 화학식 ix의 화합물을 생성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 vi ]
Figure pat00044
[화학식 vii ]
Figure pat00045
[화학식 viii ]
Figure pat00046
[화학식 ix ]
Figure pat00047
위의 화학식 vi 내지 화학식 ix에서,
X는 Cl 또는 Br이며,
R은 H, 알킬, 아릴, Na, Li, K, Mg이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, Pd-촉매된 보릴화 공정에 의해 화학식 vi의 화합물을 화학식 vii의 화합물로 전환시키기 위한 리간드는 트리(2-푸릴)포스핀 및 2-(디사이클로헥실포스피노) 비페닐 중에서 선택되고, Pd-촉매된 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 의해 화학식 vii의 화합물을 화학식 viii의 화합물로 전환시키기 위한 리간드는 트리(2-푸릴)포스핀이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C 및 캡슐화 Pd 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 vi의 화합물을 화학식 vii의 화합물로 전환시키는 Pd-촉매된 보릴화 공정용 용매는 DME 또는 THF이고 염기는 트리에틸아민이고, 스즈키 커플링 공정용 용매는 DME, THF 또는 2-프로판올이며 염기는 인산칼륨 또는 탄산칼륨이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 브로모-마그네슘 교환용 시약은 트리알킬마그네시에이트, G1 -3 MgLi(여기서, G는 C1 -6 알킬 그룹이다), 바람직하게는 i-Pr(n-Hex)2MgLi, i-Pr(n-Bu)2MgLi 및 n-Bu3MgLi 중에서 선택된 Gl -3 MgLi이다.
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표 2의 화합물은 다음의 실시예에 따라 제조된 것이다.
Figure pat00048
실시예 1
단일 반응기 보릴화/스즈키 커플링 공정
Figure pat00049
무수 DME(100㎖) 내의 2-브로모인돌(1)(13.45g, 40.0mmol) 용액을 Et3N(13.4㎖, 96.0mmol), 트리-(2-푸릴)포스핀(2)(1.11g, 4.8mmol, 0.12eq) 및 Pd(OAc)2(269.4mg, 1.2mmol, 0.03eq)에 가하였다. 혼합물을 N2로 가스 제거하고 피나콜보란(14.12㎖, 94.40mmol, 2.36eq)을 상온에서 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고 동일한 온도에서 16시간 동안 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 직후의 커플링 반응에 사용하였다. 상기한 보릴화 반응에 의해 수득된 피나콜레이트 보로네이트의 반응 혼합물(3)(DME 71.4㎖ 내에서 20.0mmol)에 H2O(11㎖, DME 용적의 15%), K3PO4·H2O(25.0g, 108.56mmol, 5.4eq) 및 화합물(4)(6.5g, 22.82mmol, 1.1eq)을 순차적으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 모니터링하여 반응이 종결될 때까지 80℃로 가열하고 동일한 온도에서 약 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 10%의 NaCl 수용액 100㎖으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 ×120㎖)으로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 회전증발시켰다. 고체 원료를 냉아세톤 20㎖ 내에서 현탁시키고 여과하여 제거하였다. 고체를 냉아세톤(2 ×10㎖) 2 분획으로 추가로 세척하여 생성물(5)(수율 75%, 순도 97.9 A%) 23g을 황색 고체로 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.94(2H, s), 8.15(1H, s), 7.81 내지 7.75(2H, m), 3.96(3H, s), 3.90(3H, s), 3.73(1H, m), 2.20 내지 1.95(6H, m), 1.74 내지 1.71(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.1, 158.8, 157.7, 138.2, 135.6, 129.2, 124.6, 123.4, 121.0, 119.8, 118.2, 112.6, 52.0, 36.8, 33.3, 31.9, 26.7.
실시예 2
Figure pat00050
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 2-요오도티오펜(231.0mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 3.2:92.7:4.1이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.31g, 91%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.10(1H, s), 7.78(1H, d, J= 6.3Hz), 7.71(1H, d, J= 6.3Hz), 7.49(1H, d, J = 3.9Hz), 7.18 내지 7.10(1H, m), 7.09(1H, d, J= 0.9Hz), 3.94(3H, s), 3.64(3H, s), 3.21(1H, m), 2.01 내지 1.88(6H, m), 1.68 내지 1.65(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.2, 137.2, 133.1, 132.0, 129.8, 129.2, 127.9, 127.3, 123.4, 120.0, 119.9, 119.8, 112.1, 52.0, 37.5, 33.5, 30.8, 26.5.
실시예 3
Figure pat00051
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), l-플루오로-4-요오도벤젠(244.2mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 90분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 10.7:87.3:2.0이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.28g, 80%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.11(1H, s), 7.80(1H, d, J= 6.3Hz), 7.70(1H, d, J= 6.3Hz), 7.34 내지 7.31(2H, m), 7.20 내지 7.14(2H, m), 3.98(3H, s), 3.55(3H, s), 3.02(1H, m), 2.02 내지 1.89(6H, m), 1.26(2H, bs);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.3, 139.9, 137.0, 132.5, 132.5, 129.6, 123.0, 112.0, 119.7, 117.4, 115.7, 115.5, 112.0, 51.9, 37.4, 33.5, 30.8, 26.4.
실시예 4
Figure pat00052
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 2-클로로-5-요오도피리딘(263.4mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 8.0:90.2:1.8이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.32g, 86%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.45(1H, d, J= 1.8Hz), 8.12(1H, s), 7.80(1H, d, J= 6.3Hz), 7.74 내지 7.68(2H, m), 7.50(1H, d, J = 6.3Hz), 3.96(3H, s),3.62(3H, s), 2.98(1H, m), 2.05 내지 1.89(6H, m), 1.69 내지 1.66(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.1, 151.6, 151.0, 140.5, 137.5, 135.5, 129.2, 126.8, 124.2, 123.7, 120.2, 120.0, 119.1, 112.1, 52.0, 37.3, 33.5, 31.0, 26.4.
실시예 5
Figure pat00053
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 브로모벤젠(172.7mg, 116㎕, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 120분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 13.2: 80.0: 6.8이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.25g, 76%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.11(1H, s), 7.79(1H5 d5 J= 6.3Hz), 7.72(1H, d, J= 6.3Hz), 7.52 내지 7.37(5H, m), 3.95(3H, s), 3.60(3H, s), 3.07(1H, m), 2.04 내지 1.88(6H, m), 1.66 내지 1.63(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.3, 141.1, 137.O5 131.9, 130.7, 129.6, 128.4, 122.8. 119.8, 119.6, 117.2, 112.0, 51.9, 37.3, 33.4, 30.9, 26.4.
실시예 6
Figure pat00054
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 요오도벤젠(204.0mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 60분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 3.6: 95.5: 0.9이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.30g, 91%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.11(1H, s), 7.79(1H, d, J= 6.3Hz), 7.72(1H, d, J= 6.3Hz), 7.52 내지 7.37(5H, m), 3.95(3H, s), 3.60(3H, s), 3.07(1H, m), 2.04 내지 1.88(6H, m), 1.66 내지 1.63(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.3, 141.1, 137.0, 131.9, 130.7, 129.6, 128.4, 122.8. 119.8, 119.6, 117.2, 112.0, 51.9, 37.3, 33.4, 30.9, 26.4.
실시예 7
Figure pat00055
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 4-요오도아세토페논(270.7mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 9.1: 90.3: 1.6이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.31g, 83%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.12 내지 8.05(3H, m), 7.80(1H, d, J= 6.6Hz), 7.72(1H, d, J= 6.3Hz), 7.50(2H, d, J= 6.0Hz), 3.96(3H, s), 3.62(3H, s), 3.05(1H, m), 2.68(3H, s), 2.04-1.90(6H, m), 1.67-1.64(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ197.6, 168.2, 139.6, 137.4, 136.8, 136.6, 130.9, 129.5, 129.0, 128.4, 127.5, 123.3, 120.0, 119.9, 118.0, 112.1, 52.0, 37.3, 33.4, 31.1, 26.7, 26.4.
실시예 8
Figure pat00056
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 4-요오도벤조트리플루오라이드(299.2mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 7.5: 89.9: 2.6이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.33g. 83%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.13(1H, s), 7.83 내지 7.73(4H, m), 7.50(2H, J= 6.0Hz), 3.92(3H, s), 3.59(3H, s), 3.03(1H, m), 2.03 내지 1.90(6H, m), 1.65(2H, bs);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.1, 139.2, 137.4, 135.6, 131.1, 129.4, 125.5, 125.4, 123.4, 120.1, 119.9, 118.1, 112.2, 51.9, 37.3, 33.5, 31.0, 26.4, 25.2.
실시예 9
Figure pat00057
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 요오도피라졸(226.6mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 45분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 3.3: 85.3: 11.4이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.27g, 81%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.77(2H, bs), 8.60(1H, s), 8.16(1H, s), 7.82-7.76(2H, m), 3.96(3H, s), 3.78(3H, s), 3.20(1H, m), 2.08 내지 1.92(6H, m), 1.72 내지 1.69(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.0, 147.4, 146.6, 144.4, 143.2, 138.0, 135.3, 129.0, 124.2, 120.5, 120.3, 120.0, 112.4, 52.0, 37.3, 33.6, 31.3, 26.5.
실시예 10
Figure pat00058
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 2-요오도피리딘(226.6mg, 1.1mmol), Pd(OAc)2(11.2mg, 0.05mmol), TFP(46.4mg, 0.2mmol), K2CO3(690.0mg, 5mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 60분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 23.5: 74.2: 2.3이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.23g, 68%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.81(1H, d, J = 0.6Hz), 8.14(1H, s), 7.83-7.75(3H, m), 7.46(1H, d, J = 5.4Hz), 7.35(1H, m), 3.95(3H, s), 3.74(3H, s), 2.04(1H, m), 2.04-1.91(6H, m), 1.69 내지 1.66(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.3, 151.4, 150.0, 139.1, 137.5, 136.3, 129.4, 126.2, 123.4, 122.6, 120.1, 119.7, 118.6, 112.2, 51.9, 37.3, 33.4, 31.1, 26.5.
실시예 11
Figure pat00059
플라스크에 피나콜 보레이트(383.0mg, 1.0mmol), 2-요오도아니솔(514.9mg, 2.2mmol), Pd(OAc)2(22.4mg, 0.1mmol), TFP(92.9mg, 0.4mmol), K2CO3(1380mg, 10mmol), 물(3㎖) 및 DME(2㎖)를 충전시켰다. 진공/아르곤 사이클이 3회 지난후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30분 후, 모든 보로네이트가 사라졌음이 HPLC에 의해 밝혀졌다. HPLC에서 C-H, 커플링 생성물 및 이량체의 면적비는 약 4.6: 94.5: 0.9이다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, EtOAc(5㎖)을 가하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc(2 ×10㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 인돌(0.64g, 88%)을 생성하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.11(1H, s), 7.80(1H, d, J= 6.3Hz), 7.71(1H, d, J= 6.3Hz), 7.21(2H, d, J= 6.6Hz), 7.00(2H, d, J= 6.3Hz), 3.92(3H, s), 3.83(3H, s), 3.56(3H, s), 3.07(1H, m), 2.02 내지 1.87(6H, m), 1.65 내지 1.62(2H, m);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ168.4, 159.8, 141.1, 136.9, 131.9, 129.7, 124.0, 122.6, 119.8, 119.5, 117.0, 114.0, 112.0, 55.3, 51.9, 37.5, 33.4, 30.8, 26.4.
실시예 12
브로모인돌의 제조방법
하나의 양태로는, 본 발명은 하기한 반응식 7과 같이 화학식 I 화합물의 중간체 화합물의 다단계의 합성 제조방법 및 이에 명시된 각각의 개별단계 및 중간체에 관한 것이다.
[반응식 7]
Figure pat00060
수성 수산화나트륨의 존재하에 사이클로펜탄온과 함께 인돌 카복실산을 축합반응시켜 3-사이클로펜텐일 인돌 카복실산을 생성하였으며, 이를 촉매량의 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화반응에 적용하여 상응하는 사이클로펜틸 카복실산을 총수율 80%로 생성하였다. 130℃의 NMP에서 카복실산 및 질소를 이중메틸화하여 N-메틸 인돌 카복실레이트 메틸 에스테르를 90%의 수율로 생성하였다. 아세토니트릴 내에서 인돌 카복실레이트를 브롬으로 브롬화하여 2-브로모-3-사이클로펜틸 인돌 카복실레이트를 90%의 수율로 생성하였다.
실시예 13
Pd-촉매된 보릴화 반응에 의한 보로네이트 3의 제조방법
Figure pat00061
응축기, 온도조절기 및 적하 깔때기가 장착된 오븐 건조된 3구 1L 용량의 둥근바닥 플라스크를 브로마이드(5Og, 148.7mmol), 무수 THF(500ml), Et3N(49.6㎖, 357mmol), 2-디사이클로헥실포스피노비페닐(2.08g, 6mmol) 및 Pd(OAc)2(0.33g, 1.5mmol)로 충전시켰다. 피나콜보란(32.4㎖, 223mmol)을 적하 깔때기에 가하고 시스템을 5 내지 10분 동안 소개하고 N2로 재충전하였다. 이후, 피나콜보란을 반응 혼합물에 적가하고 첨가가 종결되었을 때(약 30 내지 45분) 반응이 종결될 때(HPLC 모니터링)까지 혼합물을 60℃로 가열하였다.
잔류물을 여과하여 제거하고 THF(100㎖)로 세척하고, 여과물을 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 MeOH(200㎖) 내에서 약 15분 동안 현탁시킨 후 여과하여 제거하였다. 케이크를 추가의 MeOH(100㎖) 분획으로 세척시키고 일정한 중량(53.74g, 94%, 97 A%)으로 공기건조시켰다.
실시예 14
마그네시에이트 시약을 사용하여 Br-Mg 교환반응을 통한 보로네이트 3의 제조방법
Figure pat00062
0℃에서 THF 22.5㎖ 내의 i-PrMgCl(9.75㎖, 19.5mmol, THF 내 2M) 용액에 n-HexLi(16.96㎖, 39mmol, 헥산 내 2.3M)을 가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. i-Pr(n-Hex)2MgLi 용액의 농도는 THF 내에서 0.4M이다.
다른 플라스크에 THF(30㎖) 내의 브롬화인돌(33.6g, 0.1mol) 용액을 충전시켰다. 용액을 -15℃로 냉각시킨 후, i-Pr(n-Hex)2MgLi을 내부온도를 약 -15℃로 유지시키며 적가하였다. 반응은 첨가 후 약 15분 내에 종결되었다.
순수한 2-이소프로폭시-4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥소보란(40.8㎖, 0.2 mol)을 -15℃에서 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 상온까지 가열시켰다. 상온에서 30분 동안 가열시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 NH4Cl 용액으로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 오일계 생성물을 생성하였다. 오일을 MeOH(약 30㎖)로 희석시켰다. 용액을 상온에서 잠시 교반시켜 고체 침전물을 형성시켰다. 고체를 응집시켜 진공하에서 건조시킨 직후 스즈키 커플링반응에 사용하였다.
1H NMR(300HMz, CDCl3)δ8.07(1H, s), 7.73(1H, d, J= 6.6Hz), 7.68(1H, d, J= 6.3Hz), 3.99(3H, s), 3.96(3H, s), 3.88(1H, m), 2.02 내지 1.94(6H, m), 1.78 내지 1.75(2H, m), 1.37(12H, s);
13C NMR(100HMz, CDCl3)δ166.1, 137.6, 130.4, 127.2, 122.0, 118.5, 116.7, 110.2, 81.4, 49.7, 35.1, 31.8, 30.2, 24.6, 22.6.
2' 위치에 사이클로펜틸 그룹이 아닌 잔기를 지닌 브로모인돌은 상기와 동일한 일반 공정을 사용하여 생성할 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 C1 -5 보란과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하거나, 화학식 1의 브로모인돌 화합물을 트리알킬 마그네시에이트 시약으로 처리하고, 이어서 붕산염으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계(a) 및 단계(a)로부터 생성된 화학식 2의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pat00063

    화학식 1
    Figure pat00064

    화학식 2
    Figure pat00065

    화학식 2a
    R2-Hal
    위의 화학식 I, 1, 2 및 2a에서,
    R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
    R2는 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
    R3은 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
    X는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
    Figure pat00066
    (여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
    Hal은 Br 또는 I이다.
    화학식 3
    Figure pat00067

    위의 화학식 3에서,
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
    R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
    RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
    RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로바이사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
    R2가 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서, 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
    R3이 사이클로펜틸이고,
    X가 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
    Figure pat00068
    (여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
    Hal이 Br 또는 I인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 3
    Figure pat00069

    위의 화학식 3에서,
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
    R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
    RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
    RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로바이사이클이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
    R2가
    Figure pat00070
    ,
    Figure pat00071
    ,
    Figure pat00072
    ,
    Figure pat00073
    ,
    Figure pat00074
    ,
    Figure pat00075
    ,
    Figure pat00076
    ,
    Figure pat00077
    ,
    Figure pat00078
    또는
    Figure pat00079
    로부터 선택되며,
    R3이 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
    X가 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
    Figure pat00080
    (여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
    Hal이 Br 또는 I인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 3
    Figure pat00081

    위의 화학식 3에서,
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
    R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
    RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
    RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로바이사이클이다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
    R2가 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서, 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
    R3이 사이클로펜틸이고,
    X가 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
    Figure pat00082
    (여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
    Hal이 Br 또는 I인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 3
    Figure pat00083

    위의 화학식 3에서,
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
    R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
    RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
    RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로바이사이클이다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 iv의 브로모인돌 화합물을 리간드, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 디알콕시 보란과 반응시켜 화학식 v의 화합물을 수득하는 단계(a) 및 단계(a)로부터 생성된 화학식 v의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시키는 단계(b)를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 III
    Figure pat00084

    화학식 iv
    Figure pat00085

    화학식 v
    Figure pat00086

    화학식 2a
    R2-Hal
    위의 화학식 III, iv, v 및 2a에서,
    R1은 H 또는 (C1 -6)알킬이고,
    R2는 각각 OH, -CN, -N(RN2)RN1, 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, Het 및 -CO-N(RN2)RN1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기(여기서 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 각각 임의로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된다)인 R21로 임의로 치환된 Het 또는 탄소수 5 또는 6의 아릴이며,
    R3은 임의로 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 (C5 -6)사이클로알킬이고,
    X는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는
    Figure pat00087
    (여기서, L은 H 또는 화학식 3의 그룹이다)이며,
    Hal은 Br 또는 I이다.
    화학식 3
    Figure pat00088

    위의 화학식 3에서,
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2 및 할로겐으로부터 선택되며,
    R5 및 R6 중의 하나는 COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het1 및 (C2 -6)알케닐(여기서, Het1, (C2 -6)알케닐 및 RN1, 또는 RN2와 RN1 사이에서 형성된 모든 헤테로사이클은 임의로 R50으로 치환되며, R50 은 (C1 -6)알킬, -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기이다)로부터 선택되고,
    R5 및 R6 중의 또 다른 하나는 H, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, (C1 -6)알킬티오 및 N(RN2)RN1로부터 선택되며,
    R8은 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬-알킬은 할로겐, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 (C1 -6)알킬로부터 선택되거나, 함께 공유결합하여 (C3 -7)사이클로알킬, (C5 -7)사이클로알케닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클은 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된다)을 형성하며,
    RN1은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, CO-(C1-6)알킬, -CO-O-(C1 -6)알킬 및 Het1(여기서, 모든 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, (C1-6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    RN2는 H 또는 (C1 -6)알킬이거나,
    RN1 및 RN2는 함께 공유결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 N-함유 헤테로사이클 또는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 N-함유 헤테로바이사이클을 형성할 수 있고, 이들 각각은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 지니며, RN1 및 RN2에 의해 형성된 헤테로사이클 또는 헤테로바이사이클은 할로겐, (C1-6)알킬, (C1 -6)알콕시 및 (C1 -6)알킬티오로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 가능한 한 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 지니는 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로바이사이클이다.
  6. 제1항에 있어서, 팔라듐-촉매된 보릴화 공정을 이용하는 경우, 디알콕시보란이 4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란인, 팔라듐-촉매된 보릴화에 사용하기 위한 방법.
  7. 제1항에 있어서, Br-Mg 교환 공정을 이용하는 경우, 붕산염이 이소프로폭시-4,4,5,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  8. 화학식 vi의 브로모인돌을 4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 화학식 vii의 화합물을 생성하는 단계(a), 단계(a)로부터 생성된 화학식 vii의 화합물을
    Figure pat00089
    또는
    Figure pat00090
    과 반응시켜 화학식 viii의 화합물을 생성하는 단계(b) 및 NaOH를 사용하여 가수분해시켜 화학식 ix의 화합물을 생성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 vi
    Figure pat00091

    화학식 vii
    Figure pat00092

    화학식 viii
    Figure pat00093

    화학식 ix
    Figure pat00094

    위의 화학식 vi 내지 ix에서,
    X는 Cl 또는 Br이며,
    R은 H, 알킬, 아릴, Na, Li, K, Mg이다.
  9. 제1항에 있어서, Pd-촉매된 보릴화 공정에 의해 화학식 vi의 화합물을 화학식 vii의 화합물로 전환시키기 위한 리간드가 트리(2-푸릴)포스핀 및 2-(디사이클로헥실포스피노) 비페닐 중에서 선택되고, Pd-촉매된 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 의해 화학식 vii의 화합물을 화학식 viii의 화합물로 전환시키기 위한 리간드가 트리(2-푸릴)포스핀인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(알릴)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C 및 캡슐화 Pd 중에서 선택되는, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 vi의 화합물을 화학식 vii의 화합물로 전환시키는 Pd-촉매된 보릴화 공정용 용매가 DME 또는 THF이고 염기가 트리에틸아민이고, 스즈키 커플링 공정용 용매가 DME, THF 또는 2-프로판올이며 염기가 인산칼륨 또는 탄산칼륨인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 브로모-마그네슘 교환용 시약이 트리알킬마그네시에이트, G1-3 MgLi(여기서, G는 C1 -6 알킬 그룹이다), 바람직하게는 i-Pr(n-Hex)2MgLi, i-Pr(n-Bu)2MgLi 및 n-Bu3MgLi 중에서 선택된 Gl -3 MgLi인, 화학식 I의 2,3-이치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
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