JP2008540337A - ３，３−二置換オキシインドールおよびチオ−オキシインドールを調製する方法 - Google Patents

３，３−二置換オキシインドールおよびチオ−オキシインドールを調製する方法 Download PDF

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Abstract

オキシインドールおよびチオ−オキシインドール化合物を調製する方法が提供され、こうした化合物は、有用な医薬品の前駆体として有用である。具体的には、５−ピロール−３，３−オキシインドール化合物および５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法が提供される。また、イミノベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］チオフェノン化合物を調製する方法も提供される。

Description

本発明は、オキシインドールおよびチオ−オキシインドール化合物、特に、５−ピロール−３，３−オキシインドールを調製する方法に関するもので、こうした化合物は、多様な医薬品の前駆体として有用である。
発明の背景
医薬品を含めた多くの有用な化合物の合成経路は、一般的に多くの工程を伴う。しかし、所望の生成物の合成経路における多くの工程の存在により、精製段階前であっても生成物の収率が低くなる結果となりやすい。
当技術分野における多くの有用な化合物が、オキシインドール骨格、特に３，３−二置換オキシインドール骨格を有する。特に興味深いのが、３，３−二置換オキシインドールの骨格を含有する５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。実際、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルに至る現在の経路は少なくとも６工程を含み、全収率は６％である。
当技術分野において必要とされるのは、３，３−二置換オキシインドール化合物を調製する代替方法、および該化合物の調製において利用される中間体である。
発明の概要
一つの局面において、オキシインドール化合物、および望ましくは、３，３−二置換オキシインドール化合物を調製する方法が提供される。
別の局面において、５−ピロール−３，３−オキシインドール化合物を調製する方法が提供される。
更なる局面において、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法が提供される。
更に別の局面において、チオ−オキシインドール化合物、および望ましくは、３，３−二置換チオ−オキシインドール化合物を調製する方法が提供される。
更なる局面において、イミノベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を調製する方法が提供される。
更に別の局面において、ベンゾ［ｂ］チオフェノン化合物を調製する方法が提供される。
なお更なる局面において、以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を調製する方法が提供される。
別の局面において、以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を選択的に調製する方法が提供される。
なお更なる局面において、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（３−クロロピリジン−２−イル）イソブチルアミド；１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミド；またはそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明のその他の局面および利点は、以下の詳細な説明から容易に明らかとなろう。
発明の詳細な説明
オキシインドール化合物、および特に３，３−オキシインドール化合物への新たな経路が提供される。利点として、３工程を用いるオキシインドール化合物へのより短い経路もまた提供される。本方法には、フルオロアレーンを二級ニトリルで置換されたアレーンに変換する工程と；ニトリル置換基をアミドに変換する工程と；アミドを環化してオキシインドール化合物とする工程と；が含まれる。
好適には、本方法において調製されるオキシインドールは、以下の構造を有するもの：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2の中から選択されるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
（ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
（ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11の中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
を形成し、
Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルの中から選択され；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5の中らから選択されるか；あるいは、
Ｒ6およびＲ7は融合されて、
（ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
（ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11の中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
を形成し、
Ｒ8はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールの中から選択されるか；あるいは、
Ｒ8はＲ4と融合されて、
（ｖ）５〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
（ｖｉ）５〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11の中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
を形成し、
ここで、（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれかが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであり；
Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮの中から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しているもの；であるか、
またはその薬学的に許容可能な塩である。一つの例において、ＧはＮである。別の例において、ＥおよびＧはＮである。更なる例において、ＤおよびＧはＮである。更に別の例において、ＡおよびＧはＮである。なお更なる例において、Ｒ8はＨである。なお別の例において、Ｒ8はシクロヘキサンである。更なる例において、Ｒ6およびＲ7は融合されてアダマンタン環を形成する。
一つの実施形態において、以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 が調製され、ここで、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6〜Ｒ8は上記に定義された通りである。
別の実施形態において、以下のオキシインドールが調製される：
Figure 2008540337
更なる実施形態において、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが調製される。
なお別の実施形態において、以下のオキシインドールが調製される：
Figure 2008540337
なお更なる実施形態において、以下のオキシインドール化合物が調製されるが、これらは米国特許出願公開公報ＵＳ２００５−０２２２１４８−Ａ１の化合物によってカバーされており、引用することによって本明細書の一部となす：
Figure 2008540337
なお別の実施形態において、以下のオキシインドール化合物が調製されるが、これは米国特許出願公開公報ＵＳ２００６−００３０７１７−Ａ１に記載されており、引用することによって本明細書の一部となす：
Figure 2008540337
このオキシインドール化合物は、以下の中間体を使用して調製される：
Figure 2008540337
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、直鎖、および分鎖の飽和脂肪族炭化水素基であって、１〜約１０個の炭素原子を有し、望ましくは１〜約８個の炭素原子を有し、より望ましくは１〜約６個の炭素原子を有するものを言う。本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、直鎖、および分鎖のアルキル基であって、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜１０個の炭素原子を含有するものを言う。望ましくは、用語「アルケニル」とは、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。本明細書で使用される用語「アルキニル」基とは、直鎖、および分鎖のアルキル基であって、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約８個の炭素原子を有するものを言う。望ましくは、用語「アルキニル」とは、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、先に述べた通りのアルキル基であって環式の構造を有し、３〜約１０個の炭素原子を有するもの、望ましくは約５〜約８個の炭素原子を有するものを言う。
用語「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」および「置換されたシクロアルキル」とは、それぞれ、１つ以上の置換基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびシクロアルキル基のことを言い、置換基には、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、およびアリールチオが含まれるが、これらに限定されず、これらの基は任意に置換され得る。これらの置換基は、結合が安定した化学的な部分を構成するのであれば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の任意の炭素原子に結合され得る。
本明細書で使用される用語「アリール」とは、芳香族系のことを言い、単一の環、または複数の環が融合または結合されたものであって、融合または結合された環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するもの、が含まれ得る。望ましくは、芳香族系は６〜１４個の炭素原子を含有する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびカルバゾリルが含まれ得るが、それらに限定されない。
用語「置換されたアリール」とは、アリール基、望ましくはＣ6〜Ｃ14アリール基であって、１つ以上の置換基で置換されるものを言い、こうした置換基にはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオが含まれ、これらの基は任意に置換され得る。望ましくは、置換されたアリール基は、１〜約４個の置換基で置換される。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、安定した、５〜１４員環で単環式または多環式の芳香族複素環系を言う。ヘテロアリール環は、複数の炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子を含む１つ以上のヘテロ原子を有する。望ましくは、ヘテロアリール環は、その環の骨格に１〜約４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール環がその環の骨格に窒素原子または硫黄原子を含有する場合、その窒素原子または硫黄原子は酸化され得る。
用語「複素環」とは、任意に飽和したまたは部分的に飽和した複素環であって、３〜１５個の環の原子、望ましくは３〜８個の環の原子を有し、そして望ましくはＯ、ＳおよびＮの中から選択される１〜３個のヘテロ原子含有するものを言う。複素環がその環の骨格に窒素原子または硫黄原子を含有する場合、その窒素原子または硫黄原子は酸化され得る。用語「複素環」はまた、複素環がアリール環に融合された多環式の環のことを言う。複素環は、得られる複素環の構造が化学的に安定であれば、ヘテロ原子または炭素原子を通じてアリール環に結合され得る。
多様な複素環基またはヘテロアリール基が当技術分野において知られており、それらには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合されたヘテロ原子含有環、融合されたヘテロ原子含有環、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。酸素含有環には、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシニル環が含まれるが、これらに限定されない。窒素含有環には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピニル環が含まれるが、これらに限定されない。硫黄含有環には、チエニルおよびジチオールイル環が含まれるが、これらに限定されない。混合されたヘテロ原子含有環には、オキサチオールイル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオールイル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル環が含まれるが、これらに限定されない。融合されたヘテロ原子含有環には、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチルリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「置換された複素環」または「置換されたヘテロアリール」とは、１つ以上の置換基を有する複素環のことを言い、こうした置換基には、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオが含まれ、これらの基は任意に置換され得る。望ましくは、置換された複素環基は１〜約４個の置換基で置換される。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、Ｏ（アルキル）基であって、結合点が酸素原子を通じてであり、アルキル基が任意に置換されるものを言う。
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」とは、Ｏ（アリール）基であって、結合点が酸素原子を通じてであり、アリール基が任意に置換されるものを言う。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルＯＨ基であって、結合点がアルキル基を通じてであるものを言う。
本明細書で使用される用語「アリールチオ」とは、Ｓ（アリール）基であって、結合点が硫黄原子を通じてであり、アリール基が任意に置換され得るものを言う。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」とは、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基であって、結合点がカルボニル部分の炭素原子を通じてであり、アルキル基が任意に置換されるものを言う。
本明細書で使用される用語「アルキルカルボキシ」とは、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基であって、結合点がカルボキシ部分の炭素原子を通じてであり、アルキル基が任意に置換されるものを言う。
本明細書で使用される用語「アミノアルキル」とは、第２級アミンおよび第３級アミンであって、結合点が窒素原子を通じてであり、アルキル基が任意に置換されるものを言う。複数のアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される用語「チオアルコキシ」または「チオアルキル」とは、Ｓ（アルキル）基であって、結合点が硫黄原子を通じてであって、アルキル基が任意に置換されるものを言う。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ基を言う。
本明細書に記載のオキシインドールはまた、薬学的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属由来の互変異性型および塩を包含する。また、オキシインドール誘導体も含まれ、これには、エスエル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、炭酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。
生理学的に許容可能な酸には、無機酸および有機酸由来のものが含まれる。多数の無機酸が当技術分野において知られており、特に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。同様に、多様な有機酸が当技術分野において知られており、これには特に、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノール酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
生理学的に許容可能な塩基には、無機塩基および有機塩基由来のものが含まれる。多数の無機塩基が当技術分野において知られており、特に、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の硫酸塩化合物またはリン酸塩化合物が含まれる。多数の有機塩基が当技術分野において知られており、特に、Ｎ，Ｎ，−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれるが、これらに限定されない。
生理学的に許容可能なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの、エステルの形態の塩、およびカルバメートが含まれ得るが、それらに限定されない。
これらの塩は、エステル、カルバメートおよびその他の従来の「プロドラッグ」の形態であり得るが、このような形態で投与されると、その形態はインビボで活性部分に転換する。一つの実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、Ｂ．ＴｅｓｔａおよびＪ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ，"Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ｒｅｖｉｓｉｔｅ
ｄ： Ｔｈｅ "Ａｄ Ｈｏｃ" Ａｐｐｒｏａｃｈ ａｓ ａ Ｃｏｍｐｌｅｍｅ
ｎｔ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ"，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６（３）：２３３−２４１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編（１９９６）参照。
本明細書において議論されるオキシインドールはまた、細胞または患者によるオキシインドールの処理によって形成される独自の生成物である、「代謝体」も包含する。望ましくは、代謝体はインビボで形成される。
オキシインドール化合物、望ましくは３，３−二置換オキシインドールを調製する方法が、その結果提供される。フルオロアレーンＩを二級ニトリルで置換してニトリルＩＩを形成し、ニトリルＩＩをアミドＩＩＩに変換し、アミドＩＩＩを環化することによって、オキシインドールＩＶを形成し、オキシインドールＩＶが調製される。若しくは、ニトリルＩＩを最初に酸Ｖに変換し、次にアミドＩＩＩに変換してもよい。スキーム１を参照されたい。この中において、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記定義の通りであり、Ｘは以下に定義する。
Figure 2008540337
該方法は、フルオロアレーンＩを出発原料として利用する。望ましくは、フルオロアレーンは以下の構造を有し、オルト位（Ｘ）にハロゲンを含有するものである：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記定義の通りである。より望ましくは、Ｘはフッ素である。
一つの実施形態において、フルオロアレーンは以下の構造を有し、ここで、Ｒ1〜Ｒ4およびＸは上記定義の通りである：
Figure 2008540337
別の実施形態において、フルオロアレーンは以下の構造を有する：
Figure 2008540337
 ここで、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ2はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＨである。
更なる実施形態において、フルオロアレーンは以下の中から選択される：
Figure 2008540337
フルオロアレーンは次に、二級ニトリルと反応させて芳香族求核置換を生じさせる。例えば、米国特許番号６，３０３，７８２；ＪＡＣＳ ２０００，１２２，７１２；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００２，７９，２０９；および欧州特許番号１，０４６，６３５に記載の置換反応において利用されている試薬を参照されたい。これらは、引用することによって本明細書の一部となす。典型的には、二級ニトリルはＲ6Ｒ7ＣＨＣＮであって、ここで、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りである。この反応は、典型的には、特に以下を含む塩基の存在下で行われる：ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などのシリル試薬；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；イソプロピルマグネシウムクロライド（iＰｒＭｇＣｌ）を含むハロゲン化イソプロピルマグネシウム、メチルマグネシウムブロミド（ＭｅＭｇＢｒ）、ビニルマグネシウムブロミド（ビニルＭｇＢｒ）、ｏ−トリルマグネシウムブロミド、およびジブチルマグネシウムクロライドなどのグリニャール試薬；水素化ナトリウム（ＮａＨ）；１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）；メチルリチウム（ＭｅＬｉ）；ヘキシルリチウム（ＨｅｘＬｉ）；カリウムｔ−ブドキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）；カリウムｔ−ペントキシド（ｔ−ＰｅｎｔＯＫ）。望ましくは、塩基はシリル試薬、グリニャール試薬、またはＬＤＡである。より望ましくは、塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロミド、ｏ−トリルマグネシウムブロミド、またはジブチルマグネシウムクロライドである。より望ましくは、塩基はイソプロピルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロミド、ｏ−トリルマグネシウムブロミド、またはジブチルマグネシウムクロライドを含むグリニャール試薬である。
本明細書に記載の方法はまた、望ましくない副産物の産生を減少させることよって、フルオロアレーンＩからニトリルＩＩへの選択的な変換を可能にする。副産物には、フルオロアレーンＩの１−位におけるフッ素原子以外の置換基との二級ニトリルの反応によって形成される、ニトリルＩＩの異性体が含まれる。一つの実施形態において、二級ニトリルは、フルオロアレーンＩのＸまたはＲ1〜Ｒ4の置換基のうちの１つ以上と反応して副産物を形成する。これによって、該方法は、所望のニトリルＩＩ生成物をより高い収率で提供する。
グリニャール試薬が、フルオロアレーンＩからニトリルＩＩへの変換のための塩基として利用される場合に、形成される副産物がより少ない、ということを本発明者らは見出した。適切なグリニャール試薬には、上述のものが含まれる。更に、より低い温度にすることが、フルオロアレーンＩからニトリルＩＩへの変換を促進した。本明細書で、この変換に関して使用される用語「より低い温度」には、約−４０〜０℃が含まれる。最も望ましくは、温度は約−２５℃である。従って、グリニャール試薬とより低い温度とを組合せ、特にＸがフッ素原子であった場合に、副産物の量が最小でありつつ、良い収率でニトリルＩＩを得られる、ということを、本発明者らは見出した。
また、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８６，３４９に記載されるように、対応するベンジルニトリル化合物のα炭素のアルキル化によってニトリルＩＩの調製を行うよりも、フルオロアレーンＩからニトリルＩＩを調製する方が望ましいということも、本発明者らは見出しており、この文献は引用することにより本明細書の一部となす。具体的には、Ｆｌｅｍｉｎｇに記載されるようなベンジルニトリルのアルキル化はコントロールが困難で、結果としてモノアルキル化およびジアルキル化されたニトリルを含む副産物や、未反応のベンジルニトリル出発原料の混合物となる。更に、任意の副産物および／または未反応のベンジルニトリルからニトリルＩＩを分離するためには、分離工程が必要なだけでなく、分離するための手順が難しく、結果としてニトリルＩＩの収率が低くなる。しかし、本出願に記載されているように、フルオロアレーンＩを使用してニトリルＩＩを調製すると、Ｆｌｅｍｉｎｇに記載されるアルキル化された副産物の産生が解消される。
以下の構造のニトリルがその結果調製される：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りである。
一つの実施形態において、以下の構造のニトリルが調製される：
Figure 2008540337
別の実施形態において、以下の構造のニトリルが調製される：
Figure 2008540337
更なる実施形態において、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプリピオニトリル；２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；および２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルが調製される。
ニトリル化合物ＩＩのニトリル基は次に、当業者に知られている技術を使用して、以下に示す構造のアミドＩＩＩに変換される。該技術には、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（１９９９）；米国特許番号６，４８２，９８３；Ｆｌｅｍｉｎｇ，１９８６（上記引用）；およびＬｅｂｅｄｅｖら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４３：１３９７−１３９９（２００２）に記載される変換が含まれるが、これらに限定されない。これらの文献は、引用することにより本明細書の一部となす。
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＸは上記定義の通りであり、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールの中から選択される。
一つの実施形態においては、塩基性加水分解または酸加水分解を使用して、ニトリルＩＩがアミドＩＩＩに変換される。一つの例においては、米国特許番号６，４８２，９８３；および上記引用のＬｅｂｅｄｅｖに記載されるようなリッター反応またはリッター型の反応を使用して、ニトリルＩＩがアミドＩＩＩに変換される。別の例においては、ニトリルＩＩをアルコール、スルホン酸塩、リン酸塩、エステルまたはボロン酸エステルと反応させることによって、アミドＩＩＩが調製される。更なる例においては、ニトリルＩＩを（Ｒ8Ｏ）nＺと反応させることによってアミドＩＩＩが調製され、ここでＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールの中から選択され、ｎは０〜３であり、そしてＺは、酸性条件または塩基性条件下において、ｎが１である場合はＨであり；ｎが２である場合はＳＯ2；ｎが３である場合はＰ＝Ｏ；ｎが２である場合はＣ＝Ｏ；ｎが３である場合はＢ；ｎが１である場合はＳＯ2アルキル；ｎが２である場合は（Ｃ＝Ｏ）2、ｎが１である場合はアセチルである。当業者であれば、酸加水分解、塩基性加水分解どちらの場合についても適切な試薬を容易に選択することができるであろうし、それらには上記引用のＬａｒｏｃｋに記載されるものが含まれ、それらは引用することによって本明細書の一部となす。アミドＩＩＩに対する塩基性加水分解は、過酸化水素と、当業者によって容易に選択される塩基と、を使用して行われ得る。アミドＩＩに対する酸加水分解は、硫酸、メタンスルホン酸、または塩酸などの強酸を使用して行われ得る。
一つの実施形態においては、以下の構造のアミドが調製される：
Figure 2008540337
別の実施形態においては、以下の構造のアミドが調製される：
Figure 2008540337
更なる実施形態においては、２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミド；および２−（３−クロロピリジン−２−イル）イソブチルアミド；１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドが調製される。
あるいは、ニトリルＩＩを最初に以下の構造の酸Ｖに変換し：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、上記定義の通りであり、
続いて、酸Ｖを上述のアミドＩＩＩに変換することにより、アミドＩＩＩが調製される。
ニトリルＩＩの酸Ｖへの、次にアミドＩＩＩへの変換は、上記引用のＬａｒｏｃｋ、または米国出願番号６，４８２，９８３に記載の変換を使用して行われ得、これらの文献は、引用することによって本明細書の一部となす。一つの例においては、ニトリルＩＩを加水分解して酸Ｖとし、それを、望ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、高温でアミンと反応させて、アミドＩＩＩを調製する。別の例においては、ニトリルＩＩを加水分解して酸Ｖとし、酸Ｖを変換して酸塩化物ＶＩとし、そして、上記引用のＬａｒｏｃｋ；Ｆｌｅｍｉｎｇ，１９８６；または米国特許番号６，４８２，９８３に記載の変換を使用して、酸ＶＩをアミドＩＩＩに変換する。
アミドＩＩＩは次に、アミド官能基の水素原子を脱プロトン化可能な強塩基で処理される。アミドの脱プロトン化の結果、アミド陰イオンが形成され、これがオルト位（Ｘ）におけるハロ基と反応して環化され、オキシインドールＩＶとなる。当業者であれば、アミドを環化するための適切な強塩基を容易に選択できるであろうし、それらには特に、Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８２，２３，２０５３およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８６，３４９に記載の試薬が含まれ、これらは引用することによって本明細書の一部となす。望ましくは、強塩基は、特に、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、アルキルリチウム試薬、アリールリチウム試薬、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドである。
また、以下の構造の５−ピロール−３，３−オキシインドール化合物を調製する方法が提供される：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、塩素、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2の中から選択されるか；あるいは、Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、（ｉ）３〜１５員環の飽和もしくは不飽和の炭素含有環；または（ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11の中から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；を形成し、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルの中から選択され；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは上記定義の通りであり；Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールまたはＣＯＲAであり；ＲAはＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキルまたは置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキルであり；そしてＲ10はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲAである。スキーム２を参照されたい。
Figure 2008540337
この方法には、フルオロアレーンを二級ニトリルと置換して以下の構造のニトリル化合物ＩＩ：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ2はハロゲン、ＯＳＯ2ＣＦ3またはＮ2 +などの離脱基であるもの、
を形成する工程と；
ニトリルＩＩを以下の構造のアミドＩＩＩ：
Figure 2008540337
 に変換する工程と；
アミドＩＩＩを環化して以下の構造のオキシインドールＩＶ：
Figure 2008540337
 とする工程と；
オキシインドールＩＶと以下の構造のピロール：
Figure 2008540337
 ここで、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6〜Ｒ10は上記定義の通りであり、Ｙは離脱基であるもの、
またはその塩とを結合させる工程と、を含む。一つの例において、ピロールは以下の構造を有する：
Figure 2008540337
別の例において、ピロールはシアノピロールである。更なる例において、ピロールは以下の構造を有する：
Figure 2008540337
Ｒ2が臭素またはトリフラート以外のハロゲンである場合、最初にオキシインドールＩＶを５−位において臭化してブロモオキシインドール化合物ＶＩＩを形成し、それを上記のピロールと反応させてピロールオキシインドールＶＩＩＩを形成することができる。
本明細書で使用される用語「離脱基」とは、別の試薬と反応したときに置き換えられる任意の置換基のことを言う。５−ピロール−３，３−オキシインドール化合物を形成するために利用し得る離脱基は多数あり、それらには、米国公開特許公報番号ＵＳ−２００５−０２７２７０２−Ａ１に記載のものなどのホウ素含有離脱基が含まれ、引用することによって本明細書の一部となすが、これらに限定されない。望ましくは、離脱基は以下のものである：
Figure 2008540337
一つの実施形態において、調製されたオキシインドール化合物は以下の構造を有する：
Figure 2008540337
更なる実施形態において、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法が提供され、該方法は、フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
ニトリルを以下の構造のアミド：
Figure 2008540337
 に変換する工程と；
アミドを環化して、以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 とする工程と；
オキシインドールを１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む。
別の実施形態において、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法が提供され、該方法は、フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
ニトリルを以下の構造のアミド：
Figure 2008540337
 に変換する工程と；
アミドを環化して、以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 とする工程と；
オキシインドールを１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む。
１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物は、ボロン酸塩、ボリン酸塩、ボロン酸エステル、ボリン酸エステル、ボロン酸、またはボリン酸であり得る。望ましくは、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールはボロン酸である。より望ましくは、１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物は５−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルであり、その調製については米国特許出願公開公報ＵＳ−２００５−０２７２７０２−Ａ１に記載されており、引用することにより本明細書の一部となす。
５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルはまた、以下の工程によって調製し得る：
フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成し；
ニトリルを以下の構造のアミド：
Figure 2008540337
 に変換し；
アミドを環化して以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 とし；
オキシインドールを臭化して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成し；そして
臭化オキシインドールを、上述の１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる。
一つの実施形態において、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、スキーム３に示される一連の工程に従って調製される。
Figure 2008540337
別の実施形態において、以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を調製する方法が提供され、ここで、該方法は、
フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
ニトリルを以下の構造のアミド：
Figure 2008540337
 に変換する工程と；
アミドを環化して以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 とする工程と；
オキシインドールを臭化して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
臭化オキシインドールを１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させて上述の生成物を形成する工程と；を含む。スキーム４参照。
Figure 2008540337
なお別の実施形態において、以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を調製する方法が提供され、ここで、該方法は、ベンジルニトリルをアルキル化して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
ニトリルを以下の構造のアミド：
Figure 2008540337
 に変換する工程と；
アミドを環化して以下の構造のオキシインドール：
Figure 2008540337
 とする工程と；
オキシインドールを臭化して以下の構造の化合物：
Figure 2008540337
 を形成する工程と；
臭化オキシインドールを１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させて上述の生成物を形成する工程と；を含む。スキーム５参照。
Figure 2008540337
更なる実施形態において、チオ−オキシインドール化合物を調製する方法が提供される。これらのチオ−オキシインドール化合物は、当技術分野において知られているチオン化剤を使用して、上述の通りに調製されたオキシインドールから直接調製され得る。適切なチオン化剤には、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）または五硫化リンが含まれるが、これらに限定されない。
なお別の実施形態において、チオ−オキシインドール化合物を調製する方法が提供され、該方法には、上述の通りニトリルＩＩを調製する工程；ニトリルＩＩをアミドＩＩＩに変換する工程；アミドＩＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程；およびチオアミドＩＸを環化してチオ−オキシインドールＸとする工程；が含まれる。スキーム６参照。
Figure 2008540337
また更なる実施形態において、イミノベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を調製する方法が提供され、該方法には、上述の通りニトリルＩＩを調製する工程と；ニトリルＩＩをアミドＩＩＩに変換する工程と；アミドＩＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程と；チオアミドＩＸを環化してイミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩとする工程と；が含まれる。スキーム６参照。
チオアミドを環化してイミノベンゾ［ｂ］チオフェンとするために、いくつかの試薬が利用され得、それらには、上述のものなどの塩基、またはそのより弱い塩基が含まれるが、これらに限定されず、これらは当業者によって容易に選択され得るであろう。
なお別の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェノン化合物を調製する方法が提供され、該方法には、上述の通りにニトリルＩＩを調製する工程と；ニトリルＩＩをアミドＩＩＩに変換する工程と；アミドＩＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程と；チオアミドＩＸを環化してイミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩとする工程と；イミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩを変換してベンゾ［ｂ］チオフェノンＸＩＩとする工程と；が含まれる。スキーム６参照。
また、フルオロアレーンＩをニトリルＩＩに変換する工程と；ニトリルＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程と；チオアミドＩＸを環化してチオ−オキシインドールＸとする工程と；を含む、チオ−オキシインドール化合物を調製する方法も提供される。スキーム７参照。
Figure 2008540337
更に、フルオロアレーンＩをニトリルＩＩに変換する工程と；ニトリルＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程と；チオアミドＩＸを環化してイミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩとする工程と；を含む、イミノベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を調製する方法も提供される。スキーム７参照。
また、ベンゾ［ｂ］チオフェノン化合物を調製する方法も提供され、該方法には、フルオロアレーンＩをニトリルＩＩに変換する工程と；ニトリルＩＩをチオアミドＩＸに変換する工程と；チオアミドＩＸを環化してイミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩとする工程と；イミノベンゾ［ｂ］チオフェンＸＩをベンゾ［ｂ］チオフェノンＸＩＩに変換する工程と；が含まれる。スキーム７参照。
ニトリルＩＩのチオアミドへの変換は、当技術分野において知られている技術および米国特許出願公開公報ＵＳ２００５−０２２７９７１−Ａ１に記載の技術を使用して行うことができ、これは引用することによって本明細書の一部となす。典型的には、ニトリルは、塩基および硫黄含有剤を使用してチオアミドに変換される（Ｒ．Ｓｈａｂａｎａ，Ｈ．Ｊ．Ｍｅｙｅｒ，Ｓ．−Ｏ．Ｌａｗｅｓｓｏｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ １９８５，２５，２９７参照）。硫黄含有剤には、ジアルキルジチオホスフェート、ジアリールジチオホスフェート、硫化水素（Ｈ2Ｓ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）、または五硫化リンが含まれるが、これらに限定されない。望ましくは、硫黄含有剤は、ジアルキルジチオホスフェートまたはジアリールジチオホスフェートであり、より望ましくは、ジエチルジチオホスフェートである。塩基は、典型的にはアミンである。望ましくは、アミンは特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、トリエチルアミン、またはピリジンを含むアルキル化アミンである。
次に、当業者に知られている試薬を使用して、イミノベンゾ［ｂ］チオフェンＶＩが、対応するベンゾ［ｂ］チオフェノンＸＩＩに変換され得る。具体的には、ベンゾ［ｂ］チオフェンのイミン部分がプロトン化され得、それによって加水分解されてカルボニルとなる。一つの例において、Ｒ8がＨの場合、イミン部分は、特に塩酸、硫化水素酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸などの強酸を使用してプロトン化され得、それによって、加水分解されてカルボニル基となり、ベンゾ［ｂ］チオフェノンＸＩＩを提供する。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供され、その範囲を限定するものではない。具体的な試薬および条件の概要が以下の実施例で述べられるが、変更が可能であり、そうした変更が本発明の精神および範囲に包含されることが意図されていることを、当業者は理解するであろう。
実施例
様々な塩基の存在下での１，２，３−トリフルオロベンゼンおよび２−メチルプロピオニトリルの反応における生成物分布
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応管それぞれに、１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．３２ｇ、０．０１モル）を充填した。トルエン（１６０ｍＬ）に２−メチルプロピオニトリル（１４ｇ）が入った溶液を調製し、各管に８．５ｍＬずつ（０．０１モルの２−メチルプロピオニトリルを含有）分注した。次に、表１に記載した等モル量の塩基を、周囲温度で滴下した。混合物を、３時間かけて６５℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、５％塩酸（各６ｍＬ）で反応を止めた。有機相を分離し、溶媒を蒸発した。残留物を、アセトニトリル中の溶液として、ＧＣ／ＭＳによって分析した。
Figure 2008540337
これらのデータは、特にグリニャールの塩基を使用した場合に、異性体Ａを主要生成物として分離し得ることを示している。
多様な溶媒内におけるイソプロピルマグネシウムクロライドの存在下での１，２，３−トリフルオロベンゼンおよび２−メチルプロピオニトリルの反応における生成物分布
この実施例は実施例１に記載したように行い、１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．３２ｇ、０．０１モル）および２−メチルプロピオニトリル（０．９ｍＬ、０．６９ｇ、０．０１モル）を、表２に示した溶媒（各８ｍＬ）内に溶解することによって、７つの試料を調製した。これらの混合物それぞれに対し、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、各５ｍＬ）を滴下した。混合物を次に、３時間かけて３５℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、５％ＨＣｌ（各６ｍＬ）で反応を止めた。トリエチルアミンを含有する反応混合物を、更に、濃縮した塩酸で処理した。有機相を分離し、溶媒を蒸発した。残留物を、アセトニトリル中の溶液として、ＧＣ／ＭＳによって分析した。
Figure 2008540337
これらのデータは、異性体Ａ化合物を主要生成物として分離する際に、エーテル溶媒が最も有用であることを示している。
多様な温度でのイソプロピルマグネシウムクロライドの存在下での１，２，３−トリフルオロベンゼンおよび２−メチルプロピオニトリルの反応における生成物分布
３つのフラスコに、熱電対、窒素注入口を有するコンデンサ、および磁性攪拌子を備えた。１，２，３−トリフルオロベンゼン（１．３２ｇ、０．０１モル）および２−メチルプロピオニトリル（０．９ｍＬ、０．６９ｇ、０．０１モル）を各フラスコに加え、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。１つ目のフラスコの内容物を−２５℃まで冷却し；２つ目のフラスコの内容物を０℃まで冷却し；３つ目のフラスコの内容物を６０℃まで加熱した。それぞれの反応温度を維持しつつ、各溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、各５ｍＬ）を滴下した。２時間後、反応を５％ＨＣｌ（各６ｍＬ）で止めた。有機相を分離し、溶媒を蒸発した。残留物を、アセトニトリル中の溶液として、ＧＣ／ＭＳによって分析した。表３参照。
Figure 2008540337
これらのデータは、異性体の分布に対して温度が最小限の効果しか発揮しないことを示している。しかし、温度をより低くすると、より多い量の異性体Ａを提供できる。
ＴＨＦ中多様な塩基の存在下におけるハロアレーンおよび２−メチルプロピオニトリルの反応
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応管それぞれに、以下で識別されるハロアレーン（０．０１モル）と、ニトリル（１４ｇ）およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）から調製したＴＨＦ中の２−メチルプロピオニトリル溶液（８．５ｍＬ、０．０１モル）を充填した。等モル量の塩基（０．０１モル）を、各管に周囲温度で滴下した。反応混合物を、１時間かけて６５℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、５％ＨＣｌ（６ｍＬ）で反応を止めた。有機相を分離し、溶媒を蒸発した。ガス・クロマトグラフィー（ＧＣ）／質量分析（ＭＳ）およびプロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）を使用して、粗生成物の混合を試験した。
Ａ．
Figure 2008540337
ハロアレーン：１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン；
塩基：イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）；
０．６４２ｇの生成物：
（ｉ）２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル：
メジャー、ＧＣ／ＭＳで７３．１％；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５９（Ｈ６、ｄｄ、６．８、２．４Ｈｚ）、７．４４（Ｈ４、ｄｄｄ、８．６、４．４、２．４）、７．０１（Ｈ３、ｄｄ、１１．２、８．８）、１．７８５（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）；
（ｉｉ）２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル：
マイナー、ＧＣ／ＭＳで９．１％；
（ｉｉｉ）１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン：
マイナー、ＧＣ／ＭＳで１５％
Ｂ．
Figure 2008540337
ハロアレーン：２，３−ジクロロピリジン；
塩基：イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）；
１．２３７ｇの：
（ｉ）２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル
1Ｈ−ＮＭＲで示された収率５０％；
構造帰属はＧＣ／ＭＳに基づき、
1Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４８（Ｈ６、ｄｄ、４．４、１．６Ｈｚ）、７．７６（Ｈ４、ｄｄ、８．０、１．６）、７．２９（Ｈ５、ｄｄ、８．０、４．８）、１．８７（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）；13Ｃ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）：δ１５４．２０ｐｐｍ Ｃ２、１４７．０５ Ｃ６、１３９．４５ Ｃ４、１３１．０３ Ｃ３、１２４．３７ Ｃ５、１２３．１０ ＣＮ、３８．５９Ｃ、２６．５９ ＣＨ3；および
（ｉｉ）残余のハロアレーン：５０％
Ｃ．
Figure 2008540337
ハロアレーン：２，３−ジクロロキノキサリン；
塩基：カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ）；
０．９８８ｇの：
（ｉ）２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル：ＧＣ／ＭＳで示された収率９５．９％；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１９−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ、２Ｈ）および１．９４（ｓ、６Ｈ）；
（ｉｉ）残余のハロアレーン：２．８２％；および
（ｉｉｉ）２−［３−（シアノジメチルメチル）−キノキサリン−２−イル］−２−メチルプロピオニトリル：収率１．３２％
Ｄ．
Figure 2008540337
ハロアレーン：２，３−ジクロロキノキサリン；
塩基：イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）；
生成物：２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで３８．１％）および残余のハロアレーン（６１．１％）。
Ｅ．
Figure 2008540337
 ハロアレーン：１−クロロ−２−フルオロベンゼン；
塩基：ｏ−トリルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中１Ｍ）；
生成物：２−（２−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで２９．６％）；
残余のハロアレーン（４７．９％）；および
２’−メチルイソブチロフェノン（１２．７％）
Ｆ．
Figure 2008540337
ハロアレーン：１−ブロモ−２−フルオロベンゼン；
塩基：ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ）；
生成物：２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで５．２％）；および
残余のハロアレーン（７６．８％）
Ｇ．
Figure 2008540337
基質：１，２−ジフルオロベンゼン；
塩基：ジブチルマグネシウムクロライド（ヘプタン中１Ｍ）；
生成物：２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで２．８％）；
２−メチルヘプタン−３−オン（２９．０％）；および
そのイミン類似体（５７．８％）
ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロライドの存在下における１，２−ジフルオロベンゼンの多様な二級ニトリルとの反応
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応容器それぞれに、１，２−ジフルオロベンゼン（０．０１モル）、以下で識別されるニトリル（０．０１モル）、およびＴＨＦ（８ｍＬ）を充填した。各容器に対し、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、各５ｍＬ）を周囲温度で滴下した。反応混合物を、４時間かけて６５℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、５％ＨＣｌ（６ｍＬ）で反応を止めた。有機相を分離し、溶媒を蒸発した。ＧＣ／ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲを使用して、粗生成物の混合を試験した。
Ａ．
Figure 2008540337
ニトリル：２−メチルプロピオニトリル；
０．６３７ｇの２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで９７．９％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）
Ｂ．
Figure 2008540337
ニトリル：２−ノルボルナンカルボニトリル；
１．５７０ｇの以下の生成物：
（ｉ）エキソ−２−（２−フルオロフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（ＧＣ／ＭＳで９５．１％）；
（ｉｉ）エンド−２−（２−フルオロフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（０．７３％）；および
（ｉｉｉ）１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−メチル−プロパノン（１．６５％）
構造帰属は、1Ｈ−ＮＭＲおよび文献のデータ（Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８６，３４９；およびＳ．Ｃａｒｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，７１２）に基づいた。
Ｃ．
Figure 2008540337
ニトリル：シクロヘキサンカルボニトリル；
生成物：１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（ＧＣ／ＭＳで４３．３％）および１−シクロヘキシル−２−メチルプロパノン（３３．２％）
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの調製
Figure 2008540337
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジドを、トルエン（３０ｍＬ）中の１，２，３−トリフルオロベンゼン（５．０３ｇ）および２−メチルプロピオニトリル（２．８１ｇ）の攪拌した溶液に少しずつ添加した。反応混合物を３時間で６８℃まで加熱し、周囲温度で一晩、更に攪拌し、５％ＨＣｌで反応を止めた。有機相を分離し、水および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させることにより、７６：２４の割合で以下の異性体を含有するオイル（５．９９ｇ）を得た：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（ＧＣ／ＭＳで６５．４％、ＲＴ ６．２０ｍｉｎ．）；２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（２０．３％、ＲＴ ６．７８ｍｉｎ．）；および２−［３−（シアノジメチルメチル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルプロピオニトリル（１４．１％、ＲＴ １０．４ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．７６ｐｐｍでメジャーなＣＨ3の一重項、および１．８３ｐｐｍでマイナーな一重項。
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの粗混合物の加水分解
Figure 2008540337
粗２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの試料（４．１２ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）内に溶解した。テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２５ｍｇ）および過炭酸ナトリウム（１．２０ｇ）を、周囲温度でメタノール溶液に添加し、次に、５０％過酸化水素（３ｍＬ）を５時間以内に滴下した。４０時間連続して攪拌し、その後、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、ろ過し、蒸発してオイルを産生し、これをヘキサンを使用した蒸発の際に固体化してろう質の固体を産生した（４．８０ｇ）。
ＧＣ／ＭＳはｍ／ｚが１９９の２つの異性体を示した：１８．５％および６３．６％（割合は２３：７７；それぞれのＲＴは９．０５ｍｉｎ．および９．２７ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、１．６０ｐｐｍでメジャーな一重項（ＣＨ3）、および、５．９８ｐｐｍと５．４５ｐｐｍで、２つのメジャーなＣＯＮＨ 2のシグナルを示した。これらの共鳴は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドに起因するものであった。６．４３ｐｐｍおよび５．７３ｐｐｍにおけるマイナーなＣＯＮＨ 2のシグナルは、２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドに起因するものであった。
２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの粗混合物のチオン化
Figure 2008540337
２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの粗試料（１．８６ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中のローソン試薬（２．０ｇ）と共に、１６時間で８４℃まで加熱した。明るいオレンジ色の澄んだ溶液を、周囲温度まで冷却し、水中に注いだ。沈殿したオレンジ色のオイルを一晩攪拌して、粘り気のある淡黄色のオイルを形成した。淡黄色のオイルをクロロホルムを使用して抽出し（３ｘ）、その有機抽出物を水で洗浄し（２ｘ）、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過後に蒸発して、薄茶色の固体（２．３７ｇ）を産生した。ＧＣ／ＭＳが、ｍ／ｚが２１５の生成物（ＲＴ １１．３１ｍｉｎ．）と、その他に３種の副産物を示した。
２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの混合物を環化して、それぞれ７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンおよび４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの混合物とする。
Figure 2008540337
２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの粗試料（０．５４８ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ −３ｍＬ）内に溶解し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁した少量の水素化リチウムで処理し、７時間かけて、徐々に１２０℃まで加熱した。冷却次第、混合物は５％ＨＣｌおよび酢酸エチルで反応を止めた。反応を止めた混合物を、酢酸エチルを用いて二度抽出し、結合した有機相を、塩水を用いて逆抽出した（３ｘ）。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過と蒸発を行った後、オイル（０．３７３ｇ）を得ると、すぐに固体化した。
ＧＣ／ＭＳによる分析は、ｍ／ｚが１７９の２つの異性体が８１：１９の割合であることを示した（それぞれ８．２３ｍｉｎ．および８．９８ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．３４ｐｐｍおよび１．２７ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ３；それぞれマイナーおよびメジャー）。メジャーな異性体は、独立の経路で調製された基準試料を用いた、ＧＣ／ＭＳ、ＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲにおけるデータ比較に基づいて、７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンと識別された。
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの塩基での加水分解
Figure 2008540337
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（０．２１１ｇ）を、５Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）、５５％テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１ｍＬ）、および３０％過酸化水素（３ｍＬ）の水溶液と共に、２２時間、磁気的に攪拌した。反応混合物を、トルエンで希釈して抽出した。水相を５％塩酸で中和し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。結合した有機抽出物を、水で、次に塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。ろ過および蒸発により、淡緑色のオイルである２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドを産生すると、すぐに固体化した（０．１７３ｇ）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚが１８１（ＲＴ ９．８０ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０７ （ｍ、２Ｈ）、６．８３および６．７８（２ｓ、ＣＯＮＨ2）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
付随物の精製を伴う２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリルの酸加水分解
Figure 2008540337
２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２，３−ジクロロピリジンの粗混合物（０．１７１ｇ）を、濃縮した塩酸（４ｍＬ）に溶解し、該溶液を、５．５時間かけて９０〜９５℃まで加熱した。冷却次第、水で希釈し、ジクロロメタンを使用して２回抽出した。水相を、水酸化ナトリウムによって塩基性化し（冷却を伴う）、ｐＨを８にし、ジクロロメタンを使用して２回抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。ろ過および蒸発により、２−（３−クロロピリジン−２−イル）イソブチルアミド（６４ｍｇ）を産生した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．４８（ｄｄ、４．６、１．５Ｈｚ）、７．８３（ｄｄ、７．９５、１．５）、７．３２５（ｄｄ、７．９５、４．６）、６．９７および６．９３（２ｓ、ＣＯＮＨ2）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。
プロトン化により水性媒体中にピリジンの混合物が可溶化するので、酸加水分解が、加水分解の方法として好ましいものである、ということをこの反応は示した。
更に、1Ｈ−ＮＭＲのスペクトルが最少量の副産物を示したので、２，３−ジクロロピリジンの副産物（実施例４で生成されたもの）が加水分解されて２−ヒドロキシ−３−クロロピリジンとなり、これがＮａＯＨによって処理されて水溶性の塩（フェノラート）を形成したものと仮定した。このように、所望のアミド生成物のみを有機相内に抽出した。
エキソ−２−（２−フルオロフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルの加水分解
Figure 2008540337
上記の粗ニトリル（１．５１ｇ）を、濃縮した硫酸（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）と共に１７時間かけて７５℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機抽出物を塩水で２回洗浄し、溶媒を蒸発して薄茶色の固体（１．９１ｇ）、２−（２−フルオロフェニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミドを産生した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、６．８１ｐｐｍおよび６．４２ｐｐｍにおいてアミドプロトンを示した。ＧＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ２３３（純度 ４．９％、ＲＴ １２．５４ｍｉｎ．）。
１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドの調製
Figure 2008540337
米国特許番号４，８５９，２３２に記載されるように、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、５０％水酸化ナトリウム内１，２−ジブロモエタンを用いて、２，６−ジフロロフェニルアセトニトリルをアルキル化することによって、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを調製した（定量的収率；ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７９、ＲＴ ８．２４ｍｉｎ．；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、２Ｈ））。
また、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルは、トルエン（４０ｍＬ）中で１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．６４ｇ）、シクロプロパンカルボニトリル（１．６５ｇ）および０．５Ｍカリウムヘキサメチルジシラジドを反応させることによっても調製した。分離した固体（２．９９ｇ）は以下の混合物を含有した：１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ＧＣ／ＭＳで３９．６％；ＲＴ ８．２２ｍｉｎ．；正に上記で調製したもの）；１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１２．４％；ＲＴ ８．６５ｍｉｎ．；ｍ／ｚ １７９、１００％）；ｍ／ｚが２２６である２種類の二置換生成物（それぞれ、３７．０％および４．４％；ＲＴ １２．６ｍｉｎ．および１４．０ｍｉｎ．、ｍ／ｚ １８４（１００％）および２２６（１００％））；およびｍ／ｚが２７３である三置換生成物（６．６％；ＲＴ １６．４ｍｉｎ．、ｍ／ｚ １９０（１００％））。
トルエン（５ｍＬ）中、５Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、５５％テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．５ｍＬ）および３０％過酸化水素（５ｍＬ）の水溶液を用いて、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（５．４２ｇ）を、周囲温度で３９時間かけて加水分解した。調製した半固体の反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水相を、５％塩酸で中性化し、酢酸エチルを用いて２度抽出した。結合した有機抽出物を、５％塩酸で、次に塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および蒸発により、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドを淡褐色の固体として得た（４．９８ｇ、収率８４％）。Ｍ．ｐ． １３６．７−１３７．６℃（酢酸エチル由来）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９７（純度 ９７．５％、ＲＴ ９．８５ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．４３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、 ２Ｈ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１７３．４、１６４．２、１６０．９、１３０．３、１１６．５、１１２．１、１９．０５、１５．８。
酸加水分解による２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドの調製
Figure 2008540337
窒素注入口、添加用漏斗、磁性攪拌子、温度調節器、コンデンサおよび冷却槽を備えた５００ｍＬのフラスコに、１，２−ジフルオロベンゼン（２２．８ｇ、０．２０モル）、２−メチルプロピオニトリル（１３．８ｇ、０．２０モル）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を充填した。イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、１００ｍＬ ０．２０モル）を、添加用漏斗から３０分以内に添加した。溶液を、６時間かけて６５℃まで加熱した。氷浴内で冷却次第、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下し、温度が３０℃を超えないようにした。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を酢酸エチルを用いて抽出した。結合した有機抽出物を２０％塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過および蒸発により、明るいオレンジ色の液体を産出し（１２．０ｇ）、これを濃縮した硫酸（２ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）と混合し、この混合物を６５℃で８時間加熱した。水（２５ｍＬ）を添加して、オフ・ホワイトの固体を沈殿させた。周囲温度まで冷却し、固体を水中でスラリー化した後、懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄した。真空下で乾燥後、ドライボックス内で乾燥したところ、２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドを産生した（８．６ｇ）。
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルのスケールアップした調製
Figure 2008540337
窒素注入口、添加用漏斗、オーバーヘッドタイプの機械的攪拌器、温度調節器、コンデンサおよび冷却槽を備えた１リットルの四つ首フラスコに、１，２，３−トリフルオロベンゼン（３３．７ｇ、０．２５５モル）、２−メチルプロピオニトリル（１７．６ｇ、０．２５５モル）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を充填した。溶液を氷／水で冷却した。添加用漏斗からイソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２８ｍＬ、０．２５６モル）を添加し、温度を４．１℃から５．１℃の間に維持した。５０分後、冷却槽を加熱マントルに取り替え、反応混合物を６５℃まで徐々に加熱し、この温度で３時間攪拌した。溶液を氷浴内で冷却し、５％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加用漏斗から滴下した。２種類の液相を分離し、水相をＴＨＦで抽出した。結合した有機抽出物を、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ液のろ過および蒸発によりオイルを産生し（２８．３ｇ）、これを減圧下で蒸留して（８５〜９７℃／３．３〜３．５ｔｏｒｒ）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの混合物で、その比率が７９／２１であるもの（ＧＣ／ＭＳによる；それぞれのＲＴ ７．２３ｍｉｎ．および７．８０ｍｉｎ．）、２１．９ｇを産生した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５５−７．４６（ｍ）、７．３３−７．２８（ｍ）、７．２１−７．１８（ｍ）、１．８３（ｍ、マイナー ＣＨ3）、１．７６（ｓ、メジャー ＣＨ3）、（それぞれ１６：８４）。この異性体の混合物の試料を、ヘキサン中０〜４％のエーテルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけたところ、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル［1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）］および２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル［1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５５−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、３Ｈ）］を示した。
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの加水分解
Figure 2008540337
過酸化水素の存在下で水酸化ナトリウムを使用して、実施例１０の手順に従い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの加水分解を行い、２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド［1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１７−７．０８（ｍ、３Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）］を産生した。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの加水分解
Figure 2008540337
過酸化水素の存在下で水酸化ナトリウムを使用して、実施例１０の手順に従い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの加水分解を行い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド［1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ、６Ｈ）］を産生した。
４’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン調製のための１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドの環化
Figure 2008540337
熱電対、窒素注入口を有するコンデンサ、隔壁および磁性攪拌子を備えた２５ｍＬのフラスコ内に、水素化リチウム粉末（０．０５４ｇ、６．７５ミリモル）を入れた。１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミド（０．４４３ｇ、２．２ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ−４．５ｍＬ）内に溶解し、該溶液を、シリンジを経由してフラスコ内に添加した。懸濁液を１２０℃まで加熱し、４時間この温度で維持した。冷却次第、反応混合物を分液漏斗に移し、水（発泡性）および５％塩酸の溶液で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した（３×）。結合した有機抽出物を、２０％塩水を用いて抽出し（３×）、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過および蒸発により、黄色がかった固体を産出した（０．３２７ｇ、収率８２％）。Ｍ．ｐ． １７１．１−１７２．２℃（酢酸エチル由来）。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７７（純度 ９８．６％、ＲＴ １０．３０ｍｉｎ．）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、２Ｈ）。
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン調製のための２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの環化
Figure 2008540337
実施例１８に記載したＬｉＨ／ＤＭＦの条件を使用して、２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドを環化して７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを調製した［1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１６−６．９４（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７９（１００％）、ＲＴ ８．２４ｍｉｎ．］。
４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン調製のための２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの環化
Figure 2008540337
実施例１８に記載したＬｉＨ／ＤＭＦの条件を使用して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドを環化して４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを調製した［1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １７９（１６４、１００％）、ＲＴ ８．９９ｍｉｎ．］。
９０℃および１２０℃で、多様な有機塩基を溶媒として使用した、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドの環化
Figure 2008540337
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応管それぞれに、１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミド（０．１ｇ）を充填し、以下の有機塩基をそれぞれ添加した（各１ｍＬ）：ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；２，６−ルチジン；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１ｇ、低融点の固体、ｍｐ ３３−３６℃）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）。容器を９０℃で３時間加熱し、冷却次第、分析試料を回収してＧＣ／ＭＳにかけた。クロマトグラムは、基質のみを示し、形成した生成物は示さなかった。容器を１２０℃まで再加熱し、６時間維持した。再び、ＧＣ／ＭＳは生成物を形成したことを示さなかった。
これらのデータは、環化を起こすためには上記のものよりも強い塩基が必要であることを示している。
多様な条件下（塩基、溶媒、温度）での２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドの環化
Figure 2008540337
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応管それぞれに、２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミド（０．１ｇ）と、表４に示した溶媒（各４ｍＬ）と、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の固体の水素化リチウム（ＬｉＨ）、固体のリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）および２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から選択される２倍当量の塩基と、を充填した。混合物を、１１０℃まで加熱し、磁気的に４時間攪拌した。周囲温度まで冷却次第、試料（０．２ｍＬ）を回収し、５％ＨＣｌ（１ｍＬ）で反応を止め、酢酸エチルを用いて抽出した（１ｍＬ）。有機相をＧＣ／ＭＳによって分析した：ｍ／ｚ １６１（１４６、１００％）、ＲＴ ９．１８ｍｉｎ．。
Figure 2008540337
類似の実験において、表４に示した塩基をＴＨＦに添加し、反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。
Figure 2008540337
これらのデータは、環化のための最適条件を決定するに当たり、溶媒、塩基および温度が重要であることを示唆している。
多様なハロアミド類およびチオアミド類の環化
メトラー・トレド社のＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）の複数の反応管それぞれを、２−（３−クロロピリジン−２−イル）イソブチルアミド；２−（２−フルオロ−フェニル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸アミド；および２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルチオアミドと２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルチオアミドの混合物から選択したアミドで充填した。各管にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（各２ｍＬ）を添加し、次に水素化リチウム（２倍当量）を添加した。容器を２．５時間かけて１２０℃まで加熱した。冷却次第、反応混合物を、５％ＨＣｌ、塩水、および酢酸エチルで反応を止めた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ＧＣ／ＭＳによって分析した。以下の生成物がそれぞれ識別された：
（ｉ）３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン
（ｍ／ｚ １６２、１００％；ＲＴ ９．５６ｍｉｎ．）；
（ｉｉ）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
（ｍ／ｚ ２１３、１４６（１００％）；ＲＴ １２．５２ｍｉｎ．）；
（ｉｉｉ）４−フルオロ−３，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オンおよび７−フルオロ−３，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン
（ｍ／ｚ １９６、１５３（１００％）；ＲＴ ７．６８ｍｉｎ．および８．１９ｍｉｎ．）。
本明細書に引用された刊行物は全て、引用することによって本明細書の一部となす。本発明については、特に好ましい実施形態に関連して説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく変更することが可能であることが理解されるであろう。このような変更は、添付された請求項の範囲内にあることが意図される。

Claims (34)

  1. オキシインドール化合物を調製する方法であって、以下の工程：
    （ａ）式Ｉのフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであるもの；
    またはその薬学的に許容可能な塩を二級ニトリルで置換する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物におけるニトリル置換基をアミドに変換する工程と；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を環化してオキシインドールとする工程、を含む前記方法。
  2. 請求項１に記載の方法であって、前記オキシインドール化合物は、以下の構造を有し：
    Figure 2008540337
     ここで、
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和した、または不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    Ｒ8はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ8はＲ4と融合されて、
    （ｖ）５〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｖｉ）５〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれかが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換されるもの；であるか、
    またはその薬学的に許容可能な塩である、前記方法。
  3. 請求項１または２に記載の方法であって、前記二級ニトリルがＲ6Ｒ7ＣＨＣＮであって、ここで：
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換される、前記方法。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載の方法であって、工程（ａ）の生成物が、
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換されるもの、である前記方法。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、工程（ｂ）の生成物が、
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され、
    Ｒ8はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ8はＲ4と融合されて、
    （ｖ）５〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｖｉ）５〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれかが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換されるものである、前記方法。
  6. 以下の式ＩＶの構造を有するオキシインドール化合物を調製する方法であって：
    Figure 2008540337
     以下の工程：
    （ａ）
    式Ｉで示されるフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     またはその薬学的に許容可能な塩、
    を式Ｒ6Ｒ7ＣＨＣＮを有する二級ニトリルで置換して式ＩＩの化合物を形成する工程であって：
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    Ｒ8はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ8はＲ4と融合されて、
    （ｖ）５〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｖｉ）５〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれかが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールである、工程と；
    （ｂ）化合物ＩＩにおけるニトリル置換基を、以下の式ＩＩＩの構造を有するアミドに変換する工程と；
    Figure 2008540337
     （ｃ）化合物ＩＩＩを環化して前記オキシインドールＩＶを形成する工程、を含む前記方法。
  7. 工程（ａ）が塩基を更に含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記塩基が、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはハロゲン化イソプロピルマグネシウムである、請求項７に記載の方法。
  9. 工程（ｂ）が過酸化水素を使用して行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 工程（ｃ）が強塩基の存在下で行われる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記フルオロアレーンは：
    Figure 2008540337
     ここで：
    ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒであり；および
    Ｒ2はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＨであるもの、である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記フルオロアレーンが：
    Figure 2008540337
     である請求項１１に記載の方法。
  13. 工程（ａ）の生成物が：
    Figure 2008540337
     である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  14. 工程（ｂ）の生成物が：
    Figure 2008540337
     である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  15. 前記オキシインドールが以下の構造：
    Figure 2008540337
     を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  16. 以下の構造：
    Figure 2008540337
     を有する５−ピロール−３，３−オキシインドール化合物を調製する方法であって、ここで：
    Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、塩素、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮ（Ｒ5）2およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ3およびＲ4は融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    Ｒ8はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6チオアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ8はＲ4と融合されて、
    （ｖ）５〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｖｉ）５〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれかが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールまたはＣＯＲAであり；
    ＲAはＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキルまたは置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキルであり；
    Ｒ10はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アミノアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アミノアルキル、またはＣＯＲAであり；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであり；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    前記方法は：
    （ａ）フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     ここで、Ｒ2はハロゲン、Ｎ2 +およびＯＳＯ2ＣＦ3からなる群から選択されるもの、を形成する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を環化して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     とする工程と；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を、以下の構造のピロール：
    Figure 2008540337
     ここで、Ｙは離脱基であるもの、またはその塩と結合させる工程と；
    を含む、前記方法。
  17. Ｙはホウ素含有離脱基である、請求項１６に記載に方法。
  18. ５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法であって：
    （ａ）フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を環化して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     とする工程と；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を、１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む、前記方法。
  19. 以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を調製する方法であって、前記方法が：
    （ａ）フルオロアレーンを二級ニトリルで置換して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ）アミドを環化して以下の構造のオキシインドール：
    Figure 2008540337
     にする工程と；
    （ｄ）オキシインドールを臭素化して、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｅ）臭素化したオキシインドールを１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む、前記方法。
  20. ５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを調製する方法であって：
    （ａ）１，２，３−トリフルオロベンゼンを、イソブチロニトリルまたはメチル化１−シアノメチル−２，３−ジフルオロベンゼンと反応させて、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を環化して以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     にする工程と；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を臭素化して、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｅ）工程（ｄ）の生成物を１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む、前記方法。
  21. 前記１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物は、ボロン酸塩、ボリン酸塩、ボロン酸エステル、ボリン酸エステル、ボロン酸、またはボリン酸である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. ７−フルオロ−３，３−ジメチル−インドール−２−オンを調製する方法であって：
    （ａ）１，２，３−トリフルオロベンゼンを、イソブチロニトリルまたはメチル化１−シアノメチル−２，３−ジフルオロベンゼンと反応させて、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｂ）該工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を環化して前記７−フルオロ−３，３−ジメチル−インドール−２−オンにする工程と；を含む、前記方法。
  23. （ｄ）工程（ｃ）の生成物を臭素化して、５−ブロモ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−インドール−２−オンを形成する工程、を更に含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 以下の構造：
    Figure 2008540337
     の化合物を調製する方法であって、前記方法が：
    （ａ）ベンジルニトリルをアルキル化して、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）の生成物を、以下の構造のアミド：
    Figure 2008540337
     に変換する工程と；
    （ｃ）アミドを環化して、以下の構造のオキシインドール：
    Figure 2008540337
     とする工程と；
    （ｄ）オキシインドールを臭化して、以下の構造の化合物：
    Figure 2008540337
     を形成する工程と；
    （ｅ）臭化されたオキシインドールを、１−メチル−５−シアノ−２−ピロール化合物と結合させる工程と；を含む、前記方法。
  25. チオ−オキシインドール化合物を調製する方法であって、前記方法は：
    （ａ）式Ｉのフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯ（Ｒ5）2、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであるもの
    を二級ニトリルで置換する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）のニトリル置換基をアミドに変換する工程と；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を環化してオキシインドールとする工程と；
    （ｄ）前記オキシインドールを前記チオ−オキシインドールに変換する工程と；
    を含む、前記方法。
  26. 以下の構造のニトリル化合物：
    Figure 2008540337
     を調製する方法であって、
    ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯ（Ｒ5）2、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであり；
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    前記方法は、以下の構造のフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     を、グリニャール試薬の存在下で式Ｒ6Ｒ7ＣＨＣＮの二級ニトリルで置換する工程を含む、前記方法。
  27. 前記方法が、約−４０〜０℃の温度で行われる、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記温度が約−２５℃である、請求項２７に記載の方法。
  29. 以下の構造のニトリル化合物：
    Figure 2008540337
     を選択的に調製する方法であって、
    ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯ（Ｒ5）2、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであり；
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ14シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｎ（Ｒ5）2、ＳＲ5およびＯＲ5からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ6およびＲ7は融合されて、
    （ｉｉｉ）３〜８員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｖ）３〜８員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    前記方法は、以下の構造のフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     を、グリニャール試薬の存在下、約−２５℃で、式Ｒ6Ｒ7ＣＨＣＮの二級ニトリルで置換する工程を含む、前記方法。
  30. 前記グリニャール試薬が、イソプロピルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド、ｏ−トリルマグネシウムブロミド、およびジブチルマグネシウムクロライドからなる群から選択される、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
  31. イミノベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を調製する方法であって、前記方法は：
    （ａ）式Ｉのフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯ（Ｒ5）2、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和、もしくは不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであるもの、
    を二級ニトリルで置換する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）のニトリル置換基をアミドに変換する工程と；
    （ｃ）前記アミドをチオアミドに変換する工程と；
    （ｄ）前記チオアミドを環化して前記イミノベンゾ［ｂ］チオフェンとする工程と；を含む、前記方法。
  32. イミノベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を調製する方法であって、前記方法は：
    （ａ）式Ｉのフルオロアレーン：
    Figure 2008540337
     ここで：
    Ｘはハロゲンであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｎ2 +、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＲ5、ＯＲ5、Ｎ（Ｒ5）2、ＣＯＯ（Ｒ5）2、ＣＯＮ（Ｒ5）2、およびＳＯ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択されるか；あるいは、
    Ｒ1およびＲ2；Ｒ2およびＲ3；Ｒ3およびＲ4；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3；またはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、融合されて、
    （ｉ）３〜１５員環の飽和した、または不飽和の炭素含有環；または
    （ｉｉ）３〜１５員環の複素環であって、その骨格に、Ｏ、ＳおよびＮＲ11からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するもの；
    を形成し、
    ここで、（ｉ）または（ｉｉ）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、またはＮ（Ｒ5）2によって任意に置換され；
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ1〜Ｃ6置換アルキルからなる群から選択され；
    Ａ、Ｄ、ＥおよびＧはそれぞれ独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、ここで、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧのうちのいずれかがＮである場合、対応するＲ1〜Ｒ4は任意に欠如しており；
    Ｒ11は、欠如しているか、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、アリール、または置換されたアリールであるもの、
    を二級ニトリルで置換する工程と；
    （ｂ）工程（ａ）のニトリル置換基をチオアミドに変換する工程と；
    （ｃ）前記チオアミドを環化して前記イミノベンゾ［ｂ］チオフェンとする工程と；を含む、前記方法。
  33. （ｅ）前記イミノベンゾ［ｂ］チオフェンを加水分解してベンゾ［ｂ］チオフェノンとする工程、を更に含む、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル；２−（２，３−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２，６−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；２−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミド；および２−（３−クロロピリジン−２−イル）イソブチルアミド；１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸アミドからなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
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