BG64530B1

BG64530B1 - Метод за синтез на пироламиди

Info

Publication number: BG64530B1
Application number: BG104413A
Authority: BG
Inventors: John RAGAN; Teresa MAKOWSKI; Ende David Am; Pamela Clifford; Gregory Young; Alyson Conrad; Shane EISENBEIS; Douglas Allen; George Quallich
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-11-13
Filing date: 2000-05-09
Publication date: 2005-06-30
Also published as: EP1030838B1; NO20002214D0; TR200001343T2; CN1508129A; DE69810959T2; US6262272B1; MA24697A1; CA2310095A1; NO20002214L; KR20010032063A; NZ503916A; IL135710A0; ATE231492T1; CZ20001769A3; HUP0100235A3; PA8462901A1; BR9814161A; IS5469A; HUP0100235A2; PT1030838E

Abstract

Методът за получаване на пиролкарбоксамиди, които селективно се свързват към GABAa рецепторите, включва взаимодействие на 1,3-циклоалкандиони с бромоетилацетат, последвано от взаимодействие на получения продукт с киселинен халогенид, след това взаимодействие с ароматен амин и накрая с източник на амониев радикал при повишена температура. а

Description

(54) МЕТОД ЗА СИНТЕЗ НА ПИРОЛАМИДИ

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за синтез на нови кондензирани пиролкарбоксамиди, които селективно се свързват към GABAa рецепторите. То също се отнася до химически междинни продукти за синтезата на такива съединения.

Съединения, които се свързват към GABAa рецепторите, са полезни при лечението на свързани със страх, сънливост и припадъци нарушения и при свръхдози от бензодиазепинов тип лекарства и подобряват жизнеността.

Предшестващо състояние на техниката γ-аминомаслена киселина (GABA) се счита като един от главните инхибитори на аминокиселинните трансмитери в мозъка на бозайниците. Повече от 30 години са минали, откакто е показано присъствието й в мозъка (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem., 187: 55-63, 1950; Undenfriend, J. Biol. Chem., 187: 65-69, 1950). Оттогава са направени много усилия за включване на GABA в етиологията на смущения, свързани с припадъци, сън, бодърстване и познавателност (Tailman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8:21-44,1985). GABA е разпространена широко, макар и неравномерно, в мозъка на бозайниците и се счита за трансмитер на приблизително 30 % от синапсите в мозъка. В повечето региони на мозъка GABA е свързана с локалните инхибиращи неврони и само в два региона GABA е свързана с подълги прожекции. GABA посредничи на много от действията чрез комплекс от протеини, локализирани както на клетъчните тела, така и на нервните окончания; те са наречени GABAa рецептори. Постсинаптичните реакции спрямо GABA се посредничат чрез изменения в провеждането на хлориди, които най-общо, при все че не постоянно, водят до хиперполяризация на клетката. Изследвания напоследък показват, че комплексът от протеини, свързани с постсинаптични GABA реакции, е главното място на действие за множество структурно различни съединения, способни да модифицират постсинаптичните реакции спрямо GABA. В зависимост от начина на взаимодействие, те зи съединения са способни да предизвикат разнообразни действия (било седативни, противострахови и противоконвулсивни или да предизвикват бодрост, припадъци и страх).

1,4-бензодиазепините продължават да са между най-широко използваните лекарства в света. Между намиращите се на пазара бензодиазепини са хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Тези съединения са широко използвани като анксиолитици, седативи-хипнотици, мускулни релаксанти и антиконвулсанти. Много от тези съединения са изключително силни лекарства; тази сила показва място на действие с висок афинитет и специфичност към индивидуалните рецептори. Ранни електрофизиологични изследвания показват, че главното действие на бензодиазепините се подобрява от ОАВАергичното инхибиране. Бензодиазепините са способни да подобрят пресинаптичното инхибиране на моносинаптичния вентрален коренов рефлекс, проява с посредник GABA (Schmidt et al., 1967, Arch, Exp. Path. Pharmakoi., 258: 69-82). Всички последващи електрофизиологични изследвания (реферирани в Tallman et al., 1980, Science 207: 274-81, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol., 33: 95-102) най-общо са потвърдили това откритие и към средата на 70-те години имаше общ консенсус между електрофизиолозите, че бензодиазепините могат да подобрят действието на GABA.

С откритието на „рецептора” за бензодиазепините и последващото дефиниране на природата на взаимодействие между GABA и бензодиазепините, изглежда, че важни взаимодействия в отношенията на бензодиазепините с различни невротрансмисионни системи се дължат в голяма степен на подобрената способност на самата GABA да модифицира тези системи. Всяка модифицирана система от своя страна може да се свърже с изразяването на поведение.

Изследвания върху природата на механизма на тези взаимодействия зависят от наличието на високоафинитетни бензодиазепинови свързващи места (рецептори). Такъв рецептор присъства в централната нервна система на всички гръбначни филогенетично по-нови организми от костните риби (Squires & Breastrup 1977, Nature 166; 732-34, Mohler & Okada, 1977, Science 198; 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133:261-68). При използването на стрит диазепам и различни други съединения е демострирано, че тези бензодиазепинови места на свързване отговарят на много от критериите на фармакологичните рецептори; свързването на тези места in vitro 5 е бързо, обратимо, стереоспецифично и насищащо. По-важно е, че е показана много съществена зависимост между способността на бензодиазепините да изместват диазепам от мястото му на свързване и активност при много тестове за животинско поведение, предсказ ващи бензодиазепиново действие (Braestrup & Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Средната лечебна доза на тези лекарства при хора е също във връзка с рецепторната активност (Tallman et al., 1980, Science 207:274-281).

Някои кондензирани пиролкарбоксамиди, които са полезни като GABA мозъчни рецепторни лиганди, са описани в US 5 484 944, включен тук за справка. Тези съединения могат да се получат по показаната по-долу схема

1) КОН, МеОН

---------->

2) BrCH₂COCO₂Et

3) NaOH

1) AcCI,EtOH

2) NH.OAc, DMF

3) 5NNaOH

WNH2

EDCI, eq.диоксан

в които Z означава N-R или заместен c 35 R групи въглероден атом и W е евентуално заместен ароматен пръстен.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за по- 40 лучаване на съединение с формула

в която R¹ и R² са независимо избрани 50 от водород и С_{| 6} алкил и Аг означава фенил или хетероцикъл или фенил или хетероцикъл, заместен с до три заместителя, избрани между С_{| 6} алкокси, С_{| 6} алкил, С_{2 6} алкенил, C_{f 6} перфлуороалкил, С, ₆ алкокси, C_{t 6} перфлуороалкокси, F, Cl, Вг, -ОЧСЦХ-О- или (CH^NR'R², в които η е цяло число, избрано между 0 до 2; m е цяло число, избрано между 0 до 6 и k е цяло число, избрано между 1 или 2; който включва

1) взаимодействие на съединение с формула

с излишък от киселинен хлорид или анхидрид в инертен по отношение на реакцията разтворител, съдържащ излишък от киселинен акцептор до приключване на реакцията;

2) прибавяне на еквивалентно количес- 5 тво от NH₂-Ar към разтвора от етап 1 и поддържане на реакцията до приключването й.

Изобретението осигурява също така и метод за получаване на съединение с формула

който включва взаимодействие на съединение с формула II с излишък от източник на амониев радикал в инертен по отношение на реакцията разтворител при повишена температура до приключване на реакцията.

Изобретението осигурява също така и метод за получаване на съединение с формула III, в която Аг означава 2-флуоро-4-метокси фенил, (4-метил-М-трет.-бутилкарбаминов естер)амино метилфенил, 4-етоксифенил или 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 4-пиридил или 3пиридил Ь-(2-хидроксиетокси)-3-пиридил, бензо[1,3]диоксол-5-ил.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула I, в което η е 2 и R¹ и R² са водород; η е 1 и R¹ и R² са метил; η е едно и R¹ и R² са водород; η е нула и R¹ и R² са водород; η е 1, R¹ означава метил и R² е водород.

Съгласно друг аспект на изобретението разработено е съединение с формула 1, което е 4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, (2-флуоро-4-метокси-фенил)-амид на 4-оксо-5,6,7,8тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, (2-флуоро-4-метокси-фенил)амид на 6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахид ро-бензофуран-3-карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]бензилметил-карбаминова киселина.

трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-

4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбонил)амино]-бензил-метил-карбаминова киселина, (4-етоксифенил)-амид на 4-оксо-5,6-дихидро-4Н-циклопента[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, бензо[ 1,3]диоксол-5-иламид на 4-оксо-

5.6.7.8- тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3карбоксилна киселина, (4-метокси-фенил)-амид на 4-оксо-

5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3карбоксилна киселина, (4-флуорофенил )-амид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина, пиридин-4-иламид на 6-метил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина, пиридин-3-иламид на 6-метил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина, [6-(2-хидрокси-етокси)-пиридин-3ил]амид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина, (4-метиламинометил-фенил)-амид на 4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-индол-З-карбоксилна киселина.

Изобретението се отнася също така и до междинните съединения:

трет.-бутилов естер на (4-нитробензил)метил-карбаминова киселина и трет.-бутилов естер на (4-аминобензил)-метил карбаминова киселина.

Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула III, в която

Аг е заместен с -(CH^NHR¹ , който включва:

взаимодействие на съединение с формула

с вода в присъствие на киселина.

Методът на изобретението се илюстрира със следната схема:

(II) +

ArNH₂

(1И) в които Ar, R¹, R² и η имат значенията, посочени по-горе.

Съединенията с формула II лесно се получават при взаимодействие на съответния 1,3дикетон с халогенпирувена киселина (халоген-

1-кетопропионова киселина), с предпочитание етилбромопирувиат , както е описано в US 5 484 944 и общия метод А на пример 1 от изобретението.

Съединението I се получава от съединението II чрез превръщане на карбоксилната кисела група на съединение I в смесения киселинен анхидрид и след това в карбоксанилид чрез взаимодействие на киселинния анхидрид с подбрания анилин в присъствието на база. Реакцията с предпочитание се провежда в инертна за реакцията разтворител при понижена температура без изолиране на междинния киселинен анхидрид.

Могат да се използват всякакви киселинни хлориди или анхидриди за образуването на смесения киселинен анхидрид, като етилхлороформият е предпочитания реактив.

Горната реакция се илюстрира с общата методика В от пример 1 по-долу.

Превръщането на съединение I в крайния продукт (съединение III) се осъществява чрез взаимодействие на съединение I с амониева сол в инертен по отношение на реакцията разтворител при повишена температура, достатъчна, за да осигури взаимодействие за разумен период от време. Всеки полярен, инертен по отношение на реакцията разтворител, е подходящ; предпочита се п-метилпиролидон. Амониевият ацетат е удобен източник на амониев йон.

Този начин на работа е илюстриран с общата методика С от пример 1 по-долу.

Специалистите от областта са наясно, че изходните вещества могат да варират и да се използват допълнителни етапи, за да се стигне до включените в изобретението съединения, както това е демонстрирано от следващите примери. В някои случаи може да е необходима защита на някои реактивоспособни функционални групи, за да се постигнат някои от горните трансформации. В такъв случай, необходимостта от такива защитни групи е очевидна за специалистите от областта на органичния синтез, както и условията, необходими за прикрепянето и отстраняването на такива групи.

Изобретението по-нататък се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

1. BiCH₂COCO₂Et К₂СО₃.РО · . — ;

2. H₂SO₄,H₂O

NH₄OAc

NMP

4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина 35

Обща методика А (дикетон до фуранкарбоксилна киселина)

Циклохептан-1,3-дион (22.1 g, 174 mmol) се разтварят в 176 ml изопропанол и се охлажда до 0°С. Прибавя се етил бромоперувиат (21.9 ml, 40 174 mmol), последвано от калиев карбонат (24.4 g, 175 mmol). След това разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на 16 h. Прибавя се 220 ml вода и разтворът се екстрахира с 4 порции 45 по 110 ml дихлорометан. Събраните органични екстракти след това се промиват със солев разтвор и се концентрират, за да дадат оранжевокафяво масло. Прибавя се 1 N сярна киселина 220 ml и разтворът се нагрява при 85°С на мас- 50 лена баня 16 h. След като се охлади до стайна температура, разтворът се екстрахира с две порции по 220 ml дихлорометан. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор и се концентрират, за да дадат 37.2 g светлокафяво твърдо вещество. Суровият продукт се гранулира със 170 ml метил трет.-бутилов етер, нагрява се приблизително до кипене в продължение на 30 min и след това се бърка при стайна температура 16 h. След филтруване се получава твърд продукт с белезникав цвят, 14.6 g (75 mmol, 43 % добив по отношение надикетона).

Ή ЯМР (CDClj): 8.07 (s, 1Н), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 2H), 2.05 - 193 (m, 4H).

MS (Cl): 195 (M+l, 100).

(2-флуоро-4-метоксифенил)-амид на 4оксо-5,6,7,8,-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина

Обща методика В (фуранкарбоксилна киселина до фуран карбоксамид)

Разтвор на фурановата киселина от метода А (7.65 g, 39.4 mmol) се разтваря в 80 ml дихлорометан и се охлажда до 0°С. Прибавя се триетиламин (7.1 ml, 51 mmol), последвано от етилхлороформиат (4.5 ml, 47 mmol). След 20 min на няколко малки порции се прибавя 2флуоро-4-метоксианилин (5.56 g, 39.4 mmol). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 5 h. Реакционната смес се доработва чрез разреждане с дихлорометан, промиване със солев разтвор и сушене над магнезиев сулфат, филтруване и концентриране дават 15.0 g белезникав твърд продукт, който се гранулира със 100 ml метил трет.-бутилов етер за 16 h. Т.т. 168 - 172°С.

Ή ЯМР (CDClj): 8.28 - 8.24 (m, 1Н), 8.10 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.11 3.06 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 4H).

MS (Cl): 318 (M+l, 100).

(2-флуоро-4-метоксифенил)-амид на 4оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-4Н-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксилна киселина

Обща методика С (фуран карбоксамид до пирол карбоксамид):

В колба от 500 ml се поставя (2-флуоро4-метоксифенил)-амид на 4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина от метода В (10.0 g, 31.5 mmol), амониев ацетат (12.1 g, 158 mmol) и 20 ml Nметиопиролидинон. Получената суспензия се нагрява при 100°С на маслена баня при стационарна атмосфера от азот в продължение на 20 h. След охлаждане до стайна температура към реакционния разтвор се прибавят на капки 180 ml вода в продължение на 30 min. Получената утайка се гранулира 6 h, след това се събира чрез филтруване. След 16 h във вакуумна сушилня продуктът се получава като светлокафяво твърдо вещество (9.12 g, 28.8 mmol, 91 % добив); Т.т. 158 - 159°С.

Ή ЯМР (CDClj): 12.62 (s, 1Н), 11.25 (br s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.76 -2.72 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 4H).

¹³C ЯМР (d₆-DMSO): (14 от 17 линии се наблюдават) 201.1, 161.3, 147.3, 126.2, 120.9,

118.2, 115.3, 114.8, 107.9, 56.7, 41.5, 25.8,

23.5, 21.1.

Пример 2.

1. BiCH₂COCO₂Et

К₂СО₃.РО _____. .. -—;

2.H₂SO₄,H₂O

NH₄OAc

----->

NMP

(2-флуоро-4-метоксифенил)-амид на 6,6диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от 6,6-диметил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина, получена от димедон по метода А и

2-флуоро-4-метоксианилина по общия метод В се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество: Т.т. 174 - 176°С.

Ή ЯМР (CDClj): 8.23 (t, J=9, 1Н), 8.09 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (s, 2H),

NH \ / 1.(tBuO₂C)₂O hlOz 2. H₂, Pd/C

2.50 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).

MS (Cl): 332 (M+l, 100).

(2-флуоро-4-метоксифенил)-амид на

6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-индол-3-карбоксилна киселина

Излиза се от (2-флуоро-4-метоксифенил)-амид на 6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина и по общия метод С се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 203 - 205°C.

•Н ЯМР (CDClj): 12.40 (s, 1Н), 11.45 (br s, 1H), 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.04 (s, 6H).

^I3C ЯМР (d₆-DMSO): (17 от 18 линии се наблюдават) 196.0, 161.3, 156.4, 154.0, 146.9,

127.4, 124.2, 120.3, 118.5, 114.1,110.0,102.1, 56.0, 52.0, 36.9, 35.5, 28.2.

Пример 3.

Z^X COjBu

Η,Ν

Трет.-бутилов естер на (4-нитробензил)метил-карбаминова киселина

Към разтвор на (tBuO₂C)₂O (24.9 g, 114 mmol) в 100 mi етилацетат се прибавя на капки разтвор от (4-нитробензил)-метиламин (19.0 g, 114 mmol) (J. Chem. Soc., 1925, 127 стр., 1814) в 19 ml етилацетат. Полученият разтвор се бърка при стайна температура 60 min и след това се излива в 100 ml вода. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, за да даде съединението от заглавието като светложълто масло (30.0 g, 113 mmol, 99 % добив).

Ή ЯМР (CDC1,): (две амидни връзки ротамери) 8.17-8.15 (m, 2Н), 7.35 - 7.33 (т, 2Н),

4.48 (br s, 2Н), 2.86 - 2.80 (застъпващи се br s, ЗН), 1.46 - 1.40 (застъпващи се br s, 9Н).

Трет.-бутилов естер на (4-аминобензил)метил-карбаминова киселина

Бутилка на Parr се зарежда с трет.-бутилов естер на (4-аминобензил)-метил-карбаминова киселина (30.0 g, 113 mmol), 150 ml етилацетат и 10 % Pd/C (3.0 g, 10 тегл. %) и се разклаща в продължение на 90 min под 40 psi (1 psi = 6,895 kN/m²) водород. След като приключи поглъщането на водород, реакционният съд се продухва с азот, филтрува се през целит и се концентрира, за да даде светлокафяво твърдо вещество, което се гранулира с 300 ml изопропилов етер, за да даде съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество (17.7 g на два пъти, 75 mmol, 66 % добив).

Ή ЯМР (CDCI,): (две амидни връзки ротамери) 6.67 - 6.59 (m, 2Н), 4.26 (br s, 2Н),

3.68 (br s, 2Н), 2.75 - 2.71 (застъпващи се br s, ЗН), 1.45 - 1.41 (застъпващи се br s, 9Н).

Трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбонил)амино]-бензил-метил-карбаминова киселина

Излиза се от 4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина и трет.-бутилов естер на (4-аминобензил)-метил-карбаминова киселина и като се работи съгласно общия метод В, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 150°С.

Ή ЯМР (CDC10: 8.06 (s, 1Н), 7.71 (d, J=8, 2Н), 7.17 (d, J=8, 2Н), 4.35 (fr s, 2H), 2.92 (t, J=6, 2H), 2.78 (br s, 3H), 2.62 (t, J=6, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

ⁿC ЯМР (d₆-DMSO): (16 от 18 линии се наблюдават) 197.5, 170.2, 159.1, 148.9, 137.9,

133.6, 127.8, 121.9, 119.9, 116.8, 79.0, 37.8, 33.7, 28.4, 23.5, 22.1.

Трет.-бугилов естер на 4-[(4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбонил)-амино]-бензил-метил-карбаминова киселина

Като се работи по общия метод С, при използване на трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил-метил-карбаминова киселина се получава съединението от заглавието като бледожьлто масло:

Ή ЯМР (CDC1,): 7.76 (d, J=8, 2Н), 7.47 (s, 1Н), 7.17 (d, J=8, 2H), 4.36 (br s, 2H), 2.77 (t, J=6, 2H), 2.76 (br s, 3H), 2.55 (t, J=6, 2H), 2.08 (t, J=6, 2H), 1.44 (br s, 9H).

^BC ЯМР (d₆-DMSO): (наблюдават се 17 от 18 линии) 196.9, 162.5, 148.0, 138.2, 133.3,

128.2, 127.9, 126.2, 120.3, 119.6, 115.6, 79.8,

38.2, 33.8, 28.4, 23.4, 22.8.

MS (Cl): 396 (m-l, 100).

(4-метиламинометил-фенил)-амид на 4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина

Разтвор на трет.-бутилов естер на 4-[(4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбонил)-амино]-бензил-метил-карбаминова киселина (5.0 g, 13 mmol) в 50 ml 95 % етанол взаимодейства с 15 ml концентрирана НС1. След 24 h суспензията се охлажда до 0°С и утайката се отделя чрез филтруване, за да се получи съединението от заглавието като НС1 сол, 3.21 g (9.6 mmol, 74 % добив) като бяло твърдо вещество.

Ή ЯМР (CDjOD): 12.88 (br s, 1Н), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 -

2.61 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H).

Пример 4.

1. BiCH₂COCO₂Et

KjCOj.PO -------------------------------------------------------------------------------------------1

2. H₂SO₄,H₂O

(4-етокси-фенил)-амид на 4-оксо-5,6-ди- 40 хидро-4Н-циклопента[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от 4-оксо-5,6-дихидро4Н-циклопента[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина и 4-етоксианилин и се работи по общия 45 метод В, се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDCl₃): 9.68 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.02 (q, 2H),

3.14 (m, 4H), 1.4 (t, 3H). 50 (4-етоксифенил)-амид на 4-оксо-

1,4,5,6-тетрахидро-циклопента[Ь]пирол-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от (4-етокси-фенил)амид на 4-оксо-5,6-дихидро-4Н-циклопента[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина и се работи по общ метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 273 - 275°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.14 (s, 1Н), 10.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.90 (d,

2H), 3.95 (q, 2H), 2.95 (s, 4H), 1.29 (t, 3H).

Пример 5.

1.BrCH₂COCO₂Et

К₂СО₃.РО

2. H₂SO₄,H₂O

NH₄QAc

NMP

Бензо[1,3]диоксол-5-иламид на 4-оксо-

5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3карбоксилна киселина

Като се излиза от 4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]-фуран-3-карбоксилна киселина и бензо[ 1,3]диоксол-5-иламид по общия метод В, се получава съединението от заг- 45 лавието.

>Н ЯМР (CDClj): 11.79 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.98 (br s, 4H). ⁵⁰

Бензо[1,3]диоксол-5-иламид на 4-оксо40 1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3карбоксилна киселина

Като се излиза от бензо[1,3]диоксол-5иламид на 4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина съгласно общия метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 210 - 212°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.51 (s, 1Н), 12.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 (d, 1H),

6.86 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.78 (br s, 4H).

Пример 6.

1. BiCH₂COCO₂Et ^COj.PO

2. H₂SO₄.H₂O

1.СЮО₂Е1

Et₃N

HjN

NH₄OAc

----->

NMP

(4-метоксифенил)-амид на 4-оксо-

Като се излиза от 4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина и 4-метоксианилин и съгласно общия метод В се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDC1,): 11.75 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.67 (d, 2Н), 6.86 (d, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.08 (t, 2Н), 2.82 (t, 2Н), 1.98 (br s, 4Н).

(4-метоксифенил)-амид на 4-оксо-

1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3карбоксилна киселина

Като се излиза от (4-метоксифенил)амид на 4-оксо-1,4,5,6,7,8-хексахидро-циклохепта[Ь]пирол-3-карбоксилна киселина и съгласно общия метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 183 - 185°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.42 (s, 1Н). 12.02 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 1.78 (br s, 4H).

6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина

Излиза се от 5-метилциклохексан-1,3дион и по общия метод А се получава съединението от заглавието.

MS (Cl): 193 (m-1, 100).

Ή ЯМР (CDClj): 13.17 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.04 (ddd, J=0.8, 4.4, 17.2, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (ddd, J=0.8, 11.2, 16.8, 1H), 1.20 (d, J=6.4, 3H).

(4-флуоро-фенил)-амид на 6-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от 6-метил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина и 4-флуороанилин по общия метод В се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDClj): 11.71 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.01 (t, 2H), 3.03 (dd, 1H),

2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.21 (d, 3H).

(4-флуоро-фенил)-амид на 6-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-индол-З-карбоксилна киселина

Като се излиза от 4-флуорофенил-амид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина и по общия метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 262 - 264°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.53 (s, 1Н), 12.12 (s, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (t,

2H), 2.92 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.38 (m, 2H),

1.05 (d, 3H).

NH₄OAc

-----------►·

NMP

Пиридин-4-иламид на б-метил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина

Като се излиза от 6-метил-4-оксо-4,5,6,

7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна кисе- 35 лина и 4-аминопиридин по общия метод В се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDClj): 12.14 (s, 1Н), 8.53 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 3.06 (dd, 1H),

2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 40

1.20 (d, 3H).

Пиридин-4-иламид на б-метил-4-оксо-

4,5,6,7-тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от пиридин-4-иламид на

6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина и по общия метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 280 - 290°С (с разлагане).

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.81 (s, 1Н), 12.21 (s, 1Н), 8.42 (d, 2Н), 7.65 (s, 1Н), 7.53 (d, 2Н), 2.92 (dd, 1Н), 2.55 (m, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 1.07 (d, ЗН).

1. BiCH₂COCO₂Et К₂СО₃.РО

2. H₂SO₄,H₂O

I.CICOjEt EtjN

NH₄OAc

NMP

Пиридин-З-иламид на б-метил-4-оксо-

4.5.6.7- тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина

Като се излиза от 6-метил-4-оксо-4,5,6,

7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина и 3-аминопиридин по общия метод В се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDCLj): 11.90 (s, 1Н), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (d,lH), 8.13 (s, 1H),

7.28 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.22 (d, 3H).

Пиридин-З-иламид на б-метил-4-оксо-

4.5.6.7- тетрахидро-1Н-индол-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от пиридин-3-иламид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-6ензофуран-3-карбоксилна киселина и по общия метод С се получава съединението от заглавието. Т.т. 225 - 227°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆): 12.67 (s, 1Н), 12.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.05 (d, 3H).

[6-(2-хидрокси-етокси)-пиридин-3ил]амид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидоо-бензофуран-3-карбоксилна киселина

Като се излиза от 6-метил-4-оксо-4,5,6,

7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина и 3-амино-6-(2-хидроксиетокси)-пиридин по общия метод В се получава съединението от заглавието.

Ή ЯМР (CDC1,): 11.72 (s, 1Н), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.79 (d, 1H),

4.42 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 1H),

2.39 (m, 1H), 1.05 (d, 3H).

Получаване на циклохептан-1,3-дион:

СЮОСНС1₂EtgN хексан

Zn.AcOH

РО

-(триметилсилилокси)-циклопентан: В еднолитрова облодънна колба се поставя циклопентанон (50.7 g, 0.603 mol) и диметилформамид (250 ml). Прибавя се триетиламин (200 ml,

1.45 mol) последвано от прибавяне на капки на TMSC1 (91 ml, 0.72 mol) в продължение на 5 min. След това разтворът се загрява до кипене (90°С) за 26 h. След охлаждане до температура на околната среда сместа се прехвърля в делителна фуния и се промива с 500 ml хексани. Разтворът се промива с вода (3 х 100 ml), със солев разтвор (100 ml) и се концентрира, за да даде 110 g тъмнооранжево масло.

Ή ЯМР анализ показва желания продукт плюс 10 - 15 % триетиламин. Веществото се използва в следващия етап на реакция без допълнително пречистване.

7,7-дихлоро-1 -(триметилсилилокси)-бицикло[3,2,0]хептан-6-он: Суровият TNS енол етер (2) (0.60 mol) се разтваря в 950 ml хексани в 2-литрова облодънна колба. Прибавя се триетиламин (100 ml, 0.72 mol), последвано от дихлороацетилхлорид (58 ml, 0.60 mol) като разтвор в 450 ml хексани на капки за 2 h. След това разтворът се бърка една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува през фритово стъкло, промива се няколко пъти с порции от по 50 ml хексан. Бистрият разтвор се концентрира под вакуум, за да даде 128 g (80 % за двата етапа) от продукта като тъмнокафяво масло. Това вещество е хомогенно определено чрез GC/MS и ‘Н ЯМР анализ и показва само следи от триетиламин и диметилформамид и се използва направо в следващия етап на реакцията.

Циклохептан-1,3-дион (1): Дихлороциклобутанон 3 (128 g, 0.48 mol) се разтваря в 520 ml 1:1 изопропанол - вода в двулитрова тригърлена колба снабдена с бъркалка. Прибавя се гранулиран цинк (126 g, 1.9 mol, -30+100 меша) наведнъж. След 60 min при стайна температура се прибавят 130 ml оцетна киселина плюс 260 ml вода на капки през делителна фуния (около 4 ml се прибавят първоначално, след това се изчакват 10 min, за да се прояви екзотермичната реакция; след това се прибавят 20 ml и отново се изчакват 10 min; след утихване на екзотермичността се прибавя останалия кисел разтвор на капки като общото прибавяне изисква 1.5-2 h). След 16 h сместа се прехвърля в делителна фуния, поголямата част от цинка се отдекантирва (при използването на няколко малки порции от изопропанол за промиване). Сместа от изопропанол-АсОН-вода след това се екстрахира с 5 порции толуен (по 250 ml всяка), които се събират и концентрират, за да дадат 51.7 g от продукта като тъмно оранжевокафяво масло (85 % сурова маса, с около 85 % чистота установено чрез Ή ЯМР анализ). Това вещество е подходящо за следващите етапи на реагиране или може да се пречисти чрез дестилиране, при което се получават 29.4 g (0.23 mol, 49 % добив) продукт под формата на бистро, безцветно масло (т.к. 65 - 75°С при 1.2 мм). Спектралните му характеристики (Ή ЯМР анализ, GC/MS) са идентични с проби, получени по оксиживачния метод на Chandrasekaran (Synthetic Communications 1984, 14, 339 345).

Получаване на полупродукти II

Получаване на 2-флуоро-4-метоксианилин:

HjNOHBCI aq. EtOH

1-(2-флуоро-4-йодо-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол: В 500 мл-ова облодънна колба се поставя 2-флуоро-4-йодоанилин (53.3 g, 220 mmol), толуен (250 ml), TsOH.HjO (0.43 g, 2.3 mmol, 1 mol %) и ацетонилацетон (30.8 g, 270 mmol, 1.2 екв.). Разтворът се загрява до кипене при апаратче на Dean - Stark за 1 h, за което време GC/MS и ТСХ анализи показват цялостно превръщане в пирол. Разтворът се охлажда до стайна температура, промива се с воден разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, за да даде тъмнокафяво 35 масло, което изкристализира при стоене (суров добив = 72.8 g, 103 % от теоретичния). Това вещество се оказва хомогенно при ВЕТХ и Ή ЯМР анализ и е подходящо за използване в следващия етап. Аналитична проба се получава чрез разтваряне в 210 ml горещи хексани, охлаждане и след това концентриране до 50 % от първоначалния обем. При охлаждане в ледена баня и енергично бъркане се получава 35.5 g (49 %) кафяво гранулирано твърдо вещество с т.т. 68 - 70°С.

Ή ЯМР (CDClj): d 7.43 (t, J=27 Hz, 2H), 7.13 (t, J=20 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.02 (s, 6H); ¹³C ЯМР (CDClj): d 158.3 (d, J=254 Hz),

131.6, 128.9, 127.8 (d, J=3 Hz), 122.0, 120.3 ⁵⁰(d, J=23 Hz), 106.4, 12.4; MS (El): m/z 268 (100).

1-(2-флуоро-4-метокси-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол: Суровият продукт от предишния етап (1-(2-флуоро-4-йодо-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол, 70.0 g, 222 mmol) се разтваря в 230 ml метанол и 70 ml диметилформамид. Към този разтвор се прибавя натриев метилат (35.9 g, 666 mmol, 3.0 екв.) и CuCl (3.3 g, 31 mmol, 15 mol %). Получената смес се загрява при кипене 4 h. След охлаждане до стайна температура се прибавят изопропилетер (IPE) (500 ml), 5 % воден NH₄C1 (220 ml) и вода (350 ml) и сместа се бърка една нощ. След това сместа се филтрува през целит, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с 350 ml изопропилов етер. Събраните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на амоняк (200 ml) и се пропускат през тампон от силикагел (100 g). След концентриране се получава кафяво масло, което изкристализира при стоене (45.2 g, 93 % добив). При прекристализиране от горещ хексан (135 ml) се получават 30.1 g (62 % добив) продукт като кафяво твърдо вещество с т.т. 67 - 69°С.

Ή ЯМР (CDCQ: d 7.12 (t, J = 8 Hz, 1 Η),

6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 (s, 2H),

3.82 (s, 3H), 1.97 (s, 6H); ¹³C ЯМР (CDCy (наблюдавани 9 от 10 линии) d 159.1 (d, J = 260 Hz), 130.7, 129.5, 109.9 (d, J=3 Hz), 106.0,

105.6, 102.3 (d, J=25 Hz), 55.7, 12.4; MS (El): m/z 219 (100).

2-флуоро-4-метоксианилин: В 2-литрова облодънна колба се зареждат 1-(2-флуоро-4метокси-фенил)-2,5-диметил-1 Н-пирол (60.0 g, 271 mmol), H₂NOH.HC1 (188 g, 2.71 mol, 10 екв.), етанол (600 ml), вода (300 ml) и триетиламин (76 ml, 0.54 mol) и след това се загрява при кипене 16 h. След охлаждане до стайна температура реакционната смес бавно се излива в 1.7 1 леденостудена 1 N НС1 и се промива с две порции по 500 ml IPE. След това водната фаза се наглася нарН 10 чрез внимателно прибавяне на 6 N NaOH и се екстрахира с две порции по 500 ml IPE. Органичните екстракти се концентрират, за да се получи маслено твърдо вещество, което се отфилтрува, промива се с допълнително количество IPE (твърдото вещество не е анилиновия продукт, което се установява чрез ‘Н ЯМР анализ, и вероятно представлява сроден с ацетонилацетона страничен продукт от премахването на защитата). Допълнително концентриране на IPE разтвора дава кафяво масло (36 g, 98 % добив), което се прекристализира от 200 ml горещ IPE, за да даде

26.8 g (70 % добив) 2-флуоро-4-метоксианилин 1 като кафяво твърдо вещество с т.т. 4647°С (според литературата 47-48°С). Спектралните данни (Ή ЯМР) са идентични с пробите, получени по литературния метод (Aust. J. Chem., 1972, 25, 2621-2629).

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на съединение с в която R' и R² са независимо избрани от водород и С, ₆ алкил и Аг означава фенил или хетероцикъл или фенил, или хетероцикъл, заместен с до три заместителя, избрани между С_рь алкокси, С\ ₆ алкил, С_{2 6} алкенил, C_{t 6} перфлуороалкил, С₁₆ алкокси, С₁₆ перфлуороалкокси, F, Cl, Br, -О-(СН,)_к-О- или (CH^NR'R²или Аг означава 4-^-метил-М-трет.-бугилкарбокси-аминометил)-фенил, в които η е цяло число, избрано между 0 до 2;

m е цяло число, избрано между 0 до 6 и k е цяло число, избрано между 1 или 2; характеризиращ се с това, че включва 1) взаимодействие на съединение с формула с излишък от киселинен хлорид или анхидрид в инертен по отношение на реакцията разтворител, съдържащ излишък от киселинен акцептор, до приключване на реакцията;

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че по-нататък включва взаимодействие на съединение с формула I с излишък от източник на амониев радикал в инертен по отношение на реакцията разтворител при повишена температура до приключване на реакцията, за да се получи съединение с формула

2) прибавяне на еквивалентно количество от NH₂-Ar към разтвора от етап 1 и поддържане на реакцията до приключването й.

3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Аг е избран от групата, състояща се от 2-флуоро-4-метоксифенил,

4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-З-карбоксилна киселина и [6-(2-хидрокси-етокси)-пиридин-3ил]амид на 6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина.

4-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, (2-флуоро-4-метокси-фенил)-амид на 4оксо-5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, (2-флуоро-4-метокси-фенил)-амид на

4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η означава 2 и R¹ и R²са водород.

4-етоксифенил или 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 4-пиридил или 3-пиридил, 6-(2-хидроксиетокси)-3-пиридил и бензо[1,3]диоксол-5-ил.

4-(№метил^-трет.-бутилкарбокси-аминометил)-фенил,

5,6,7,8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3карбоксилна киселина, (4-метоксифенил)-амид на 4-оксо-5,6,7,

5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η е 1 и R¹ и R² са метил.

6.7- тетрахидро-бензофуран-3-карбонил)-амино]-бензил-метил-карбаминова киселина, (4-етокси-фенил)-амид на 4-оксо-5,6дихидро-4Н-циклопента[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, бензо[1,3]диоксол-5-иламид на 4-оксо-

6.6- диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3-карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-4,5,

6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η е едно и R¹ и R² са водород.

7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η е нула и R¹ и R² са водород.

8-тетрахидро-4Н-циклохепта[Ь]фуран-3-карбоксилна киселина, (4-флуоро-фенил)-амид на 6-метил-4оксо-4,5,6,7-тетрахидро-бензофуран-3 -карбоксилна киселина, пиридин-4-иламид на 6-метил-4-оксо-

8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че η е 1, R¹ означава метил и R² е водород.

9. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

10. Съединение, което представлява трет.-бутилов естер на 4-[(4-оксо-4,5,6,7-тетрахидро-1 Н-индол-3-карбонил)-амино]-бензилметил-карбаминова киселина.

11. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Аг означава 4(М-метил-М-трет.-бутилкарбокси-аминометил)фенил, който по-нататък включва взаимодействие на продукта от метода от претенция 2 с вода в присъствието на киселина.

12. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че киселинният хлорид е етилхлороформиат.