JP3497469B2 - ピロールアミドの合成方法 - Google Patents
ピロールアミドの合成方法Info
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
【０００１】発明の分野
本発明は、選択的にＧＡＢＡａレセプターに結合する新
規な縮合ピロールカルボキシアミドの合成方法に関す
る。本発明は、それらの化合物の合成のための中間体に
も関する。ＧＡＢＡａレセプターに結合する化合物は、
不安、睡眠障害および発作障害、ならびにベンゾジアゼ
ピン型薬物の過剰投与の処置、ならびに敏捷性増強に有
用である。
規な縮合ピロールカルボキシアミドの合成方法に関す
る。本発明は、それらの化合物の合成のための中間体に
も関する。ＧＡＢＡａレセプターに結合する化合物は、
不安、睡眠障害および発作障害、ならびにベンゾジアゼ
ピン型薬物の過剰投与の処置、ならびに敏捷性増強に有
用である。
【０００２】関連技術の説明
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は哺乳動物の脳における主
要な抑制性アミノ酸伝達物質のひとつと考えられてい
る。脳にそれが存在することが証明されてから３０年以
上経つ（Ｒｏｂｅｒｔｓ ＆ Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８７：５５−６３，１９５０；
Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１
８７：６５−６９，１９５０）。それ以来、敏捷性障
害、睡眠障害、不安および認識障害の病因におけるＧＡ
ＢＡの関与を示すために多大な努力が払われてきた（Ｔ
ａｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｇａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：２１−４４，１
９８５）。均一ではないが、哺乳動物脳全体に広く分布
するＧＡＢＡは、脳のシナプスの約３０％における伝達
物質であると言われている。脳の大部分の領域でＧＡＢ
Ａは局所性抑制性ニューロンに随伴し、２領域でのみＧ
ＡＢＡは長突起（ｌｏｎｇｅｒ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏ
ｎ）に随伴する。ＧＡＢＡはその作用の多くを、細胞体
および神経末端の両方に局在するタンパク質複合体によ
り仲介する；これらはＧＡＢＡａレセプターと呼ばれ
る。ＧＡＢＡに対するシナプス後応答は、常にではない
が一般に細胞の過分極を生じる塩素伝導の変化により仲
介される。最近の研究で、シナプス後ＧＡＢＡ応答に随
伴するタンパク質複合体が、ＧＡＢＡに対するシナプス
後応答を調節しうる、構造的に無関係の多数の化合物に
対する主要な作用部位であることが示された。これらの
化合物は相互作用の様式に応じてある活性スペクトルを
生じることができる（鎮静、抗不安、および抗痙攣、ま
たは覚醒、発作、および不安）。
要な抑制性アミノ酸伝達物質のひとつと考えられてい
る。脳にそれが存在することが証明されてから３０年以
上経つ（Ｒｏｂｅｒｔｓ ＆ Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８７：５５−６３，１９５０；
Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１
８７：６５−６９，１９５０）。それ以来、敏捷性障
害、睡眠障害、不安および認識障害の病因におけるＧＡ
ＢＡの関与を示すために多大な努力が払われてきた（Ｔ
ａｌｌｍａｎ ａｎｄ Ｇａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：２１−４４，１
９８５）。均一ではないが、哺乳動物脳全体に広く分布
するＧＡＢＡは、脳のシナプスの約３０％における伝達
物質であると言われている。脳の大部分の領域でＧＡＢ
Ａは局所性抑制性ニューロンに随伴し、２領域でのみＧ
ＡＢＡは長突起（ｌｏｎｇｅｒ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏ
ｎ）に随伴する。ＧＡＢＡはその作用の多くを、細胞体
および神経末端の両方に局在するタンパク質複合体によ
り仲介する；これらはＧＡＢＡａレセプターと呼ばれ
る。ＧＡＢＡに対するシナプス後応答は、常にではない
が一般に細胞の過分極を生じる塩素伝導の変化により仲
介される。最近の研究で、シナプス後ＧＡＢＡ応答に随
伴するタンパク質複合体が、ＧＡＢＡに対するシナプス
後応答を調節しうる、構造的に無関係の多数の化合物に
対する主要な作用部位であることが示された。これらの
化合物は相互作用の様式に応じてある活性スペクトルを
生じることができる（鎮静、抗不安、および抗痙攣、ま
たは覚醒、発作、および不安）。
【０００３】１，４−ベンゾジアゼピン類は、依然とし
て世界中で最も広く用いられている薬物である。市販さ
れているベンゾジアゼピン類のうち主なものはクロルジ
アゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリア
ゾラムである。これらの化合物は、抗不安薬、鎮静−催
眠薬、筋弛緩薬および抗痙攣薬として広く用いられてい
る。多数のこれらの化合物がきわめて有効な薬物であ
り、その力価は各レセプターに対する高い親和性および
特異性をもつ作用部位があることを示す。初期の電気生
理学的研究で、ベンゾジアゼピン類の主要な作用はＧＡ
ＢＡ作動性阻害の増強であることが示された。ベンゾジ
アゼピン類は、ＧＡＢＡ仲介事象である単シナプス腹根
反射のシナプス前阻害を増強することができた（Ｓｃｈ
ｍｉｄｔｅｔ ａｌ．，１９６７，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．
Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．２５８：６９−８
２）。その後の電気生理学的研究はすべて（Ｔａｌｌｍ
ａｎｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０
７：２７４−８１；Ｈａｅｆｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１
９８１，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐｔｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．３３：９５−１０２）一般にこの所見を確証し、１
９７０年代半ばまでには、ベンゾジアゼピン類はＧＡＢ
Ａの作用を高めうるという一般的意見が電気生理学者間
にあった。
て世界中で最も広く用いられている薬物である。市販さ
れているベンゾジアゼピン類のうち主なものはクロルジ
アゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリア
ゾラムである。これらの化合物は、抗不安薬、鎮静−催
眠薬、筋弛緩薬および抗痙攣薬として広く用いられてい
る。多数のこれらの化合物がきわめて有効な薬物であ
り、その力価は各レセプターに対する高い親和性および
特異性をもつ作用部位があることを示す。初期の電気生
理学的研究で、ベンゾジアゼピン類の主要な作用はＧＡ
ＢＡ作動性阻害の増強であることが示された。ベンゾジ
アゼピン類は、ＧＡＢＡ仲介事象である単シナプス腹根
反射のシナプス前阻害を増強することができた（Ｓｃｈ
ｍｉｄｔｅｔ ａｌ．，１９６７，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．
Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．２５８：６９−８
２）。その後の電気生理学的研究はすべて（Ｔａｌｌｍ
ａｎｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０
７：２７４−８１；Ｈａｅｆｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１
９８１，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐｔｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．３３：９５−１０２）一般にこの所見を確証し、１
９７０年代半ばまでには、ベンゾジアゼピン類はＧＡＢ
Ａの作用を高めうるという一般的意見が電気生理学者間
にあった。
【０００４】ベンゾジアゼピン類の“レセプター”が発
見され、その後ＧＡＢＡとベンゾジアゼピン類の相互作
用の性質が定められて、行動的に重要な、ベンゾジアゼ
ピン類と種々の神経伝達系との相互作用の大部分は、Ｇ
ＡＢＡ自体がこれらの系を修飾する能力の増強によると
思われる。そして、修飾された系それぞれに伴って行動
が発現すると思われる。
見され、その後ＧＡＢＡとベンゾジアゼピン類の相互作
用の性質が定められて、行動的に重要な、ベンゾジアゼ
ピン類と種々の神経伝達系との相互作用の大部分は、Ｇ
ＡＢＡ自体がこれらの系を修飾する能力の増強によると
思われる。そして、修飾された系それぞれに伴って行動
が発現すると思われる。
【０００５】これらの相互作用の機序の性質に関する研
究は、高親和性ベンゾジアゼピン結合部位（レセプタ
ー）の証明に依存していた。そのようなレセプターは進
化的に硬骨魚より新しい脊椎動物すべてのＣＮＳ中に存
在する（Ｓｑｕｉｒｅｓ ＆Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ，１９
７７，Ｎａｔｕｒｅ，１６６：７３２−３４；Ｍｏｈｌ
ｅｒ ＆ Ｏｋａｄａ，１９７７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１
９８：８５４−５１；Ｍｏｈｌｅｒ ＆ Ｏｋａｄａ，
１９７７，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：
２６１−６８）。トリチウム化ジアゼパム、および多様
な他の化合物を用いて、これらのベンゾジアゼピン結合
部位は薬理学的レセプターの基準、すなわちインビトロ
でのこれらの部位への結合が迅速、可逆的、立体特異的
かつ飽和可能であることの多くを満たすことが証明され
た。より重要なことは、ベンゾジアゼピン類がジアゼパ
ムをその結合部位から排除する能力と、ベンゾジアゼピ
ン力価の手懸かりになる多数の動物行動試験における活
性との間に、有意性の高い相関関係が示されたことであ
る（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ ＆ Ｓｑｕｉｒｅｓ，１９７
８，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：２６１
−６８）。ヒトにおけるこれらの薬物の平均療法量も、
レセプター力価と相関性がある（Ｔａｌｌｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４
−２８１）。
究は、高親和性ベンゾジアゼピン結合部位（レセプタ
ー）の証明に依存していた。そのようなレセプターは進
化的に硬骨魚より新しい脊椎動物すべてのＣＮＳ中に存
在する（Ｓｑｕｉｒｅｓ ＆Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ，１９
７７，Ｎａｔｕｒｅ，１６６：７３２−３４；Ｍｏｈｌ
ｅｒ ＆ Ｏｋａｄａ，１９７７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１
９８：８５４−５１；Ｍｏｈｌｅｒ ＆ Ｏｋａｄａ，
１９７７，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：
２６１−６８）。トリチウム化ジアゼパム、および多様
な他の化合物を用いて、これらのベンゾジアゼピン結合
部位は薬理学的レセプターの基準、すなわちインビトロ
でのこれらの部位への結合が迅速、可逆的、立体特異的
かつ飽和可能であることの多くを満たすことが証明され
た。より重要なことは、ベンゾジアゼピン類がジアゼパ
ムをその結合部位から排除する能力と、ベンゾジアゼピ
ン力価の手懸かりになる多数の動物行動試験における活
性との間に、有意性の高い相関関係が示されたことであ
る（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ ＆ Ｓｑｕｉｒｅｓ，１９７
８，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：２６１
−６８）。ヒトにおけるこれらの薬物の平均療法量も、
レセプター力価と相関性がある（Ｔａｌｌｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４
−２８１）。
【０００６】ＧＡＢＡの脳レセプターリガンドとして有
用な特定の縮合ピロールカルボキシアミドが米国特許第
５，４８４，９４４号に開示されており、これを本明細
書に援用する。これらの化合物は下記に示す反応経路で
製造できる：
用な特定の縮合ピロールカルボキシアミドが米国特許第
５，４８４，９４４号に開示されており、これを本明細
書に援用する。これらの化合物は下記に示す反応経路で
製造できる：
【化５】
式中、ＺはＮ−Ｒであるか、またはＲ基で置換された炭
素原子であり；Ｗは置換されていてもよい芳香環であ
る。 発明の概要
素原子であり；Ｗは置換されていてもよい芳香環であ
る。 発明の概要
【０００７】本発明は、次式の化合物：
【化６】
［式中、
【０００８】Ｒ1およびＲ2は独立して、水素およびＣ1
〜Ｃ6アルキルから選択され；
〜Ｃ6アルキルから選択され；
【０００９】Ａｒはフェニルもしくは複素環；またはＣ
1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｏ−、もしくは（ＣＨ2）mＮＲ
1Ｒ2から選択される最高３個の置換基で置換されたフェ
ニルもしくは複素環であり；これらにおいてｎは０〜２
から選択される整数であり；ｍは０〜６から選択される
整数であり；そしてｋは１または２から選択される整数
である］の製造方法であって、
1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｏ−、もしくは（ＣＨ2）mＮＲ
1Ｒ2から選択される最高３個の置換基で置換されたフェ
ニルもしくは複素環であり；これらにおいてｎは０〜２
から選択される整数であり；ｍは０〜６から選択される
整数であり；そしてｋは１または２から選択される整数
である］の製造方法であって、
【００１０】１）次式の化合物：
【化７】
と過剰の酸塩化物または酸無水物を、過剰の酸受容体を
含有する反応不活性溶媒中で、反応が完了するまで反応
させ；
含有する反応不活性溶媒中で、反応が完了するまで反応
させ；
【００１１】２）当量のＮＨ2−Ａｒを工程１の溶液に
添加し、反応が完了するまで保持することを含む方法を
提供する。
添加し、反応が完了するまで保持することを含む方法を
提供する。
【００１２】本発明は、次式の化合物：
【化８】
の製造方法であって、
【００１３】式ＩＩの化合物と過剰のアンモニウム源
を、反応不活性溶媒中、高められた温度で、反応が完了
するまで反応させることを含む方法をも提供する。
を、反応不活性溶媒中、高められた温度で、反応が完了
するまで反応させることを含む方法をも提供する。
【００１４】本発明は、Ａｒが２−フルオロ−４−メト
キシフェニル、（４−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミ
ン酸エステル）−アミノメチルフェニル、４−エトキシ
フェニルまたは４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、４−ピリジルまたは３−ピリジル、ｂ−（２−
ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジル、ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルである、式ＩＩＩの化合物
の製造方法をも提供する。
キシフェニル、（４−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミ
ン酸エステル）−アミノメチルフェニル、４−エトキシ
フェニルまたは４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、４−ピリジルまたは３−ピリジル、ｂ−（２−
ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジル、ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルである、式ＩＩＩの化合物
の製造方法をも提供する。
【００１５】本発明は、式Ｉにおいて、ｎが２であり、
かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが１であり、
かつＲ1およびＲ2がメチルである化合物；ｎが１であ
り、かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが０であ
り、かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが１であ
り、Ｒ1がメチルであり、かつＲ2が水素である化合物の
製造方法をも提供する。
かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが１であり、
かつＲ1およびＲ2がメチルである化合物；ｎが１であ
り、かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが０であ
り、かつＲ1およびＲ2が水素である化合物；ｎが１であ
り、Ｒ1がメチルであり、かつＲ2が水素である化合物の
製造方法をも提供する。
【００１６】他の態様において本発明は、下記の化合物
を提供する：４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン
酸、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、６，６−
ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−ベノフラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メ
トキシ−フェニル）−アミド、４−［（４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カ
ルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル、４−［（４−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル、４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−
エトキシ−フェニル）−アミド、４−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イルアミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン
酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、６−メチル−
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフ
ラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−ア
ミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−４
−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリ
ジン−３−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボ
ン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−
３−イル］アミド、および４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミド。
を提供する：４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン
酸、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、６，６−
ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−ベノフラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メ
トキシ−フェニル）−アミド、４−［（４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カ
ルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル、４−［（４−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル、４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−
エトキシ−フェニル）−アミド、４−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イルアミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン
酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、６−メチル−
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフ
ラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−ア
ミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−４
−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリ
ジン−３−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボ
ン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−
３−イル］アミド、および４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミド。
【００１７】本発明は、下記の中間体化合物をも提供す
る：（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル、および（４−アミノベンジル）−メ
チル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。
る：（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル、および（４−アミノベンジル）−メ
チル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。
【００１８】本発明は、Ａｒが−（ＣＨ2）mＮＨＲ1で
置換された式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、
次式の化合物：
置換された式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、
次式の化合物：
【化９】
を酸の存在下で水と反応させることを含む方法をも提供
する。
する。
【００１９】発明の詳細な説明
本発明方法は下記に示す反応経路で説明できる：
【化４】
式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前記に定義したもので
ある。
ある。
【００２０】式ＩＩの化合物は、適切な１，３−ジケト
ンとハロピルビン酸エステル、好ましくはブロモピルビ
ン酸エチルを、米国特許第５，４８４，９４４号および
本発明の実施例１の方法Ａに記載したように反応させる
ことによって容易に製造できる。
ンとハロピルビン酸エステル、好ましくはブロモピルビ
ン酸エチルを、米国特許第５，４８４，９４４号および
本発明の実施例１の方法Ａに記載したように反応させる
ことによって容易に製造できる。
【００２１】化合物Ｉは化合物ＩＩから、化合物ＩＩの
カルボン酸基を混合酸無水物に変換し、次いでこの酸無
水物と選択したアニリン類を塩基の存在下で反応させて
カルボキシアニリドに変換することにより製造される。
この反応は、反応不活性溶媒中、低い温度で、中間体酸
無水物を単離せずに実施するのが好ましい。
カルボン酸基を混合酸無水物に変換し、次いでこの酸無
水物と選択したアニリン類を塩基の存在下で反応させて
カルボキシアニリドに変換することにより製造される。
この反応は、反応不活性溶媒中、低い温度で、中間体酸
無水物を単離せずに実施するのが好ましい。
【００２２】混合酸無水物の形成には任意の酸塩化物ま
たは酸無水物を使用でき、クロロギ酸エチルが好ましい
試薬である。
たは酸無水物を使用でき、クロロギ酸エチルが好ましい
試薬である。
【００２３】上記反応を後記実施例１の一般法Ｂに示
す。
す。
【００２４】化合物Ｉから最終生成物（化合物ＩＩＩ）
への変換は、化合物Ｉとアンモニウム塩を、不活性溶媒
中で、妥当な期間内に確実に反応させるのに適した高め
られた温度において反応させることにより達成される。
任意の反応不活性極性溶媒が適しており、ｎ−メチルピ
ロリジノンが好ましい。酢酸アンモニウムは好都合なア
ンモニウムイオン源である。
への変換は、化合物Ｉとアンモニウム塩を、不活性溶媒
中で、妥当な期間内に確実に反応させるのに適した高め
られた温度において反応させることにより達成される。
任意の反応不活性極性溶媒が適しており、ｎ−メチルピ
ロリジノンが好ましい。酢酸アンモニウムは好都合なア
ンモニウムイオン源である。
【００２５】この方法を後記実施例１の一般法Ｃに示
す。
す。
【００２６】以下の実施例により示すように、本発明に
包含される化合物を製造するために出発物質を変更でき
ること、および追加工程を採用できることは、当業者に
認識されるであろう。場合により、前記の変換のいずれ
かを行うために特定の反応性官能基を保護する必要があ
るかもしれない。一般に、そのような保護基の必要性、
ならびにそのような基を結合および除去するのに必要な
条件は、有機合成の分野の専門家には明らかであろう。
包含される化合物を製造するために出発物質を変更でき
ること、および追加工程を採用できることは、当業者に
認識されるであろう。場合により、前記の変換のいずれ
かを行うために特定の反応性官能基を保護する必要があ
るかもしれない。一般に、そのような保護基の必要性、
ならびにそのような基を結合および除去するのに必要な
条件は、有機合成の分野の専門家には明らかであろう。
【００２７】本発明をさらに以下の実施例により説明す
る。それらはそこに記載する具体的方法に本発明の範囲
または精神を限定するためのものではない。 実施例１
る。それらはそこに記載する具体的方法に本発明の範囲
または精神を限定するためのものではない。 実施例１
【化１１】
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸 一般法Ａ（ジケトンからフランカルボン酸へ）：
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸 一般法Ａ（ジケトンからフランカルボン酸へ）：
【００２８】シクロヘプタン−１，３−ジオン（２２．
１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を１７６ｍＬのイソプロパノー
ルに溶解し、０℃に冷却した。ブロモピルビン酸エチル
（２１．９ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）、次いでＫ2ＣＯ
3（２４．２ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで
この溶液を室温にまで高め、１６時間撹拌した。２２０
ｍＬの水を添加し、溶液をジクロロメタン１１０ｍＬず
つで４回抽出した。次いで有機抽出液を合わせてブライ
ンで洗浄し、濃縮すると橙褐色の油が得られた。次いで
２２０ｍＬの１Ｎ Ｈ2ＳＯ4を添加し、溶液を８５℃の
油浴中で１６時間加温した。室温に冷却した後、溶液を
ジクロロメタン２２０ｍＬずつで２回抽出した。有機抽
出液を合わせてブラインで洗浄し、濃縮すると３７．２
ｇの黄褐色固体が得られた。次いでこの粗生成物を１７
０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで顆粒化し、３０分
間ほぼ還流下に加温し、次いで室温で１６時間撹拌し
た。濾過により生成物を灰白色固体として得た。１４．
６ｇ（７５ｍｍｏｌ，ジケトンからの収率４３％）：
１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を１７６ｍＬのイソプロパノー
ルに溶解し、０℃に冷却した。ブロモピルビン酸エチル
（２１．９ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）、次いでＫ2ＣＯ
3（２４．２ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで
この溶液を室温にまで高め、１６時間撹拌した。２２０
ｍＬの水を添加し、溶液をジクロロメタン１１０ｍＬず
つで４回抽出した。次いで有機抽出液を合わせてブライ
ンで洗浄し、濃縮すると橙褐色の油が得られた。次いで
２２０ｍＬの１Ｎ Ｈ2ＳＯ4を添加し、溶液を８５℃の
油浴中で１６時間加温した。室温に冷却した後、溶液を
ジクロロメタン２２０ｍＬずつで２回抽出した。有機抽
出液を合わせてブラインで洗浄し、濃縮すると３７．２
ｇの黄褐色固体が得られた。次いでこの粗生成物を１７
０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで顆粒化し、３０分
間ほぼ還流下に加温し、次いで室温で１６時間撹拌し
た。濾過により生成物を灰白色固体として得た。１４．
６ｇ（７５ｍｍｏｌ，ジケトンからの収率４３％）：
【化１２】
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド 一般法Ｂ（フランカルボン酸からフランカルボキシアミ
ドへ）：
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド 一般法Ｂ（フランカルボン酸からフランカルボキシアミ
ドへ）：
【００２９】方法Ａからのフラン酸（７．６５ｇ，３
９．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０ｍＬのジクロロメタンに
溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．１ｍ
Ｌ，５１ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（４．５
ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２−フル
オロ−４−メトキシアニリン（５．５６ｇ，３９．４ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ数回に分けて添加した。この溶液を
室温にまで高め、５時間撹拌した。反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させることにより、仕上げ処理した。濾過および濃縮
すると１５．０ｇの灰白色固体が得られ、これを１００
ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで１６時間顆粒化し
た。次いで濾過して、生成物１１．７１ｇ（３６．９ｍ
ｍｏｌ，収率９４％）を黄褐色−白色固体として得た： 融点１６８〜１７２℃
９．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０ｍＬのジクロロメタンに
溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．１ｍ
Ｌ，５１ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（４．５
ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２−フル
オロ−４−メトキシアニリン（５．５６ｇ，３９．４ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ数回に分けて添加した。この溶液を
室温にまで高め、５時間撹拌した。反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させることにより、仕上げ処理した。濾過および濃縮
すると１５．０ｇの灰白色固体が得られ、これを１００
ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで１６時間顆粒化し
た。次いで濾過して、生成物１１．７１ｇ（３６．９ｍ
ｍｏｌ，収率９４％）を黄褐色−白色固体として得た： 融点１６８〜１７２℃
【化１３】
４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド 一般法Ｃ（フランカルボキシアミドからピロールカルボ
キシアミドへ）：
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド 一般法Ｃ（フランカルボキシアミドからピロールカルボ
キシアミドへ）：
【００３０】５００ｍＬのフラスコに方法Ｂからの４−
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−
４−メトキシ−フェニル）−アミド（１０．０ｇ，３
１．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．１ｇ，１
５８ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのＮ−メチルピロリジ
ノンを装入した。得られたスラリーを、１００℃の油浴
中、静止窒素雰囲気下で２０時間加温した。室温に冷却
した後、１８０ｍＬの水を３０分間かけて滴加して反応
溶液を処理した。生じた固体を６時間顆粒化し、次いで
濾過により採集した。真空オーブン内において３０℃で
１６時間後、生成物を黄褐色−褐色固体（９．１２ｇ，
２８．８ｍｍｏｌ，収率９１％）として単離した： 融点１５８〜１５９℃
オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−
４−メトキシ−フェニル）−アミド（１０．０ｇ，３
１．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．１ｇ，１
５８ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのＮ−メチルピロリジ
ノンを装入した。得られたスラリーを、１００℃の油浴
中、静止窒素雰囲気下で２０時間加温した。室温に冷却
した後、１８０ｍＬの水を３０分間かけて滴加して反応
溶液を処理した。生じた固体を６時間顆粒化し、次いで
濾過により採集した。真空オーブン内において３０℃で
１６時間後、生成物を黄褐色−褐色固体（９．１２ｇ，
２８．８ｍｍｏｌ，収率９１％）として単離した： 融点１５８〜１５９℃
【化１４】
実施例２
【化１５】
６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド
ラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド
【００３１】方法Ａによりジメドン（ｄｉｍｅｄｏｎ
ｅ）から製造した（６，６−ジメチル−４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カ
ルボン酸）と２−フルオロ−４−メトキシアニリンから
出発し、一般法Ｂにより表題化合物を白色固体として得
た： 融点１７４〜１７６℃
ｅ）から製造した（６，６−ジメチル−４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カ
ルボン酸）と２−フルオロ−４−メトキシアニリンから
出発し、一般法Ｂにより表題化合物を白色固体として得
た： 融点１７４〜１７６℃
【化１６】
６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド
ラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド
【００３２】（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボ
ン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミ
ド）から出発し、一般法Ｃにより表題化合物を白色固体
として得た： 融点２０３〜２０５℃
５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボ
ン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミ
ド）から出発し、一般法Ｃにより表題化合物を白色固体
として得た： 融点２０３〜２０５℃
【化１７】
実施例３
【化１８】
（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル
チルエステル
【００３３】１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中における（ｔＢ
ｕＯ2Ｃ）2Ｏ（２４．９ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の溶液
に、１９ｍＬのＥｔＯＡｃ中における（４−ニトロベン
ジル）−メチルアミン（１９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２５，１２７，ｐ．１
８１４）を滴加した。得られた溶液を室温で６０分間撹
拌し、次いで１００ｍＬの水に注入した。有機相を分離
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮して、表題
化合物を淡黄色の油（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ，収
率９９％）として得た：1 Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：（２つのアミド結合回転異
性体）８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
２．８６−２．８０（オーバーラップｂｒ ｓ，３
Ｈ），１．４６−１．４０（オーバーラップｂｒ ｓ，
９Ｈ）． （４−アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル
ｕＯ2Ｃ）2Ｏ（２４．９ｇ，１１４ｍｍｏｌ）の溶液
に、１９ｍＬのＥｔＯＡｃ中における（４−ニトロベン
ジル）−メチルアミン（１９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２５，１２７，ｐ．１
８１４）を滴加した。得られた溶液を室温で６０分間撹
拌し、次いで１００ｍＬの水に注入した。有機相を分離
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮して、表題
化合物を淡黄色の油（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ，収
率９９％）として得た：1 Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：（２つのアミド結合回転異
性体）８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５−
７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
２．８６−２．８０（オーバーラップｂｒ ｓ，３
Ｈ），１．４６−１．４０（オーバーラップｂｒ ｓ，
９Ｈ）． （４−アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル
【００３４】パル（Ｐａｒｒ）ボトルに（４−ニトロベ
ンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃ、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ，１０重量％）
を装入し、４０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。
水素の取込みが止んだとき、反応器を窒素でパージし、
セライトで濾過し、濃縮すると固体が得られた。これを
３００ｍＬのイソプロピルエーテルで顆粒化して、表題
化合物を灰白色固体（２回の採集で１７．７ｇ，７５ｍ
ｍｏｌ，収率６６％）として得た：1 Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：（２つのアミド結合回転異
性体）６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５９
（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７１（オーバーラ
ップｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４１（オーバー
ラップｂｒ ｓ，９Ｈ）． ４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル
−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃ、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ，１０重量％）
を装入し、４０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。
水素の取込みが止んだとき、反応器を窒素でパージし、
セライトで濾過し、濃縮すると固体が得られた。これを
３００ｍＬのイソプロピルエーテルで顆粒化して、表題
化合物を灰白色固体（２回の採集で１７．７ｇ，７５ｍ
ｍｏｌ，収率６６％）として得た：1 Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）：（２つのアミド結合回転異
性体）６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５９
（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８
（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７１（オーバーラ
ップｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４１（オーバー
ラップｂｒ ｓ，９Ｈ）． ４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル
−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【００３５】（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ
フラン−３−カルボン酸）と（４−アミノベンジル）−
メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから出発し、
一般法Ｂにより表題化合物を白色固体として得た： 融点１５０℃
フラン−３−カルボン酸）と（４−アミノベンジル）−
メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから出発し、
一般法Ｂにより表題化合物を白色固体として得た： 融点１５０℃
【化１９】
４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベン
ジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベン
ジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【００３６】（４−［（４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミ
ノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル）を用い、一般法Ｃにより表題化合物を淡黄色の油
として得た：
テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミ
ノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル）を用い、一般法Ｃにより表題化合物を淡黄色の油
として得た：
【化２０】
（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
インドール−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル
フェニル）アミド
インドール−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル
フェニル）アミド
【００３７】５０ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中における４−
［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル
−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０
ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍＬの濃ＨＣｌで処
理した。２４時間後、このスラリーを０℃に冷却し、固
体を濾過により採集して、表題化合物のＨＣｌ塩３．２
１ｇ（９．６ｍｍｏｌ，収率７４％）を白色固体として
得た：
［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル
−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０
ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍＬの濃ＨＣｌで処
理した。２４時間後、このスラリーを０℃に冷却し、固
体を濾過により採集して、表題化合物のＨＣｌ塩３．２
１ｇ（９．６ｍｍｏｌ，収率７４％）を白色固体として
得た：
【化２１】
実施例４
【化２２】
４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−エトキシ−フェニ
ル）−アミド
［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−エトキシ−フェニ
ル）−アミド
【００３８】４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シ
クロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸と４−エトキ
シアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得
た：
クロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸と４−エトキ
シアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得
た：
【化２３】
４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（４−エト
キシ−フェニル）−アミド
クロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（４−エト
キシ−フェニル）−アミド
【００３９】４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シ
クロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−エトキ
シ−フェニル）−アミドから出発して、一般法Ｃにより
表題化合物を得た： 融点２７３〜２７５℃
クロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−エトキ
シ−フェニル）−アミドから出発して、一般法Ｃにより
表題化合物を得た： 融点２７３〜２７５℃
【化２４】
実施例５
【化２５】
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルアミド
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルアミド
【００４０】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
とベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから
出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
とベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから
出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：
【化２６】
４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
【００４１】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから出
発し、一般法Ｃにより表題化合物を得た： 融点２１０〜２１２℃
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから出
発し、一般法Ｃにより表題化合物を得た： 融点２１０〜２１２℃
【化２７】
実施例６
【化２８】
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−メトキ
シ−フェニル）−アミド
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−メトキ
シ−フェニル）−アミド
【００４２】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
と４−メトキシアニリンから出発し、一般法Ｂにより表
題化合物を得た：
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
と４−メトキシアニリンから出発し、一般法Ｂにより表
題化合物を得た：
【化２９】
４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸
（４−メトキシ−フェニル）−アミド
４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸
（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【００４３】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
（４−メトキシ−フェニル）−アミドから出発し、一般
法Ｃにより表題化合物を得た： 融点１８３〜１８５℃
ロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸
（４−メトキシ−フェニル）−アミドから出発し、一般
法Ｃにより表題化合物を得た： 融点１８３〜１８５℃
【化３０】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【００４４】５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオ
ンから出発して、一般法Ａにより表題化合物を得た：
ンから出発して、一般法Ａにより表題化合物を得た：
【化３１】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フ
ェニル）−アミド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フ
ェニル）−アミド
【００４５】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と４−
フルオロアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合
物を得た：
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と４−
フルオロアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合
物を得た：
【化３２】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ
−フェニル）−アミド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ
−フェニル）−アミド
【００４６】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−
フルオロ−フェニル）−アミドから出発し、一般法Ｃに
より表題化合物を得た： 融点２６２〜２６４℃
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−
フルオロ−フェニル）−アミドから出発し、一般法Ｃに
より表題化合物を得た： 融点２６２〜２６４℃
【化３３】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−４−イル
アミド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−４−イル
アミド
【００４７】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と４−
アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物
を得た：
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と４−
アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物
を得た：
【化３４】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−４−
イルアミド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−４−
イルアミド
【００４８】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジ
ン−４−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化
合物を得た： 融点２８０〜２９０℃（分解）
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジ
ン−４−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化
合物を得た： 融点２８０〜２９０℃（分解）
【化３５】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−３−イル
アミド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−３−イル
アミド
【００４９】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と３−
アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物
を得た：
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と３−
アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物
を得た：
【化３６】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−３−
イルアミド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−３−
イルアミド
【００５０】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジ
ン−３−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化
合物を得た： 融点２２５〜２２７℃
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジ
ン−３−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化
合物を得た： 融点２２５〜２２７℃
【化３７】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
【００５１】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と３−
アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジンか
ら出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸と３−
アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジンか
ら出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：
【化３８】
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［６−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
ロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［６−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
【００５２】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］ア
ミドから出発し、一般法Ｃにより表題化合物を得た： 融点１８３〜１８５℃
−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］ア
ミドから出発し、一般法Ｃにより表題化合物を得た： 融点１８３〜１８５℃
【化３９】
製造例Ｉ
シクロヘプタン−１，３−ジオンの製造
【化４０】
１−（トリメチルシロキシ）−シクロペンテン：１Lの
丸底フラスコにシクロペンタノン（５０．７ｇ，０．６
０３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を装入した。
トリエチルアミン（２００ｍＬ，１．４５ｍｏｌ）を添
加し、次いでＴＭＳＣｌ（９１ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）
を５分間かけて滴加した。次いでこの溶液を２６時間、
加温還流（９０℃）した。周囲温度に冷却した後、混合
物を分液漏斗に移し、５００ｍＬのヘキサンで洗浄し
た。この溶液を水（各１００ｍＬで３回）、ブライン
（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、暗橙色の油
１１０ｇを得た。1Ｈ ｎｍｒ分析は目的生成物と１０
〜１５％のトリエチルアミンを示した。この材料をさら
に精製せずに次の反応に用いた。
丸底フラスコにシクロペンタノン（５０．７ｇ，０．６
０３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を装入した。
トリエチルアミン（２００ｍＬ，１．４５ｍｏｌ）を添
加し、次いでＴＭＳＣｌ（９１ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）
を５分間かけて滴加した。次いでこの溶液を２６時間、
加温還流（９０℃）した。周囲温度に冷却した後、混合
物を分液漏斗に移し、５００ｍＬのヘキサンで洗浄し
た。この溶液を水（各１００ｍＬで３回）、ブライン
（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、暗橙色の油
１１０ｇを得た。1Ｈ ｎｍｒ分析は目的生成物と１０
〜１５％のトリエチルアミンを示した。この材料をさら
に精製せずに次の反応に用いた。
【００５３】７，７−ジクロロ−１−（トリメチルシロ
キシ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン：
粗製ＴＭＳエノールエーテル（２）（０．６０ｍｏｌ）
を２Ｌの丸底フラスコ内で９５０ｍＬのヘキサンに溶解
した。トリエチルアミン（１００ｍＬ，０．７２ｍｏ
ｌ）を添加し、次いで塩化ジクロロアセチル（５８ｍ
Ｌ，０．６０ｍｏｌ）をヘキサン４５０ｍＬ中の溶液と
して２時間かけて滴加した。次いで溶液を周囲温度で一
夜撹拌した。次いで反応混合物をフリットガラスで濾過
し、ヘキサン５０ｍＬずつで数回すすいだ。透明な溶液
を真空濃縮して、１２８ｇ（２工程で８０％）の生成物
を暗褐色の油として得た。この物質は、ＧＣ／ＭＳおよ
び1Ｈ ｎｍｒによれば、痕跡量のＥｔ3ＮおよびＤＭＦ
を別として均質であり、そのまま次の反応に用いられ
た。
キシ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン：
粗製ＴＭＳエノールエーテル（２）（０．６０ｍｏｌ）
を２Ｌの丸底フラスコ内で９５０ｍＬのヘキサンに溶解
した。トリエチルアミン（１００ｍＬ，０．７２ｍｏ
ｌ）を添加し、次いで塩化ジクロロアセチル（５８ｍ
Ｌ，０．６０ｍｏｌ）をヘキサン４５０ｍＬ中の溶液と
して２時間かけて滴加した。次いで溶液を周囲温度で一
夜撹拌した。次いで反応混合物をフリットガラスで濾過
し、ヘキサン５０ｍＬずつで数回すすいだ。透明な溶液
を真空濃縮して、１２８ｇ（２工程で８０％）の生成物
を暗褐色の油として得た。この物質は、ＧＣ／ＭＳおよ
び1Ｈ ｎｍｒによれば、痕跡量のＥｔ3ＮおよびＤＭＦ
を別として均質であり、そのまま次の反応に用いられ
た。
【００５４】シクロヘプタン−１，３−ジオン（１）：
ジクロロシクロブタノン３（１２８ｇ，０．４８ｍｏ
ｌ）を、オーバーヘッド撹拌機付きの２Ｌの三首フラス
コ内で５２０ｍＬの１：１イソプロパノール−水に溶解
した。亜鉛顆粒（１２６ｇ，１．９ｍｏｌ，−３０＋１
００メッシュ）を一度に添加した。室温で６０分後、１
３０ｍＬのＡｃＯＨと２６０ｍＬの水を滴下漏斗で滴加
した（約４ｍＬをまず添加し、次いで１０分間保持して
発熱を調べた；次いで２０ｍＬを添加し、さらに１０分
間保持した；発熱が止んだとき、残りの酸溶液を滴加し
た；全部の添加に１．５〜２時間かかる）。１６時間
後、混合物を分液漏斗に移し、大部分の亜鉛からデカン
ト分離した（少量のイソプロパノールで数回のすすぎを
採用）。次いでこのイソプロパノール−ＡｃＯＨ−水混
合物をトルエンで５回（各２５０ｍＬ）抽出し、これら
を合わせて濃縮して、生成物５１．７ｇを暗橙褐色の油
として得た（粗製物質収支８５％，1Ｈ ｎｍｒにより
約８５％の純度）。この材料は次の反応に適する。また
はこれを蒸留により精製することができ、これにより２
９．４ｇ（０．２３ｍｏｌ，収率４９％）の生成物が透
明な無色の油（沸点、１．２ｍｍで６５〜７５℃）とし
て得られた。そのスペクトル特性（1Ｈ ｎｍｒ，ＧＣ
／ＭＳ）はＣｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ（Ｓｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，
１４，３３９−３４５）のオキシ水銀化経路（ｏｘｙｍ
ｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ）で製造した試料と一致した。 製造例ＩＩ ２−フルオロ−４−メトキシアニリンの製造
ジクロロシクロブタノン３（１２８ｇ，０．４８ｍｏ
ｌ）を、オーバーヘッド撹拌機付きの２Ｌの三首フラス
コ内で５２０ｍＬの１：１イソプロパノール−水に溶解
した。亜鉛顆粒（１２６ｇ，１．９ｍｏｌ，−３０＋１
００メッシュ）を一度に添加した。室温で６０分後、１
３０ｍＬのＡｃＯＨと２６０ｍＬの水を滴下漏斗で滴加
した（約４ｍＬをまず添加し、次いで１０分間保持して
発熱を調べた；次いで２０ｍＬを添加し、さらに１０分
間保持した；発熱が止んだとき、残りの酸溶液を滴加し
た；全部の添加に１．５〜２時間かかる）。１６時間
後、混合物を分液漏斗に移し、大部分の亜鉛からデカン
ト分離した（少量のイソプロパノールで数回のすすぎを
採用）。次いでこのイソプロパノール−ＡｃＯＨ−水混
合物をトルエンで５回（各２５０ｍＬ）抽出し、これら
を合わせて濃縮して、生成物５１．７ｇを暗橙褐色の油
として得た（粗製物質収支８５％，1Ｈ ｎｍｒにより
約８５％の純度）。この材料は次の反応に適する。また
はこれを蒸留により精製することができ、これにより２
９．４ｇ（０．２３ｍｏｌ，収率４９％）の生成物が透
明な無色の油（沸点、１．２ｍｍで６５〜７５℃）とし
て得られた。そのスペクトル特性（1Ｈ ｎｍｒ，ＧＣ
／ＭＳ）はＣｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ（Ｓｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，
１４，３３９−３４５）のオキシ水銀化経路（ｏｘｙｍ
ｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ）で製造した試料と一致した。 製造例ＩＩ ２−フルオロ−４−メトキシアニリンの製造
【化４１】
１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２，５
−ジメチル−１Ｈ−ピロール：５００ｍＬの丸底フラス
コに２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５３．３ｇ，
２２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）、ＴｓＯＨ
・Ｈ2Ｏ（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ
％）、およびアセトニルアセトン（３０．８ｇ，２７０
ｍｍｏｌ，１．２当量）を装入した。この溶液をディー
ン−スターク条件下で１時間、加温還流した。この時点
でＧＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析はピロールへの完全変換
を示した。この溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮す
ると暗褐色の油が得られた。これは放置すると結晶化し
た（粗収量＝７２．８ｇ，理論値の１０３％）。この物
質はＨＰＬＣおよび1Ｈ ｎｍｒによれば均質であり、
次の反応に用いるのに適していた。２１０ｍＬの熱ヘキ
サンに溶解し、冷却し、次いで元の容量の５０％に濃縮
することにより、分析用試料を調製した。氷浴中で急速
撹拌しながら冷却して、３５．５ｇ（回収率４９％）の
褐色顆粒状固体を得た（融点６８〜７０℃）。
−ジメチル−１Ｈ−ピロール：５００ｍＬの丸底フラス
コに２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５３．３ｇ，
２２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）、ＴｓＯＨ
・Ｈ2Ｏ（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ
％）、およびアセトニルアセトン（３０．８ｇ，２７０
ｍｍｏｌ，１．２当量）を装入した。この溶液をディー
ン−スターク条件下で１時間、加温還流した。この時点
でＧＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析はピロールへの完全変換
を示した。この溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮す
ると暗褐色の油が得られた。これは放置すると結晶化し
た（粗収量＝７２．８ｇ，理論値の１０３％）。この物
質はＨＰＬＣおよび1Ｈ ｎｍｒによれば均質であり、
次の反応に用いるのに適していた。２１０ｍＬの熱ヘキ
サンに溶解し、冷却し、次いで元の容量の５０％に濃縮
することにより、分析用試料を調製した。氷浴中で急速
撹拌しながら冷却して、３５．５ｇ（回収率４９％）の
褐色顆粒状固体を得た（融点６８〜７０℃）。
【化４２】
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，
５−ジメチル−１Ｈ−ピロール：前の反応で得た粗生成
物（１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−
２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール，７０．０ｇ，２２
２ｍｍｏｌ）を、２３０ｍＬのＭｅＯＨおよび７０ｍＬ
のＤＭＦに溶解した。この溶液にＮａＯＭｅ（３５．９
ｇ，６６６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣｕＣｌ
（３．３ｇ，３１ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を添加し
た。得られた混合物を４時間、加温還流した。室温に冷
却した後、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（５００ｍ
Ｌ）、５％ＮＨ4Ｃｌ（２２０ｍＬ）、および水（３５
０ｍＬ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。次いで混合
物をセライトで濾過し、層を分離し、水層を３５０ｍＬ
のＩＰＥで抽出した。次いで有機抽出液を合わせて１０
％ＮＨ4ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲ
ルのパッド（１００ｇ）を通過させた。濃縮すると褐色
の油が得られ、これは放置すると結晶化した（４５．２
ｇ，収率９３％）。１３５ｍＬの熱ヘキサンから再結晶
して、３０．１ｇ（収率６２％）の生成物を褐色固体と
して得た。融点６７〜６９℃。
５−ジメチル−１Ｈ−ピロール：前の反応で得た粗生成
物（１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−
２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール，７０．０ｇ，２２
２ｍｍｏｌ）を、２３０ｍＬのＭｅＯＨおよび７０ｍＬ
のＤＭＦに溶解した。この溶液にＮａＯＭｅ（３５．９
ｇ，６６６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣｕＣｌ
（３．３ｇ，３１ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を添加し
た。得られた混合物を４時間、加温還流した。室温に冷
却した後、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（５００ｍ
Ｌ）、５％ＮＨ4Ｃｌ（２２０ｍＬ）、および水（３５
０ｍＬ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。次いで混合
物をセライトで濾過し、層を分離し、水層を３５０ｍＬ
のＩＰＥで抽出した。次いで有機抽出液を合わせて１０
％ＮＨ4ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲ
ルのパッド（１００ｇ）を通過させた。濃縮すると褐色
の油が得られ、これは放置すると結晶化した（４５．２
ｇ，収率９３％）。１３５ｍＬの熱ヘキサンから再結晶
して、３０．１ｇ（収率６２％）の生成物を褐色固体と
して得た。融点６７〜６９℃。
【化４３】
２−フルオロ−４−メトキシアニリン：２Ｌの丸底フラ
スコに１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）
−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（６０．０ｇ，２
７１ｍｍｏｌ）、Ｈ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（１８８ｇ，２．
７１ｍｏｌ，１０当量）、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水
（３００ｍＬ）、およびＥｔ3Ｎ（７６ｍＬ，０．５４
ｍｏｌ）を装入し、次いで１６時間、加温還流した。室
温に冷却した後、反応混合物を徐々に１．７Ｌの氷冷１
Ｎ ＨＣｌに注入し、５００ｍＬずつのＩＰＥで２回洗
浄した。次いで水相を６Ｎ ＮａＯＨの慎重な添加によ
りｐＨ１０にし、５００ｍＬずつのＩＰＥで２回抽出し
た。有機抽出液を濃縮すると油性固体が得られ、これを
濾過し、さらにＩＰＥですすいだ（1Ｈ ｎｍｒによれ
ばこの固体はアニリン生成物と関係なく、おそらくある
種のアセトニルアセトン関連の脱保護副生物であろ
う）。ＩＰＥ溶液をさらに濃縮すると褐色の油（３６
ｇ，収率９８％）が得られ、これを２００ｍＬの熱ＩＰ
Ｅから再結晶して、２６．８ｇ（収率７０％）の２−フ
ルオロ−４−メトキシアニリン１を褐色固体として得
た。融点４６〜４７℃（文献４７〜４８℃）。スペクト
ルデータ（1Ｈｎｍｒ、質量分析）は、文献方法（Ａｕ
ｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，２５，２６２１−２
６２９）で製造した試料と一致した。
スコに１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）
−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（６０．０ｇ，２
７１ｍｍｏｌ）、Ｈ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（１８８ｇ，２．
７１ｍｏｌ，１０当量）、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水
（３００ｍＬ）、およびＥｔ3Ｎ（７６ｍＬ，０．５４
ｍｏｌ）を装入し、次いで１６時間、加温還流した。室
温に冷却した後、反応混合物を徐々に１．７Ｌの氷冷１
Ｎ ＨＣｌに注入し、５００ｍＬずつのＩＰＥで２回洗
浄した。次いで水相を６Ｎ ＮａＯＨの慎重な添加によ
りｐＨ１０にし、５００ｍＬずつのＩＰＥで２回抽出し
た。有機抽出液を濃縮すると油性固体が得られ、これを
濾過し、さらにＩＰＥですすいだ（1Ｈ ｎｍｒによれ
ばこの固体はアニリン生成物と関係なく、おそらくある
種のアセトニルアセトン関連の脱保護副生物であろ
う）。ＩＰＥ溶液をさらに濃縮すると褐色の油（３６
ｇ，収率９８％）が得られ、これを２００ｍＬの熱ＩＰ
Ｅから再結晶して、２６．８ｇ（収率７０％）の２−フ
ルオロ−４−メトキシアニリン１を褐色固体として得
た。融点４６〜４７℃（文献４７〜４８℃）。スペクト
ルデータ（1Ｈｎｍｒ、質量分析）は、文献方法（Ａｕ
ｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，２５，２６２１−２
６２９）で製造した試料と一致した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
405/12 405/12
407/12 407/12
(72)発明者 アム・エンデ，デーヴィッド・ジョン
アメリカ合衆国コネチカット州06385,
ウォーターフォード，ナイアンティッ
ク・リバー・ロード 163
(72)発明者 クリフォード，パメラ・ジェイン
アメリカ合衆国コネチカット州06365,
プレストン，ルイス・ロード 34
(72)発明者 ヤング，グレゴリー・ランドール
アメリカ合衆国コネチカット州06335,
ゲールズフェリー，フライアー・タッ
ク・ドライブ 18
(72)発明者 コンラッド，アリソン・ケイ
アメリカ合衆国コネチカット州06339,
レッドヤード，ローズマリー・コート
８
(72)発明者 アイゼンベイス，シェーン・アレン
アメリカ合衆国コネチカット州06379,
ポーウキャタック，ホリー・コート ３
(72)発明者 クァリッチ，ジョージ・ジョセフ
アメリカ合衆国コネチカット州06359,
ノース・ストニントン，ノーウィッチ−
ウェスターリ・ロード 349
(72)発明者 アレン，ダグラス・ジョン・メルドラム
アメリカ合衆国コネチカット州06320,
ニュー・ロンドン，オーシャン・アベニ
ュー 549
(56)参考文献 国際公開97／026243（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 307/93
C07C 271/14
C07D 209/42
C07D 209/52
C07D 307/84
C07D 401/12
C07D 405/12
C07D 407/12
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 次式の化合物： 【化１】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アル
キルから選択され； Ａｒはフェニルもしくは複素環；またはＣ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフル
オロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ
−Ｏ−、もしくは（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２から選択され
る最高３個の置換基で置換されたフェニルもしくは複素
環であり；あるいはＡｒは４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−
ブチルカルボキシ−アミノメチル）−フェニルであり、
これらにおいて ｎは０〜２から選択される整数であり； ｍは０〜６から選択される整数であり；そして ｋは１または２から選択される整数である］ の製造方法であって、 １）次式の化合物： 【化２】 [式中、Ｒ１およびＲ２およびｎは上記定義のとおりで
ある ] と過剰の酸塩化物または酸無水物を、過剰の酸受容体を
含有する反応不活性溶媒中で、反応が完了するまで反応
させ； ２）当量のＮＨ２−Ａｒを工程１の溶液に添加し、反応
が完了するまで保持する ことを含む方法。 - 【請求項２】 さらに、式Ｉの化合物と過剰のアンモニ
ウム源を、反応不活性溶媒中、高められた温度で、反応
が完了するまで反応させて次式の化合物： 【化３】 [式中、Ｒ１およびＲ２、Ａｒおよびｎは請求項１にお
いて定義したとおりである。]を製造することを含む、
請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ａｒが ２−フルオロ−４−メトキシフェニル、 ４−（Ｎ−メチル−ｔ−ブチルカルボキシアミノメチ
ル）−フェニル、 ４−エトキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−ピリジルまたは３−ピリジル、 ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジル、およ
び ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルよりなる群か
ら選択される、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ｎが２であり、かつＲ１およびＲ２が水
素である、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 ｎが１であり、かつＲ１およびＲ２がメ
チルである、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 ｎが１であり、かつＲ１およびＲ２が水
素である、請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 ｎが０であり、かつＲ１およびＲ２が水
素である、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 ｎが１であり、Ｒ１がメチルであり、か
つＲ２が水素である、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 ４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン
酸、 ４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、 ６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−フルオ
ロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、 ４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
ベンゾフラン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル
−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、 ４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−エトキシ−フェニ
ル）−アミド、 ４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルアミド、 ４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（４−メトキ
シ−フェニル）−アミド、 ６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フ
ェニル）−アミド、 ６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−４−イル
アミド、 ６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸ピリジン−３−イル
アミド、 および ６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸［６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］アミドよりな
る群から選択される化合物。 - 【請求項１０】 請求項２記載の方法の生成物のＡｒが
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−アミノ
メチル）−フェニルであり、さらに、該生成物を酸の存
在下で水と反応させることを含む請求項２記載の方法。 - 【請求項１１】 酸塩化物がクロロギ酸エチルである、
請求項２記載の方法。
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