TW509675B

TW509675B - Method of synthesis of pyrrole amides

Info

Publication number: TW509675B
Application number: TW087118708A
Authority: TW
Inventors: John A Ragan; Teresa Woodall Makowski; Ende David Jon Am; Pamela Jane Clifford; Gregory Randall Young
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-11-13
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2002-11-11
Also published as: JP2001523660A; JP3497469B2; HRP20000298A2; OA11378A; HUP0100235A3; BR9814161A; DK1030838T3; WO1999025684A1; DZ2651A1; CZ20001769A3; NO20002214D0; NO20002214L; MA24697A1; CN1508129A; PA8462901A1; US6262272B1; AU745788B2; BG64530B1; YU27300A; IS5469A

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509675 A7 B7 ___ 五、發明説明（1 ) 發明背暑發明領域本發明關於一種合成新穎之稠合吡咯甲醯胺類之方法，該稠合吡咯甲醯胺類係選擇性地結合至G A B A a受體上。本發明亦關於用於合成該等化合物之化學中間產物。結合至G A B A a受體上之化合物類係用於治療焦慮，睡眠和即發性疾病，及苯並二氮雜罩類藥物之劑量過量，以及用於增進警覺性。相關技藝之敘述於哺乳動物之腦中，r -胺基丁酸（G A B A )被視爲一種主要的抑制性胺基酸傳送者。自從經證實G A B A 係存在於腦中，迄今已超過3 0年（Roberts & Frankel，J.

Biol. Chem 1 8 7:55-63, 1 950; Udenfriend, J. Biol. Chem. ϋ上65-69，（1950)。此一期間，已投入大量之心力使 G A B A與即發性疾病，睡眠，焦慮及認知之病原上產生關連（Tallman and Gallager，Ann. Rev. Neuroscience 21 -44，1 985 ) 。G A B A係廣泛地，雖然非均等地，分佈於哺乳動物之腦中，且係於約3 0 %之腦中胞突結合部位充作傳送者。於腦之大部份區域，G A B A係與局部抑制性神經元有關連，且GAB A僅於二個區域與較長之突出部位有關連。GABA之許多作用係透過蛋白質之複合體進行調節’該蛋白質之複合體係位於細胞體和神經末梢上，且稱爲GAB Aa受體。調節對GA BA之突觸後反應係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------- (請先閲讀背如之注意r項再填寫本頁) 訂 -4- 509675 A7 B7 五、發明説明（2 ) ~ " 透過氯化物傳導性之改性，該改變通常，雖然並非不變地，係導致細胞之超極化。最近之硏究顯示，與突觸後 G A B A反應有關連之該蛋白質複合體係爲許多結構上不相關之化合物的主要作用部位，該結構上不相關之化合物能夠改變對G A B A突觸後反應。取決於交互作用之型式，該等化合物能夠產生活性譜（鎭靜作用，焦慮減輕作用，及抗抽搐作用，或失眠症，即發疾病，及焦慮）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，4 一苯並二氮雜罩類係爲最廣泛使用之藥物。市場上苯並二氮雜箪類之主要藥物係爲氯氮箪，苯甲二氮罩，氟苯安定（flurazepam )及三唑苯二氮罩。該等化合物係廣泛地充作焦慮減輕劑，鎭靜-催眠劑，肌肉鬆弛劑，及抗抽搐劑。許多該等化合物係爲非常有力之藥物；該藥效對於作用部位具有高親和力和對個別受體之專一性。早期電生理之硏究顯示，苯並二氮雜箪類之主要作用係促進抑制G A B A之生成。該苯並二氮雜罩類能夠促進單突觸脊神經前根反射（一種G A B A所調節之作用）之突觸前抑制作用（Schmidt et al·，1967，Arch. Exp. Path· Pharmakol. 25^:69-82 )。所有隨後之電生理硏究（

Reviewed in Tallman et al. 1980, Science 207:274-281; Haefley et al·，1981，Handb· Exptl· Pharmacol. 3 3:95- 1 02 )一般已證實此一發現，且於1 9 7 0年代中期之前’電生理學家皆對該苯並二氮雜罩類能夠促進G A B A之作用具有一致之看法。隨著苯並二氮雜箪類之 >受體〃的發現，及隨後對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -5- 509675 A7 B7 五、發明説明（3 ) G A B A和苯並二氮雜箪類之交互作用之本性的定義，顯示該苯並二氮雜罩類與不同之神經傳遞者系統的行爲上重要之交互作用，大部份係歸因於G A B A本身修飾該系統所增強之能力。每一個經修飾之系統係依順序地可與行爲者之表現有關。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背®*之注意r項再填寫本頁) 硏究該等交互作用之機制本性，是取決於證實存有高親和性之苯並二氮雜罩結合部位（受體）。該受體係存在於比有脊髓之魚類系統發生學上較爲新穎之所有脊椎動物的中樞神經系·統中（Squires & Braestrup 1 977，Nature 166:732-34, Mohler & Okada，1 977，Science 1 98:854-57, Mohler & Okada, 1 977, Br. J. Phychiatry 133:261 -268 )。藉由使用氚化苯甲二氮箪及各種不同之其他化合物，已證實該等苯並二氮雜罩結合部位符合藥理受體之許多標準；活體外結合該等部位係迅速的，可逆的，立體特異的，及可飽和的。較爲重要的，苯並二氮雜罩類自苯甲二氮簟之結合部位取代苯甲二氮箪之能力與許多動物行爲測試所預期之苯並二氮雜罩功效活性間，已顯示具有高度顯著之關係（Braestrup & Squires 1 978，Br· J. Psychiatry 1 33:261 -68 )。該等藥物於人體中之平均治療劑量，亦與受體功效有關（Tallman et al· 1980，Science 207:274-281 )。某些充作G A B A腦部受體配位體之稠合吡咯甲醯胺類，係揭示於USP 5，484，944中，該文獻係列入本文充作參考文獻。製備該等化合物可藉由利用下述之反應示意圖。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 509675 A7 B7 五、發明説明（4

Ο

OH

1) AcCI, EtOH 2) NH4OAc, DMF 3) 5N NaOH

D

N Η H WNH2, EDCI· j二噁烷溶液

OH Η (請先閱讀背νέ之注意r項再填寫本頁) 衣.

、tT 其中z係N—R或經R基團取代之碳原子；且可選擇地經取代之芳族環。 W係經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明摘要本發明提供一種製備下式I之化合物的方法，〇

燒基；且A r係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509675 A7 _____B7___ 五、發明説明（5 ) 苯基或雜環’或經可達至3個取代基取代之苯基或雜環，該取代基係^自〇 1-6院氧基，C 1-6院基，C 2-6嫌基 ’ Ci-6全氟烷基，Cl — 6烷氧基，Ci-6全氟烷氧基， F,C1 ，Br ，一〇一（CH2)k 一〇一，或 ( CH2) mNR1!^2 ;其中 η爲〇至2之整數； m爲〇至6之整數；且 k爲1或2之整數；該方法包含· (1 )於含有過量之酸接受者的反應惰性溶劑中，令卞式之化合物

與過量之醯基氯或酸酐，直到反應完成爲止；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 )添加等量之NH2 - A r至步驟（1 )之溶液中，並保持至反應完成爲止。本發明亦提供一種製備下式瓜之化合物的方法，

-8- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509675 A7 ____·__B7_ _；_ 五、發明説明（6 ) 其係包含：於升高之溫度下，在反應惰性溶劑中，令式Π之化合物與過量之銨源反應，直到反應完成爲止。、本發明亦提供一種製備式m之化合物的方法，其中 A r係2 —氯一 4 一甲氧基苯基，（4一甲基一1^一特一丁基氨基甲酸酯）一胺基甲基苯基，4 一乙氧基苯基或4 一甲氧基苯基，4 一氟苯基，4 —吡啶基或3 —吡啶基， 6 — (2 —羥基乙氧基）一 3 —吡啶基，或苯並〔1，3 〕二噁茂一 5·—基。本發明亦提供一種製備式I之化合物的方法，其中n 爲2且R1和R2爲氫，η爲1且R1和R2爲甲基，η爲1 且R1和R2爲氫，η爲〇且R1和R2爲氫，及η爲1， R1爲甲基且R2爲氨。另一方面，本發明之式I化合物係爲 4 —酮基一 5，6，7，8 —四氫一 4Η —環庚〔b 〕呋喃一 3 -羧酸， 4 —酮基一 5，6，7，8-四氫一 4H —環庚〔b 〕呋喃—3 -羧酸（2 —氟一 4 一甲氧基一苯基）一醯胺 6 ’ 6 —二甲基一 4 一酮基一4，5，6 ，7 —四氫 —苯並呋喃一 3 -羧酸（2 —氟一 4 一甲氧基一苯基）一醯胺， 4 一〔（ 4 一酮基—4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 -羰基）一胺基〕一苄基一甲基一氨基甲酸特丁酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背如之注意r項再填寫本頁) •^1^. 訂 -9- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509675 A7 B7 五、發明説明（7 ) 4 -〔（4 —酮基一4，5，6，7 —四氫—1H- 吲哚一 3 -羰基）一胺基〕一苄基一甲基一氨基甲酸特丁酯， 4—酮基—5，6 —二氫一 4H —環戊〔b〕呋喃— 3 —羧酸（4 一乙氧基一苯基）一醯胺， 4 —酮基—5，6，7，8 —四氫一4H-環庚〔b 〕呋喃一 3 -羧酸苯並〔1，3〕二噁茂一 5 —基醯胺， 4 一嗣基—5，6，7 ’ 8 -四氯一 4H —環庚〔b 〕咲喃—3 —錢酸（4 一甲氧基一苯基）一醯胺， 6 —甲基一4—酮基一4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 -羧酸（4 一氟一苯基）—醯胺， 6 —甲基一4—酮基一4，5 ，6 ，7 —四氫一苯並呋喃—3 —羧酸吡啶一 4 —基醯胺， 6 —甲基一4—酮基一4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 -羧酸吡啶—3 -基醯胺， 6 —甲基一4 一酮基一4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 —羧酸〔6 — (2 -羥基一乙氧基）一吡啶一 3 一基〕一醯胺，及 4 —酮基一4，5，6，7—四氫一1H —吲哚一3 一羧酸（4 一甲基胺基甲基一苯基）一醯胺。本發明亦提供中間產物化合物： (4 一硝基苄基）一甲基一氨基甲酸特丁酯，和 (4 —胺基苄基）-甲基-氨基甲酸特丁酴。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） (請先閲讀背V#之注意事項再填寫本頁)

-10· 509675 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 本發明亦提供一種製備式瓜之化合物的方法，其中 Ar係以一（CHdmNHR1取代，該方法包含：令下式之化合物

•(CH2)m N (請先閲讀背面•之注意麥項‘再填寫本頁) 、C〇21 Bu 於酸之存在下，與水反應。發明詳述本發明之方法係以如下所示之反應示意圖加以說明 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Ar，R1，R2及η係爲如上述所定義者。如USP 5，484，944和本發明實施例1之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） -11 _ 509675 A7 B7 五、發明説明（9 ) 一般步驟A所描述者，製備式Π化合物係藉由令適當之1 ，3 -二酮與鹵丙酮酸酯，適宜地溴丙酮酸乙酯反應。藉由轉換化合物I之羧酸基至混合之酸酐，及於鹼之存在下令該酸酐與選取之苯胺反應以進一步轉化爲醯替苯胺，以自化合物Π製備化合物I。適宜地，係於降低之溫度下，在反應惰性溶劑中，未分離該中間產物酸酐之情況下，進行該反應。 ’ . 可使用任何醯基氯或酐以生成該混合之酸酐，其中氯甲酸乙酯係較·適宜之反應試劑。下述實施例1之一般步驟B係說明上述之反應。完成轉化化合物I至最終產物（化合物瓜），係藉由於反應惰性溶劑中，在確保反應足以進行之升高溫度下，及於合理之時間內，令化合物I與銨鹽反應。任何極性反應惰性溶劑係適宜的；正-甲基吡咯烷係較爲適宜的。醋酸銨係銨離子慣常之來源。此步驟係說明於下述實施例1之一般步驟C中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意r項再填寫本頁) 熟悉此技藝之人士當能確認，可改變起始物並使用額外之步驟以產製本發明所涵蓋之化合物，如下述之實施例所揭示者。於某些情況下，爲達成上述之轉變，保護某些反應性官能基係必要的。通常，需要該保護基及連接和除去該保護基之條件，對熟悉有機合成之技藝的人士係明顯而了解的。本發明係以下述之實施例作進一步之說明；然而，該實施例不應視爲限制本發明之範疇或發明精神至其所描述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 509675 A7 ___B7 五、發明説明（10 ) 之特定步驟。實施例1

i-二—醒棊,,,,~, 5 ___，一,..,6.’ 7，8 - 四氤—4H —環庚 ib]呋喃—3 —羧酸一般步驟A (二酮至呋喃羧酸）：經濟部中央標準局員工消費合作社印製令環庚垸—1’ 3 —二酮（22· lg，174 mmo 1 )溶解於1 7 6^異丙醇中，並將其冷卻至〇°c 。先後加入溴丙銅酸乙酯（2 1 · 9m£，174mmo 1 )和 K2C〇3 (24 · 2g，175mmo 1)。令該溶液回溫至室溫並攪拌達1 6小時。加入2 2 0 水，並利用4 X 1 1 0 W二氯甲烷萃取該溶液。利用鹽水沖洗結合之有機萃取液，並經濃縮以生成橙棕色油狀物。加入2 0 〇 rJL IN Η 2 S Ο 4溶液，並於8 5 °C油浴中加熱該溶液達1 6小時。經冷卻至室溫後.，利用2 X 2 2 0 二氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -13- 509675 A7 ______B7 五、發明説明（11 ) 甲院萃取該溶液。利用鹽水沖洗結合之有機萃取液，經濃縮後生成37 · 2 g之黃褐色固體。利用1704甲特丁醚使粗產物形成顆粒，加熱至幾近迴流狀態達3 〇分鐘，隨後於室溫下攪拌1 6小時。過濾生成灰白色固體產物， 14 · 6g (75mmo 1 ，自二酮之產率爲 43%)。 1 H nmr(CDCl3)：8.〇7(s^lH)> 3·14 — 3.10(m，2H)，. 2 · 89 — 2 · 86 (m，2H), 2·05 - 1.93 (m，4H) 〇 MS(CI):195(M+!，i〇〇) l一酮基-5，6，7，8 一四氤一 4H-環庚〔b〕喃—3 —羧酸（2 —氟—4 一甲氧基一苯基）-醯胺一般步驟B(呋喃羧酸至呋喃羧醯胺）：經濟部中央標準局員工消費合作、杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令步驟A之咲喃酸（7 · 65g，39 · 4mmo 1 )溶液溶解於8 〇m£二氯甲烷中，並將其冷卻至〇°C。先後加入三乙胺（7 · lm£，51mmo 1)和氯甲酸乙酯 (4 · 5m£，47mmo 1 )。經20分鐘後，分數次小部份地加入2 —氟一 4 一甲氧基苯胺（5 · 56g， 3 9 · 4 m m ο 1 )。加熱該溶液至室溫狀態，並攪拌達 5小時。利用二氯甲烷稀釋該反應混合物，以鹽水加以沖洗，並置於Mg S04上乾燥。經過濾和濃縮，生成 15·0灰白色固體，進而以16小時利用100』甲特丁醚將其顆粒化。經過濾生成11·71g黃褐色一白色本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -14- 509675 A7 B7 五、發明説明（12 ) 物產之 mm ΒΉΠ 固 οmm 率產 % 4 m p

H m η 8 7 7 8 o ( . · s 2 2m 8 0 2 8 1 6 6 8 s 6 s 3 Γ 8 7 c D c oc ) 3 c 基 ® 4H6H6331 21630893 m m m m m ( ( ( ( 8

M \)/ Η

H \)y xlly \1/ Η Η H 2 2 4 ο ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 環 I 氫六經濟部中央標準局員工消費合作社印製 gLl·- 3 —羧酸（2 —氟一 4 一甲氧基—苯基）一醯胺一般步驟C (呋喃羧醯胺至吡咯羧醯胺）：將4 —酮基一 5，6，7，8 -四氫一 4H —環庚〔 b〕d夫喃一 3 -殘酸（2 - 4 一甲氧基一苯基）一酿胺（10.0g，31.5mmol;得自步驟 B)，醋酸銨（12.1g，158mmol)及 20m£ N — 甲基吡咯烷酮置入5 0 0 2燒瓶中。於1 0 0 °C油浴中’在穩定之氮氣壓下，加熱所生成之漿泥達2 0小時。經冷卻至室溫後，以1 8 0 mC水處理該反應溶液（逐滴加入水達 3 0分鐘）。以6小時之時間，令所生成之固體顆粒化，隨後經過濾加以收集。經於3 0 °C真空烘箱中達1 6小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（21 OX297公釐） -15- 509675 A7 B7五、發明説明（13 ) 後，分離黃褐色一棕色固體之產物（9 . 12g.， 28.8mmol ，91%產率）。 m. p . 158-159 °C 1 Η n m r ( C D C 1 3 )： 12.62(s，1H)， 1 1 . 2 5 ( b r s，lH)， 8.11-8.06(m，lH)，. 7 . 5 3 ( b r s，lH)， 6.70 — 6.63(m，2H)， 3 · 7 6 ( s，3 H )， 2.86 — 2.81 (m，2H)， 2.76 — 2.72 (m，2H)， 1.99 — 1.75(m，4H)。 1 3 C n m r (d6 — DMS〇）：(1 4 of 17 lines observed )201.1，161.3，147.3， 126.2，120.9，118.2，115.3， 114.8，107.9，56.7，41.5， 25.8，23.5，21 ·1° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -16- 509675 A7 B7 五、發明説明（14 ) 實施例2

OH 2.

CICOjEt Et3N

h2n F OMe

OMe

NH40Ac NMP

0 NH F OMe (請先閲讀背氣之注意事項再填寫本頁) 6 —二甲基一4—酮基一 4 6 ，7 —四氨一苯並呋喃一 3 —羧酸（2 —氟一 4 一甲氧基一苯基）一醯胺 (6 ，6 —二甲基一4 —酮基一4，5 7 -四氫一苯並呋喃一 3 -羧酸）爲起始物，以步驟A之二酮和 2 -氟一 4 一甲氧基苯胺，利用一般步驟B進行製備，以生成白色固體之標的化合物。訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

:Η · · · + Qc ) 1 6 2 1 Μ 3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -17- 7 . 4 9 ( d 6.72-6 509675 A7 B7 五、發明説明（15 ) 6，6 —二甲基一 4—酮基一4，5，6，7-四氫一 1H — D引卩朵—3 -竣酸（2 -氟一 4 一甲氧基—苯基）一醯胺

(6 ，6 — 二甲基一4 —酮基一4，5，6，7 —四氨一苯並咲喃一 3 —殘酸（2 —氣一 4 一甲氧基一苯基） —醯胺）爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成白色固體之標的化合物。 m. ρ . 203-205 °C 1 Η n m r ( C D C 1 a )： 12.40(s，lH)， 1 1 . 4 5 ( b r s，l H)， 8.08(t，J=8.8Hz，lH)， = 1·8Ηζ，1Η)， 4 ( m ，2 Η )， • 77(s，3H) ，2.55(s，2H)， • 42(s，2H)，1.04(s，6H)〇 3 C nmr (de-DMSO) ： (17 of 18 lines 請先閲讀背之注意私項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 observed ) 1 9 6 . 0 ! 1 5 4 · 0，1 4 6 · 1 2 0 · 3，1 1 8 · 10 2.1^56.0，2 8 · 2 ° 1 2 • 3，1 5 6 · 4， 7 · 4，1 2 4 · 2， 4 · 1，1 1 0 · 0， 0 ，3 6 · 9 ，3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -18 75 609 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實施例3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4 一硝基苄基）—甲基一氨基甲酸特丁酯將（4 一硝基苄基）—甲基胺（19 · Og，114 m m ο 1 ) ( J· Chem. Soc. 1925，127，ρ·1814 )之 E t 0 A c ( 1 9 )溶液逐滴地加入至 (tBu〇2C)2〇 (24 · 9g ，114mmo 1)之 EtOAc (lOOmO溶液中。於室溫下，攪拌所生成之溶液達6 0分鐘，隨後將其倒入至水（1 0 〇m£)中。分離有機層，將其置於Mg S 〇4上乾燥，經過濾及濃縮後生成灰黃色油狀之標的化合物（30 · Og，1 1 3 mmol ，99%產率）。 1 H nm r ( C D C 1 3) · (two amide bond rotamers ) 8.17-8.15(m，2H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -19- ⑽675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ^-------—---------- i、發明説明（17 ) 7·35-7·33(πι，2Η)， 4 . 4 8 ( b r s，2H)， 2.86 — 2·80( overlapping br singlets，3 Η ) 1.46 — 1·40( overlapping br singlets，9 Η ) 14 一胺基苄基）一甲基一氨基甲酸特丁酯 4 g ( ο 將· ο 3 基苄基硝

οmm 3 IX IX 基甲特酸甲基

C A ο t E 酯 m£ 0 5 )及10% 1〇1/(：(3.0忌，10重量％)置入帕爾（Pa r r)瓶中，並於40ps i氫氣下搖動達90 分鐘。當氫氣吸收停止時，利用氮氣淸洗反應槽，藉由寅氏鹽過濾，經濃縮後生成黃褐色固體，進而利用異丙醚（ 3 0 0W)將其顆粒化，以生成灰白色固體之標的化合物 (17 . 7g，二堆，75mmo 1，66%產率）。 1 Η n m r (CDCI3) : (two amide bond rotamers ) 6 · 9 9 ( m，2 H )， 6.67 - 6.59 (m，2H)， 4 . 2 6 ( b r s，2H)， 3 . 6 8 ( b r s，2H)， 2·75 - 2.71( overlapping br singlets，3 H )， 1 · 4 5 一 1 · 4 1 ( overlapping br singlets，9 H ) 0 4 —〔（ 4 —酮基一 4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 —羰基）一胺基〕一苄基一甲基一氨基甲酸特丁酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 509675 A7 B7 五、發明説明（18 ) ( 4 ’ 5 ,6 » 7 - -四氫一苯並咲喃一 3 —竣酸 (4 一胺基苄基） — 甲基- -氨基甲酸特丁酯爲起始物用一般步驟B進行製備，以生成白色固體之標的化合物 m . P • 1 5 0 °C 1 Η n m r (c D Cl 3 ) 8 . 0 6 ( s ，1 H )， 7 . 7 1 ( d ，J = 8， 2 Η )， 7 · 1 7 ( d ，J = 8， 2 Η )， 4 . 3 5 ( f. r s ，2 Η )， 2 . 9 2 ( t ，J = 6， 2 Η ) ’ 2 · 7 8 ( b r s ，3 Η )， 2 . 6 2 ( t ，J = 6， 2 Η )， 2 · 2 0 ( m ，2 H )， 1 • 4 4 ( s，9 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 C n m r ( C D C 1 3 ) ： ( 1 6 of 1 8 lines 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 observed ) :197.5 ， 170.2， 159.1， 148.9，137.7，133.6，127.8， 121.9，119.9，116.8，79.0， 37.8，33.7，28.4，23.5，22.1。 -21 - 5^)9675 A7 B7 五、發明説明（19 ) 物。 1 Η n m r ( C D C 1 s ): 7.76(d，J = 8，2H)， 7.47(s，lH)， 7.17(d，J = 8，2H)， 4 . 3 6 ( b r s，2H)， 2 · 7 7 ( t，J = 6，2 H )， 2 . 7 6 ( b r s，3H)， 2.55(t，J = 6，2H)， 2.08(t，J = 6，2H)， 1 . 4 4 ( b r s，9H) 1 3 C n m r ( C D C 1 3 ) ： ( 1 7 of 1 8 lines observed ) :196. 9， 162.5， 148.0， 138.2，133.3，128.2，127.9， 126.2，120.3，119.6，115.6， 79.8，38.2，33·8，28·4，23.4, 2 2.8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (Cl) :396(M— l，l〇〇) -22- A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ) 之 9 5 % E t〇 H ( 5 0 mi )溶液。經 2 4 小時後，將漿泥冷卻至 0 t：，經由 m :濾收集固體以生成鹽酸鹽之標的化合物 ( 3 .2 1 g ， 9 • 6 mmol ， 7 4 % 產率，白色固體 ) 〇 1 - Η n m r (CDs 〇 D ) • 1 2 • 8 8 ( b r s 1 1 H ) 7 • 8 2 ( d ，J = 8 • 5 Hz ，2H )， 7 • 4 9 ( d ，J = 8 • 5 Hz ，2 H )， 4 • 1 5 ( s ，2 H ) j 2.91-2 2 . 7 1 ( s 2.66-2 2.20 — 2 實施例4 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 8 ( m，2 Η )， 3 Η )， 6 1 ( m，2 Η )， 1 5 ( m，2 Η )。

0 «ICO 2Et 〇H E^N 9 OEt

OEt

NMP 0 NH40Ac

OEt P 4 —酮基—5，6 -二氫-4H —環戊〔b〕呋喃-3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23- 509675 A7 B7 五、發明説明（21) 羧酸（4 一乙氧基一苯某）一醯胺 4 一酮基一 5，6 —二氫一 4H -環戊〔b〕咲喃― 3 -羧酸和4 一乙氧基苯胺爲起始，利用一般步驟B進行製備，以生成標的化合物。 1 H nmr ( C D C 1 3 ) :9.68(s，1H)， 8.15(s，lH)，7.65(d，2H)， 6.88(d，2H) ，4·02(. q，2H)， 3.14(m，4H)，1.4(t，3H)。 4 —酮某一 1 ，4 ，5 ，6 —四氫一環戊 ib〕P比咯一 3 一羧酸（4 一乙氧基一苯基）一醯胺 4 一酮基—5，6 -二氫—4H —環戊〔b〕咲喃一 3 -羧酸（4 一乙氧基一苯基）一醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m.p. 273-275 °C 1 H nmr (DMSO— de) ·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 } > > > H \)y \Jy 1 Η Η H ， 12 4 s f f f ( s d s 4 /fv c. x{\ 1± 00 C3 Rw 9 T d Q t 3((( s \ly Η

\iy \—/ \Jy Η Η H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉％ 509675 A7 B7 五、發明説明（22 ) 實施例5

(請先閱讀背&.之注意r項再填寫本頁) «ί衣· 訂_ 4 —酮基—5，6，7，8 —四氫—4H —環庚〔b〕呋喃—3 -羧酸苯並〔1，3〕二噁茂一 5 —基醯胺 4 一醒基一 5 ’ 6 ’ 7 ’ 8 -四氮—4H -環庚〔b 〕呋喃一 3 —羧酸和苯並〔1 ，3〕二噁茂—5 —基胺爲起始物，利用一般步驟B進行製備，以生成標的化合物。 1 Η n m r ( C D C 1 a ) :11.79(s，lH)， 8.09(s，lH) ，7.48(s，lH)，經濟部中央標率局員工消費合作社印製 7.06(d，lH) ，6.77(d，lH,)， 5.94(s，2H)，3.06(t，2H)， 2.82(t，2H)，1.98(br s，4H) 4 一酮基—1，4，5，6，7，8—六氫一環庚〔b〕吡咯一3-羧酸苯並〔1，3〕二噁茂一5-基醯胺 4 —酮基—5，6，7，8 —四氫—4H —環庚〔b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X2W公釐） -25- 509675 A7 B7 五、發明説明（23 )

〕呋喃—3 —羧酸苯並〔1，3〕二噁茂一 5 —基醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m.p. 210-212 °C 1 H nmr ( D M S Ο - d e ) ·· 12.51(s，lH)，12.02(s，lH)， 7.48(s，lH) ，7.46(s，lH)， 6.95(d，lH) ，6.86(.d，lH)， 5.98( s，2H)，2.97(br s，2H)， 2 . 7 4 ( b · r s，2H)， 1 · 7 8 ( b r s，4 H ) 實施例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o

1. BrCH2COC02Et K2C03l IPO 2. H2S04i H2〇

1. eico2Et Et3N

2. H2N OMe

OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NMP NH40Ac

8 OMe 4 —酮基一5 7 四氫一 4H —環庚〔b〕呋喃—3 —殘酸—（4 一甲氧基—苯基）—醯胺 4 —爾基一 5 ’ 6 ’ 7，8 —四氯—4H —環庚〔b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509675 A7 B7 五、發明説明（24 ) 〕呋喃一 3 —羧酸和4 一甲氧基苯胺爲起始物，利用一般步驟B進行製備，以生成標的化合物。 1 Η n m r ( C D C 1 a ) :11.75(s，lH)， 8.10(s，lH) ，7.67(d，2H)， 6.86(d，2H) ，3.80(s，3H)， 3.0 8(t，2H)，2.82(t，2H)， 1 . 9 8 ( b r s，4H) 4 —酮基—1，4，5，6，7，8 -六氣—環庚〔b〕吼咯—3 —錢酸 (4 —甲氧基一苯基）—醯胺

4 —酮基—5，6，7，8 —四氫—4H —環庚〔b 〕呋喃一 3 —羧酸一（4 一甲氧基—苯基）一醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m.p. 183-185 °C 1 H nmr ( D M S Ο - d e )： 12.42(s，lH)，12.02(s，lH)， 7.60(d，2H)，7.48(s，lH)， 6.90(d，2H)，3.72( s，3H)， 2.9 5 (br s，2H)， 2 . 7 3 ( b r s，2H)， 1 . 7 8 ( b r s，4H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?T -27- 509675 附件二(A) ··第 871 18708 號專利申請案中文說明書修正頁民國89年1月_正五、發明說明（25)

6 -甲基‘―4 —酮基—4，5，6，7 —四氫—苯並口夫喃一 3 -羧酸 5 -甲基環己烷—1 ，3 -二酮爲起始物，利用一般步驟A進行製備，以生成標的化合物。 (請先閱讀背&之注意事項再填寫本頁) Φ------- 丨訂-----1---—線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 —甲基—4 —酮基—4，5，6，7 —四氫—苯並呋喃一 3 -羧酸（4 一氟一苯基）一醯胺 6 —甲基一 4 一酮基一4，5 ，6 ，7 —四氫一苯並呋喃- 3 —羧酸和4 一氟苯胺爲起始物，利用一般步驟B 進行製備，以生成標的化合物。 1 H nmr(CDCl3):11.71(s，lH)， 8 . 0 9 ( s > 1 Η ) ，7.73(dd，2H)， 7.0 1(t，2H) ，3.03(dd，lH)， 2.72 — 2.59(m，2H)，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 509675 A7 B7 五、發明説明（26 ) 2.54(m，lH)，2.39(m，lH)， 1 · 2 1 ( d，3 Η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —甲基一4 —酮基一4，5，6，7 —四氫一1Η —吲哚—3 —竣酸 (4 —氟一苯基）一醯胺 6 —甲基一4 一嗣基一 4，5，6，7 —四氨一苯並呋喃一 3 —羧酸（4 一氟一苯基醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m. ρ . 262-264 °C 1 Η n m r ( D M S Ο - d e ): 12.53(s，lH) ，12-12(s，lH)， 7.72(dd，2H) ，7.54(s，lH)， 7.18(t，2H) ，2.92(dd，lH)， 2.56(m，2H)，2.38(m，2H)， 1 · 0 5 ( d ，3 H ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

6 -甲基一 4 一嗣基一 4，5，6 ’ 7 —四氯—苯並咲喃一 3 -羧酸吡啶一 4 —基醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 509675 A7 B7 五、發明説明（27 ) 6 —甲基一 4 一嗣基一4，5，6 ’ 7 —四氯一苯並呋喃- 3 -羧酸和4 -胺基吡啶爲起始物，利用一般步驟 B進行製備，以生成標的化合物。 1 H nmr(CDCl3):12.14(s，lH)， 8.53(d，2H)，8.15(s，lH)， 7.78(d，2H) ，3.06(dd，lH)， 2·77 - 2.61(m，2H)，. 2 · 5 6 ( m，1 H )，2 · 3 8 ( m，1 H )， 1 · 2 0 ( d，3 H ) 6 —甲基一4 一酮基一 4，5 ，6 ，7 —四氫一]H —吲哚一 3 -羧酸吡啶一 4 一基醯胺 6 —甲基一 4 一酮基一 4，5，6，7 -四氫一苯並呋喃一 3 -羧酸吡啶一 4 —基醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m· p · 280 — 290°C (分解） 1 Η n m r ( D M S 0 - d e ): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.81(s，lH) ，12.21(s，lH)， 8.42(d，2H) ，7.65(s，lH)， 7 . 5 3 ( d * 2 H )，2.92(dd，lH)， 2.55(m，2H) ，2.3 8(m，2H)， 1 · 0 7 ( d ，3 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 509675 A7 B7 五、發明説明（28 )

酮基一甲基 6，7 —四氫一苯並呋喃一3-羧酸吡啶一3-基醯胺 6 —甲基一4 一酮基一4，5，6，7 —四氫—苯並呋喃- 3 -羧酸和3 -胺基吡啶爲起始物，利用一般步驟 B進行製備，以生成標的化合物。 1 H nmr(CDCl3):11.90(s，lH)， 8.90(s，lH) ，8.38(d，lH)， 8.31(d，lH) ，8.13(s，lH)， 7.28(m，lH)，3.06(dd，lH)， 2.75 — 2.6 0 (m，2H)， • 4 1 ( m ，1 H )， ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 5 ( m，1 H )， 2 2 ( d ，3 H ) 6 —甲基一4 —酮基一4，5 ，6 ，7 —四氫一 1H —吲哚一 3 -羧酸吡啶一 3 -基醯胺 6 —甲基一4 —酮基一4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 -羧酸吡啶一 3 -基醯胺爲起始物，利用一般步本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 509675 A7 B7 五、發明説明（29 ) 驟C進行製備，以生成標的化合物。 m. p . 225 — 227 °C 1 Η n m r ( D M S Ο - d 6 ): 12.67(s，lH) ，12.17 H ) 8.81(s，lH) ，8 8 · 1 3 ( d，1 H )，7 7.37(m，lH) ，2 2.54(m，2H) ，2 1 · 0 5 ( d ，3 H ) 2 4 ( b r s，1 H )， 5 8 ( s，1 H )， 8 8 ( d d，1 H )， 3 9 ( m，2 H )，請先閱讀背之注

I

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

甲基一4 一酮基一4

7 —四氨一苯並咲喃一 3 -羧酸〔6 — (2 -羥基—乙氧基）一吡啶一 3-基〕一醯胺 6 —甲基—4 —酮基一4，5，6，7 —四氫一苯並呋喃一 3 —羧酸和3 -胺基一 6 -（2 -羥基乙氧基）一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 509675 A7 B7 五、發明説明（30 ) 吡啶爲起始物，利用一般步驟B進行製備，以生成標的化合物。 1 Η η m r ( C D C 1 3 )： 1 1 • 7 2( s ，1 H ) 8 · 4 8 (s，1 H ) ，8 · 1 2 ( d ，1 H )， 8 . 1 1 (s，1 H ) ，6 · 7 9 ( d ，1 H )， 4 · 4 2 (t ，2 H ) ，3 · 9 7 ( t ，2 H )， 3 . 6 2 ( b r s，lH)， 3.06(dd，lH)， 2.73- 2.60 (m，2H)， 2.53(m，lH) ，2.39(m，lH)， 1 · 0 5 ( d，3 H ) 6 —甲基—4 —醒基—4，5，6，7 —四氯—1H — D引哚一 3 —羧酸〔6 — (2 —羥基一乙氧基）一吡啶一 3 — 基〕—醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —甲基一4 —酮基—4，5，6，7 —四氫—苯並呋喃一 3 -羧酸〔6 -（2 —羥基—乙氧基）一吡啶—3 -基〕-醯胺爲起始物，利用一般步驟C進行製備，以生成標的化合物。 m.p. 183-185 °C 1 Η n m r ( D M S Ο - d e ): 12.42(s，lH) ，12.11(s，lH)， 8.41(s，lH) ，7.98(d，lH)， 7.53(s，lH) ，6.8.1(d，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 509675 A7 B7 五、發明説明（31 )4.2l(t，2H)，3.68(t，2H)， 2.90(dd，lH)，2.5 5(m，2H)， 2.38(m，2H)，l.〇5(d，3H)。

製備I 製備環庚烷 3 —二酮

TMSCI Ο"

OTMS CICOCHC^ ~Et3N ’ 己烷 TMSO Cl 一l«ci Zn, AcOH ~IPO 會

(請先閲讀背面，之注意夢項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-一（三甲基甲矽烷氧基）一環戊烯將環戊酮（50.7g，0.603mol)和 DMF (250m£)置入1 <之圓底燒瓶中。加入三乙胺 (200W，1 · 45mo 1)，隨後以超過5分鐘之時間，逐滴地加入 TMSCI (91m£，〇.72mol) 。加熱該溶液至迴流狀態（9 0 °C )達2 6小時。經冷卻至周溫下後，將該混合物轉移至分離漏斗中，利用己烷（ 5 0 0 2 )加以輕洗。利用水（3次，每次1 〇〇 2 )和鹽水（1 0 0 )沖洗該溶液，經濃縮後生成暗橙色油狀物（110g) DiH—NMR分析顯示其爲所欲之產物，加上1 0 — 1 5%之三乙胺。該產物未經純化而直接用於下一個反應中。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -34- 509675 A7 _·__B7__ 五、發明説明（32 ) 7，7 —二氯一 1 一（三甲基甲矽烷氧基）一雙環〔3 . 2 . 0〕庚-6-酮於2 <之圓底燒瓶中，令粗TMS烯醇醚（2)( 〇 · 6 0 m ο 1 )溶解於己烷（9 5 0 )中。加入三乙胺（1 0 0 ，0 · 7 2 m ο 1 )，隨後以超過2小時之時間，逐滴地加入二氯乙醯氯（582，〇 · 60mo 1 )之己烷（4 5 〇m£)溶液。於周溫下，隔夜攪拌該溶液。利用多孔玻璃過濾該反應混合物，進而以已烷進行輕洗數次（每次5 0 m£ )。真空下濃縮該澄淸溶液，以生成暗棕色油狀產物（1 2 8 g，8 0 %，經由超過2步驟）。利用GC/MS和1 H — NMR均質化產物（除了存有極少量之Et3N和DMF外），並令所得產物直接用於下一個反應中。環庚烷—1，3 -二酮（1 ) 於2 <之三頸瓶（配備有上置攪拌器）中，令二氯環丁酮（3) (128g，0.48mol)溶解於 520 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α之1 : 1異丙醇一水中。一次加入鋅顆粒（126g， 1 · 9mo 1 ，- 30 + 100篩孔）。於室溫下經60 分鐘後，利用添加漏斗逐滴地加入AcOH (130m£) 和水（2604)(起初加入約44，隨後1〇分鐘靜置以驗證放熱反應；加入2 02，隨後靜置1 0分鐘；當放熱反應停止後，逐滴地加入剩餘之酸溶液；整個添加過程費時1 . 5 — 2小時）。經1 6小時後，將該混合物轉移本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) ~一 _ 35讎 509675 A7 ____B7_ 五、發明説明（33 ) 至分離漏斗中，自大部份之鋅傾析出混合物（利用數次少量之異丙醇輕洗液）。利用甲苯（250m£)萃取該異丙醇一 A c Ο Η —水混合物5次，結合萃取液經濃縮後生成暗橙棕色油狀產物（5 1 · 7 g，8 5 %粗質量平衡，經由1 H — NMR分析純度約爲8 5%)。該產物適用於隨後之反應，或可經由蒸餾加以純化，以生成2 9 . 4 g ( 〇.23mol，49%產率）之澄淸無色油狀產物（ 1 · 2mm壓力下，b· p · 65 - 75 °C)。其光譜性質 C1!! — NMR，GC/MS)係與 Chandrasekaran 之氧永化途徑（Synthetic Communications 1984，14，339-345 ) 所製備之樣品者相同。製備Π 製備2—氟一4一甲氧基苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

h2n ΤβΟΗ PhCHa NaOMe( CuCI DMF-MeOH

—吼咯將2 —氟—4-碘苯胺（53 · 3g，220 mmol)，甲苯（250m£) ，Ts〇H.H2〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 509675 A7 B7 五、發明説明（34 ) . 〇.43g，2.3mmol，lmol%)，及丙酮基丙酮（30 · 8g，270mmo 1 ，1 · 2 當量）置入 5 0 02圓底燒瓶中。於Dean-Stark條件下，加熱該溶液至迴流狀態達1小時，此時G C / M S和T L C分析顯示完全轉換成吡咯。冷卻該溶液至室溫，利用N a H C 〇3溶液進行沖洗，置於M g S 0 4上乾燥，經過濾和濃縮後生成暗棕色油狀物，其係經靜置結晶（粗產率7 2 · 8 g，理論値之103%)。利用HPLC和1Η-NMR均質化該產物，其係適用於下一個反應步驟中。藉由溶解於熱己烷 (2 1 0 )，經冷卻及濃縮至原體積之50%，製備分析性樣品。利用快速攪拌，冷卻於冰浴中，生成3 5 · 5 g(49%回收率）之棕色顆粒固體（m·p·68— ΪΟΤ：)。1!! NMRCCDCls) ：d

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509675 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 將上述反應之粗產物（1 一（2 -氟一 4 一碘一苯基 )—2 ，5.—二甲基一1H —吡咯，70 · 0g ，222 mmo 1)溶解於Me〇H (2302)和 DMF (70 m£)中。加入 Na〇Me (35 · 9g ，666mmo 1 ，3 · 0 當量）和 CuCl (3 · 3g，31mmo 1 ， 1 5 m o 1 % )。加熱所生成之混合物至迴流狀態達4小時。經冷卻至室溫後，加入異丙醚.（I P E ) ( 5 0 0 m£ )，5% NH4C1 溶液（2202)及水（350m£) ，並隔夜攪拌該混合物。經由寅式鹽過濾該混合物，分離相層，並以I PE ( 3 5 0 w!L )萃取水層。利用 1 0 % N Η 4〇Η水溶液 (： 2 0 0 m£ ) 1沖洗結合之有機萃取液，令其通過矽膠層 (1 0 0 g )〇經濃縮生成棕色油狀物，其係經靜置下結晶（ 4 5 · 2 g ，9 3 %產率） O 白熱己院 ( 1 3 5 m£ ) 中再 ;結 :晶析出，生成3 0 . 1 g ( 6 2 % 產率 ) 之棕色固體產物，m • Ρ .67-6 9 〇C。 1， Η N M R (C D ( ：1 3 )： d 7 • 1 2 ( t ，J = 8 Η ζ ， 1 Η )， 6 * 7 5 ( d ，J = 8 Η ζ 1 2 3 4 5 1 Η )， 6 • 7 3 ( s ，1 Η )， 5 · 8 9 ( s， 2 H ) 5 3 8 2 ( s ，3 Η )， 1 . 9 7 ( s ， 6 H ) ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,?T -38- 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) ( 9 of 10 lines 2 observed ) d 159.1 (d，J = 26〇Hz)， 3 130.7，129.5，109.9(d，J = 3Hz 4 )，106.0， 105.6 ，102.3(d，J = 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509675 A7 ____ B7 五、發明説明（36 ) 25Hz) ，55.7，12.4;MS(EI) :m/ z 219(100)。 2—氟一4一甲氧某苯胺將1 一（2 —氧一4 一甲氧基一苯基）一 2，5 —二甲基一1H—吡咯（60.0g，27lmmol)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面•之注意事項再填寫本頁) Η 2 Ν Ο Η · H C 1 (188g，2、71mol ，10 當量），Et〇H(600m£)，水（300m£)及 Et3N (7 6m£，0 · 54mo 1 )置入2 <圓底燒瓶中，隨後加熱至迴流狀態達1 6小時。經冷卻至室溫後，將該反應混合物緩慢地倒入至1 · 7纟之冰冷1 N H C 1中，並以I Ρ Ε進行沖洗（2次，每次5 0 〇 )。經由小心地加入6N NaOH，調整水層之pH至10，進而利用 ΪΡΕ進行萃取（2次，每次500m£)。濃縮有機萃取液以生成油狀固體，其係經過濾，以額外之I P E進行輕洗（藉由"H — NMR分析，該固體與該苯胺產.物無關，且係可推測爲某些丙酮基丙酮相關之去保護副產物）。進一步濃.縮該ΙΡΕ溶液生成棕色油狀物（36g，98%產率），其係自熱I P E ( 2 0 0 m£ )中再結晶析出，生成 26 · 8g (70 %產率）棕色固體之2 —氟一4 —甲氧基苯胺（1) ’m· p · 46 - 47°C ( lit. 47 — 48 t：)。其光譜數據OH - NMR，質譜）係與文獻方法（ Aust. J· Chem. 1 972，25，2621 -2629 )所製備之樣品者相同本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39-

Claims

509675 A8 县 C8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製概. j-ψ 丄六、申請專利範圍附件一（A):第87 1 1 8708號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年1月修正 •一種製備下式之化合物的方法〇

其中R 1和R 2係個別選自氫’ c i - 6烷基或C i - 4烷氧羰基；且A r係爲視情況可經3個取^基取代之苯基，吡啶基或苯並〔1，3〕二噁茂一 5 —基，該取代基選自視情況可爲羥基取代之C i - 6烷氧基，F，C 1 ，B r ’ —Ο —（CH2)k—〇一，或（CH2) mNR1!^2 ;其中 η爲〇至2之整數； m爲〇至6之整數；且 k爲1或2之整數；該方法包含 (1 )於含有過量之酸接受者的反應惰性溶劑中’令下式之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背_面之注意事項再填寫本頁)

509675 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

與過量之醯基氯或酸酐，直到反應完成爲止； (2 )添加等量之NH2 — A r至步驟（1 )之溶液中，並保持至反應完成爲止。， j. 一 2.—種製備下式之化合物的方法’

其係包含：於升高之溫度下，在反應惰性溶劑中’令申請專利範圍第1項之方法所製備之化合物與過量之銨源反應，直到反應完成爲止。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中A r係選自 2 —氟一 4 —甲氧基苯基’ 4 一（N —甲基一 N —特一丁基羧基胺基甲基）一苯基， 4 一乙氧基苯基， 4 一甲氧基苯基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-2- 509675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 —氟苯基’ 4 一吼症基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —吡啶基， 6 — (2 —羥基乙氧基）一 3 —吡啶基，或苯並〔1，3〕二螺茂一 5 —基。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中η爲2 ，且 R 1和R 2爲氫。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中η爲1，，且-R 1和R 2爲甲基。 6 . ‘如申請專利範圍第1項之方法，其中η爲1 ，且 R 1和R 2爲氫。 < 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中η爲〇，且 R 1和R 2爲氫。 8 /如申請專利範圍第1項之方法，其中η爲1，R 1 爲甲基且R 2爲氫。 9 . 一種藉由申請專利範圍第1項^之方法所製備之化合物，其係選自經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_酮基—5，6 ，7，8 —四氫—4Η —環庚〔b 〕呋喃一 3 -羧酸（2 -氟一 4 一甲氧基—苯基）一醯胺 6 ，6 —二甲基一 4 —醒基一4，5 ，6 ，7 —四氮 —苯並呋喃一3 —羧酸（2 —氟—4 一甲氧基—苯基）一醯胺， 4 —〔（ 4 —酮基一4，5，6 ，7 —四氫—苯並呋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍喃一 3 —羰基）一胺基〕一苄基一甲基一氨基甲酸特丁酯 4 —酮基—5，6 —二氫—4H —環戊〔b〕咲喃— 3 —羧酸（4 —乙氧基—苯基）—醯胺， 4 —醒基一5 ，6 ，7，8 —四氯—4H —環庚〔b 〕呋喃一 3 -羧酸苯並〔1，3〕二噁茂一 5 -基醯胺， 4 —酮基—5，6，7，8 —四氫—4H —環庚〔b 〕呋喃—3 —羧酸（4 一甲氧基—苯基）一醯胺，， s、一- 6 —甲基一4 —醒基一4，5 ，6 ，7 —四氮一苯並呋喃一 3‘ 一羧酸（4 一氟一苯基）一醯胺， 6 —甲基一4 —醒基一 4，5 ，6 ，7 —四氯一苯並呋喃一 3 -羧酸吡啶一 4 —基醯胺， 6 —甲基一4 —醒基—4，5 ，6 ，7 —四氯一苯並呋喃一 3 -羧酸吡啶—3 -基醯胺，或 6 —甲基一4 —酮基一4，5 ，6 ，7 —四氫一苯並口夫喃—3二竣酸〔6 — ( 2 —經基一乙氧基）—哦b定—3 一基〕一醯胺。 1 0 . —種藉由申請專利範圍第2項之方法所製備之化合物，其係爲 4 〔（酮基—4，5 ，6 ，7 —四氫一1H —吲哚一 3 -羰基）—胺基〕—苄基—甲基—氦基甲酸特丁酯。 11. 一種化合物，其係爲（4 一胺基苄基）—甲基一氨基甲酸特丁酯。 . 1 2 . —種製備申請專利範圍第2項之化合物（其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）讎4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT——！ 509675 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 A r係以—（C Η 2 ) m N H R 1取代）的方法，其係包含令下式之化合物〇

ΝΗ -(CH2)m—N 、C〇2 t Bu 請先閱讀背注意 % 項於酸之存在下，與水反應。 1 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該醯基氯係氯甲酸乙酯。 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ISV 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-