HRP20000298A2 - Method of synthesis of pyrrole amides - Google Patents

Method of synthesis of pyrrole amides Download PDF

Info

Publication number
HRP20000298A2
HRP20000298A2 HR20000298A HRP20000298A HRP20000298A2 HR P20000298 A2 HRP20000298 A2 HR P20000298A2 HR 20000298 A HR20000298 A HR 20000298A HR P20000298 A HRP20000298 A HR P20000298A HR P20000298 A2 HRP20000298 A2 HR P20000298A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
tetrahydro
phenyl
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
HR20000298A
Other languages
English (en)
Inventor
John Anthony Ragan
Teresa Woodall Makowski
David Jon Am Ende
Pamela Jane Clifford
Gregory Randall Young
Alyson Kay Conrad
Shane Allen Eisenbeis
Douglas John Meldrum Allen
George Joseph Quallich
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20000298A2 publication Critical patent/HRP20000298A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Tea And Coffee (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

POZADINA IZUMA
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak za sintezu novih fuziranih pirolkarboksamida koji se selektivno vezuju na GABAa receptore. Ovaj izum se također odnosi na kemijske intermedijere za sintezu takvih spojeva. Spojevi koji se vezuju na GABAa receptore primjenljivi su za tretiranje anksietije, iznenadnih napada i poremećaja spavanja i prekomjernog doziranja lijekovima tipa benzodiazepina i za povećanje otpornosti.
Opis stanja tehnike
γ-aminobutirna kiselina (GABA) se smatra kao jedan od glavnih inhibitora amino kiselinskih transmitera u mozgu sisavaca. Prošlo je 30 godina od kada je dokazano njeno prisustvo u mozgu (Roberts i Frankel: "J. Biol. Chem.", 187:55-63, 1950.; i Udenfriend: "J. Biol. Chem." 187:65-69, 1950.). Za to vrijeme, ogromni napori su bili posvećeni proučavanju učešća GABA u etiologiji iznenadnih napada i poremećaja spavanja, anksietije i spoznaje (Tallman i Gallager: "Ann. Rev. Neuroscience", 8:21-44, 1985.). Široko, iako nejednako, distribuirana kroz mozak sisavaca, za GABA je rečeno da je transmiter u približno 30 % sinapsisa u mozgu. U većini područja, GABA je povezana sa lokalnim inhibitorskim neuronima, a samo u dva područja GABA je povezana sa dužim projekcijama. GABA izaziva mnoga svoja djelovanja kroz kompleks proteina koji su lokalizirani na stanici tijela i na završecima živaca; ovi se nazivaju GABAa recpetori. Postsinaptički odgovori na GABA ostvaruju se preko promjena u kloridnoj vodljivosti koja obično, iako ne nepromjenljivo, dovodi do hiperpolarizacije stanice. Nedavna istraživanja su pokazala da kompleks proteina koji je povezan sa postsinaptičkim odgovorima je glavno mjesto djelovanja za brojne strukturno različite spojeve koji mogu modificirati postsisnaptičke odgovore na GABA. Zavisno od načina interakcije, ovi spojevi mogu proizvesti spektar aktivnosti (bilo sedativne, anksiolitske, i anti-konvulzantske, ili nespavanja, iznenadnih napada i anksietije).
1,4-benzodiazepini nastavljaju biti među najčešće korištenim lijekovima u svijetu. Među markiranim benzodiazepinima glavni su klorodiazepoksid, diazepam, flurazepam i triazolam. Ovi spojevi se široko koriste kao anksiolitici, sedativni hipnotici, mišićni relaksanti i anti-konvulzanti. Svi ovi spojevi su izuzetno jaki lijekovi; ovo indicira mjesto djelovanja sa visokim afinitetom i specifičnošću za individualne receptore. Ranija elektrofiziološka proučavanja su pokazala da glavno djelovanje benzodiazepina je pojačavanje GABA-ergične inhibicije. Benzodiazepini mogu pojačavati presinaptičku inhibiciju monosinaptičkog ventralnog korijenog refleksa, GABA-izazivanog (Schmidt i suradnici: "Arch. Exp. Path. Pharmakol.", 258:69-82). Sva elektrofiziološka proučavanja koja slijede kasnije (koja su revijalno data u Tallman i suradnici: "Science", 207:274-81, 1980.; i Haefley i suradnici: "Handb. Exptl. Pharmacol.", 33:95-102, 1981.) općenito su potvrdila ovo otkriće i sredinom sedamdestih godina, postojao je opći konsenzus među elektrofiziolozima da benzodiazepini mogu pojačavati djelovanje za GABA.
Sa otkrićem "receptora" za benzodiazepine i definicije koja slijedi za prirodu interakcije između GABA i benzodiazepina, izgleda da za ponašanje značajne interakcije benzodiazepina sa različitim neurotransmiterskim sustavima u velikom dijelu su izazvane sa pojačanom sposobnošću same GABA da modificira ove sustave. Svaki sustav koji je modificiran, dalje može biti povezan sa ekspresijom ponašanja.
Proučavanja na mehanističkoj prirodi ovih interakcija zavisila su od pokazivanja visko-afinitivnog benzodiazepinskog vezujućeg mjesta (recptor). Takav receptor je prisutan kod CNS svih vertebrata koji su filogenentski noviji od riba sa kostima (Squires i Braestrup: "Nature", 166:732-34, 1977.; Mohler i Okada: "Science", 198:854-51, 1977.; i Mohler i Okada: "Br. J. Pszchiatrz", 133:261-68, 1977.). Pomoću korištenja tricijatiranog diazepama, i raznih drugih spojeva, pokazano je da ova benzodiazepinska mjesta ispunjavaju mnoge kriterije farmakoloških receptora; vezivanje na ova mjesta u in vitro je brzo, reverzibilno, stereospecifično i zasićujuće. Još značajnije, pokazane su vrlo značajne korelacije između sposobnosti benzodiazepina da pomaknu diazepam iz svog vezujućeg mjesta i aktivnosti u brojnim testovima animalnog ponašanja koji određuju sposobnost benzodiazepina (Braestrup i Squires: "Br. J. Pszchiatry", 133:261-268, 1978.). Prosječne terapeutske doze ovih lijekova kod čovjeka također su korelirane sa receptorskom sposobnošću (Tallman i suradnici: "Science", 207:274-281, 1980.).
Neki fuzirani pirolekarboksamidi koji su primjenljivi kao GABA moždani receptorski ligandi opisani su u US patentu br. 5,484,944 koji je ovdje ubačen pomoću reference. Ovi spojevi mogu biti dobiveni prema shemi koja je pokazana ovdje niže.
[image]
gdje z je N-R ili atom ugljika koji je supstituiran sa R grupama; i W je po izboru supstituiran aromatični prsten.
Kratki opis izuma
Ovaj izum osigurava postupak za dobivanje spoja formule
[image]
gdje R1 i R2 se nezavisno biraju između vodika i C1-C6 alkil; i Ar je fenil ili heterocikl; ili fenil ili heterocikl koji je supstituiran sa do 3 supstituenata koji se biraju između C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C6 perfluoroalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 perfluoroalkoksi, F, Cl, Br, -O-(CH2)k-O-, ili (CH2)mNR1R2; gdje
n je cijeli broj koji se bira od 0 do 2;
m je cijeli broj koji se bira od 0 do 6; i
k je cijeli broj koji se bira između 1 ili 2;
koji obuhvaća:
1) reagiranje spoja formule
[image]
sa viškom klorovodične kiseline ili anhidrida ove kiseline u reakcijsko inertnom otapalu koji sadrži višak kiselinskog aceptora dok se reakcija ne završi;
2) dodavanje ekvivalentne količine NH2-Ar u otopinu iz stupnja 1, i održavanjem reagiranja dok se reakcija ne završi.
Izum također osigurava postupak za dobivanje spoja formule
[image]
koji obuhvaća reagiranje spoja formule II sa viškom izvora amonija u reakcijski inertnom otapalu na povišenoj temperaturi dok se reakcija ne završi.
Ovaj izum također osigurava postupak za dobivanje spoja formule III, gdje Ar je 2-fluoro-4-metoksi fenil, (4-metil-N-t-butilkarbamski ester)-amino metil fenil, 4-etoksi fenil, ili 4-metoksifenil, 4-fluorofenil, 4-piridil, ili 3-piridil, b-(2-hidroksietoksi)-3-piridil, benzo-[1,3]dioksol-5-il.
Ovaj izum također osigurava postupak za dobivanje spojeva formule I gdje n je 2, i R1 i R2 su vodik; n je 1, i R1 i R2 su metil; n je 1, i R1 i R2 su vodik; n je nula, i R1 i R2 su vodik; i n je 1, R1 je metil, i R2 je vodik.
U drugom aspektu ovaj izum osigurava spoj formule I koji je
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilna kiselina;
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid;
6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benofuran-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)amid;
4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester;
4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester;
4-okso-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-etoksi-fenil)-amid;
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline benzo[1,3]-dioksol-5-ilamid;
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-metoksi-fenil)-amid;
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (4-fluoro-fenil)-amid;
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-4-ilamid;
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-3-ilamid;
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline [6-(2-hidroksi-etoksi)-piridin-3-il]-amid; i
4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (4-metilaminometil-fenil)-amid.
Ovaj izum također osigurava intermedijerne spojeve:
(4-nitrobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil ester; i
(4-aminobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil ester.
Ovaj izum također osigurava postupak za dobivanje spoja formule III, gdje:
Ar je supstituiran sa -(CH2)mNHR1 koji obuhvaća:
reagiranje spoja formule
[image]
sa vodom u prisustvu kiseline.
Detaljni opis izuma
Postupak iz ovog izuma ilustriran je shemom koja je prikazana ovdje niže
[image]
gdje Ar, R1, R2 i n su kao što je definirano ovdje naprijed.
Spojevi formule II se lako dobivaju pomoću reagiranja odgovarajućeg 1,3-diketona sa halo esterom piruvinske kiseline, poželjno etilbromopiruvata kao što je opisano u US patentu br. 5,484,944 i u općoj proceduri A iz Primjera 1 opisanog izuma.
Spoj I se dobiva iz spoja II pomoću konverzije grupe karboksilne kiseline spoja I u miješani anhidrid kiseline i odatle u karboksanilid pomoću reakcije anhidrida kiseline sa odabranim anilinom u prisustvu baze. Reakcija se poželjno izvodi u reakcijski inertnom otapalu na sniženoj temperaturi bez izoliranja intermedijernog anhidrida kiseline.
Neki kiselinski klorid ili anhidrid može biti korišten radi formiranja miješanog anhidrida kiseline, etilkloroformat je poželjan reagens.
Gornja reakcija je ilustrirana u općoj proceduri B iz Primjera 1 ovdje niže.
Konverzija spoja I u konačni produkt (spoj III) vrši se pomoću reakcije spoja I sa amonijevom soli u reakcijsko inertnom otapalu na adekvatno povišenoj temperaturi radi osiguravanja reagiranja u razumnom vremenskom periodu. Prikladno je neko polarno reakcijski inertno otapalo; n-metil pirolidin je poželjan. Amonij acetat je odgovarajući izvor amonijevog iona.
Ova procedura je ilustrirana u općoj proceduri C iz Primjera 1 ovdje niže.
Stručnjak u ovom području tehnike će znati da polazne materije mogu varirati zavisno od dodatnih stupnjeva koji su korišteni radi dobivanja spojeva koji su obuhvaćeni sa ovim izumom, kao što je pokazano pomoću slijedećih primjera. U nekim slučajevima zaštita izvjesnih reaktivnih funkcionalnosti može biti potrebna radi postizanja neke od gornjih transformacija. Općenito, potreba za takvim zaštitnim grupama biti će jasna stručnjaku u području tehnike organske sinteze kao i uvjeti koji su potrebni za pripajanje ili uklanjanje takvih grupa.
Izum je dalje ilustriran pomoću slijedećih primjera, ali koji nisu dati kao ograničenje izuma u obimu ili zamisli na specifične procedure koje su ovdje opisane.
Primjer 1
[image]
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilna kiselina
Opća procedura A (diketon u furan karboksilnu kiselinu)
Cikloheptan-1,3-dion (22,1 g, 174 mmola) se otopi u 176 ml izopropanola i ohladi se na 0 °C. Doda se etil bromopiruvat (21,9 ml, 174 mmola), a zatim se doda K2CO3 (24,2 g, 175 mmola). Otopina se tada ostavi da se zagrije do sobne temperature i miješa se tijekom 16 sati. Doda se 220 ml vode i otopina se ekstrahira sa četiri obroka diklorometana od po 110 ml. Sjedinjeni organski ekstrakti se tada isperu sa slanom otopinom i koncentriraju se radi dobivanja narančasto-smeđeg ulja. Tada se doda 220 ml 1N H2SO4, i otopina se zagrijava u uljnoj kupki na 85 °C tijekom 16 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, otopina se ekstrahira sa dva obroka od po 220 ml diklorometana. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom i koncentriraju se radi dobivanja 37,2 g žuto-smeđe čvrste supstance. Ovaj sirovi produkt se tada granulira sa 170 ml metil t-butil etera, zagrijava se u blizini refluksa tijekom 30 minuta, i zatim se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Filtriranje daje produkt u obliku bezbojne čvrste supstance, 14,6 g (75 mmola, 43 % prinosa iz diketona).
1H NMR (CDCl3): 8,07 (s, 1H); 3,14-3,10 (m, 2H); 2,89-2,86 (m, 2H); 2,05-1,93 (m, 4H).
MS (Cl): 195 (M+1, 100).
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid
Opća procedura B (furan karboksilna kiselina u furan karboksamid)
Otopina furanske kiseline iz procedure A (7,65 g, 39,4 mmola) otopi se u 80 ml diklorometana i ohladi se na 0 °C. Doda se trietilamin (7,1 ml, 51 mmola), i zatim se doda etil kloroformat (4,5 ml, 47 mmola). Poslije 20 minuta u više malih obroka se doda 2-fluoro-4-metoksianilin (5,56 g, 39,4 mmola). Otopina se tada ostavi da se zagrije do sobne temperature i miješa se tijekom 5 sati. Reakcijska smjesa se tretira pomoću razblaživanja sa diklorometanom, ispire se sa slanom otopinom i osuši se iznad MgSO4. Filtriranje i koncentriranje daje 15,0 g bezbojne čvrste supstance koja se granulira sa 100 ml dimetil t-butil etera tijekom 16 sati. Filtriranje tada daje 11,71 g (36,9 mmola, 94 % prinos) čvrste supstance žuto-smeđe boje.
T.t.: 168-172 °C.
1H NMR (CDCl3): 8,28-8,24 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 6,72-6,66 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,11-3,06 (m, 2H); 2,86-2,83 (m, 2H); 2,01-1,93 (m, 4H).
MS (Cl): 318 (M+1, 100).
4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-4H-ciklohepta[b]pirol-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid
Opća procedura C (furan karboksamid u pirol karboksamid)
Boca od 500 ml se šaržira sa 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)amidom iz procedure B (10,0 g, 31,5 mmola), sa amonij acetatom (12,1 g, 158 mmola) i sa 20 ml N-metiopirolidinona. Dobivena suspenzija se zagrijava u uljnoj kupki na 100 °C pod statičkom atmosferom dušika tijekom 20 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, reakcijska otopina se tretira sa 180 ml vode koja se dodaje pomoću ukapavanja tijekom perioda od 30 minuta. Dobivena čvrsta supstanca se granulira tijekom 6 sati, i tada se prikupi pomoću filtriranja. Poslije 16 sati u vakuumskoj peći na 30 °C, produkt se prikupi u obliku tamno-smeđe čvrste supstance (9,12 g, 28,8 mmola, 91 %).
T.t.: 158-159 °C.
1H NMR (CDCl3): 12,62 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H); 8,11-8,06 (m, 1H); 7,53 (br s, 1H); 6,70-6,63 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,86-2,81 (m, 2H); 2,76-2,72 (m, 2H); 1,99-1,75 (m, 4H).
13C NMR (d6-DMSO): (14 od 17 opaženih linija) 201,1; 161,3; 147,3; 126,2; 120,9; 118,2; 115,3; 114,8; 107,9; 56,7; 41,5; 25,8; 23,5; 21,1.
Primjer 2
[image]
6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid
Polazeći od (6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilnom kiselinom) koja je dobivena iz dimedona pomoću procedure A, i 2-fluoro-4-metoksianilina, opća procedura B daje spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance:
T.t.: 174-176 °C.
1H NMR (CDCl3): 8,23 (t, J=9 Hz, 1H); 8,09 (s, 1H); 6,64 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 2,79 (s, 2H); 2,50 (s, 2H); 1,15 (s, 6H).
MS (Cl): 332 (M+1, 100).
6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid
Polazeći od (6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)amidom), opća procedura C daje spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance:
T.t.: 203-205 °C.
1H NMR (CDCl3): 12,40 (s, 1H); 11,45 (br s, 1H); 8,08 (t, J=8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J=1,8 Hz, 1H); 6,72-6,64 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,55 (s, 2H); 2,42 (s, 2H); 1,04 (s, 6H).
13C NMR (d6-DMSO): (17 od 18 opaženih linija) 196,0; 161,3; 156,4; 154,0; 146,9; 127,4; 124,2; 120,3; 118,5; 114,1; 110,0; 102,1; 56,0; 52,0; 36,9; 35,5; 28,2.
Primjer 3
[image]
(4-nitrobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil ester
U otopinu (tBuO2)2O (24,9 g, 114 mmola) u 100 ml EtOAc doda se pomoću ukapavanja otopina (4-nitrobezil)-metilamina (19,0 g, 114 mmola) ("J. Chem. Soc.", 127, str. 1814, 1925.) u 19 ml EtOAc. Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 60 minuta, i tada se sipa u 100 ml vode. Organska faza se odvoji, osuši se iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira radi dobivanja spoja iz naslova u obliku svjetlo žutog ulja (30,0 g, 113 mmola, 99 % prinos).
1H NMR (CDCl3): (dva amidno vezana rotamera) 8,17-8,15 (m, 2H); 7,35-7,33 (m, 2H); 4,48 (br s, 2H); 2,86-2,80 (preklapajući br sigleti, 3H); 1,46-1,40 (preklapajući br singleti, 9H).
(4-aminobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil ester
Parr-ova boca se šaržira sa (4-nitrobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil esterom (30 g, 113 mmola), sa 150 ml EtOAc i sa 10 % Pd/C (3,0 g, 10 mas. %) i mućka se pod 275,79 KPa (40 psi) vodika tijekom 90 minuta. Kada prestane potrošnja vodika, reakcijska posuda se propuše sa dušikom, reakcijska otopina se profiltrira kroz celite i koncentrira se radi dobivanja žuto-smeđe čvrste supstance koja se granulira sa 300 ml izopropil etera radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (17,7 g iz dva prikupljanja produkta, 75 mmola, 66 % prinos).
1H NMR (CDCl3): (dva amidno vezana rotamera) 6,99 (m, 2H); 6,67-6,59 (m, 2H); 4,26 (br s, 2H); 3,86 (br s, 2H); 2,75-2,71 (preklapajući br sigleti, 3H); 1,45-1,41 (preklapajući br singleti, 9H).
4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester
Polazeći od (4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilnom kiselinom) i sa (4-aminobenzil)-metil-karbamske kiseline terc-butil esterom, opća procedura B daje spoj iz naslova u obliku bijele čvrste supstance:
T.t.: 150 °C.
1H NMR (CDCl3): 8,06 (s, 1H); 7,71 (d, J=8 Hz, 2H); 7,17 (d, J=8,2 Hz, 1H); 4,35 (br s 2H); 2,92 (t, J=6 Hz, 2H); 2,78 (br s, 3H); 2,62 (t, J=6 Hz, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,44 (s, 9H).
13C NMR (d6-DMSO): (16 od 18 opaženih linija) 197,5; 170,2; 159,1; 148,9; 137,7; 133,6; 127,8; 121,9; 119,9; 116,8; 79,0; 37,8; 33,7; 28,4; 23,5; 22,1.
4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester
Prateći opću proceduru C uz korištenje (4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil estera dobiva se spoj iz naslova u obliku svjetlo žutog ulja:
1H NMR (CDCl3): 7,76 (d, J=8 Hz, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,17 (d, J=8 Hz, 2H); 4,36 (br s 2H); 2,77 (t, J=6 Hz, 2H); 2,76 (br s, 3H); 2,55 (t, J=6 Hz, 2H); 2,08 (t, J=6 Hz, 2H); 1,44 (br s, 9H).
13C NMR (d6-DMSO): (17 od 18 opaženih linija) 196,9; 162,5; 148,0; 138,2; 133,3; 128,2; 127,9; 126,2; 120,3; 119,6; 115,6; 79,8; 38,2; 33,8; 28,4; 23,4; 22,8.
MS (Cl): 396 (M-1, 100).
4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (4-metilaminometil)-amid
Otopina 4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil estera (5,0 g, 13 mmola) u 50 ml 95 % EtOH se tretira sa 15 ml koncentrirane HCl. Poslije 24 sati, suspenzija se ohladi do 0 °C i čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku svoje HCl soli, 3,21 g (9,6 mmola, 74 % prinos) u obliku bijele čvrste supstance:
1H NMR (CD3OD): 12,88 (br s, 1H); 7,82 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,49 (d, J=8,5 Hz, 2H); 4,15 (s 2H); 2,91-2,88 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,66-2,61 (m, 2H); 2,20-2,15 (m, 2H).
Primjer 4
[image]
4-okso-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-etoksi-fenil)-amid
Polazeći od 4-okso-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furan-3-karboksilnom kiselinom i sa 4-etoksianilinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 9,68 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 6,88 (d, 2H); 4,02 (q, 2H); 3,14 (m, 4H); 1,4 (t, 3H).
4-okso-1,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[b]pirol-3-karboksilne kiseline (4-etoksi-fenil)-amid
Polazeći od 4-okso-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furan-3-karboksilnom kiselinom i sa 4-etoksianilinom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t. 273-275 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,14 (s, 1H); 10,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 3,95 (q, 2H); 2,95 (s, 4H); 1,29 (t, 3H).
Primjer 5
[image]
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline benzo[1,3]dioksol-5-ilamid
Polazeći od 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilnom kiselinom i sa benzo[1,3]dioksol-5-il aminom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 11,79 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 5,94 (s, 2H); 3,06 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 1,98 (br s, 4H).
4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksilne kiseline benzo[1,3]dioksol-5-ilamid
Polazeći od 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline benzo[1,3]dioksol-5-ilamidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t. 210-212 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,51 (s, 1H); 12,02 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 5,98 (s, 2H); 2,97 (br s, 2H); 2,74 (br s, 2H); 1,78 (br s, 4H).
Primjer 6
[image]
4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-metoksi-fenil)-amid
Polazeći od 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilnom kiselinom i sa 4-metoksianilinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 11,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,67 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 1,98 (br s, 4H).
4-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-ciklohepta[b]pirol-3-karboksilne kiseline (4-metoksi-fenil)-amid
Polazeći od 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline-(4-metoksi-fenil)-amidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t. 183-185 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,42 (s, 1H); 12,02 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,48 (s, 1H); 6,90 (d, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,95 (br s, 2H); 2,73 (br s, 2H); 1,78 (br s, 4H).
[image]
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilna kiselina
Polazeći od 5-metilcikloheksan-1,3-dionom, opća procedura A daje spoj iz naslova:
MS (Cl): 193 (M-1, 100).
1H NMR (CDCl3): 13,17 (br singlet, 1H); 8,00 (s, 1H); 3,04 (ddd, J=0,8 Hz, 4,4, 17,2, 1H); 2,71-2,59 (m, 2H); 2,57-2,48 (m, 1H); 2,39 (ddd, J=0,8 Hz, 11,2, 16,8, 1H); 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H).
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (4-fluoro-fenil)-amid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-bezofuran-3-karboksilnom kiselinom i sa 4-fluoroanilinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 11,71 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,73 (dd, 2H); 7,01 (t, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,72-2,59 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,21 (d, 3H).
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline (4-fluoro-fenil)-amid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (4-fluoro-fenil)-amidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t. 262-264 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,53 (s, 1H); 12,12 (s, 1H); 7,72 (dd, 2H); 7,54 (s, 1H); 7,18 (t, 2H); 2,92 (dd, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 1,05 (d, 3H).
[image]
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-4-ilamid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilnom kiselinom i sa 4-aminopiridinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 12,14 (s, 1H); 8,53 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 3,06 (dd, 1H); 2,77-2,61 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 1,20 (d, 3H).
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline piridin-4-ilamid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-4-ilamidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t.: 280-290 °C (razlaže se).
1H NMR (DMSO-d6): 12,81 (s, 1H); 12,21 (s, 1H); 8,42 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 2,92 (dd, 1H); 2,55 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 1,07 (d, 3H).
[image]
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-3-ilamid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilnom kiselinom i sa 3-aminopiridinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 11,90 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 2,75-2,60 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 1,22 (d, 3H).
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline piridin-3-ilamid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-3-iliamidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t.: 225-227 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,67 (s, 1H); 12,17 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,24 (br s, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,54 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 1,05 (d, 3H).
[image]
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline [6-(2-hidroksi-etoksi)-piridin-3-il]-amid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline i sa 3-amino-6-(2-hidroksietoksi)-piridinom, opća procedura B daje spoj iz naslova:
1H NMR (CDCl3): 11,72 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 4,42(t, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,62 (br s, 1H); 3,06 (dd, 1H); 2,73-2,60 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,05 (d, 3H).
6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksilne kiseline [6-(2-hidroksi-etoksi)-piridin-3-il]-amid
Polazeći od 6-metil-4-okso-4,4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline [6-hidroksi-etoksi)-piridin-3-il]-amidom, opća procedura C daje spoj iz naslova:
T.t.: 183-185 °C.
1H NMR (DMSO-d6): 12,42 (s, 1H); 12,11 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,53 (s, 1H); 6,81 (d, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 2,90 (dd, 1H); 2,55 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 1,05 (d, 3H).
Preparat I
Dobivanje cikloheptan-1,3-diona
[image]
1-(trimetilsiloksi)-ciklopenten: Litrena boca sa okruglim dnom se šaržira sa ciklopentanonom (50,7 g, 0,603 mola) i sa DMF (250 ml). Doda se trietilamin (200 ml, 1,45 mola), a zatim se ukapavanjem doda TMSCl (91 ml, 0,72 mola) tijekom 5 minuta. Otopina se tada zagrijava na refluksu (90 °C) tijekom 26 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, smjesa se prenese u lijevak za razdvajanje i ispere se sa 500 ml heksana. Otopina se ispere sa vodom (tri obroka od po 100 ml), sa slanom otopinom (100 ml), i tada se koncentrira radi dobivanja 110 g tamno narančastog ulja. 1H NMR analiza je pokazala dobivanje željenog produkta plus 10-15 % trietilamina. Ovaj materijal se koristi u reakciji koja slijedi bez daljnjeg pročišćavanja.
7,7-dikloro-1-(trimetilsiloksi)-biciklo[3.2.0]heptan-6-on: Sirovi TMS enol eter (2) (0,60 mola) se otopi u 950 ml heksana u boci sa okruglim dnom od 2 litre. Doda se trietilamin (100 ml, 0,72 mola), i zatim se doda dikloroacetil klorid (58 ml, 0,60 mola) u obliku otopine u 450 ml heksana pomoću ukapavanja tijekom 2 sata. Otopina se tada miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se tada profiltrira kroz sinterizirano staklo koje se ispire sa više obroka po 50 ml heksana. Bistra otopina se koncentrira in vacuo radi dobivanja 128 g (80 % iz dva stupnja) produkta u obliku tamno smeđeg ulja. Ovaj materijal je homogen prema GC/MS i 1H NMR, sadrži tragove Et3N i DMF, i koristi se direktno u slijedećoj reakciji.
Cikloheptan-1,3-dion (1): Diklorociklobutanon (3) (128 g, 0,48 mola) se otopi u 520 ml smjese 1:1 izopropanol-voda u trogrloj boci od 2 litre koji je snabdjevena sa miješalicom. U jednom obroku se dodaju granule cinka (126 g, 1,9 mola, -30+100 mesha). Poslije 60 minuta na sobnoj temperaturi doda se 130 ml AcOH plus 260 ml vode pomoću ukapavanja kroz lijevak za dodavanje (približno 4 ml se doda početno uz zadržavanje tijekom 10 minuta radi provjere egzotermnosti reakcije, tada se doda 20 ml uz zadržavanje tijekom slijedećih 10 minuta, poslije čega se smanjuje egzotermnost tako da se preostala kisela otopina doda pomoću ukapavanja, tako da čitav proces dodavanja zahtjeva 1,5 do 2 sata). Poslije 16 sati, smjesa se prenese u lijevak za odvajanje, i najveći dio cinka se izdekantira (za ovo se koristi ispiranje sa više malih obroka izopropanola). Smjesa izopropanol-AcOH-voda se tada ekstrahira sa pet obroka toluena (svaki od 250 ml), ekstrakti se sjedine i koncentriraju se radi dobivanja 51,7 grama produkta u obliku tamnog narančasto-smeđeg ulja (85 % sirove mase, oko 85 % čistoće prema 1H NMR). Ovaj materijal je prikladan za reakcije koje slijede ili može biti pročišćen pomoću destilacije koja daje 29,4 g (0,23mola, 49 % prinos) produkta u obliku bistrog bezbojnog ulja (točka ključanja 65-75 °C na 1,2 mm). Spektralne osobine ovog produkta (1NMR, GC/MS) identične su sa onima za uzorke koji su dobiveni pomoću oksimerkuracijskog puta Chandrasekaren-a ("Synthetic Communications", 14, 339-345, 1984.).
Preparat II
Dobivanje 2-fluoro-4-metoksianilina
[image]
1-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol: Boca sa okruglim dnom od 500 ml se šaržira sa 2-fluoro-4-jodoanilinom (53,3 g, 220 mmola), sa toluenom (250 ml), sa TsOH • H2O (0,43 g, 2,3 mmola, 1 mol. %) i sa acetonilacetonom (30,8 g, 270 mmola, 1,2 ekviv.). Otopina se zagrijava na refluksu pod Dean-Stark-ovim uvjetima tijekom 1 sata, kada GC/MS i TLC analize pokazuju potpunu konverziju u pirol. Otopina se ohladi do sobne temperature, ispere se sa vodenom otopinom NaHCO3, osuši se iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira radi dobivanja tamno smeđeg ulja koje kristalizira poslije stajanja (sirovi prinos = 72,8 g, 103 % teorijskog prinosa). Ovaj materijal je homogen prema HPLC i 1H NMR analizama i prikladan je za korištenje u slijedećoj reakciji. Analitički uzorak se dobiva pomoću otapanja u 210 ml toplog heksana i hlađenja, te tada koncentriranja do 50 % originalnog volumena. Hlađenje u ledenoj kupki uz brzo miješanje daje 35,5 g (49 % izdvajanja) smeđe granularne čvrste supstance (t.t. 68-70 °C).
1H NMR (CDCl3): δ 7,43 (t, J = 27 Hz, 2H); 7,13 (t, J = 20 Hz, 1H); 5,94 (s, 2H); 2,02 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ 158,3 (d, J = 254 Hz); 131,6; 128,9; 127,8 (d, J = 3 Hz); 122,0; 120,3 (d, J = 23 Hz); 106,4; 12,4.
MS (EI): m/z 268 (100).
1-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol: Sirovi produkt iz prethodne reakcije (1-(2-fluoro-4-jodo-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol, 70,0 g, 222 mmola) se otopi u 230 ml MeOH i 70 ml DMF. U ovu otopinu se doda NaOMe (35,9 g, 666 mmola, 3 ekviv.) i CuCl (3,3 g, 31 mmola, 15 mol. %). Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 4 sata. Poslije hlađenja do sobne temperature, dodaju se izopropil eter (IPE) (500 ml), 5 % vodeni NH4Cl (220 ml) i voda (350 ml), a smjesa se miješa preko noći. Smjesa se tada profiltrira kroz celite, slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahira sa 350 ml IPE. Sjedinjeni organski ekstrakti se tada isperu sa 10 % vodenim NH4OH (200 ml) i provedu se kroz sloj silikagela (100 g). Koncentriranje daje smeđe ulje koje kristalizira poslije stajanja (45,2 g, 93 % prinos). Rekristalizacija iz 135 ml toplog heksana daje 30,1 g (62 % prinos) produkta u obliku čvrste supstance, t.t. 67-69 °C.
1H NMR (CDCl3): δ 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,89 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 1,97 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3) (9 od 10 opaženih linija): δ 159,1 (d, J = 260 Hz); 130,7; 129,5; 109,9 (d, J = 3 Hz); 106,0; 105,6; 102,3 (d, J = 25 Hz); 55,7; 12,4.
MS (EI): m/z 219 (100).
2-fluoro-4-metoksianilin: Boca sa okruglim dnom od 2 litre se šaržira sa 1-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-1H-pirolom (60,0 g, 271 mmola), sa H2NOH • HCl (188 g, 2,71 mola, 10 ekviv.), sa EtOH (600 ml), sa vodom (300 ml) i sa Et3N (76 ml, 0,54 mola), i tada se zagrijava na refluksu tijekom 16 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa se lagano sipa u 1,7 litara ledeno hladne 1N otopine HCl, nakon čega se ispere sa po dva obroka od 500 ml IPE. Vodena faza se tada dovede na pH 10 pomoću pažljivog dodavanja 6N otopine NaOH i ekstrahira se dva puta sa po 500 ml IPE. Organski ekstrakti se koncentriraju radi dobivanja uljne čvrste supstance koja se filtrira, ispire se sa još IPE (prema 1H NMR analizi čvrsta supstanca ne odgovara anilinskom produktu i u uglavnom je acetonilaceton kao sporedni produkt uklanjanja zaštite). Dalje koncentriranje IPE otopine daje smeđe ulje (36 g, 98 % prinos) koje se rekristalizira iz 200 ml toplog IPE radi dobivanja 26,8 g (70 % prinos) 2-fluoro-4-metoksianilina 1 u obliku smeđe čvrste supstance, t.t. 46-47 °C . Spektralni podaci (1H NMR, masena spektroskopija) su identični sa onima za uzorke koji su dobiveni pomoću postupka iz literature ("Aust. J. Chem.", 25, 2621-2629, 1972.).

Claims (12)

1. Postupak za dobivanje spoja formule [image] naznačen time što R1 i R2 se nezavisno biraju između vodika i C1-C6 alkil; i Ar je fenil ili heterocikl; ili fenil ili heterocikl koji je supstituiran sa do 3 supstituenata koji se biraju između C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C6 perfluoroalkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 perfluoroalkoksi, F, Cl, Br, -O-(CH2)k-O-, ili (CH2)mNR1R2; ili Ar je 4-(N-metil-N-t-butilkarboksi-aminometil)-fenil, gdje n je cijeli broj koji se bira od 0 do 2; m je cijeli broj koji se bira od 0 do 6; i k je cijeli broj koji se bira između 1 ili 2; koji obuhvaća: 1) reagiranje spoja formule [image] sa viškom kiselinskog klorida kiseline ili anhidrida u reakcijski inertnom otapalu koji sadrži višak kiselinskog akceptora dok se reakcija ne završi; 2) dodavanje ekvivalentne količine NH2-Ar u otopinu iz stupnja 1 i održavanjem reagiranja dok se reakcija ne završi.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što dalje obuhvaća reagiranje spoja I sa viškom izvora amonija u reakcijski inertnom otapalu na povišenoj temperaturi dok se reakcija ne završi radi dobivanja spoja formule [image] .
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time što Ar se bira iz grupe koju čine 2-fluoro-4-metoksi fenil, 4-(N-metil-N-t-butilkarboksi-aminometil)-fenil, 4-etoksi fenil ili 4-metoksifenil, 4-fluorofenil, 4-piridil ili 3-piridil, 6-(2-hidroksietoksi)-3-piridil, i benzo[1,3]dioskol-5-il.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što n je 2, i R1 i R2 su vodik.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što n je 1, i R1 i R2 su metil.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što n je 1, i R1 i R2 su vodik.
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što n je nula, i R1 i R2 su vodik.
8. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što i n je 1, R1 je metil, i R2 je vodik.
9. Spoj koji se dobiva prema postupku iz zahtjeva 1, naznačen time što se bira iz grupe koju čine: 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilna kiselina, 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)-amid, 6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benofuran-3-karboksilne kiseline (2-fluoro-4-metoksi-fenil)amid, 4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester, 4-okso-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-etoksi-fenil)-amid, 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline benzo[1,3]-dioksol-5-ilamid; 4-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]furan-3-karboksilne kiseline (4-metoksi-fenil)-amid; 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline (4-fluoro-fenil)-amid; 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-4-ilamid; 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline piridin-3-ilamid; i 6-metil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilne kiseline [6-(2-hidroksi-etoksi)-piridin-3-il]-amid.
10. Spoj, naznačen time da je 4-[(4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karbonil)-amino]-benzil-metil-karbamske kiseline terc-butil ester.
11. Postupak prema zahtjevu 2 gdje Ar je 4-(N-metil-N-t-butilkarboksi-aminometil)-fenil, naznačen time što dalje obuhvaća reagiranje produkta iz postupka zahtjeva 2 sa vodom u prisustvu kiseline.
12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti kiselinski klorid je etilkloroformat.
HR20000298A 1997-11-13 2000-05-12 Method of synthesis of pyrrole amides HRP20000298A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6542297P 1997-11-13 1997-11-13
US7426698P 1998-02-10 1998-02-10
PCT/IB1998/001672 WO1999025684A1 (en) 1997-11-13 1998-10-21 Method of synthesis of pyrrole amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000298A2 true HRP20000298A2 (en) 2001-02-28

Family

ID=26745584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000298A HRP20000298A2 (en) 1997-11-13 2000-05-12 Method of synthesis of pyrrole amides

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6262272B1 (hr)
EP (1) EP1030838B1 (hr)
JP (1) JP3497469B2 (hr)
KR (1) KR100386722B1 (hr)
CN (2) CN1280566A (hr)
AT (1) ATE231492T1 (hr)
AU (1) AU745788B2 (hr)
BG (1) BG64530B1 (hr)
BR (1) BR9814161A (hr)
CA (1) CA2310095A1 (hr)
CZ (1) CZ20001769A3 (hr)
DE (1) DE69810959T2 (hr)
DK (1) DK1030838T3 (hr)
DZ (1) DZ2651A1 (hr)
EA (1) EA002243B1 (hr)
ES (1) ES2186232T3 (hr)
HR (1) HRP20000298A2 (hr)
HU (1) HUP0100235A3 (hr)
ID (1) ID24135A (hr)
IL (1) IL135710A0 (hr)
IS (1) IS5469A (hr)
MA (1) MA24697A1 (hr)
NO (1) NO20002214L (hr)
NZ (1) NZ503916A (hr)
OA (1) OA11378A (hr)
PA (1) PA8462901A1 (hr)
PL (1) PL340554A1 (hr)
PT (1) PT1030838E (hr)
SK (1) SK6872000A3 (hr)
TN (1) TNSN98204A1 (hr)
TR (1) TR200001343T2 (hr)
TW (1) TW509675B (hr)
UY (1) UY25249A1 (hr)
WO (1) WO1999025684A1 (hr)
YU (1) YU27300A (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12015A (en) 1999-08-31 2006-04-19 Neurogen Corp Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands.
EP1315703A1 (en) * 2000-09-06 2003-06-04 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
CA2430841A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Pfizer Products Inc. Synthesis of fused pyrrolecarboxamides
WO2003066634A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Neurogen Corporation Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds
US20080153629A1 (en) * 2004-05-07 2008-06-26 Sullivan Michael J Thick Outer Cover Layer Golf Ball
CN102786458B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 天津渤海职业技术学院 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
MX2016009621A (es) * 2014-01-24 2016-11-17 Abbvie Inc Derivados de fur0-3-carboxamida y metodos de uso.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750702A (en) 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0888300A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001523660A (ja) 2001-11-27
JP3497469B2 (ja) 2004-02-16
OA11378A (en) 2004-01-27
HUP0100235A3 (en) 2002-04-29
BR9814161A (pt) 2000-09-26
DK1030838T3 (da) 2003-02-24
WO1999025684A1 (en) 1999-05-27
DZ2651A1 (fr) 2003-03-15
CZ20001769A3 (cs) 2001-09-12
NO20002214D0 (no) 2000-04-28
NO20002214L (no) 2000-05-12
MA24697A1 (fr) 1999-07-01
CN1508129A (zh) 2004-06-30
PA8462901A1 (es) 2000-05-24
US6262272B1 (en) 2001-07-17
AU745788B2 (en) 2002-03-28
BG64530B1 (bg) 2005-06-30
YU27300A (sh) 2002-10-18
IS5469A (is) 2000-04-26
UY25249A1 (es) 1999-07-19
HUP0100235A2 (hu) 2001-12-28
DE69810959T2 (de) 2003-06-05
ATE231492T1 (de) 2003-02-15
EA200000413A1 (ru) 2000-12-25
BG104413A (en) 2001-02-28
NZ503916A (en) 2002-08-28
SK6872000A3 (en) 2002-02-05
PT1030838E (pt) 2003-03-31
IL135710A0 (en) 2001-05-20
EA002243B1 (ru) 2002-02-28
TNSN98204A1 (fr) 2005-03-15
EP1030838A1 (en) 2000-08-30
KR100386722B1 (ko) 2003-06-09
EP1030838B1 (en) 2003-01-22
KR20010032063A (ko) 2001-04-16
CN1280566A (zh) 2001-01-17
DE69810959D1 (de) 2003-02-27
CA2310095A1 (en) 1999-05-27
PL340554A1 (en) 2001-02-12
ES2186232T3 (es) 2003-05-01
TR200001343T2 (tr) 2001-02-21
AU9363998A (en) 1999-06-07
ID24135A (id) 2000-07-06
TW509675B (en) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0725775B1 (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5804686A (en) fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5750702A (en) Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6096887A (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6353109B2 (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor
US6211365B1 (en) Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
IL138079A (en) 5-Aminoindano (C – 2,1) Ferrous oxide - 4 - lobes as anti-cancer and anti-culture agents, pharmaceutical compositions and kits containing them
US5677309A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1997033889A1 (en) NOVEL IMIDAZO[1,5-c]QUINAZOLINES; A NEW CLASS OF GABA BRAIN RECEPTOR LIGANDS
HRP20000298A2 (en) Method of synthesis of pyrrole amides
AP948A (en) Method of synthesis of pyrrole amides.
US5955465A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
MXPA00004662A (en) Method of synthesis of pyrrole amides
CA2249562C (en) Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
AU6808000A (en) Novel fused pyrrolecarboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20001021

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn