KR20010032063A - 피롤 아미드의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 GABAa 수용체에 선택적으로 결합하는 피롤-카복시아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 1,3-사이클로알칸디온을 브로모에틸아세테이트와 반응시켜 생성되는 생성물을 산 할로겐화물과 반응시킨후 방향족 아민과 반응시키고 최종적으로 승온하에서 암모늄원과 반응시킴을 포함한다.

Description

피롤 아미드의 합성 방법{METHOD OF SYNTHESIS OF PYRROLE AMIDES}
GABA는 포유동물의 뇌의 주요한 억제 아미노산 전달물질의 하나로 간주된다. 뇌에 GABA가 존재하는 것이 증명된 후 30년이상 경과했다(로버츠(Roberts) 및 프랑켈(Frankel)의 문헌[J. Biol. Chem 187, 55-63, 1950], 운덴프렌드(Udenfriend)의 문헌[J. Biol. Chem. 187, 65-69, 1950]). 그후, 발작 장애, 수면, 불안 및 인식의 병인에 GABA를 관련시키려는 수많은 노력이 쏟아졌다(탈만(Tallman) 및 갈라거(Gallager)의 문헌[Ann. Rev. Neuroscience 8, 21-44, 1985]). 상이하긴 하지만, 포유동물의 뇌를 통해 넓게 분포된 GABA는 뇌의 접합부(synapses)의 대략 30%에 존재하는 전달물질이다. 뇌의 대부분의 영역에서, GABA는 국소 억제 신경세포와 결합되고, 오직 두 영역에서만이 긴 돌기와 결합한다. GABA는 체세포 및 신경 말단 양자 모두에 위치한 단백질 복합체를 통해 많은 작용을 중재한다; 이것을 GABAa수용체라 부른다. GABA에 대한 접합부후의 반응은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 세포의 과분극의 원인이 되는 염소 전도의 변경을 통해 중재된다. 최근 연구에서, 접합부후의 GABA 반응과 관련된 단백질의 복합체가 구조적으로 무관한 수많은 화합물이 GABA에 대한 접합부후의 반응을 변경할 수 있도록 작용하는 주요한 부위인 것으로 나타났다. 상호작용 형태에 따라, 이 화합물들은 활성 범위(진정제, 불안제거제 및 항경련제 또는 각성 상태, 발작, 및 불안)를 나타낼 수 있다.
1,4-벤조디아제핀은 세계에서 가장 넓게 사용되는 약물들중의 하나이다. 시판되는 벤조디아제핀중 주된 것은 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 플루라제팜 및 트리아졸람이다. 이 화합물들은 불안제거제, 진정 수면제, 근이완제, 및 항경련제로서 널리 사용된다. 이 화합물들중 다수가 매우 효능있는 약물이고, 그러한 효능은 개개 수용체에 대한 고친화성 및 특이성을 가진 작용 부위를 나타낸다. 초기 전기생리학적 연구는 벤조디아제핀의 주요한 작용이 GABA성 억제를 촉진하는 것으로 나타났다. 벤조디아제핀은 GABA-중재된 사건인 단일접합부의 복근 반사의 접합부전의 억제를 촉진할 수 있었다(슈미트(Schmidt) 등의 문헌[Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258, 69-82, 1967]). 그 이후의 모든 전기생리학적 연구(탈만 등의 문헌[Science 207, 274-81, 1980], 해플레이(Haefley) 등의 문헌[Handb. Exptl. Pharmacol. 33, 95-102, 1981]에서 재보고되었다)는 이 발견을 확인함이 일반적이었고, 1970대 중반에 벤조디아제핀이 GABA의 작용을 촉진시킬 수 있다고 전기생리학자들사이에 일반적인 일치가 있었다.
벤조디아제핀의 수용체의 발견 및 GABA와 벤조디아제핀의 상호작용의 성질에 대한 설명은, 벤조디아제핀과 다른 신경전달계의 중요한 상호작용은 이 시스템을 변경하는 GABA 자체의 능력을 촉진시키는데 성질적으로 상당부분 기인하는 것으로 보인다. 각 변경된 시스템도 또한 행동의 발현과 관련될 수도 있다.
이 상호작용의 메카니즘적 성질에 대한 연구는 고친화성 벤조디아제핀 결합 부위(수용체)의 입증에 좌우된다. 그러한 수용체는 뼈 있는 어류보다 계통발생적으로 더 새로운 모든 척추동물의 CNS에 존재한다(스콰이어스(Squires) 및 브래스트룹(Braestrup)의 문헌[Nature 166, 732-34, 1977], 몰러(Mohler) 및 오카다(Okada)의 문헌[Science 198, 854-51, 1977], 몰러 및 오카다의 문헌[Br.J.Psychiatry 133, 261-68, 1977]). 삼중수소 디아제팜 및 다양한 다른 화합물을 사용하여, 이 벤조디아제핀 결합 부위가 약학적 수용체의 기준(시험관내에서 이 부위에 대한 결합은 빠르고, 가역적이고, 입체특이적이며 포화가능하다)의 많은 것에 적합하다고 증명되었다. 더욱 중요하게는, 그 결합 부위를 디아제팜으로 치환하는 벤조디아제핀의 능력과 벤조디아제핀 효력을 예측하는 수많은 동물 행동 시험에서의 활성사이에 매우 중대한 상관관계를 나타내었다(브래스트룹 및 스콰이어스의 문헌[Br.J.Psychiatry 133, 261-68, 1978]). 이 약물들의 사람의 평균 치료 용량은 또한 수용체 효능과 상관관계가 있다(탈만 등의 문헌[Science 207, 274-281, 1980]).
GABA 뇌 수용체 리간드로서 유용한 특정 축합 피롤카복스아미드는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,484,944호에 개시되어 있다. 이 화합물들은 하기 반응식 I에 의해 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
z는 N-R 또는 R기로 치환된 탄소 원자이고; W는 선택적으로 치환된 방향족 고리이다.
발명의 요약
본 발명은
1) 과량의 산 수용체를 함유하는 반응 불활성 용매중에서 반응이 완결될 때까지 하기 화학식 II의 화합물을 과량의 산 염화물 또는 무수물과 반응시키는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 용액에 1당량의 NH2-Ar을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 유지시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 페닐 또는 이종원자고리이거나, 또는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, F, Cl, Br, -O-(CH2)k-O- 및 (CH2)mNR1R2로부터 선택된 치환기 3개 이하로 치환된 페닐 또는 이종원자고리이고;
n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
k는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한 승온하의 반응 불활성 용매중에서 반응이 완결될 때까지 상기 화학식 II의 화합물을 과량의 암모늄원과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, Ar 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 Ar이 2-플루오로-4-메톡시 페닐, (4-메틸-N-3급-부틸카바민 에스테르)-아미노메틸페닐, 4-에톡시페닐 또는 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-피리딜 또는 3-피리딜, b-(2-하이드록시에톡시)-3-피리딜, 벤조[1,3]디옥솔-5-일인 상기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 n이 2이고 R1및 R2가 수소이고; n이 1이고, R1및 R2가 메틸이고; n이 1이고, R1및 R2가 수소이고; n이 0이고, R1및 R2가 수소이고; n이 1이고, R1이 메틸이고, R2가 수소인 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 태양으로, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물이,
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르;
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르;
4-옥소-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸란-3-카복실산(4-에톡시-페닐)-아미드;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산-(4-메톡시-페닐)-아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-4-일아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-3-일아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드; 및
4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(4-메틸아미노메틸-페닐)-아미드인 것을 제공한다.
본 발명은 또한 중간물질 화합물이 (4-니트로벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르, 및 (4-아미노벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르인 것을 제공한다.
본 발명은 또한 Ar이 산존재하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 물과 반응시킴을 포함하는 -(CH2)mNHR1로 치환된 상기 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
본 발명은 γ-아미노부티르산(GABA)a 수용체에 선택적으로 결합하는 신규의 축합된 피롤카복스아미드의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 합성의 화학적 중간 물질에 관한 것이다. GABAa 수용체에 결합하는 화합물은 불안, 수면 및 발작 장애, 및 벤조디아제핀계 약물의 과량투여를 치료하고, 경계를 향상시키는데 유용하다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 II로 도시된다:
상기 식에서,
Ar, R1, R2및 n은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 II의 화합물은 적당한 1,3-디케톤을 할로피루브산 에스테르, 바람직하게는 미국 특허 제5,484,944호 및 본 발명의 실시예 1의 일반 공정 A에 기술된 것과 같이 에틸브로모피루베이트와 반응시켜 쉽게 제조된다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 카복실산기를 혼합된 산 무수물로 전환시킨후 산 무수물을 염기의 존재하에 선택된 아닐린과 반응시켜 카복사아닐리드로 전환시킴으로써, 화학식 II의 화합물로부터 제조된다.
모든 산 염화물 또는 무수물은 혼합된 산 무수물을 제조하기 위해 사용될 수도 있고, 에틸클로로포메이트가 바람직한 시약이다.
상기 반응은 하기 실시예 1의 일반 공정 B에서 설명한다.
화합물 I의 최종 생성물(화합물 III)로의 전환은 반응시키기에 적절한 승온하의 반응 불활성 용매중에서 화합물 I을 암모늄염과 적당한 시간으로 반응시켜 수행한다. 모든 극성 반응 불활성 용매가 적절하고, n-메틸 피롤리딘이 바람직하다. 아세트산 암모늄은 암모늄 이온의 편리한 원료이다.
이 공정은 하기 실시예 1의 일반 공정 C에서 설명한다.
당업자는 하기 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 출발물질을 바꿀 수도 있고 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 추가의 단계가 사용될 수도 있다는 것을 알 것이다. 어떤 경우, 특정 반응성 기능기의 보호가 상기 변형의 일부를 성취하기 위해 필요할 수도 있다. 그러한 기를 부착하고 제거하는데 필요한 조건뿐만 아니라 일반적으로 그러한 보호기의 필요는 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 특이 공정의 범위 또는 정신내에서 본 발명을 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 더욱 예시된다.
실시예 1
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산
일반 공정 A(디케톤으로부터 푸란 카복실산으로):
사이클로헵탄-1,3-디온(22.1g, 174mmol)을 이소프로판올 176㎖에 용해시키고 0℃로 냉각했다. 에틸 브로모피루베이트(21.9㎖, 174mmol)을 첨가하고, K2CO3(24.2g, 175mmol)을 첨가했다. 용액을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반했다. 물 220㎖를 첨가하고, 용액을 디클로로메탄 110㎖로 4회 추출했다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고나서, 농축시켜 오렌지-갈색 오일을 수득했다. 1N H2SO4220㎖를 첨가하고나서, 용액을 85℃ 오일욕에서 16시간동안 가온했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 디클로로메탄 220㎖로 2회 추출했다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고, 농축시켜 황갈색 고체 37.2g을 수득했다. 이 조질 생성물을 메틸 3급-부틸 에테르 170㎖로 과립화하고나서, 30분동안 환류시켜 가온하고, 16시간동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 황색을 띤 흰색 고체의 생성물 14.6g(75mmol, 디케톤으로부터 수율 43%)을 수득했다:
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드
일반 공정 B(푸란 카복실산으로부터 푸란 카복스아미드로):
상기 공정 A에서 제조한 푸란 산용액(7.65g, 39.4mmol)을 디클로로메탄 80㎖에 용해시키고 0℃로 냉각했다. 트리에틸아민(7.1㎖, 51mmol)을 첨가하고, 에틸 클로로포메이트(4.5㎖, 47mmol)를 첨가했다. 20분후, 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (5.56g, 39.4mmol)을 소량씩 나누어 첨가했다. 용액을 실온으로 가온하고 5시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 반응후 처리하였다. 여과하고 농축시켜 황색을 띤 흰색 고체 15.0g을 수득하고, 메틸-3급-부틸 에테르 100㎖로 16시간동안 과립화하였다. 여과하고나서 황갈색-흰색 고체의 생성물 11.71g(36.9mmol, 수율 94%)을 수득했다:
융점 168-172℃
4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드
일반 공정 C(푸란 카복스아미드로부터 피롤 카복스아미드로):
500㎖ 용량의 플라스크를 상기 공정 B에서 제조한 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드(10.0g, 31.5mmol), 아세트산 암모늄(12.1g, 158mmol), 및 N-메티오피롤리디논 20㎖로 충진시켰다. 생성된 슬러리를 질소의 정적 대기하에 100℃ 오일욕에서 20시간동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 물 180㎖을 30분이상 적가하였다. 생성된 고체를 6시간동안 과립화하고, 여과하여 회수했다. 30℃ 진공오븐상에서 16시간후, 황갈색-갈색 고체의 생성물을 분리했다(9.12g, 28.8mmol, 수율 91%):
융점 158-159℃
실시예 2
6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드
상기 공정 A의 디메돈 및 2-플루오로-4-메톡시아닐린으로부터 제조된 6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다:
융점 174-176℃
6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드
6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다:
융점 203-205℃
실시예 3
(4-니트로벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르
EtOAc 100㎖중 (t-BuO2C)2O(24.9g, 114mmol) 용액에 EtOAc 19㎖중 (4-니트로벤질)-메틸아민 용액(19.0g, 114mmol)을 적가했다(J. Chem. Soc. 1925, 127, p.1814). 생성된 용액을 실온에서 60분동안 교반하고나서, 물 100㎖내로 부었다. 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 엷은 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다(30.0g, 113mmol, 수율 99%):
(4-아미노벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르
파(parr)병을 (4-니트로벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르(30.0g, 113mmol), EtOAc 150㎖, 10% Pd/C(3.0g, 10중량%)로 충진하고, 90분동안 40psi 수소하에서 진탕했다. 수소 흡수가 중지되면, 반응 용기를 질소로 정화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 황갈색 고체를 수득하고, 이소프로필 에테르 300㎖로 과립화하여 황색을 띤 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다(2개의 그룹(crops)중 17.7g, 75mmol, 수율 66%):
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르
4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 및 (4-아미노벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 흰색 고체의 표제 화합물을 수득했다:
융점 150℃
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반 공정 C에 의해 엷은 황색 오일의 표제 화합물을 수득했다:
4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(4-메틸아미노메틸-페닐)-아미드
95% EtOH 50㎖중의 4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르 용액(5.0g, 13mmol)을 농염산 15㎖로 처리했다. 24시간후, 슬러리를 0℃로 냉각하고, 여과해서 고체를 회수하여 흰색 고체의 표제 화합물의 HCl염 3.21g(9.6mmol, 수율 74%)을 수득했다:
실시예 4
4-옥소-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸란-3-카복실산(4-에톡시-페닐)-아미드
4-옥소-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸란-3-카복실산 및 4-에톡시아닐린에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[b]피롤-3-카복실산(4-에톡시-페닐)-아미드
4-옥소-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸란-3-카복실산(4-에톡시-페닐)-아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 273-275℃
실시예 5
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 210-212℃
실시예 6
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산-(4-메톡시-페닐)-아미드
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 및 4-메톡시아닐린에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-사이클로헵타[b]피롤-3-카복실산-(4-메톡시-페닐)-아미드
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산-(4-메톡시-페닐)-아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 183-185℃
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산
5-메틸사이클로헥산-1,3-디온에서 출발하여, 일반 공정 A에 의해 표제 화합물을 수득했다:
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 및 4-플루오로아닐린에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 262-264℃
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-4-일아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 및 4-아미노피리딘에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-4-일아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-4-일아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 280-290℃(분해)
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-3-일아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 및 3-아미노피리딘에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-3-일아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-3-일아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 225-227℃
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 및 3-아미노-6-(2-하이드록시에톡시)-피리딘에서 출발하여, 일반 공정 B에 의해 표제 화합물을 수득했다:
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 [6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드에서 출발하여, 일반 공정 C에 의해 표제 화합물을 수득했다:
융점 183-185℃
제조예 I
사이클로헵탄-1,3-디온의 제법:
1-(트리메틸실옥시)-사이클로펜텐
1L 용량의 환저 플라스크를 사이클로펜탄온(50.7g, 0.603mol) 및 DMF(250㎖)로 충진했다. 트리에틸아민(200㎖, 1.45mol)을 첨가하고, TMSCl(91㎖, 0.72mol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 용액을 26시간동안 환류(90℃)시키면서 가온했다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 헥산 500㎖로 세척했다. 용액을 물(각각 100㎖로 3회), 염수(100㎖)로 세척하고, 농축하여 어두운 오렌지색 오일 110g을 얻었다.1H nmr분석으로 트리에틸아민을 10 내지 15% 포함하고 있는 원하는 생성물임을 확인했다. 이 물질을 정제없이 다음 반응에 사용했다.
7,7-디클로로-1-(트리메틸실옥시)-비사이클로[3.2.0]헵탄-6-온
2L 용량의 환저 플라스크에서 조질 TMS 에놀 에테르(2)(0.60mol)을 헥산 950㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민(100㎖, 0.72mol)을 첨가하고, 헥산 450㎖중 염화 디클로로아세틸 용액(58㎖, 0.60mol)을 2시간에 걸쳐 적가했다. 용액을 상온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 소결 유리(fritted glass)를 통해 여과하고나서, 헥산 50㎖로 수회 세척했다. 맑은 용액을 진공상에서 농축시켜 어두운 갈색 오일의 생성물 128g(2단계를 통해 수율 80%)을 수득했다. 이 물질을 GC/MS 및1H nmr에 의해 확인한 결과 미량의 Et3N 및 DMF을 제외하고는 동일했고, 다음 반응에 직접 사용했다.
사이클로헵탄-1,3-디온(1)
상부(overhead) 교반기를 가진 2L 용량의 3목 플라스크에서 디클로로사이클로부탄온 3(128g, 0.48mol)을 1:1 이소프로판올-물 520㎖에 용해시킨다. 아연 과립(126g, 1.9mol, -30+100메시)을 한번에 첨가했다. 실온에서 60분후, 물 260㎖와 AcOH 130㎖을 부가깔때기를 통해 적가했다(처음에 약 4㎖를 첨가하고, 발열을 확인하기 위해 10분동안 중단하고; 20㎖를 첨가하고나서 다시 10분동안 중단하고; 발열이 약해지면 남아있는 산용액을 적가했다; 전부 첨가하는데 1.5 내지 2시간이 소요되었다). 16시간후, 혼합물을 분별깔때기로 옮기고, 대부분의 아연을 경사분리하여 제거했다(소량의 이소프로판올로 수회 세척했다). 이소프로판올-AcOH-물 혼합물을 톨루엔(각각 250㎖)으로 5회 추출하고나서, 합쳐서 농축시켜 어두운 오렌지-갈색 오일의 생성물 51.7g을 수득했다(85% 조질 질량 저울,1H nmr에 의해 약 85% 순도). 이 물질은 이후의 반응에 그대로 사용하거나, 또는 증류에 의해 정제하여 투명한 무색 오일(1.2㎜에서 비점 65-75℃)의 생성물 29.4g(0.23mol, 수율 49%)을 수득할 수 있다. 이 물질의 스펙트럼 특성(1H nmr, GC/MS)은 칸드라세카란 (Chandrasekaran)(Synthetic Communications 1984, 14, 339-345)의 옥시수은화반응에 의해 제조된 표본과 동일했다.
제조예 II
2-플루오로-4-메톡시아닐린의 제법:
1-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤
500㎖ 용량의 환저 플라스크를 2-플루오로-4-아이오도아닐린(53.3g, 220mmol), 톨루엔(250㎖), TsOH·H2O(0.43g, 2.3mmol, 1몰%) 및 아세토닐아세톤 (30.8g, 270mmol, 1.2당량)으로 충진했다. 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에서 1시간동안 환류시켜 가온하고, GC/MS 및 TLC분석으로 피롤로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 어두운 갈색 오일을 수득하고 방치하여 결정화시켰다(조질 수율=72.8g, 이론치의 103%). 이 물질은 HPLC 및1H nmr에 의해 동일함을 확인하였고, 다음 반응에 사용하기 적당했다. 분석용 표본을 뜨거운 헥산 210㎖에 용해시키고, 냉각하고나서 본래 용적의 50%로 농축하여 제조했다. 빠르게 교반하면서 얼음욕에서 냉각하여 갈색의 과립상 고체 35.5g(회수율 49%)을 수득했다(융점 68-70℃).
1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤
이전 반응의 조질 생성물(1-(2-플루오로-4-아이오도-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤, 70.0g, 222mmol)을 MeOH 230㎖ 및 DMF 70㎖에 용해시켰다. 이 용액에 NaOMe(35.9g, 666mmol, 3.0당량) 및 CuCl(3.3g, 31mmol, 15몰%)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 4시간동안 환류시켜 가온했다. 실온으로 냉각한 후, 이소프로필 에테르(IPE)(500㎖), 5% 수성 NH4Cl(220㎖), 및 물(350㎖)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고나서, 층을 분리하고, 수층을 IPE 350㎖로 추출했다. 유기 추출물을 합쳐서 10% 수성 NH4OH(200㎖)로 세척하고나서, 실리카겔 1패드(100g)를 통해 통과시켰다. 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 방치하여 결정화시켰다(45.2g, 수율 93%). 뜨거운 헥산 135㎖로 재결정하여 갈색 고체의 생성물 30.1g(수율 62%)을 수득했다(융점 67-69℃).
2-플루오로-4-메톡시아닐린
2L 용량의 환저 플라스크를 1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤(60.0g, 271mmol), H2NOH·HCl(188g, 2.71mol, 10당량), EtOH(600㎖), 물(300㎖), 및 Et3N(76㎖, 0.54mol)으로 충진하고나서, 16시간동안 환류시켜 가온했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙냉시킨 1N HCl 1.7L내로 천천히 붓고, IPE 500㎖로 2회 추출했다. 수상에 6N NaOH를 조심스럽게 첨가하여 pH 10으로 하고나서, IPE 500㎖로 2회 추출했다. 유기 추출물을 농축하여 오일상 고체를 수득하고, 여과하고, 다시 IPE로 세척했다(이 고체는1H nmr 분석에 의해 아닐린 생성물과는 무관하고 아세토닐아세톤의 일종으로 추측되는 탈보호 반응의 부산물과 관련된다). IPE 용액을 추가로 농축하여 갈색 오일(36g, 수율 98%)을 수득하고, 뜨거운 IPE 200㎖로 재결정하여 갈색 고체의 2-플루오로-4-메톡시아닐린 1을 26.8g(수율 70%) 수득하였다, 융점 46-47℃(문헌치(lit.) 47-48℃). 스펙트럼 데이타(1H nmr, MS)는 문헌[Aust. J. Chem. 1972, 25, 2621-2629)의 방법에 의해 제조된 표본과 동일하였다.

Claims (13)

1) 과량의 산 수용체를 함유하는 반응 불활성 용매중에서 반응이 완결될 때까지 하기 화학식 II의 화합물을 과량의 산 염화물 또는 무수물과 반응시키는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 용액에 1당량의 NH2-Ar을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 유지시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
R1및 R2는 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ar은 페닐 또는 이종원자고리이거나, 또는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6퍼플루오로알킬, C1-C6퍼플루오로알콕시, F, Cl, Br, -O-(CH2)k-O- 및 (CH2)mNR1R2로부터 선택된 치환기 3개 이하로 치환된 페닐 또는 이종원자고리이고;
n은 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
k는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
승온하의 반응 불활성 용매중에서 반응이 완결될 때까지 제1항의 방법에 의해 제조된 화합물을 과량의 암모늄원과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
화학식 III
상기 식에서,
R1, R2, Ar 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
제2항에 있어서,
Ar이 2-플루오로-4-메톡시페닐,
(4-메틸-N-3급-부틸카바민 에스테르)-아미노메틸페닐,
4-에톡시페닐 또는 4-메톡시페닐,
4-플루오로페닐,
4-피리딜 또는 3-피리딜,
b-(2-하이드록시에톡시)-3-피리딜, 및
벤조[1,3]디옥솔-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제1항에 있어서,
n이 2이고, R1및 R2가 수소인 방법.
제1항에 있어서,
n이 1이고, R1및 R2가 메틸인 방법.
제1항에 있어서,
n이 1이고, R1및 R2가 수소인 방법.
제1항에 있어서,
n이 0이고, R1및 R2가 수소인 방법.
제1항에 있어서,
n이 1이고, R1이 메틸이고, R2가 수소인 방법.
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-아미드;
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르;
4-[(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르;
4-옥소-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]푸란-3-카복실산(4-에톡시-페닐)-아미드;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-3-카복실산-(4-메톡시-페닐)-아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산(4-플루오로-페닐)-아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-4-일아미드;
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산 피리딘-3-일아미드; 및
6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-카복실산[6-(2-하이드록시-에톡시)-피리딘-3-일]-아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 제1항의 방법에 의해 제조된 화합물.
4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(4-메틸아미노메틸-페닐)-아미드, 및 (4-니트로벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 제2항의 방법에 의해 제조된 화합물.
(4-아미노벤질)-메틸-카바민산 3급-부틸 에스테르인 화합물.
제2항에 있어서,
Ar이 산의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 물과 반응시킴을 포함하는
-(CH2)mNHR1로 치환된 화합물의 제조 방법:
화학식 IV
제1항에 있어서,
산 염화물이 에틸클로로포메이트인 방법.
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