KR20000029467A - 2,4'-디피리딜유도체의제조방법및분리방법과벤즈옥사제핀유도체및이의염의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 니켈 착물 촉매를 사용하여 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘의 가교 커플링 반응에 의해 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 방법과 2,2'-디피리딜 유도체, 2,4'-디피리딜 유도체 및 4,4'-디피리딜을 함유하는 디피리딜 이성체 혼합물로부터 묽은 수성 황산구리 용액을 사용하여 2,2'-디피리딜 유도체와 4,4'-디피리딜을 불용성화시키고 제거함으로써 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 방법이 기재되어 있다.
Description
현재까지 2,4'-디피리딜의 합성방법에 대하여 다양하게 보고되어 있지만, 이들 합성방법은 모두 문제점을 갖고 있다. 이들 합성방법 모두 만족스럽지 않다.
예를 들면, 미국 특허 제4,196,287호에 기재되어 있는 4-시아노피리딘과 아세틸렌의 축합반응에서는, 고압 아세틸렌 기체가 사용되기 때문에 폭발의 위험성이 있으며, 따라서 특정 장치가 필요하므로 이 방법은 일반적으로 허용되지 않는다.
추가로, 2-할로피리딘과 4-할로피리딘의 울만 반응과 유사한 반응[참고: Khim. Geol. Nauk., vol. 5, p. 114, 1970]에서는, 목적하는 2,4'-디피리딜 뿐만 아니라 2,2'-디피리딜과 4,4'-디피리딜도 생성되므로 수율이 낮다.
추가로, 팔라듐 촉매를 이용한 할로피리딘과 다양한 피리딘 금속 시약 사이의 가교 커플링 반응이 다양한 조건에서 수행되는 것으로 보고되어 있지만[참고: Grignard reagent: Synthesis, vol. 7, p. 564, 1986; tin reagents: T. L., vol. 33, no. 16, p. 2199, 1992; borane reagent: Chem. Pharm. Bull., vol. 33, no. 11, p. 4755, 1985], 목적하는 2,4'-디피리딜 뿐만 아니라 2,2'-디피리딜과 4,4'-디피리딜과 같은 이성체도 다량으로 생성되므로, 수율이 낮고 정제하기가 매우 어렵다.
추가로, 또 다른 방법으로서, N-에톡시카보닐 피리디늄 염과의 반응[참고: J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), vol. 36, no. 6, p. 609, 1989]이 보고 되어 있지만, 수율이 극히 낮으며, 개선된 방법[참고: Heterocycle, vol. 31, no. 4, p. 637, 1990]에서는, 반응 단계의 수가 매우 증가되고, 따라서 이 방법은 실질적이지 않다.
기타 방법이 문헌에 보고되어 있지만, 합성 경로가 길고 모두 수율이 낮다[참고: T. L., vol. 25, no. 35, p. 3887, 1994; Pol. J. Chem., vol. 53, no. 4, p. 893, 1979].
위에서 설명한 바와 같이, 2,4'-디피리딜에 대하여 현재까지 보고된 모든 방법은 수율이 낮거나 작업이 용이하지 않으며, 산업적으로 만족스럽지 않다. 추가로, 이성체, 즉 종종 생성되는 2,2'-디피리딜 또는 4,4'-디피리딜의 간단한 제거방법은 전혀 연구되어 있지 않다.
본 발명은 2,4'-디피리딜 유도체의 제조방법, 2,4'-디피리딜 유도체의 분리방법 및 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 할로피리딘의 가교 커플링 반응(cross coupling reaction)으로 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 방법, 2,4'-디피리딜 유도체를 함유하는 디피리딜 유도체 이성체 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 방법 및 이들 방법으로 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 수율이 높고 작업이 용이하며 산업적으로 만족스러운, 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 방법과 디피리딜 유도체 이성체 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 위의 방법을 이용하여 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 제조하는 산업적으로 만족스러운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 상황을 고려하여 2,4'-디피리딜 유도체의 산업적 생산방법과 이의 이성체의 용이한 분리방법과 정제방법을 확립하려는 의도로 집중적으로 연구한 결과, 니켈 착물 촉매를 사용하여 화학식 I의 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘 사이의 커플링 반응에 의해 2,4'-디피리딜 유도체를 높은 수율로 간단히 수득할 수 있음을 밝히고, 추가로, 디피리딜 이성체들 사이의 킬레이트화 성능의 차이로 인해, 황산구리를 사용하여 부산물인 2,2'-디피리딜 유도체와 4,4'-디피리딜을 구리염으로서 불용성화시켜 이 부산물로부터 목적하는 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하고 정제하는 방법을 수행함으로써 본 발명을 완성하였다.
위의 화학식 I에서,
X는 할로겐 원자이고,
R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4저급 알킬 그룹이다.
본 발명에서, 위의 화학식 I에서, X가 Cl인 경우, R3과 R4는 할로겐 원자로서 바람직하게는 F이고, 저급 알킬 그룹으로서 바람직하게는 메틸 그룹과 에틸 그룹이다. R3과 R4의 가장 바람직한 조합으로는, R3과 R4가 동일하게 수소원자이다. 본 발명에 따라서, 출발 물질로서 2-할로하이드린 유도체와 4-할로하이드린을 사용하고, 호모아릴 커플링에 사용되는 니켈 착물 촉매[참고: J. Organomet., Chem., 1971, vol. 28, p. 287]를 사용하고, 아연과 할로겐화 테트라알킬 암모늄의 존재하에 커플링 반응을 수행함으로써, 단일 단계로 2,4'-디피리딜 유도체를 높은 수율로 수득할 수 있다.
추가로, 반응 조건에 따라, 2,4'-디피리딜 유도체 뿐만 아니라 소량의 2,2'-디피리딜 유도체 또는 4,4'-디피리딜이 부산물로서 생성될 수 있다. 아래와 같이 이들 디피리딜 이성체 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체만을 분리할 수 있다. 디피리딜 이성체 사이의 킬레이트화 성능의 차이로 인해, 유기 용매 속에 디피리딜 유도체 이성체 혼합물을 용해시킨 후 묽은 황산구리 용액을 가하고, 이어서 교반함으로써, 2,2'-디피리딜 유도체와 4,4'-디피리딜이 구리염을 형성하고 불용물로서 침전되는 것으로 밝혀졌다. 셀라이트 등을 사용하여 이들 불용물을 여과 제거함으로써, 유기 용매 층 속의 목적하는 2,4'-디피리딜 유도체만을 수득할 수 있다. 이 유기 층을 감압하에 응축시켜 순수한 2,4'-디피리딜 유도체만을 수득할 수 있다.
추가로, 본 발명의 방법에 따라서, 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 산업적으로 유리하게 수득할 수 있다.
Ⅰ. 2,4'-디피리딜 유도체의 제조방법
본 발명의 커플링 반응에 의한 2,4'-디피리딜 유도체의 제조방법에서 사용할 수 있는 2-할로피리딘 유도체는 2-브로모피리딘 유도체 또는 2-클로로피리딘 유도체이다. 4-할로피리딘은 4-브로모피리딘 또는 4-클로로피리딘이다. 이들은 반응 혼합물에 유리 아민 또는 피리디늄 염으로서 가하거나 유기 용매 속의 아민으로 중성화시킨 후 가할 수 있다.
2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘의 몰 비는 바람직하게는 4:1 내지 1:4이고, 더욱 바람직하게는 1:1이다. 2-할로피리딘의 양이 과량인 경우일지라도, 2,4'-디피리딜 유도체가 선택적으로 생성된다(참고: 실시예 1과 2).
커플링 반응에서 사용되는 니켈 착물 촉매는, 예를 들면, NiCl2(PPh3)2, NiBr2(PPh3)2, NiI2(PPh3)2, NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2], NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2], Ni(PPh3)4또는 Ni(1,5-사이클로옥타디엔)2(Ph는 페닐 그룹을 나타낸다)와 같은 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 디할라이드이고, 바람직하게는 NiCl2(PPh3)2, NiBr2(PPh3)2, NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2] 또는 Ni(PPh3)4, 가장 바람직하게는 NiCl2(PPh3)2또는 NiBr2(PPh3)2를 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘를 기준으로 하여, 바람직하게는 10 내지 50mol%, 더욱 바람직하게는 30mol%의 양으로 사용한다.
촉매가 2가 니켈인 경우, 반응은 아연의 공존하에 양호하게 진행된다.
당해 반응에 사용되는 아연은 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 4당량, 더욱 바람직하게는 1.5당량의 양으로 사용한다. 할로겐화 테트라알킬 암모늄을 구성하는 알킬 그룹은 바람직하게는 저급 알킬 그룹, 더욱 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 또는 n-부틸 그룹, 가장 바람직하게는 에틸 그룹 또는 n-부틸 그룹이다. 할로겐은 요오딘 또는 브로민이고, 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1 내지 3당량, 더욱 바람직하게는 1당량의 양으로 사용한다.
2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘의 커플링 반응을 수행하는 경우, 니켈 착물 촉매, 아연 및 할로겐화 테트라알킬 암모늄을 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세톤, 에틸 에테르, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 속에서 반응시켜 촉매 용액을 수득한 후, 이 용액에 2-할로피리딘 유도체 또는 이의 염과 4-할로피리딘 또는 이의 염을 직접 또는 예비제조한 혼합물로서 첨가한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물은 유기 용매 속에서 중성화된 2-할로피리딘 유도체 또는 이의 염과 4-할로피리딘 또는 이의 염을 포함한다. 유기 용매로서, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용한다. 아민은 바람직하게는 트리에틸아민이다.
2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘의 반응은 바람직하게는 0 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 40 내지 60℃에서 수행하지만, 첨가시 온도가 너무 높게 상승하는 경우, 수율이 감소되므로 첨가하는 동안에 당해 용액을 적절히 냉각시킨다.
디메틸포름아미드를 반응 용액으로서 사용하는 경우, 할로겐화 테트라알킬 암모늄을 사용하지 않고서 반응을 수행할 수도 있다(참고: 실시예 5와 8).
추가로, 촉매가 반응 혼합물 속에 고체로서 존재하여 고농도에서의 반응이 어렵기 때문에, 반응 혼합물의 농도는 바람직하게는 중간 내지 저농도이다(참고: 실시예 17과 18).
반응 혼합물을 묽은 수성 암모니아 용액에 주입하여 반응을 종결시킨 후, 유기 용매를 첨가하고, 불용물을 여과제거한 다음, 분리 공정을 수행하여 유기 층을 수득한 후 응축시킨다. 유기 층의 감압 증류시, 포스핀 또는 기타 이성체로부터의 분리가 어렵다. 본 발명에서는, 아래의 두 가지 분리방법을 이용할 수 있다.
Ⅱ. 2,4'-디피리딜 유도체의 분리 및 정제방법
1. 컬럼 크로마토그래피에 의한 방법(참고: 실시예 1 내지 9)
위의 응축물을 유기 용매에 용해시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하며, 이 때, 트리페닐포스핀은 헥산으로 용출시키고, 2,2'-디피리딜 유도체는 헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키며, 목적하는 2,4'-디피리딜 유도체는 에틸 아세테이트로 용출시키고, 4,4'-디피리딜은 2,4'-디피리딜 유도체 이후에 용출시킨다.
2. 구리염의 형성에 의한 방법(실시예 10 내지 18)
반응 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하고 정제하는 경우, 트리페닐포스핀과 디피리딜 유도체 혼합물을 산, 바람직하게는 염산(기체 또는 수용액)의 존재하에 수성 층으로 전이시켜 분리하고, 이어서 수성 층을 염기성으로 만들고 유기 용매로 추출한다. 묽은 수성 황산구리 용액을 사용하여 추출물 속에 함유된 디피리딘 이성체 혼합물로부터 2,2'-디피리딜 유도체와 4,4'-디피리딜을 불용성화시켜 2,4'-디피리딜 유도체를 분리한다.
2,4'-디피리딜 유도체의 구리염 이외의 형성된 구리염을 선택적으로 침전시키기 위해서는 황산구리 농도의 설정이 중요하다. 0.1 내지 0.2M의 범위가 바람직하다.
추출 용매로서, 물로부터 분리될 수 있고 독성이 낮은 임의의 유기 용매를 사용할 수 있지만, 일반적으로 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 에테르가 바람직하다.
위에서 언급한 바와 같이, 출발 물질로서 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘을 사용하고 니켈 착물 촉매를 사용하는 가교 커플링 반응에 의해, 반응 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 방법이 기재되어 있지만, 또한 명백하게도 본 발명의 2,4'-디피리딜 유도체의 분리방법을 이용하여, 임의의 방법으로 합성한 2,2'-디피리딜 유도체, 2,4'-디피리딜 유도체 및 4,4'-디피리딜의 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체를 분리할 수 있다.
Ⅲ. 벤즈옥사제핀 유도체의 제조방법
본 발명자들은 활성에 대한 척도로서 세로토닌성 수용체와의 친화성 및 도파민 D2수용체와의 친화성을 이용하여 합성에 대해 집중적으로 연구하여, 화학식 III의 특정 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염이 항대립 활성에 의해 확인되는 불안제거 활성을 나타내고, 뇌경색 억제 활성과 일시적 중간 뇌 정맥 폐색(transient right middle cerebral artery occlusion)(MCAO) 모델의 허혈성 뇌 질환에서의 기타 뇌 보호 작용을 하며, 따라서 이들 화합물이 불안 신경증, 공포증, 강박 질환, 정신분열증, 후-심장 손상 스트레스(post-cardiac trauma stress) 질환, 우울증 질환, 정신신체증과 기타 정신신경증, 식이 질환, 폐경기 질환, 유아 자폐증과 기타 질환 및 구토 또는 뇌경색과 뇌출혈을 수반하는 뇌 순환 시스템과 관련된 질환 치료용으로 부작용이 더 적고 보다 효과적인 약제로서 유용함을 밝혔다[참고: 국제 특허공보 제WO/96/24594호]. 이어서, 본 발명자들은 당해 화합물의 유용한 제조방법을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 당해 벤즈옥사제핀 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명에 따라서, 화학식 III의 벤즈옥사제핀 유도체 및 이의 염의 제조방법이 제공된다.
위의 화학식 III에서,
n은 2 내지 5의 정수이고,
R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4저급 알킬 그룹, C1-C4저급 알콕시알킬 그룹, C1-C4할로게노알킬 그룹, 시아노 그룹 또는 에스테르 그룹이고,
R2는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4저급 알킬 그룹, C1-C4저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이고,
R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4저급 알킬 그룹이고,
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
추가로, 본 발명에 따라서, 화학식 V의 벤즈옥사제핀 유도체 및 이의 염의 제조방법이 제공된다.
위의 화학식 V에서,
n, R1및 R2는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,
Q는 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 할로겐이거나 아미노 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 이탈 그룹이다.
이 방법은 화학식 III의 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 합성하기 위한 중간체의 제조방법으로서 유용하다.
추가로, 본 발명에 따라서, 화학식 VI의 벤즈옥사제핀 유도체 및 이의 염의 제조방법이 제공된다.
위의 화학식 VI에서,
n, R1, R2, R3및 R4는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,
X는 할로겐 원자이다.
이 방법은 화학식 III의 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 합성하기 위한 중간체의 제조방법으로서 유용하다.
추가로, 아래의 본 발명에 따르는 화학식 III의 화합물의 제조방법에서 본 발명의 실시 형태를 보다 상세히 설명할 것이지만, 물론 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
화학식 III의 화합물에서, 화학식 중의 정수 n의 바람직한 예로서, 3 내지 5를 언급할 수 있으며, 특히 4가 바람직하다. 화학식 III에서, 그룹 R1의 바람직한 예로서, 수소원자, C1-C3저급 알킬 그룹, C1-C3저급 알콕시알킬 그룹, C1-C2할로게노알킬 그룹, 염소원자 또는 니트릴 그룹을 언급할 수 있지만, 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 클로로메틸 그룹 또는 염소원자가 특히 바람직하다. 그룹 R2의 바람직한 예로서, 수소원자, 할로겐 원자, C1-C2저급 알킬 그룹, C1-C2저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹을 언급할 수 있지만, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 화학식 III의 화합물의 제조방법의 예로서 아래의 제조방법을 들 수 있다.
먼저, 본 발명에 따르는 화학식 V의 중간체 화합물에서, 화학식 중의 정수 n의 바람직한 예는 3 내지 5이고, 더욱 바람직하게는 4이다. 화학식 V에서, 그룹 R1의 바람직한 예는 수소원자, C1-C3저급 알킬 그룹, C1-C3저급 알콕시알킬 그룹, C1-C2할로게노알킬 그룹, 염소원자 및 니트릴 그룹이고, 특히 바람직하게는 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 클로로메틸 그룹 또는 염소원자이다. 그룹 R2의 바람직한 예는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C2저급 알킬 그룹, C1-C2저급 알콕시 그룹 및 하이드록시 그룹이고, 특히 바람직하게는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이다. 추가로, 화학식 V에서 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 할로겐이거나 아미노 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 그룹 Q의 이탈 그룹의 바람직한 예는 토실 그룹, 메실 그룹, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자이고, 특히 바람직하게는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
화학식 V의 유용한 합성 중간체의 제조방법은 예를 들면 아래의 방법을 포함할 수 있다. 예를 들면, R1과 R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Va의 화합물의 제조방법은 에이취. 호프만(H. Hofmann) 등의 문헌[참고: Liebigs Ann. Chem., p. 917, 1990]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 수득한 화학식 X의 화합물을 예를 들면, 브로모클로로알칸과 반응시켜 유용한 합성 중간체인 벤즈옥사제핀 유도체(Va)를 수득함을 포함한다.
위의 화학식 Va에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, R1이 메틸 그룹이고, R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화합물, 즉 화학식 Vb의 화합물의 제조방법은 제이. 프리드만(J. Freedmann) 등의 문헌[참고: J. Heterocyclic Chem., vol. 27, p. 343, 1990]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 수득한 화학식 XI의 화합물을 예를 들면, 브로모클로로알칸과 반응시켜 유용한 합성 중간체인 벤즈옥사제핀 유도체(Vb)를 수득함을 포함한다.
위의 화학식 Vb에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
추가로, 화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, R1이 염소원자와 같은 할로겐 원자이고, R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Vc의 화합물의 제조방법은 에이. 캇타네오(A. Cattaneo) 등의 문헌[참고: Boll, Chim. Farm., vol. 102, p. 541, 1963]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 수득한 화학식 XII의 화합물을 예를 들면 브로모클로로알칸과 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득한 후, 임의로 염산과 같은 산 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 염기를 가하면서, 인 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 산 클로라이드와 반응시켜 유용한 합성 중간체인 벤즈옥사제핀 유도체(Vc)를 수득함을 포함한다.
위의 화학식 Vc에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XIII에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
추가로, 벤즈옥사제핀 유도체(Vc)의 제조방법은 또 다른 방법으로서 아래의 별도의 방법을 포함할 수 있다. 즉, 임의로 염산과 같은 산 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 염기를 가하면서, 화학식 XII의 화합물을 인 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 산 클로라이드와 반응시켜 이를 화학식 XIV의 화합물로 전환시키고, 예를 들면 브로모클로로알칸과 반응시킨다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, R1이 할로메틸 그룹,예를 들면 클로로메틸 그룹이고, R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Vd의 화합물의 제조방법은 위의 중간체 화합물(Vb)을 N-클로로석신이미드와 반응시켜 유용한 합성 중간체인 벤즈옥사제핀 유도체(Vd)를 수득함을 포함한다.
위의 화학식 Vd에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
추가로, 화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, R1이 C1-C4저급 알콕시메틸 그룹, 예를 들면 메톡시메틸 그룹이고, R2가 수소원자이고, Q가 브롬원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Ve의 화합물의 제조방법은 위의 중간체 화합물(XI)을 N-클로로석신이미드와 반응시켜 이를 화학식 XV의 화합물로 전환시킨 후, 나트륨 메톡사이드를 사용하여 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로 전환시킨 다음, 디브로모알칸과 반응시켜 유용한 합성 중간체인 벤즈옥사제핀 유도체(Ve)를 수득함을 포함한다.
위의 화학식 Ve에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, 화학식 Vf의 화합물, 즉 R1이 수소원자이고, R2가 알콕시 그룹, 예를 들면 7-메톡시 그룹이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물의 제조방법은 위의 에이취. 호프만 등의 참고 문헌에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 화학식 XVII의 화합물을 수득한 후, 위의 화학식 Va의 화합물을 합성하는 방법과 동일한 방법을 수행함을 포함한다.
위의 화학식 Vf에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, 화학식 Vg의 화합물, 즉 R1이 알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹이고, R2가 8-하이드록시 그룹이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물의 제조방법은 위의 제이. 프리드만 등의 참고 문헌에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 화학식 XVIII의 화합물을 수득한 후, 위의 화학식 Vb의 화합물을 합성하는 방법과 동일한 방법을 수행하여 화학식 XIX의 화합물을 수득한 다음, 촉매적으로 환원시켜 벤질 그룹을 제거함을 포함한다.
위의 화학식 Vg에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XIX에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, 화학식 Vh의 화합물, 즉 R1과 Q가 할로겐 원자, 예를 들면 염소원자이고, R2가 8-클로로 그룹인 화학식 V의 화합물의 제조방법은 위의 에이. 캇타네오 등의 참고 문헌에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 화학식 XX의 화합물을 수득한 후, 위의 화학식 Vc의 화합물을 합성하는 방법과 동일한 방법을 수행함을 포함한다.
위의 화학식 Vh에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, R1이 니트릴 그룹이고, R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물, 즉 화학식 Vi의 화합물의 제조방법은, 필요한 경우, 요오드화아연의 존재하에 트리메틸실릴 니트릴을 화학식 XIII의 화합물에 반응시키거나, 팔라듐 촉매의 존재하에 트리메틸실릴 니트릴을 화학식 Vc의 화합물에 반응시킴을 포함할 수 있다.
위의 화학식 Vi에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물의 제조방법에서, 예를 들면, 화학식 Vj의 화합물, 즉 R1이 에스테르 그룹, 예를 들면 에틸 에스테르이고, R2가 수소원자이고, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물의 제조방법은 산 촉매의 존재하에 에탄올을 화학식 Vi의 화합물에 반응시킴을 포함한다.
위의 화학식 Vj에서,
n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
1) 화학식 III의 최종 화합물의 합성
화학식 III의 화합물의 제조방법은 화학식 V의 벤즈옥사제핀 유도체와 화학식 XXI의 중간체 화합물을 통상적인 방법으로 축합반응시킴을 포함할 수 있다.
위의 화학식 XXI에서,
R3, R4및 점선은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
여기서, 화학식 V의 중간체는 예를 들면, 위에 기재된 화학식 Va 내지 Vj의 화합물의 합성방법과 동일한 방법으로 합성할 수 있다.
추가로, R3과 R4가 수소원자이고, 점선이 결합의 존재를 나타내는 화학식 XXI의 화합물인, 화학식 XXIa의 피리딘 유도체의 제조방법은 에이취. 피셔 등의 문헌[참고: J. Heterocyclic Chem., vol. 17, p. 333, 1980]에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 공지된 화합물인 2,4'-디피리딜을 화학식 XXII의 화합물로 전환시킨 후, 이를 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 화학식 XXVIIIa의 화합물을 수득한 다음, 이 화합물을 에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 또는 2-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트 등과 반응시켜 화학식 XXIVa의 화합물을 수득함을 포함할 수 있다.
위의 화학식 XXII에서,
R5는 C1-C4저급 알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 메톡시벤질 그룹이고,
X는 할로겐 원자이다.
위의 화학식 XXVIIIa에서,
R5는 위의 화학식 XXII에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XXIVa에서,
R6은 C1-C4저급 알킬 그룹, 1-클로로에틸 그룹, 페닐 그룹 또는 2-트리메틸실릴에틸 그룹이다.
이어서, 이렇게 하여 수득한 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 분해하거나, 염산, 아세트산, 황산 또는 브롬화수소산을 사용하여 가수분해시키거나, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 불소화물을 사용하여 분해시켜 유용한 합성 중간체인 화학식 XXIa의 피리딘 유도체를 수득한다.
추가로, 예를 들면, R3과 R4가 수소원자이고, 점선이 결합의 부재를 나타내는 화학식 XXI의 화합물인, 화학식 XXIb의 피리딘 유도체는 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 화학식 XXIIIa의 화합물을 가수분해하고, 임의로, 염산과 같은 산을 첨가하여 화학식 XXIIIb의 화합물을 수득한 후, 화학식 XXIIIb의 화합물을 에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트, 2-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트 등과 반응시켜 화학식 XXIVb의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 XXIIIb에서,
R5는 화학식 XXII에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 XXIVb에서,
R6은 C1-C4저급 알킬 그룹, 1-클로로에틸 그룹, 페닐 그룹 또는 2-트리메틸실릴에틸 그룹이다.
이어서, 수득한 화합물(XXIVb)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 분해하거나, 염산, 아세트산, 황산 또는 브롬산과 같은 산을 사용하여 가수분해시키거나, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 불소화물을 사용하여 분해시켜 유용한 합성 중간체인 피리딘 유도체(XXIb)를 수득한다.
피페리딜 피리딘(XXIb)은 화학식 XXIa의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜 피리딘을 직접 촉매적으로 환원시켜 수득할 수 있다.
최종 화합물(III)의 제조방법은 화학식 XXI의 합성 중간체, 예를 들면, 위에 기재한 바와 같은 합성 중간체 피리딘 유도체(XXIa와 XXIb)를 합성 중간체(V), 예를 들면 위에 기재한 바와 같은 합성 중간체(Va 내지 Vj)와 치환 축합시키고, 임의로, 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 또는 요오드화나트륨과 같은 촉매를 사용함을 포함한다.
2) 다른 방법에 의한 화학식 III의 최종 화합물의 합성
화학식 III의 최종 화합물의 제조방법은 화학식 VI의 합성 중간체를 통해 합성시킴을 포함할 수 있다.
화학식 VI
위의 화학식 VI에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
여기서, 화학식 VI의 합성 중간체의 제조방법은 다음과 같이 수행할 수 있다. 즉, 요오드화나트륨의 존재하에 화학식 II의 2,4'-디피리딜 유도체를, 예를 들면, Q가 염소원자인 화학식 V의 화합물에 상응하는 화학식 Vk의 화합물에 반응시켜 화학식 VI의 유용한 합성 중간체를 제조한다.
위의 화학식 Vk에서,
R1, R2및 n은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 III의 최종 화합물의 제조방법은 수소화붕소나트륨를 수득된 합성 중간체(VI)에 반응시킴을 포함할 수 있다.
실시예 19 내지 27은 당해 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염의 제조방법을 나타낸다.
실시예를 참고로 본 발명을 더욱 상세하게 설명할 것이지만, 물론 본 발명의 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
니켈 착물로서 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디브로마이드를 사용하는 2,4'-디피리딜의 제조방법(2-클로로피리딘:4-클로로피리딘=4:1)
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디브로마이드[알드리히(Aldrich) 제조] 1.11g(1.5mmol), 아연 분말 490mg(7.5mmol) 및 테트라에틸암모늄 요오디드(Et4NI) 1.28g(5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 10㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 380㎕ (4mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 150mg(1mmol) 및 트리에틸아민 140㎕(1mmol)를 디메틸포름아미드(DMF) 5㎕ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 암모니아 용액 50㎕에 주입하고, 에틸 아세테이트 20㎖와 톨루엔 20㎖를 첨가한 후, 불용물을 여과제거 한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 감압하에 응축시킨다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[와코겔(Wakogel) C-200(상품명) 10g, 직경 2cm×7cm]로 정제한다.
트리페닐포스핀은 헥산으로 용출시키고, 2,2'-디피리딜은 헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킨다. 목적하는 2,4'-디피리딜은 에틸 아세테이트로 용출시킨다.
용출시킨 분획을 응축시켜 2,2'-디피리딜 73mg(수율 23%, 2-클로로피리딘으로부터 계산함)과 2,4'-디피리딜 99mg(수율 63%, 4-클로로피리딘으로부터 계산함)을 수득한다.
실시예 2
니켈 착물로서 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디브로마이드를 사용하는 2,4'-디피리딜의 제조방법(2-클로로피리딘:4-클로로피리딘=3:2)
2-클로로피리딘, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 각각 285㎕(3mmol), 300mg(2mmol) 및 280㎕(2mmol)로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복하고, 2,4'-디피리딜을 용출시킨 후에 4,4'-디피리딜을 에틸 아세테이트로 용출시켜 2,2'-디피리딜 45mg(수율 19%, 2-클로로피리딜로부터 계산함), 2,4'-디피리딜 193mg(수율 61%, 4-클로로피리딘으로부터 계산함) 및 4,4'-디피리딜 57mg(수율 36%, 2-클로로피리딘으로부터 계산함)을 수득한다.
실시예 3
니켈 착물로서 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드를 사용하는 2,4'-디피리딜의 제조방법(2-클로로피리딘:4-클로로피리딘=4:1)
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이(Tokyo Kasei) 제조] 981mg(1.5mmol), 아연 분말 490mg(7.5mmol) 및 테트라에틸암모늄 요오디드 1.28g(5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 10㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 379.2㎕ (4mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 150mg(1mmol) 및 트리에틸아민 139.2㎕(1mmol)를 디메틸포름아미드 5㎕ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 암모니아 용액 50㎕에 주입하고, 에틸 아세테이트 20㎖와 톨루엔 20㎖를 첨가한 다음, 불용성물을 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 감압하에 응축시킨다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피[와코겔 C-200(상품명) 10g, 직경 2cm×7cm]로 정제한다.
트리페닐포스핀은 헥산으로 용출시키고, 2,2'-디피리딜은 헥산-에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킨다. 목적하는 2,4'-디피리딜은 에틸 아세테이트로 용출시킨다.
용출시킨 분획을 응축시켜 2,2'-디피리딜 80mg(수율 28%, 2-클로로피리딘으로부터 계산함)과 2,4'-디피리딜 132mg(수율 84%, 4-클로로피리딘으로부터 계산함)을 수득한다.
실시예 4
니켈 착물로서 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드를 사용하는 2,4'-디피리딜 유도체의 제조방법(2-클로로피리딘:4-클로로피리딘=1:1)
2-클로로피리딘, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 각각 237㎕(2.5mmol), 375mg(2.5mmol) 및 348㎕(2.5mmol)로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 반복하고, 2,4'-디피리딜을 용출시킨 후에 4,4'-디피리딜을 용출시켜 2,2'-디피리딜 72mg(수율 18%, 2.5mmol을 100%로서 계산함), 2,4'-디피리딜 198mg(수율 51%) 및 4,4'-디피리딜 57mg(수율 15%, 2.5mmol을 100%로서 계산함)을 수득한다.
실시예 1 내지 4의 반응 조건과 수득된 결과를 표 1에 나타내었다. 표 1에서, Ph는 페닐 그룹을 나타낸다.
수율(%)은 2-클로로피리딘 또는 4-클로로피리딘으로부터의 수율이다. 2-클로로피리딘으로부터의 수율은 괄호 안에 나타내었다. 실시예 4에서, 출발 물질의 비율은 1:1이고, 따라서, 수율은 2.5mmol을 100%로 한다.
아래의 실시예 5 내지 7에서 반응 촉매와 출발 물질의 첨가방법을 설명한다.
실시예 5
촉매 제조용 반응 용매를 테트라하이드로푸란에서 디메틸포름아미드로 변경하고 테트라에틸암모늄 요오디드를 첨가하지 않는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 2,2'-디피리딜 43mg(수율 11%), 2,4'-디피리딜 161mg(수율 41%) 및 4,4'-디피리딜 81mg(수율 21%)을 수득한다.
실시예 6
촉매 제조용 반응 용매로서 테트라하이드로푸란 10㎖ 대신에 테트라하이드로푸란 10㎖와 디메틸포름아미드 5㎖를 사용하고, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드를 디메틸포름아미드 속의 트리에틸아민으로 중성화하여 4-클로로피리딘을 첨가하는 대신에, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드를 촉매 반응 용액에 직접 첨가한 후 트리에틸아민을 첨가함으로써, 4-클로로피리딘을 트리에틸아민에 의해 디메틸포름아미드 속의 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드로서 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 2,2'-디피리딜 28mg(수율 7%), 2,4'-디피리딜 163mg(수율 42%) 및 4,4'-디피리딜 103mg(수율 26%)을 수득한다.
실시예 7
촉매 반응 용매로서 아세톤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 2,2'-디피리딜 65mg(수율 17%), 2,4'-디피리딜 113mg(수율 29%) 및 4,4'-디피리딜 24mg(수율 6%)을 수득한다.
실시예 5 내지 7의 반응 조건과 수득된 결과를 표 2에 나타내었다.
아래의 실시예 8과 9에서 촉매의 당량을 설명한다.
실시예 8
촉매 제조용 반응 용매를 디메틸포름아미드로 변경하고, 니켈 착물 촉매량을 10mol%, 327mg(0.5mmol)으로 변경하며, 아연의 양을 1.2당량, 196mg(3mmol)로 변경하고, 테트라에틸암모늄 요오디드를 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 2,2'-디피리딜 50mg(수율 13%), 2,4'-디피리딜 94mg(수율 24%) 및 4,4'-디피리딜 70mg(수율 18%)을 수득한다.
실시예 9
니켈 착물 촉매량을 10mol%, 327mg(0.5mmol)로 변경하고, 테트라에틸암모늄 요오디드 427mg(0.33mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 2,2'-디피리딜 79mg(수율 20%), 2,4'-디피리딜 129mg(수율 33%) 및 4,4'-디피리딜 103mg(수율 26%)을 수득한다.
실시예 8과 9의 반응 조건과 수득된 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 10
구리염의 형성에 의한 2,4'-디피리딜의 분리방법
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이 제조] 19.6g(30mmol), 아연 분말 9.8g(150mmol) 및 테트라에틸암모늄 요오디드 25.7g(100mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 200㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 4.73㎖(50mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 7.5g(50mmol) 및 트리에틸아민 7.0㎖(50mmol)를 디메틸포름아미드 100㎖ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 캐눌라(cannula)로 첨가한다.
반응 용액을 2N 수성 암모니아 용액 1ℓ에 주입하고 톨루엔 200㎖를 첨가한 후, 불용물을 셀라이트로 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 200㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 감압하에 응축시킨다.
응축물을 톨루엔 100㎖에 용해시키고 염산 기체를 통해 통과시켜 디피리딜을 HCl-염으로서 불용성화시킨다. 디피리딜 이성체의 HCl-염 혼합물을 여과에 의해 수득하여 트리페닐포스핀을 분리한다.
당해 염을 톨루엔 100㎖와 물 100㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 혼합물을 암모니아수를 사용하여 알칼리 상태로 조정한 후, 톨루엔 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물을 수득한다.
이 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 100㎖에 용해시킨 후, 0.25M 수성 황산구리 용액 200㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 톨루엔 층을 포화 식염수로 세척한 후, 수득한 유기 층을 감압하에 응축시켜 실질적으로 순수한 형태의 2,4'-디피리딜 656mg(수율 8.4%)을 수득한다.
수성 층을 진한 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 100㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 1.77g(수율 22.6%)을 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다. 50mmol 양을 기준으로 한 2,4'-디피리딜의 총 수율은 31%이다.
실시예 11
2,4'-디피리딜의 분리방법
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이 제조] 981mg(1.5mmol), 아연 분말 490mg(7.5mmol) 및 테트라에틸암모늄 요오디드 1.28g(5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 10㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 237㎕(2.5mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 375mg(2.5mmol) 및 트리에틸아민 348㎕(2.5mmol)를 DMF 5㎖ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 암모니아 용액 50㎖에 주입하고 톨루엔 20㎖를 첨가한 후, 불용물을 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 1N 염산 20㎖로 추출한다. 이 수성 염산 산성 용액에 2N 수성 암모니아 용액 20㎖를 첨가하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 2회 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수로 세척하고 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물 311mg을 수득한다.
이 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 0.1M 수성 황산구리 용액 20㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 톨루엔 층을 포화 식염수로 세척한 후, 수득한 유기 층을 감압하에 응축시켜 실질적으로 순수한 형태의 2,4'-디피리딜 96.6mg(수율 24.7%)을 수득한다.
수성 층을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 10㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 60.3mg(수율 15.4%)을 추가로 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다. 이 반응에서 2,4'-디피리딜의 총 수율은 40%이다.
실시예 12
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이 제조] 981mg(1.5mmol), 아연 분말 490mg(7.5mmol) 및 테트라에틸암모늄 요오디드 1.28g(5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 10㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 237㎕(2.5mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 375mg(2.5mmol) 및 트리에틸아민 348㎕(2.5mmol)를 DMF 5㎖ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
이번에는 반응 용액의 열발생을 관찰한 결과, 온도가 50℃ 근방까지 상승한다. 반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 암모니아 용액 50㎖에 주입하고 톨루엔 20㎖를 첨가한 후, 불용물을 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 1N 염산 20㎖로 추출한다. 이 산성 용액에 2N 수성 암모니아 용액 20㎖를 첨가하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 2회 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수로 세척하고 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물 376mg을 수득한다.
이 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 0.1M 수성 황산구리 용액 20㎖를 첨가한 후, 생성물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거하고, 톨루엔 층을 포화 식염수로 세척한 후, 수득한 유기 층을 감압하에 응축시켜 실질적으로 순수한 형태의 2,4'-디피리딜 41.5mg(수율 10.6%)을 수득한다.
수성 층을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 10㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 48.5mg(수율 12.4%)을 추가로 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다. 이 반응에서 2,4'-디피리딜의 총 수율은 23%이다.
실시예 13
2-클로로피리딘과 4-클로로피리딘을 첨가할 때 반응 용액을 빙냉시키고, 반응을 가열하지 않고서 실온에서 수행함으로써 실시예 12에서 사용한 방법을 수행한다.
황산구리를 사용하는 2,4'-디피리딜의 분리는 아래의 방법으로 단순화된다.
당해 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 0.1M 수성 황산구리 용액 20㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거한다. 톨루엔-수성 황산구리 용액을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 10㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 122mg(수율 31%)을 추가로 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다.
실시예 11 내지 13의 반응 조건과 분리 결과를 표 4에 나타내었다.
아래의 실시예 14 내지 16에서 4급 암모늄 염의 종류와 당량 및 촉매의 당량을 설명한다.
실시예 14
니켈 착물 촉매량을 10mol%, 327mg(0.5mmol)로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 11을 반복한다. 2,4'-디피리딜의 총 수득량은 98mg(총 수율 25%)이다.
실시예 15
테트라에틸암모늄 요오디드의 양을 30mol%, 384mg으로 변경하는 것을 제외하고는 실시예 11을 반복한다. 2,4'-디피리딜의 총 수득량은 121mg(총 수율 31%)이다.
실시예 16
테트라에틸암모늄 요오디드 대신에 테트라에틸암모늄 브로마이드(Et4NBr) 1.05g(100mol%)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11을 반복한다. 2,4'-디피리딜의 총 수득량은 135mg(총 수율 35%)이다.
실시예 14 내지 16의 반응 조건과 분리 결과를 표 5에 나타내었다.
아래의 실시예 17과 18에서 반응 및 추출 농도를 설명한다.
실시예 17
(반응 용액 농도: 2배, 추출 농도: 1/2)
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이 제조] 1.96g(3mmol), 아연 분말 940mg(15mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드 2.1g(10mmol)을 무수 THF 10㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 474㎕(5mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 750mg(5mmol) 및 트리에틸아민 696㎕(5mmol)를 DMF 5㎖ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4N 수성 암모니아 용액 50㎖에 주입하고 톨루엔 20㎖를 첨가한 후, 불용물을 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 2N 염산 20㎖로 추출한다. 이 수성 염산 산성 용액에 4N 수성 암모니아 용액 20㎖를 첨가하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 2회 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수로 세척하고 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물 500mg을 수득한다.
이 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 여기에 0.2M 수성 황산구리 용액 20㎖를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거한다. 톨루엔-수성 황산구리 용액을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 10㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 231mg(수율 30%)을 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다.
실시예 18
(반응 용액 농도: 2배, 추출 농도: 1/2)
아르곤 기류하에 아래의 반응을 수행한다.
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 디클로라이드[도쿄가제이 제조] 4.9g(7.5mmol), 아연 분말 2.35g(37.5mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드 5.2g(25mmol)을 무수 THF 25㎖ 속에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 2-클로로피리딘 1.19㎖(12.5mmol), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 1.88g(12.5mmol) 및 트리에틸아민 1.74㎖(12.5mmol)를 DMF 12.5㎖ 속에서 1시간 동안 교반하여 수득한 혼합물을 주사기로 첨가한다.
반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10N 수성 암모니아 용액 50㎖에 주입하고 톨루엔 30㎖를 첨가한 후, 불용물을 여과제거한다. 분리공정을 수행하여 유기 층과 수성 층을 수득하고, 이것을 톨루엔 20㎖로 추출하고 합친 후, 포화 식염수로 세척한다. 수득한 유기 층을 2N 염산 20㎖로 추출한다. 이 수성 염산 산성 용액에 4N 수성 암모니아 용액 20㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 톨루엔 20㎖로 2회 추출한 후, 유기 층을 포화 식염수로 세척하고 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물 1.47g을 수득한다.
이 디피리딜 이성체 혼합물을 톨루엔 10㎖에 용해시키고, 여기에 0.5M 수성 황산구리 용액 20㎖를 첨가한 후, 수득된 혼합물을 교반하여 불용물을 생성시킨다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과제거한다. 톨루엔-수성 황산구리 용액을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔 10㎖로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 2,4'-디피리딜 224mg(수율 11%)을 수득한다. 이 생성물에는 미량의 4,4'-디피리딜이 존재하는 것으로 나타난다. 여과에 의해 수득한 불용성화된 구리염을 암모니아수를 사용하여 pH 9로 조정한 후, 톨루엔으로 2회 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척한 후, 감압하에 응축시켜 디피리딜 이성체 혼합물(2,4'-디피리딜을 약 1/3 포함함) 439mg을 수득한다.
실시예 17과 18의 반응 조건과 분리 결과를 표 6에 나타내었다.
실시예 19: 3-클로로-4-(4-클로로부틸)-4,5-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-3,5-디온 5.0g을 아세톤 100㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 7.8g(2당량)과 1-브로모-4-클로로부탄 6.5㎖(2당량)를 첨가한 후, 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 여과한다. 여액을 응축시키고 수득된 잔류물을 인 옥시클로라이드 50㎖에 용해시킨다. 추가로, 4N 하이드로클로라이드 디옥산 용액 20㎖를 첨가하고 이 혼합물을 100℃에서 25시간 동안 교반한다. 인 옥시클로라이드를 증류제거하고 빙냉하에 10% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 중탄산칼륨 포화 수용액과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 표제 화합물 4.4g을 수득한다(수율 45%).
실시예 20: 3-클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)피리디니오-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온 클로라이드의 합성
실시예 19의 화합물 200mg을 아세톤 2㎖에 용해시키고, 요오드화나트륨 21mg(2당량)과 2,4'-디피리딜 120mg(1.1당량)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 가열 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수득하고 메탄올, 아세톤 및 에테르의 혼합 용액을 사용하여 재결정시켜 표제 화합물 298mg을 수득한다(수율 96%).
실시예 21: 3-클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)피페리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
실시예 19의 화합물 550mg을 DMF 10㎖에 용해시키고, 4-(2-피리딜)피페리딘 210mg(1.2당량), 요오드화나트륨 390mg(2당량) 및 트리에틸아민 0.36㎖(2당량)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 전체 유기 층을 중탄산칼륨 포화 수용액과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(메틸렌 클로라이드:메탄올=30:1)하여 표제 화합물 450mg을 수득한다(수율 85%). 통상적인 방법으로 푸마레이트로 전환시킨 후, 아세톤으로부터 재결정화시켜 푸마레이트를 수득할 수 있음에 주목해야 할 것이다.
실시예 22: 3-클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
실시예 19의 화합물 487mg을 DMF 10㎖에 용해시키고, 4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 180mg(1.2당량), 요오드화나트륨 336mg(2당량) 및 트리에틸아민 0.31㎖(2당량)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 21에서와 동일한 방식으로 처리하고 냉각시켜 표제 화합물 290mg을 수득한다(수율 63%). 통상적인 방법으로 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 메탄올과 아세톤의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 하이드로클로라이드를 수득할 수 있음에 주목해야 할 것이다.
실시예 23: 4-(4-브로모부틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
3-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온 2.0g을 디메틸포름아미드 120㎖에 용해시킨 후, 60% 수산화나트륨 548mg(1.2당량)을 빙냉하에 첨가한다. 이것을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 1,4-디브로모부탄 4.1㎖(3당량)를 첨가하고 이 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산:에틸 아세테이트=4:1)하여 표제 화합물 3.0g을 수득한다(수율 84%).
실시예 24: 4,5-디하이드로-3-메틸-4-(4-(4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
실시예 23의 화합물 230mg을 디옥산 8㎖에 용해시키고, 4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 100mg(1.2당량)과 트리에틸아민 0.31㎖(1.5당량)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 21에서와 동일한 방식으로 정제하여 표제 화합물 210mg을 수득한다(수율 88%). 통상적인 방법으로 푸마레이트로 전환시킨 후, 아세톤과 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 푸마레이트를 수득할 수 있음에 주목해야 할 것이다.
실시예 25: 4-(4-클로로부틸)-3,8-디클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-3,5-디온 918mg을 아세톤 20㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 1.2g(2당량)과 1-브로모-4-클로로부탄 819mg(1.1당량)을 첨가한 후, 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, 여과한다. 여액을 응축시키고 수득된 잔류물을 인 옥시클로라이드 2㎖에 용해시킨다. 추가로, N,N-디에틸아닐린 1.4㎖(2당량)를 첨가하고 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 인 옥시클로라이드를 증류제거하고 빙냉하에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 중탄산칼륨 포화 수용액과 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 표제 화합물 598mg을 수득한다(수율 43%).
실시예 26: 3,8-디클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
실시예 25의 화합물 200mg을 DMF 5㎖에 용해시키고, 4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 120mg(1.2당량), 요오드화나트륨 187mg(2당량) 및 트리에틸아민 0.17㎖(2당량)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 21에서와 동일한 방식으로 처리하고 냉각시켜 표제 화합물 117mg을 수득한다(수율 43%). 통상적인 방법으로 푸마레이트로 전환시킨 후, 메탄올과 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 푸마레이트를 수득할 수 있음에 주목해야 할 것이다.
실시예 27 3,8-디클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)피페리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성
실시예 25의 화합물 200mg을 DMF 5㎖에 용해시키고, 4-(2-피리딜)피페리딘 하이드로클로라이드 149mg(1.2당량), 요오드화나트륨 187mg(2당량) 및 트리에틸아민 0.30㎖(3.5당량)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 21에서와 동일한 방식으로 처리하고 정제하여 표제 화합물 158mg을 수득한다(수율 59%). 통상적인 방법으로 푸마레이트로 전환시킨 후, 메탄올과 에테르의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 푸마레이트를 수득할 수 있음에 주목해야 할 것이다.
실시예 28: 3-클로로-4,5-디하이드로-4-(4-(4-(2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부틸)-1,4-벤즈옥사제핀-5-온의 합성(실시예 22와 상이한 방법으로 동일한 물질을 합성함)
실시예 19의 화합물 80mg을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 140mg(2당량)을 빙냉하에 첨가한 후, 생성물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물과 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(메틸렌 클로라이드:메탄올=30:1)하여 표제 화합물 600mg을 수득한다(수율 81%).
본 방법의 개발로 인해, 통상적으로 공지된 방법에 비해 단지 단일공정만으로 2,4'-디피리딜을 용이하게 높은 수율로 수득할 수 있다. 추가로, 디피리딜 이성체 혼합물로부터 2,4'-디피리딜 유도체만을 용이하게 분리하고 정제할 수 있다. 이 방법은 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 데 유용한 신규한 제조방법이다. 추가로, 당해 방법을 이용하여 벤즈옥사제핀 유도체와 이의 염을 용이하게 제조할 수 있다.
Claims (10)
- 화학식 I의 2-할로피리딘 유도체를 할로겐화 테트라알킬암모늄의 존재 또는 부재하에 니켈 착물 촉매를 사용하여 4-할로피리딘과 반응시켜 이들 사이에 커플링 반응을 유도시킴을 포함하여, 화학식 II의 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 방법.위의 화학식 II에서,R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이다.화학식 I위의 화학식 I에서,X는 할로겐 원자이고,R3과 R4는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 니켈 착물 촉매가 NiCl2(PPh3)2, NiBr2(PPh3)2, NiI2(PPh3)2, NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2] 및 NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 니켈을 함유하는 디할라이드인 방법.
- 제2항에 있어서, 아연이 니켈 착물 촉매와 함께 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-할로피리딘 유도체와 4-할로피리딘 유도체가 각각 2-클로로피리딘 유도체와 4-클로로피리딘 유도체인 방법.
- 화학식 II의 2,4'-디피리딜 유도체를 함유하는 디피리딜 유도체 이성체 혼합물을 유기 용매에 용해시키는 단계 및 이어서 수득된 용액에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 적용하는 단계를 포함하여, 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 방법.화학식 II위의 화학식 II에서,R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이다.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하기 위해 제5항에 따르는 방법을 이용하는 방법.
- 화학식 II의 2,4'-디피리딜 유도체를 함유하는 디피리딜 유도체 이성체 혼합물을 유기 용매에 용해시키는 단계 및 이어서 2,2'-디피리딜 유도체와 4,4'-디피리딜 유도체를 황산구리염으로서 불용성화시켜 제거하는 단계를 포함하여, 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하는 방법.화학식 II위의 화학식 II에서,R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이다.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 2,4'-디피리딜 유도체를 분리하기 위해 제7항에 따르는 방법을 이용하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 이용하여 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하는 단계, 환원 반응을 이용하여 화학식 XXI의 화합물을 제조하는 단계 및 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 화학식 III의 벤즈옥사제핀 유도체를 제조하는 방법.화학식 III위의 화학식 III에서,n은 2 내지 5의 정수이고,R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬 그룹, C1-C4알콕시알킬 그룹, C1-C4할로게노알킬 그룹, 시아노 그룹 또는 에스테르 그룹이고,R2는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬 그룹, C1-C4알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이고,R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이고,점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.화학식 XXI위의 화학식 XXI에서,R3, R4및 점선은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.화학식 V위의 화학식 V에서,n, R1및 R2는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,Q는 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 할로겐이거나, 아미노 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 이탈 그룹이다.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 방법을 이용하여 2,4'-디피리딜 유도체를 제조하고, 요오드화나트륨의 존재 또는 부재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조한 다음, 이어서 화학식 III의 화합물로 환원시킴을 포함하여, 화학식 III의 벤즈옥사제핀 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 III위의 화학식 III에서,n은 2 내지 5의 정수이고,R1은 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬 그룹, C1-C4알콕시알킬 그룹, C1-C4할로게노알킬 그룹, 시아노 그룹 또는 에스테르 그룹이고,R2는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬 그룹, C1-C4알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹이고,R3과 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4알킬 그룹이고,점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.화학식 V위의 화학식 V에서,n, R1및 R2는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,Q는 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 할로겐이거나, 아미노 그룹과 용이하게 교환될 수 있는 이탈 그룹이다.화학식 VI위의 화학식 VI에서,n, R1, R2, R3및 R4는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고,X는 할로겐 원자이다.
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