CN1230950A - 2,4’－联吡啶基衍生物的制备方法和分离方法以及苯并噁氮杂䓬衍生物及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过2－卤代吡啶与4－卤代吡啶间的用镍配合物作为催化剂的交叉偶联反应来制备2,4’－联吡啶基衍生物的方法,同时涉及利用硫酸铜稀释水溶液以使2,2’－联吡啶基衍生物和4,4’－联吡啶基不溶并被除去的从含有2,2’－联吡啶基衍生物、2,4’－联吡啶基衍生物和4,4’－联吡啶基的联吡啶基衍生物异构体混合物中分离出2,4’－联吡啶基衍生物的方法。

Description

2,4’－联吡啶基衍生物的制备方法和分离方法以及苯并噁氮杂䓬衍生物及其盐的制备方法
发明领域
本发明涉及2,4’-联吡啶基衍生物的制备方法、2,4’-联吡啶基衍生物的分离方法以及苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法。具体而言，本发明涉及通过卤代吡啶的交叉偶联反应来制备2,4’-联吡啶基衍生物的方法、从含有2,4’-联吡啶基衍生物的联吡啶基衍生物异构体的混合物中分离出2,4’-联吡啶基衍生物的方法以及利用上述方法制备苯并噁氮杂衍生物及其盐的方法。
背景技术
迄今为止，有多种合成2,4’-联吡啶基衍生物的方法已见报导，但所有这些合成方法皆存在有缺陷，其中无一令人满意。
例如，在由美国专利4196287说明书公开的4-氰基吡啶与乙炔的缩合作用中，因采用了高压乙炔气而存在爆炸的危险，同时也需使用特殊设备，所以该方法无法被普遍接受。
此外，对于2-卤代吡啶与4-卤代吡啶(Khim.Geol.Nauk.，第5卷，第114页，1970)间的乌尔曼样反应(Ullmann like reaction)，除生成所需的2,4’-联吡啶基之外，还同时生成2,2’-联吡啶基与4,4’-联吡啶基，因此反应收率很低。
另据报导，卤代吡啶与不同吡啶金属试剂之间采用钯作催化剂的交叉偶联反应可以在不同条件下进行(参见格利雅试剂：合成学，第7卷，第564页，1986；锡试剂：T.L.第33卷，16期，第2199页，1992；硼烷试剂：药物化学通报，第33卷，第11期，第4755页，1985)，但除预期的2,4’-联吡啶基之外，可同时生成大量的异构体，例如2,2’-联吡啶基与4,4’-联吡啶基，所以使收率很低且提纯极其繁琐。
另有报导称，作为另一种方法，可以采用乙酯基吡啶鎓盐进行反应(参见：中国化学学报(J.Chin.Chem.Soc.)(台北)，第36卷，第6期，第609页，1990)，但该方法的收率非常低；而其改进方法(参见，杂环(Heterocycle)，第31卷，第4期，第637页，1990)却增加了较多的反应步骤，所以这种方法并不实用。
现有文献中还公开了其他方法，但它们的合成路线长，全部过程的总收率较低(例如，参见T.L.25卷，35期，3887页，1994；和波兰化学杂志(Pol.J.Chem.),53卷，4期，893页，1979)。
如上所说，迄今业已公开的2,4’-联吡啶基衍生物的方法皆收率较低或不易操作，无法满足工业化生产的要求。此外，却没有研制出任何将常在反应中生成的诸如2,2’-联吡啶基或4,4’-联吡啶基的异构体简便分离方法。
发明公开
本发明的目的在于提供一种收率良好、便于操作并适合工业化的2,4’-联吡啶基衍生物的制备方法以及从联吡啶基衍生物异构体混合物中分离出2,4’-联吡啶基衍生物的方法。
本发明的另一目的在于，提供一种利用上述方法制备苯并噁氮杂衍生物及其盐的工业上可实施的方法。
鉴于上述现状，本发明人潜心致力于创建一种2,4’-联吡啶基衍生物的工业化制备方法以及将其异构体简单易行地分离并提纯的方法；结果发现：通过式(Ⅰ)所示的2-卤代吡啶衍生物
其中X表示卤素原子，并且R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4低级烷基；与4-卤代吡啶之间的采用镍配合物催化剂的偶联反应，可以很容易地获得收率良好的2,4’-联吡啶基衍生物；此外，由于联吡啶基异构体的螯合能力各不相同，所以通过使用硫酸铜以使副产物成为不溶性铜盐，进而有效分离并提纯出处于副产物2,2’-联吡啶基衍生物和4,4’-联吡啶基中的所需2,4’-联吡啶基衍生物，由此完成本发明。
在本发明中，对于如上所示的通式(Ⅰ)，当其X为Cl时，R3和R4优选以F作为卤素原子并且优选以甲基和乙基作为低级烷基。R3和R4的最优选组合是：R3与R4相同并且为氢原子。根据本发明，同芳基偶联反应中采用2-卤代吡啶衍生物与4-卤代吡啶作为起始原料并以镍配合物作为催化剂(有机金属和化学杂志(J.Organomet.,Chem.)1971,28卷，287页)，同时该偶联反应在锌和卤化四烷基铵盐的存在下进行，因此，仅通过一步反应即获得了收率良好的2,4’-联吡啶基衍生物。
而且，除2,4’-联吡啶基衍生物外，根据反应条件，还可能生成少量副产物-2,2’-联吡啶基衍生物和4,4’-联吡啶基。仅将2,4’-联吡啶基衍生物从上述联吡啶基异构体混合物中分离出来的方法如下所述。由于联吡啶基异构体具有不同的螯合能力，我们发现，首先将联吡啶基衍生物异构体混合物溶解在有机溶剂中，随后加入硫酸铜的稀释溶液，进而搅拌，生成2,2’-联吡啶基衍生物和4,4’-联吡啶基的铜盐并以不溶物被沉淀出来。用硅藻土板等过滤出不溶物，恰好在有机溶剂层中获得所需的2,4’-联吡啶基衍生物。将该有机层在减压条件下浓缩，得到纯的2,4’-联吡啶基衍生物。
上述方法对于苯并噁氮杂衍生物及其盐的工业化生产极其有利。实施本发明的最佳方式
Ⅰ．2,4’-联吡啶基衍生物的制备方法
适用于通过偶联反应制备2,4’-联吡啶基衍生物的本发明方法的2-卤代吡啶衍生物为2-溴吡啶衍生物或2-氯吡啶衍生物。4-卤代吡啶为4-溴吡啶或4-氯吡啶。这些化合物可以作为游离胺或吡啶鎓盐加入在反应混合物中或者在用有机溶剂中的胺中和后加入其中。
2-卤代吡啶衍生物与4-卤代吡啶的摩尔比优选为4∶1-1∶4，更优选1∶1。即使2-卤代吡啶过量，但仍然优先形成2,4’-联吡啶基衍生物(参见实施例1和2)。
适用于偶联反应的镍配合物催化剂为，例如二(三苯基膦)镍二卤化物(Ⅱ)，如NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiI2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]、NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2]或Ni(PPh3)4、Ni(1,5-环辛二烯)(Ph是指苯基)，优选NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]或Ni(PPh3)4，最优选选用10-50摩尔％，更优选30摩尔％的NiCl2(PPh3)2或NiBr2(PPh3)2，基于2-卤代吡啶衍生物和4-卤代吡啶。
当催化剂为二价镍时，反应是在锌的共存条件下顺利进行。
反应中锌的用量优选为2-卤代吡啶衍生物和4-卤代吡啶的1-4当量，更优选1.5当量。构成卤化四烷基铵的烷基优选为低级烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或正丁基，最优选为乙基或正丁基。卤素为碘或溴，卤素的用量优选为2-卤代吡啶衍生物和4-卤代吡啶的0.1-3当量，更优选是1当量。
2-卤代吡啶衍生物与4-卤代吡啶进行偶联反应时，镍配合物、锌及卤化四烷基铵在有机溶剂中发生反应，由此得到催化剂溶液，所述有机溶剂例如是四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙醚、二甲基甲酰胺或它们的混合物，优选四氢呋喃；随后，将2-卤代吡啶衍生物或其盐以及4-卤代吡啶或其盐直接或作为预混物加入到该催化剂溶液中。由此得到在有机溶剂中被中和的2-卤代吡啶衍生物或其盐与4-卤代吡啶或其盐的混合物。可以采用例如丙酮、四氢呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺作为有机溶剂。优选的胺是三乙胺。
2-卤代吡啶衍生物与4-卤代吡啶的反应优选在0℃-70℃，更优选在40℃-60℃下进行，但如果反应温度在加料时上升得过高，则会使收率降低，因此应在加料时适当冷却该溶液。
当用二甲基甲酰胺作为反应溶液时，该反应也可以不采用卤化四烷基铵(参见实施例5和8)。
反应混合物的浓度优选处于中等或较低浓度，这归因于反应混合物中以固态存在的催化剂会在高浓度下使反应难以进行(参见实施例17和18)。
将反应混合物倾入稀氨水溶液中以终止反应，进而加入有机溶剂，滤出不溶物，分离出有机层并进一步将其浓缩。减压蒸馏有机层分离出膦或者其他异构体很困难。根据本发明，可以采用下列两种分离方法。
Ⅱ．2,4’-联吡啶基衍生物的分离及提纯方法
1．利用柱层析法(参见实施例1-9)
将上述浓缩物溶于有机溶剂中并用硅胶柱层析，借此，用己烷洗脱下三苯基膦，己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱出2,2’-联吡啶基衍生物，用乙酸乙酯洗脱出所需的2,4’-联吡啶基衍生物，4,4’-联吡啶基是在2,4’-联吡啶基衍生物之后洗出。
2．铜盐生成法(参见实施例10-18)
当自反应混合物中分离并提纯2,4’-联吡啶基衍生物时，三苯基膦和联吡啶基衍生物混合物的分离是通过：将它们转移到含酸，优选含盐酸(气体或水溶液)的水层中，进而碱化水层并用有机溶剂提取。通过硫酸铜稀释水溶液使2,2’-联吡啶基衍生物和4,4’-联吡啶基不溶，从而分离出提取液所含联吡啶基异构体混合物中的2,4’-联吡啶基衍生物。
为选择性地生成铜盐沉淀物但不使2,4’-联吡啶基衍生物发生沉淀，硫酸铜浓度确定则十分重要。0.1M-0.2M的浓度范围是可取的。
作为提取溶剂，可以采用任何能与水分开并且低毒的有机溶剂，但通常优选甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃或乙醚。
虽然上文描述了一种从以2-卤代吡啶衍生物和4-卤代吡啶作为起始原料且用镍配合物作为催化剂的交叉偶联反应制得的反应混合物中分离出2,4’-联吡啶基衍生物的方法，但是显然也可以利用本发明所述2,4’-联吡啶基衍生物的分离方法来分离通过其他方法合成出的2,2’-联吡啶基衍生物、2,4’-联吡啶基衍生物及4,4’-联吡啶基中的2,4’-联吡啶基衍生物。
Ⅲ．苯并噁氮杂衍生物的制备方法
本发明人还对利用与5-羟色胺能受体的亲和性以及和多巴胺D2受体的亲和性作为活性指标的合成反应进行了深入的研究，并且发现，具有式(Ⅲ)的特定苯并噁氮杂衍生物及其盐在暂时性右中脑动脉闭塞(MCAO)模型中显示出可由抗竞争活性验证的抗焦虑作用，并且它们也具有抑制脑梗塞形成的功效以及在缺血性脑病中的其他脑保护作用，所以，此类化合物可以作为更有效但副作用较小的药物来治疗：焦虑性神经机能症、恐惧症、强迫观念与行为性病症、精神分裂症、心脏创伤后紧张症、抑郁症、身心障碍症和其它心理神经病、饮食不调、停经、婴幼儿孤独症以及其它疾病，还可以治疗呕吐或伴随有脑梗塞及脑出血的脑循环系统疾病(参见国际专利申请WO/96/24594的说明书)。他们还发现了制备上述化合物的有效方法并且完成了本发明。
因此，本发明的另一目的是提供制备所述苯并噁氮杂衍生物的方法。
本发明进一步提供一种制备式(Ⅲ)苯并噁氮杂衍生物及其盐的方法：
Figure A9880094100111
其中n代表2-5的整数，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或酯基，R2表示氢原子、卤素原子、C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基或羟基，R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4低级烷基，虚线是指存在或不存在的键。
本发明还提供一种具有式(Ⅴ)的苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法：
其中n、R1和R2如上述定义并且Q表示羟基、烷氧基、卤素或易于与氨基交换并脱除的离去基团。这种方法适合用作式(Ⅲ)苯并噁氮杂衍生物及其盐合成中所需中间体的制备方法。
本发明又提供了一种具有式(Ⅵ)的苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法：
Figure A9880094100121
其中，n、R1、R2、R3和R4如上述定义并且X代表卤素原子。这种方法适合用作式(Ⅲ)苯并噁氮杂衍生物及其盐合成中所需中间体的制备方法。
此外，本发明的实施方式将在本发明实施例的式(Ⅲ)化合物制备方法中作更详细地说明，但显然本发明不受这些实施例的限制。
在式(Ⅲ)化合物中，通式中的整数n的优选例可以采用3-5，更优选4。式(Ⅲ)中基团R1的优选例可以采用氢原子、C1-C3低级烷基、C1-C3低级烷氧基烷基、C1-C2卤代烷基、氯原子或腈原子，但更优选氢原子、甲基、乙基、甲氧基甲基、氯甲基或氯原子。基团R2的优选例可以是氢原子、卤素原子、C1-C2低级烷基、C1-C2低级烷氧基或羟基，但更优选氢原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。
本发明式(Ⅲ)化合物的制备方法是，例如，下列制备方法：
首先，在本发明式(Ⅴ)所示的中间体化合物中，该式中的整数n的优选例为3-5，更优选4。该式中基团R1的优选例为：氢原子、C1-C3低级烷基、C1-C3烷氧基烷基、C1-C2卤代烷基、氯原子或腈原子，更优选氢原子、甲基、乙基、甲氧基甲基、氯甲基或氯原子。基团R2的优选例是：氢原子、卤素原子、C1-C2低级烷基、C1-C2低级烷氧基及羟基，更优选是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。此外，易于和羟基、烷氧基、卤素或氨基进行交换的离去基团Q的优选例是甲苯磺酰基、甲磺酰基、氯原子、溴原子及碘原子，更优选氯原子、溴原子或碘原子。
式(Ⅴ)所示的有用合成中间体的制备方法可以，例如包括下列方案。例如，制备其R1和R2为氢原子并且Q为氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴa)所示化合物的方法包括：
其中n如上述定义，按照H.Hofmann等人所著参考文献(李希必化学纪事(Liebigs Ann.chem.),917页，1990)中描述或类似的方法，将具有式(Ⅹ)的化合物：与诸如氯溴烷烃反应，可以制得有用的合成中间体，苯并噁氮杂衍生物(Ⅴa)。
同样是在式(Ⅴ)化合物的制备方法中，一种制备，例如其中R1为甲基、R2为氢原子并且Q为氯原子的式(Ⅴ)化合物，即(Ⅴb)所示化合物：
Figure A9880094100133
其中n具有上述含义，的方法包括：将按照J.Freedmann等人在其所著参考文献(杂环化学杂志，27卷，343页，1990)中公开的或类似方法制得的如式(Ⅺ)所示化
Figure A9880094100134
与例如溴氯烷烃反应，从而得到有用的合成中间体-苯并噁氮杂衍生物(Ⅴb)。
此外，在式(Ⅴ)化合物的制备方法中，一种制备其中R1为卤素原子(如氯原子)、R2为氢原子并且Q为氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴc)所示化合物：
Figure A9880094100141
其中n如上述定义，的方法包括：将按照A.Cattaneo等人在其参考文献(化学和药学通报(Boll.Chim.Farm.)102卷，541页，1963)中公开的或相似方法制得的如式(Ⅻ)所示化合物：与例如溴氯烷烃反应，可以得到式(ⅩⅢ)化合物：
Figure A9880094100143
其中n如上述定义，随后，再与酰氯，例如磷酰氯和亚硫酰氯反应，反应可任选性地加入酸(例如盐酸)或碱(N,N-二乙基苯胺)，从而得到有用的合成中间体-苯并噁氮杂衍生物(Ⅴc)。
制备苯并噁氮杂衍生物(Ⅴc)的方法中还包括作为另一种方法的下列分离方法。换言之，上式(Ⅻ)的化合物与酰氯，例如磷酰氯和亚硫酰氯在任选加有酸(例如盐酸)或碱(例如N,N-二乙基苯胺)的条件下进行反应，从而转化为式(ⅩⅣ)化合物：并与例如溴氯烷烃反应。
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如其中R1为卤代甲基(例如氯甲基)、R2为氢原子并且Q为氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴd)化合物：
Figure A9880094100152
其中n具有上述含义，的方法包括：将上述式(Ⅴb)中间体化合物与N-氯琥珀酰亚胺反应，得到有用的合成中间体-苯并噁氮杂衍生物(Ⅴd)。
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如其中R1为C1-C4低级烷氧基甲基(如甲氧基甲基)、R2为氢原子并且Q为溴原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴe)化合物：
Figure A9880094100153
其中n如上述定义，的方法包括：将上述中间体化合物(Ⅺ)与N-氯琥珀酰亚胺反应，同样转化为具有下列结构的(ⅩⅤ)化合物：
Figure A9880094100154
随后用甲醇钠将其转化为结构式(ⅩⅥ)所示的化合物：进而通过与二溴烷反应，得到有用的合成中间体-苯并噁氮杂衍生物(Ⅴe).
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如式(Ⅴf)化合物：
Figure A9880094100162
其中n如上述定义，即式(Ⅴ)中R1为氢原子、R2为烷氧基(例如7-甲氧基)并且Q为氯原子的方法包括：按照H.Hofmann等人在其上述参考文献中公开的或类似的方法，得到式(ⅩⅦ)化合物：
Figure A9880094100163
随后进行与合成式(Ⅴa)化合物相同的反应。
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如式(Ⅴg)化合物：
Figure A9880094100164
其中n具有上述含义，即式(Ⅴ)中R1为烷基(如甲基)、R2为8-羟基并且Q为氯原子的方法包括：按照J.Freedmann等人在其上述参考文献公开的或类似的方法，制得如式(ⅩⅧ)所示化合物：
Figure A9880094100165
进而，按照与合成式(Ⅴb)化合物相同的方法制成式(ⅩⅨ)化合物：
Figure A9880094100171
其中n如上述定义，随后通过催化还原来脱去苄基。在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如式(Ⅴh)化合物：
Figure A9880094100172
其中n具有上述含义，即，式(Ⅴ)中R1和Q为卤素(如氯原子)并且R2为8-氯的方法包括：按照A.Cattaneo等人在其上述参考文献中公开的或类似的方法，制得如式(ⅩⅩ)所示化合物：
Figure A9880094100173
随后进行与合成式(Ⅴc)化合物相同的反应：
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如其中R1为腈基、R2为氢原子并且Q为氯原子的化合物，即式(Ⅴi)化合物：
Figure A9880094100174
其中n如上述定义，的方法可以包括：将三甲基硅腈在随需要而存在的碘化锌条件下与上式(ⅩⅢ)化合物进行反应，或者将三甲基硅腈在钯催化剂的存在下与上式(Ⅴc)化合物反应。
在制备式(Ⅴ)化合物的方法中，一种制备，例如式(Ⅴi)化合物：
Figure A9880094100181
其中n如上述定义，即，式(Ⅴ)中的R1为酯基(例如乙酯)、R2为氢原子并且Q为氯的方法包括：将乙醇在酸催化剂的存在下与上式(Ⅴi)化合物反应。
1)式(Ⅲ)终产化合物的合成
式(Ⅲ)化合物的制备方法可以包括：将式(Ⅴ)苯并噁氮杂衍生物与式(ⅩⅪ)所示中间体化合物通过普通方式进行缩合：
其中R3、R4以及虚线如上述定义。
在此，采用例如与上文所述合成通式(Ⅴa)-(Ⅴj)化合物相同的方法可以制得通式(Ⅴ)中间体。
此外，制备吡啶衍生物(ⅩⅪa)：
Figure A9880094100183
其中，通式(ⅩⅪ)中R3和R4为氢原子并且虚线代表存在的键的方法包括：按照H.Fischer等人在其参考文献(杂环化学杂志，17卷，333页，1980)中描述的或相似的方法，将已知的2,4’-联吡啶基化合物转化为式(ⅩⅫ)化合物：
Figure A9880094100184
其中R5为C1-C4低级烷基、苄基或甲氧基苄基，同时X为卤素原子；随后，用硼氢化钠将其还原，从而得到式(ⅩⅩⅧa)化合物：
Figure A9880094100191
其中R5如上述定义，进而将该化合物与氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸1-氯乙酯或氯甲酸2-三甲基硅乙酯等反应，得到通式(ⅩⅩⅣa)所示化合物：
Figure A9880094100192
其中，R6为C1-C4低级烷基、1-氯乙基、苯基或2-三甲基硅乙基。
进而将由此制得的化合物：用醇分解，所述醇例如是甲醇、乙醇；或用酸水解，所述酸例如是盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸；或用氟化物分解，例如四丁基氟化铵(TBAF)；从而制得有用的合成中间体-式(ⅩⅪa)所示的吡啶衍生物。
另外还例如，吡啶衍生物(ⅩⅪb)：作为通式(ⅩⅪ)的例子，其中的R3和R4为氢原子并且虚线代表键不存在，可以通过钯/碳催化剂存在下式(ⅩⅩⅢa)化合物的水解来制得，并且再通过任选性地加入酸(例如盐酸)，以便制得式(ⅩⅩⅢb)化合物：
Figure A9880094100194
其中R5具有上述含义，随后，将该化合物与氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸1-氯乙酯或氯甲酸2-三甲基硅乙酯等反应，得到通式(ⅩⅩⅣb)所示化合物：
其中，R6为C1-C4低级烷基、1-氯乙基、苯基或2-三甲基硅乙基。
随后，将所得(ⅩⅩⅣb)化合物用醇，例如甲醇、乙醇水解；或用酸，例如盐酸、乙酸、硫酸或氢溴酸水解；或用氟化物，例如四丁基铵氟化物(TBAF)水解，以便制得有用的合成中间体-吡啶衍生物(ⅩⅪb)。
可以通过式(ⅩⅪa)1,2,3,6-四氢吡啶基吡啶的直接催化还原反应来制备哌啶基吡啶(ⅩⅪb)。
制备终产物(Ⅲ)的方法包括：式(ⅩⅪ)合成中间体与式(Ⅴ)合成中间体在任选性使用催化剂的条件下进行置换缩合反应，所述式(ⅩⅪ)合成中间体可例如是上文(ⅩⅪa-ⅩⅪb)所示的吡啶衍生物合成中间体，所示式(Ⅴ)合成中间体例如是上文所说的式(Ⅴa-Ⅴj)化合物，并且所用催化剂例如碱(如三乙胺或碳酸钾)或碘化钠。
2)通过分离法合成终产化合物(Ⅲ)
终产物(Ⅲ)的制备方法可以包括：通过式(Ⅵ)合成中间体进行合成：其中R1、R2、R3、R4、X及n皆如上述定义。
在此，式(Ⅵ)合成中间体的制备方法可以按照下列方式进行：换言之，有用的式(Ⅵ)合成中间体是通过式(Ⅱ)2,4’-联吡啶基衍生物与式(Ⅴk)化合物在碘化钠存在下进行反应来制备的，式(Ⅴk)化合物例如是Q为氯
其中，R1、R2和n具有上述含义。
终产物(Ⅲ)的另一种制备方法包括：将硼氢化钠与合成中间体(Ⅵ)反应，从而制得式(Ⅲ)化合物。
实施例19-27列举了上述苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法。
本发明现将以实施例为参照进行详细说明，但显然本发明不局限在实施例的范畴内。实施例
实施例1
用二(三苯基膦)二溴化镍(Ⅱ)作为镍配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=4∶1)
        的2,4’-联吡啶基的制备方法
下列反应是在氢气流下进行。
将1.11g(1.5mmol)二(三苯基膦)二溴化镍(Ⅱ)(Aldrich制造)、490mg(7.5mmol)锌粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基铵(Et4NI)悬浮在10ml无水四氢呋喃(THF)中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中通过搅拌制得380μl(4mmol)2-氯吡啶、150mg(1mmol)盐酸4-氯吡啶与140μl(1mmol)三乙胺的混合物，并将此混合物以注射方式在1小时内加至上述反应混合物中。
该反应溶液在50℃下搅拌16小时后倾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml乙酸乙酯及20ml甲苯，滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。减压浓缩所得有机层。
残余物用硅胶色谱纯化(10g Wakogel C-200(商标名)，2cm直径×7cm)。
用己烷洗脱出三苯基膦，2,2’-联吡啶基由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗出。乙酸乙酯洗脱出所需的2,4’-联吡啶基。
浓缩洗脱馏分，得到73mg 2,2’-联吡啶基(收率23％，以2-氯吡啶计)和99mg2,4’-联吡啶基(收率63％，以4-氯吡啶计)。
实施例2
用二(三苯基膦)二溴化镍(Ⅱ)作为镍配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=3∶2)
        的2,4’-联吡啶基的制备方法
重复实施例1中的方法但将2-氯吡啶、盐酸4-氯吡啶以及三乙胺的用量分别改为285μl(3mmol)、300mg(2mmol)和280μl(2mmol)，用乙酸乙酯在2,4’-联吡啶基之后洗脱出4,4’-联吡啶基，由此得到45mg2,2’-联吡啶基(收率19％，以2-氯吡啶计)、193mg2,4’-联吡啶基(收率61％，以4-氯吡啶计)和57mg4,4’-联吡啶基(收率36％，以2-氯吡啶计)。
实施例3用二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)作为镍配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=4∶1)的
        2,4’-联吡啶基的制备方法
下列反应是在氩气流下进行。
将981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)锌粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基铵悬浮在10ml无水四氢呋喃中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在5ml二甲基甲酰胺中通过搅拌制得379.2μl(4mmol)2-氯吡啶、150mg(1mmol)盐酸4-氯吡啶与139.2μl(1mmol)三乙胺的混合物，并用注射器将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
该反应溶液在50℃下搅拌16小时后倾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml乙酸乙酯及20ml甲苯，并且滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，有机层合并，用饱和盐水洗涤。减压浓缩所得有机层。
残余物用硅胶色谱纯化(10g Wakogel C-200(商标名)，直径2cm×7cm)。
用己烷洗脱出三苯基膦，2,2’-联吡啶基由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗出。乙酸乙酯洗脱出所需的2,4’-联吡啶基。
浓缩洗脱馏分，得到88mg2,2’-联吡啶基(收率28％，以2-氯吡啶计)和132mg2,4’-联吡啶基(收率84％，以4-氯吡啶计)。实施例4
用二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)作为镍配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=1∶1)
        的2,4’-联吡啶基的制备方法
重复实施例3的方法，但将2-氯吡啶、盐酸4-氯吡啶以及三乙胺的用量分别改为237μl(2.5mmol)、375mg(2.5mmol)和348μl(2.5mmol)，在2,4’-联吡啶基之后洗脱出4,4’-联吡啶基，由此得到72mg2,2’-联吡啶基(收率18％，以2.5mmol=100％计)、198mg2,4’-联吡啶基(收率51％)和57mg4,4’-联吡啶基(收率15％，以2.5mmol=100％计)。
实施例1-4的反应条件和结果列于表1。表1中，Ph代表苯基，hr为小时，min为分钟。
                                                  表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
  催化剂的制备
镍配合物催化剂(30mol％) NiBr2(PPh3)21.11g  NiBr2(PPh3)21.11g NiCl2(PPh3)2981mg  NiCl2(PPh3)2981mg
锌(1.5当量)     490mg     490mg     490mg     490mg
 Et4NI(1当量)     1.28g     1.28g     1.28g     1.28g
 溶剂     THF     THF     THF     THF
反应时间     30min.     30min.     30min.     30min.
  原料的制备
2-氯吡啶     4mmol     3mmol     4mmol     2.5mmol
盐酸4-氯吡啶     1mmol     2mmol     1mmol     2.5mmol
三乙胺     1mmol     2mmol     1mmol     2.5mmol
溶剂     DMF     DMF     DMF     DMF
反应时间     1hr     1hr     1hr     1hr
  反应
反应温度     50℃     50℃     50℃     50℃
反应时间     16hr     16hr     16hr     16hr
  结果
2,2’-联吡啶基收率％     73mg(23％)     45mg(19％)     88mg(28％)     72mg(18％)
2,4’-联吡啶基收率％     99mg63％     193mg61％     132mg84％     198mg51％
4,4’-联吡啶基收率％     -0％     57mg(36％)     -0％     57mg15％
百分比收率是以2-氯吡啶或4-氯吡啶计。括号中表示的百分比得自2-氯吡啶。在实施例4中，起始原料的配比为1∶1，因此收率以100％=2.5mmol计。
下列实施例5-7对反应催化剂及起始原料加入的方法进行诠释。
实施例5
采用实施例4的方法，但将催化剂的制备中的反应溶剂由四氢呋喃改换为二甲基甲酰胺并且不再加入碘化四乙基铵，由此得到43mg2,2’-联吡啶基(收率11％),161mg2,4’-联吡啶基(收率41％)和81mg4,4’-联吡啶基(收率21％)。
实施例6
重复采用实施例4的方法，但用10ml四氢呋喃和5ml二甲基甲酰胺代替10ml四氢呋喃作为催化剂的制备中的反应溶剂，并且盐酸4-氯吡啶的加料由原来的加入用三乙胺中和在二甲基甲酰胺中的盐酸4-氯吡啶改为，通过直接将处于二甲基甲酰胺中的盐酸4-氯吡啶加入到催化剂反应溶液中，再随后加入三乙胺，从而来完成盐酸4-氯吡啶的加料过程，由此得到28mg2,2’-联吡啶基(收率7％),163mg2,4’-联吡啶基(收率42％)和103mg4,4’-联吡啶基(收率26％)。
实施例7
重复采用实施例4的方法，但用丙酮作为催化剂反应的溶剂，由此得到65mg2,2’-联吡啶基(收率17％),113mg2,4’-联吡啶基(收率29％)和24mg4,4’-联吡啶基(收率6％)。
实施例5-7的反应条件及结果如表2所示。
                                                   表2
  实施例5    实施例6    实施例7
    催化剂的制备
    镍配合物催化剂(30mol％) NiCl2(PPh3)2981mg  NiCl2(PPh3)2981g  NiCl2(PPh3)2981mg
    锌     490mg     490mg     490mg
    Et4NI     -     1.28g     1.28g
    溶剂     DMF    THF+DMF(10ml+5ml)     丙酮
    反应时间     30min.     30min.     30min.
    原料的制备
    2-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    盐酸4-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    三乙胺     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    溶剂     DMF     直接加入     丙酮
    反应时间     1hr     1hr
    反应
    反应温度     50℃     50℃     50℃
    反应时间     16hr     16hr     16hr
    结果
2,2’-联吡啶基收率％     43mg11％     28mg7％     65mg17％
2,4’-联吡啶基收率％     161mg41％     163mg42％     113mg29％
4,4’-联吡啶基收率％     81mg21％     103mg26％     24mg6％
下列实施例8和9对催化剂的当量用量进行说明。
实施例8
重复采用实施例4的方法，但将催化剂的制备中的反应溶剂改用二甲基甲酰胺，镍配合物催化剂的用量变为10mol％,327mg(0.5mmol)，锌的用量改为1.2当量，即196mg(3mmol)。并且不再使用碘化四乙基铵，由此得到50mg2,2’-联吡啶基(收率13％),94mg2,4’-联吡啶基(收率24％)和70mg4,4’-联吡啶基(收率18％)。
实施例9
重复实施例4的方法，但镍配合物催化剂的用量改为10mol％，即327mg(0.5mmol)，同时碘化四乙基铵的用量为427mg(0.33mol)，由此得到79mg2,2’-联吡啶基(收率20％),129mg2,4’-联吡啶基(收率33％)和103mg4,4’-联吡啶基(收率26％)。
实施例8和9的反应条件及结果列于表3中。
                                                       表3
    实施例8     实施例9
    催化剂的制备
  镍配合物催化剂(10mol％) NiCl2(PPh3)2327mg  NiCl2(PPh3)2327mg
    锌     157mg     490mg
    Et4NI      -     427mg
    溶剂     DMF     THF
    反应时间     30min.     30min.
    原料的制备
    2-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol
    盐酸4-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol
     三乙胺     2.5mmol     2.5mmol
     溶剂     DMF     THF
    反应时间     1hr     1hr
    反应
    反应温度     50℃     50℃
    反应时间     16hr     16hr
    结果
    2,2’-联吡啶基收率％     50mg13％     79mg*20％*
    2,4’-联吡啶基收率％     94mg24％     129mg33％
    4,4’-联吡啶基收率％     70mg18％     103mg26％
*：含有杂质
实施例10
2,4’-联吡啶基的成铜盐分离法
下列反应是在氩气流下完成。
将19.6g(30mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、9.8g(150mmol)锌粉以及25.7g(100mmol)碘化四乙基铵悬浮在200ml无水四氢呋喃中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在100ml二甲基甲酰胺中通过搅拌制得含有4.73ml(50mmol)2-氯吡啶、7.5g(50mmol)盐酸4-氯吡啶与7.0ml(50mmol)三乙胺的混合物，并用套管将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
将该反应溶液倾入1升2N氨水溶液中，加入200ml甲苯，用硅藻土板滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用200ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。减压浓缩所得有机层。
将浓缩物溶解在100ml甲苯中并通入盐酸气体以使联吡啶基生成不溶性盐酸盐。通过过滤，分离出三苯基膦并得到联吡啶基异构体的盐酸盐混合物。
将上述盐溶解在100ml甲苯和100ml水的混合物中。用氨水将该混合物调至碱性状态，进而用100ml甲苯提取2次。减压浓缩合并的有机层，得到联吡啶基异构体的混合物。
将上述联吡啶基异构体混合物溶解在100ml甲苯中，随后加入200ml0.25M硫酸铜水溶液，搅拌该混合物以生成不溶物。用硅藻土滤出不溶物，用饱和盐水洗涤该甲苯层，将所得有机层在减压条件下浓缩，由此得到656mg(收率8.4％)基本上纯的2,4’-联吡啶基。
用浓氨水将水层的pH调至9，进而用100ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到1.77g(收率22.6％)的2,4’-联吡啶基，该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。50mmol规模的2,4’-联吡啶基的总收率为31％。
实施例11
2,4’-联吡啶基的分离方法
下列反应是在氩气流下进行。
将981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)锌粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基铵悬浮在10ml无水THF中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在5mlDMF中通过搅拌制得含有237μl(2.5mmol)2-氯吡啶、375mg(2.5mmol)盐酸4-氯吡啶与348μl(2.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
该反应溶液在50℃下搅拌16小时后倾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml甲苯并且滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。有机层用20ml1N盐酸提取。将20ml2N氨水溶液加至上述酸性盐酸水溶液中，用20ml甲苯提取两次，用饱和盐水洗涤有机层并减压下浓缩，由此得到311mg联吡啶基异构体的混合物。
将上述联吡啶基异构体混合物溶解在10ml甲苯中，随后加入20ml0.1M硫酸铜水溶液，搅拌该混合物以生成不溶物。用硅藻土板滤出不溶物，用饱和盐水洗涤该甲苯层，所得有机层在减压下浓缩，由此得到96.6mg(收率24.7％)基本上纯的2,4’-联吡啶基。
用氨水将水层的pH调至9，进而用10ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到60.3mg(收率15.4％)的2,4’-联吡啶基。观察到该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。2,4’-联吡啶基的总反应收率为40％。
实施例12
下列反应是在氩气流下进行。
将981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)锌粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基铵悬浮在10ml无水THF中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在5ml DMF中通过搅拌制得含有237μl(2.5mmol)2-氯吡啶、375mg(2.5mmol)盐酸4-氯吡啶与348μl(2.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
此时可观察到反应溶液放热并使温度升至近50℃。将反应溶液在50℃下搅拌16小时，随后将反应混合物倾入50ml 2N氨水中，加入20ml甲苯，滤出不溶物。进行分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。有机层用20ml 1N盐酸提取。将20ml 2N氨水溶液加至酸性溶液中，用20ml甲苯提取2次，以饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩，由此得到376mg联吡啶基异构体的混合物。
将上述联吡啶基异构体混合物溶解在10ml甲苯中，随后加入20ml0.1M硫酸铜水溶液，搅拌该混合物以生成不溶物。用硅藻土板滤出不溶物，用饱和盐水洗涤甲苯层，所得有机层在减压下浓缩，由此得到41.5mg(收率10.6％)基本上纯的2,4’-联吡啶基。
用氨水将水层的pH调至9，进而用10ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到48.5mg(收率12.4％)的2,4’-联吡啶基。该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。2,4’-联吡啶基的总反应收率为23％。
实施例13
采用实施例12的方法，但当加入2-氯吡啶和4-氯吡啶时将该反应溶液冰浴冷却，并且反应是在室温下而不是加热条件下进行。
利用硫酸铜的2,4’-联吡啶基分离方法简化为下列方法。
将联吡啶基异构体的混合物溶解在10ml甲苯中，进而加入20ml0.1M硫酸铜水溶液，搅拌所得混合物以生成不溶物。用硅藻土板滤出不溶物。用氨水将甲苯-硫酸铜水溶液调至pH为9，随后用10ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到122mg(收率31％)的2,4’-联吡啶基。该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。
实施例11-13的反应条件和分离结果列于表4。
                                                    表4
实施例11   实施例12   实施例13
    催化剂的制备
  镍配合物催化剂(30mol％) NiCl2(PPh3)2981mg  NiCl2(PPh3)2981mg  NiCl2(PPh3)2981mg
    锌     490mg     490mg     490mg
    Et4NI     1.28g     1.28g     1.28g
    溶剂     THF     甲苯     甲苯
    反应时间     30min.     30min.     30min.
    原料的制备
    2-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    盐酸4-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    三乙胺     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    溶剂     DMF     DMF     DMF
    反应时间     1hr     1hr     1hr
    反应
    反应温度     50℃     50℃  在0℃下加料室温下反应
    反应时间     16hr     16hr     16hr
    结果
2,2’-联吡啶基收率％     -     -      -
2,4’-联吡啶基收率％     167mg40％     90mg23％     122mg31％
4,4’-联吡啶基收率％ - - -
下列实施例14-16对季铵盐的类型及当量数以及催化剂的当量数进行说明。
实施例14
重复采用实施例11的方法，但是将镍配合物催化剂的用量改为10mol％，即327mg(0.5mmol)。2,4’-联吡啶基的总产量为98mg(总收率25％)。
实施例15
重复采用实施例11的方法，但是将碘化四乙基铵的用量改为30mol％，即384mg。2,4’-联吡啶基的总产量为121mg(总收率31％)。
实施例16
重复采用实施例11的方法，但是用1.05g(100mol％)溴化四乙基铵(Et4NBr)代替碘化四乙基铵。2,4’-联吡啶基的总产量为135mg(总收率35％)。
实施例14-16的反应条件和分离结果如表5所示。
                                                  表5
  实施例14     实施例15     实施例16
    催化剂的制备
    镍配合物催化剂(10或30mol％) NiCl2(PPh3)2327mg  NiCl2(PPh3)2981g NiCl2(PPh3)2981mg
    锌     490mg     490mg     490mg
    Et4NI     1.28g  384mg(30mol％) 1.05g(Et4NBr)
    溶剂     THF     THF     THF
    反应时间     30min.     30min.     30min.
    原料的制备
    2-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    盐酸4-氯吡啶     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    三乙胺     2.5mmol     2.5mmol     2.5mmol
    溶剂     DMF     DMF     DMF
    反应时间     1hr     1hr     1hr
    反应
    反应温度     50℃     50℃     50℃
    反应时间     16hr     16hr     16hr
    结果
2,2’-联吡啶基收率％ - - -
2,4’-联吡啶基收率％     98mg25％     121mg31％     135mg35％
4,4’-联吡啶基收率％     -     -       -
下列实施例17-18对反应及提取浓度进行说明。
实施例17
(反应溶液的浓度：2倍，提取浓度：1/2)
下列反应是在氩气流下进行。
将1.96g(3mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、940mg(15mmol)锌粉以及2.1g(10mmol)溴化四乙基铵悬浮在10ml无水THF中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在5ml DMF中通过搅拌制得含有474μl(5mmol)2-氯吡啶、750mg(5mmol)盐酸4-氯吡啶与696μl(5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
该反应溶液在50℃下搅拌16小时后倾入50ml4N氨水溶液中，加入20ml甲苯并且滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。有机层用20ml2N盐酸提取。将20ml4N氨水溶液加至上述酸性的盐酸水溶液中，用20ml甲苯提取两次，用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩，由此得到500mg联吡啶基异构体的混合物。
将上述联吡啶基异构体的混合物溶解在10ml甲苯中，随后加入20ml0.2M硫酸铜水溶液，搅拌该混合物以生成不溶物。用硅藻土板滤出不溶物。用氨水将甲苯-硫酸铜水溶液的pH调至9，进而用10ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到231mg(收率30％)的2,4’-联吡啶基。该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。
实施例18
(反应溶液的浓度：2倍，提取浓度：1/2)
下列反应是在氩气流下进行。
将4.9g(7.5mmol)二(三苯基膦)二氯化镍(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、2.35mg(37.5mmol)锌粉以及5.2g(25mmol)溴化四乙基铵悬浮在25ml无水THF中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。另外，在12.5ml DMF中通过搅拌制得含有1.19ml(12.Smmol)2-氯吡啶、1.88g(12.5mmol)盐酸4-氯吡啶与1.74ml(12.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器将此混合物在1小时内加至上述反应混合物中。
该反应溶液在50℃下搅拌16小时后倾入50ml10N氨水溶液中，加入30ml甲苯并且滤出不溶物。实施分离操作，得到有机层和水层，该水层用20ml甲苯提取，与有机层合并，用饱和盐水洗涤。有机层用20ml2N盐酸提取。将20ml4N氨水溶液加至上述酸性溶液中，用20ml甲苯提取两次，用饱和盐水洗涤有机层并减压浓缩，由此得到1.47g联吡啶基异构体的混合物。
将上述联吡啶基异构体的混合物溶解在10ml甲苯中，随后加入20ml0.5M硫酸铜水溶液，搅拌该混合物以生成不溶物。用硅藻土板滤出不溶物。用氨水将甲苯-硫酸铜水溶液的pH调至9，进而用10ml甲苯提取2次。有机层以饱和盐水洗涤并减压浓缩，由此得到224mg(收率11％)的2,4’-联吡啶基。该产物中含有微量4,4’-联吡啶基。用氨水将过滤得到的不溶性铜盐调至pH为9，然后以饱和盐水洗涤，进而减压浓缩，由此得到439mg联吡啶基异构体的混合物(包括约三分之一的2,4’-联吡啶基)。
实施例17和18的反应条件和分离结果列于表6中。
                                                        表6
   实施例17     实施例18
    催化剂的制备
  镍配合物催化剂(30mol％) NiCl2(PPh3)21.96g  NiCl2(PPh3)24.9g
    锌     940mg     2.35g
    Et4NBr     2.1g     5.2g
溶剂(浓度：两倍)     THF(10ml)     THF(25ml)
    反应时间     30min.     30min.
    原料的制备
    2-氯吡啶     5mmol     12.5mmol
    盐酸4-氯吡啶     5mmol     12.5mmol
    三乙胺     5mmol     12.5mmol
    溶剂     DMF     THF
    反应时间     1hr     1hr
    反应
    反应温度     50℃     50℃
    反应时间     16hr     16hr
    分离操作
    反应终止溶液     4NNH350ml     10NNH350ml
    盐酸     2N20ml     2N20ml
    氨水     4NNH320ml     4NNH320ml
    硫酸铜水溶液     0.2N20ml     0.5N20ml
    结果
    2,4’-联吡啶基收率％     231mg30％     224mg11％
实施例19:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氢-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的
合成
将5.0g2,3,4,5-四氢-1,4-苯并噁氮杂-3,5-二酮溶解在100ml丙酮中。加入7.8g(2当量)碳酸钾和6.5ml(2当量)1-溴-4-氯丁烷，加热该混合物并回流8小时。将得到的混合物冷却，过滤。浓缩滤液，将所得残余物溶解在50ml磷酰氯中。进而，加入20ml4N盐酸二噁烷溶液并将混合物在100℃下搅拌25小时。蒸除磷酰氯，在冰浴冷却下加入10％氢氧化钠水溶液。用二氯甲烷提取该混合物，随后用饱和碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗产物，采用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，得到4.4g上述已知化合物(收率45％)。
实施例20:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)吡啶子-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的氯化物的合成
将200mg实施例19所得的化合物溶解在2ml丙酮中，加入21mg(2当量)碘化钠和120mg(1.1当量)2,4’-联吡啶基，加热该混合物并回流30分钟。将得到的混合物冷却，随后过滤出沉淀的结晶，用甲醇、丙酮和乙醚的混合液进行重结晶，得到298mg(收率96％)的上述已知化合物。
实施例21:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将550mg实施例19所得的化合物溶解在10ml DMF中，加入210mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)哌啶、390mg(2当量)碘化钠和0.36ml(2当量)三乙胺，在90℃下搅拌该混合物达17小时。冷却得到的混合物，随后加入水并用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到450mg(收率85％)的上述已知化合物。显然，可以通过常规方法转化得到富马酸盐，进而用丙酮重结晶。
实施例22:3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将487mg实施例19所得的化合物溶解在10ml DMF中，加入180mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶、336mg(2当量)碘化钠和0.31ml(2当量)三乙胺，在90℃下搅拌该混合物达20小时。按照实施例21的方法进行处理和纯化，得到290mg(收率63％)的上述已知化合物。显然，可以通过常规方法转化得到其盐酸盐，进而用甲醇和丙酮的混合液重结晶。
实施例23:4-(4-溴丁基)-4,5-二氢-3-甲基-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将2.0g3-甲基-4,5-二氢-1,4-苯并噁氮杂-5-酮溶于120ml二甲基甲酰胺中，随后在冰浴冷却的条件下加入548mg(1.2当量)60％氢氧化钠。在室温下搅拌1小时，加入4.1ml(3当量)1,4-二溴丁烷并将混合物搅拌3小时。向反应溶液中加入冰水且用乙酸乙酯提取。盐水洗涤该乙酸乙酯提取液、进而无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到3.0g上述已知的化合物(收率84％)。
实施例24:4,5-二氢-3-甲基-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将230mg实施例23所得的化合物溶于8ml二噁烷中。加入100mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶和0.13ml(1.5当量)三乙胺。所得混合物在80℃下搅拌10小时。按照实施例21的方法进行相同的纯化处理，得到210mg上述已知化合物(收率88％)。显然，可以通过常规方法转化得到其富马酸盐，进而用乙醚和丙酮的混合液重结晶。
实施例25P:4-(4-氯丁基)-3,8-二氯-4,5-二氢-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将918mg8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并噁氮杂-3,5-二酮溶解在20ml丙酮中。加入1.2g(2当量)碳酸钾和819mg(1.1当量)1-溴-4-氯丁烷，加热该混合物并回流7小时。将得到的混合物冷却，过滤。浓缩滤液，将所得残余物溶解在2ml磷酰氯中。进而，加入1.4ml(2当量)N,N-二乙基苯胺并将混合物在90℃下搅拌12小时。蒸除磷酰氯，在冰浴冷却下加入10％氢氧化钠水溶液。用二氯甲烷提取该混合物，随后用饱和碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗产物，采用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，得到598mg上述已知化合物(收率43％)。
实施例26:3,8-二氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将200mg实施例25所得的化合物溶解在5ml DMF中，加入120mg(1.2当量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶、187mg(2当量)碘化钠和0.17ml(2当量)三乙胺，在90℃下搅拌该混合物达18小时。按照实施例21的方法进行同样的处理和纯化，得到117mg(收率43％)的上述已知化合物。显然，可以通过常规方法转化得到其富马酸盐，进而用甲醇和乙醚的混合液重结晶。
实施例27：3,8-5氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成
将200mg实施例25所得的化合物溶解在5ml DMF中，加入149mg(1.2当量)盐酸4-(2-吡啶基)哌啶、187mg(2当量)碘化钠和0.30ml(3.5当量)三乙胺，在90℃下搅拌该混合物达20小时。按照实施例21的方法进行同样的处理和纯化，得到158mg(收率59％)的上述已知化合物。显然，可以通过常规方法转化得到其富马酸盐，进而用甲醇和乙醚的混合液重结晶。
实施例28：3-氯-4,5-二氢-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮杂-5-酮的合成(通过不同的方法合成与实施例22相同的化合物)
将800mg实施例19所得的化合物溶解在20ml乙醇中，在冰浴冷却的条件下加入140mg(2当量)硼氢化钠，随后室温下将该混合物搅拌10分钟。加入水并用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤，进而无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化，得到600mg(收率81％)的上述已知化合物。
                                                       表7
Figure A9880094100421
(2)盐酸盐表示为(2)。
                                                             表8
Figure A9880094100431
(1)富马酸盐表示为(1)。
由于本发明开发的合成方法是仅有一步的反应过程，所以与现有的常规方法比，2,4’-联吡啶基衍生物收率更好。此外，本发明能够将2,4’-联吡啶基衍生物简便地从联吡啶基异构体混合物中分离并纯化。这是一种新的2,4’-联吡啶基衍生物制备方法。并且，利用这种新方法可以简便地制得苯并噁氮杂衍生物及其盐。

Claims (10)

1．一种式(Ⅱ)所示2,4’-联吡啶基衍生物的制备方法：
Figure A9880094100021
其中R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷基，
该方法包括：将式(Ⅰ)2-卤代吡啶衍生物：其中X表示卤素原子并且R3和R4如上述定义，与4-卤代吡啶进行偶联反应，该反应采用镍配合物催化剂并在可有可无的卤化四烷基铵条件下进行。
2．根据权利要求1所述的2,4’-联吡啶基衍生物制备方法，其中的镍配合物催化剂为含二价镍的二卤化物，它们选自NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiI2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]和NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2]。
3．根据权利要求2所述的2,4’-联吡啶基衍生物制备方法，其中将锌与镍配合物催化剂共用。
4．根据权利要求1、2或3所述的2,4’-联吡啶基衍生物制备方法，其中，所述2-卤代吡啶衍生物和4-卤代吡啶衍生物分别为2-氯吡啶衍生物和4-氯吡啶衍生物。
5．一种2,4’-联吡啶基衍生物的分离方法，该方法的步骤包括：
将包含式(Ⅱ)2,4’-联吡啶基衍生物的联吡啶基衍生物异构体的混合物：
Figure A9880094100031
其中R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷基，
溶解在有机溶剂中；和，随后将上述溶液进行硅胶柱层析。
6．根据权利要求1-4任一项所述的2,4’-联吡啶基衍生物的制备方法，其中利用权利要求5所述方法分离2,4’-联吡啶基衍生物。
7．一种2,4’-联吡啶基衍生物的分离方法，该方法的步骤包括：将包含式(Ⅱ)2,4’-联吡啶基衍生物的联吡啶基衍生物异构体的混合物：
Figure A9880094100032
其中R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷基，
溶解在有机溶剂中；并且，进而使2,2’-联吡啶基衍生物和4,4’-联吡啶基成为不溶性硫酸铜盐并除去。
8．根据权利要求1-4任一项所述的2,4’-联吡啶基衍生物制备方法，其中，利用权利要求7所述方法分离2,4’-联吡啶基衍生物。
9．一种式(Ⅲ)所示苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法，
Figure A9880094100033
其中n代表2-5的整数，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或酯基；R2表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷基，同时虚线是指可有可无的键；这种制备苯并噁氮杂衍生物及其盐的方法包括：
采用权利要求1-8任一项所述的方法制备2,4’-联吡啶基衍生物，进而通过还原反应制成如式(ⅩⅪ)所示的化合物：其中R3和R4以及虚线皆如上述定义；此后，与下式(Ⅴ)的化合物反应：
Figure A9880094100042
其中n、R1和R2如上述定义，并且Q表示羟基、烷氧基、卤素或易于与氨基交换的离去基团。
10．一种式(Ⅲ)所示苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法，
Figure A9880094100043
其中n代表2-5的整数，R1表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或酯基；R2表示氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基；R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子或C1-C4烷基，同时虚线是指可有可无的键；该苯并噁氮杂衍生物及其盐的制备方法是采用权利要求1-8任一项所述的方法制备2,4’-联吡啶基衍生物，随后与式(Ⅴ)化合物反应：
Figure A9880094100051
其中n、R1和R2如上述定义，并且Q表示羟基、烷氧基、卤素或易于与氨基交换的离去基团，从而制得式(Ⅵ)化合物：其中n、R1、R2、R3，R4皆如上述定义并且X表示卤素原子，该反应是在碘化钠存在或不存在的条件下进行，进而将其还原为式(Ⅲ)化合物。
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Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ASTERIX PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: THE FIRST ASHBIAO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Asubio Pharma Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd.

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SANKYO CO.

Free format text: FORMER OWNER: ASUBIO PHARMA CO., LTD.

Effective date: 20110927

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110927

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Sankyo Co.

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Patentee before: Asubio Pharma Co., Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20030430

Termination date: 20130522