CN1305472A - 新的2,5－吡啶二羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为抗逆转录病毒剂的新的2,5－吡啶二羧酸衍生物,更具体地涉及具式Ⅰ的新的2,5－吡啶二羧酸衍生物及其制药学上可接受的盐。该类化合物对逆转录病毒(例如肝炎B病毒和人类免疫缺陷病毒)的增殖具有抑制作用,本发明还涉及其制备方法,其中的R1,R2,R3及n的定义相应地与发明中的详细描述相同。

Description

新的2,5-吡啶二羧酸衍生物
本发明涉及新的2,5-吡啶二羧酸衍生物，更具体地涉及作为抗逆转录病毒剂的式Ⅰ新的2,5-吡啶二羧酸衍生物及其制药学上可接受的盐类。该类化合物对逆转录病毒例如肝炎B病毒和人类免疫缺陷病毒的增殖具有抑制活性，本发明还涉及其制备方法：  式Ⅰ
其中R1代表羟基，1-6碳原子的直链或支链烷基，未被取代或被1-3碳原子的烷基取代的3-6碳原子环烷基，3-6碳原子环烷基取代的1-3碳原子烷基，1-6碳原子的直链或支链羟基烷基，3-6碳原子的直链或支链二羟基烷基，1-4碳原子的直链或支链烷氧基，2-4碳原子的羟基烷氧基，2-6碳原子的直链或支链烷氧烷基，3-6碳原子的二烷氧烷基，2-4碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基，乙烯基团，或具有1-3个选自氮、氧和硫杂原子的饱和或不饱和五元或六元杂环，因此，该杂环未被取代或被1-3个相同或不同取代基所取代，所述取代基选自1-3碳原子烷基，1-3碳原子烷氧基，1-3碳原子羟基烷基，苯基，氨甲酰基以及羟基；
R2代表氢原子，苯基，1-4碳原子的直链或支链烷基，2-4碳原子的直链或支链羟基烷基或2-4碳原子的烷氧烷基；
R3代表3-氨基-2-吡啶基
Figure A9980732100102
其中Q为氢原子或1-4碳原子的直链或支链烷基，或者2-羟乙基；
n为0或1-4的整数；
同时，上述属于支链羟基烷基的R1可以代表(R)-或(S)-型立体专一性。
全世界大约有3亿人患有由肝炎B病毒(这里称为“HBV”)为主要致病源引起的肝炎，并伴随有急性或慢性肝炎。有报道说，在一些严重情况下HBV涉及到肝炎向肝硬变肝细胞癌的转化。尽管在肝病与HBV及其分子生物特性的相关性方面进行了深入的研究，并且开发出了一些肝炎B病毒疫苗和诊断试剂，但是目前仍然没有能有效治疗肝炎B的药物问世。最近，一些研究结果表明，一些已知能够用于AIDS或带状疱疹的核苷类化合物(例如拉米夫定和Famvir)可以有效地抑制HBV的增殖。然而，人们普遍知道，由于较高的治疗费用以及副反应和毒性等问题，进一步发展核苷类化合物将受到限制。
在这种情况下，对非核苷类化合物作为有效肝炎B药物的开发具有迫切要求。与此同时，一些有关喹喏酮化合物的专利申请[欧洲专利公开Nos.563732和563734]以及Iridoids化合物的专利申请[韩国未审查专利申请No.94-1886]已经报道了它们具有抗HBV的活性，但是没有看到明显的进展。
同时，本申请人也已提交了作为非核苷类化合物并具有抗病毒活性的新对苯二酰胺衍生物的专利申请[韩国专利申请Nos.96-72384和97-36589]。
作为非核苷类化合物的本发明新2,5-吡啶二羧酸衍生物具有独特的化学结构，并显示出抗HBV和抗人类免疫缺陷病毒(这里称为“HIV”)活性。尽管HBV不同于HIV，但它们具有相同的复制过程，即从病毒RNA上进行反转录并消化RNA-DNA杂化中间体的RNA部分。由于本发明具式Ⅰ的新2,5-吡啶二羧酸衍生物具有抑制反转录的机制，因此其可被开发作为抗-HBV或抗HIV的制剂。
因此，本发明的目标是提供新2,5-吡啶二羧酸衍生物及其制药上可接受的盐类，它们可以非常有效地抑制各种病毒的增殖，例如HBV和HIV等，本发明的目标还包括提供上述化合物的制备方法。
本发明涉及具式Ⅰ的新2,5-吡啶二羧酸衍生物及其制药学上可接受的盐类式Ⅰ
Figure A9980732100121
其中R1代表羟基，1-6碳原子的直链或支链烷基，未被取代或被1-3碳原子的烷基取代的3-6碳原子环烷基，3-6碳原子环烷基取代的1-3碳原子烷基，1-6碳原子的直链或支链羟基烷基，3-6碳原子的直链或支链二羟基烷基，1-4碳原子的直链或支链烷氧基，2-4碳原子的羟基烷氧基，2-6碳原子的直链或支链烷氧烷基，3-6碳原子的二烷氧烷基，2-4碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基，乙烯基团，或具有1-3个选自氮、氧和硫等杂原子的饱和或不饱和五元或六元杂环，因此，该杂环未被取代或被1-3个相同或不同取代基所取代，所述取代基选自1-3碳原子烷基，1-3碳原子烷氧基团，1-3碳原子羟基烷基，苯基，氨甲酰基以及羟基；
R2代表氢原子，苯基，1-4碳原子的直链或支链烷基，2-4碳原子的直链或支链羟基烷基或2-4碳原子的烷氧烷基；
R3代表3-氨基-2-吡啶基其中Q为氢原子或1-4碳原子的直链或支链烷基，或者2-羟乙基；
n为0或1-4的整数；
同时，上述属于支链羟基烷基的R1可以代表(R)-或(S)-型立体专一性。
在下文中将更详细地解释本发明：
上述优选的本发明式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物可用下列式Ⅰa或Ⅰb来表示：式Ⅰa
Figure A9980732100131
其中R1,R2,Q及n的定义分别同上所述。式Ⅰb
Figure A9980732100132
其中R1,R2和n的定义相应地同上所述。
本发明中更优选的化合物是由Ⅰa代表的那些化合物；其中R1,R2,Q及n的定义如下：
其中R1代表羟基，3-5碳原子的支链羟基烷基，或3-5碳原子的支链二羟基烷基；R2代表氢原子，甲基，乙基，2-羟乙基或苯基；n为0,2或3；
其中R1为2-4碳原子的直链或支链烷基，环丙基，环戊基，甲氧基，乙氧基，2-羟乙氧基，4-5碳原子的支链烷氧烷基，3-5碳原子的二烷氧烷基或2-4碳原子的二烷基氨基；R2代表氢原子，甲基，乙基，异丙基或2-甲氧乙基；n为整数0或1-3；
其中R1为选自二氧戊环，四氢呋喃，四氢呋喃酮，四氢噻吩酮，吡咯烷酮，吗啉，哌啶和吡咯烷的饱和五元或六元杂环；R2代表氢原子，甲基或乙基；n为整数0或1-3；
其中R1为选自吡唑，异噁唑，噻唑，噻二唑，咪唑，呋喃，噻吩，三唑，吡啶，嘧啶和哌嗪的五元或六元杂芳环，在这种情况下，杂环芳基未被取代或被1-3个相同或不同的取代基所取代，这些取代基选自甲基，乙基，苯基，甲氧基，乙氧基，氨甲酰基，羟基和羟甲基；R2代表氢原子；n为整数0或1-3；
在上述情况下，Q代表氢原子，乙基，异丙基或异丁基。
本发明中更优选的式Ⅰb化合物如下：
R2代表氢原子；R1代表2-4碳原子直链或的支链烷基，或3-5碳原子的直链或支链烷氧烷基；n为0。
进一步地，本发明上述式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物可根据本领域内一些常用的并适合本发明的方法与酸形成制药上可接受的酸加成盐，例如，酸加成盐可以包括与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸等形成的盐，或与有机酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、三氟乙酸，苯甲酸和甲磺酸等形成的盐。
同时，由于上述本发明式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物具有强的抗HBV和HIV增殖的能力，其在临床上可用作抗肝炎B和抗AIDS病毒的药物。
因此，本发明包括含有上述式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物及其制药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物。
当需将本发明药物组合物用于临床时，可将其配制成含有一些制药领域常用赋形剂的剂型。例如，口服制剂(如片剂、胶囊、锭剂、液体以及悬浮剂)；注射制剂(如可注射溶液或悬浮液，或可注射粉剂，其在注射前加入注射用水即可使用)。药物制剂可经口服或非肠道途径(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)进行给药
进一步地，式Ⅰ的2,5-吡啶二羧酸衍生物的临床剂量可在10-500mg，优选的是50-300mg的范围内进行适当的选择。根据医生和药剂师的指导，可以一定的间隔分几次(优选的是1-6次)进行给药。
本发明还包括制备具式Ⅰ的2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法。下列反应路线1给出了制备具式Ⅰ的2,5-吡啶二羧酸衍生物具有代表性的方法。
下列反应路线1是一个直接制备式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法，其使具式2的尼古丁酸衍生物与具式3胺类化合物进行反应。路线1
Figure A9980732100151
其中的R1,R2,R3及n的定义同上。
根据路线1，反应在式3胺类化合物和式2的尼古丁酸酯衍生物的甲酯基团之间直接进行亲核取代。由于酯基团的活性较下列路线2中所用的酸酐衍生物或酰氯衍生物的活性低，因此亲核取代需要更剧烈的反应条件。亲核取代反应在40-90℃下，在醇溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或有机溶剂(例如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯仿、四氢呋喃、二噁烷或二氧戊环)存在下，于20小时之内完成。
特别地，式1的2,5-吡啶二羧酸衍生物(其中R3为3-氨基-2-吡啶基)可以通过下列路线2或3进行制备。
下列路线2以路线的形式显示了通过使式2a尼古丁酸衍生物活性中间体与式3胺类化合物进行反应，来制备所需的式1a的2,5-吡啶二羧酸衍生物(其中R3为3-氨基-2-吡啶基)的方法：路线2
Figure A9980732100161
其中的R1,R2和Q的定义同上。
下文中将详细地解释根据路线2制备本发明中2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法。
首先使式2a的尼古丁酸衍生物与酰氯化合物例如新戊酰氯进行反应形成具有良好反应活性的酸酐衍生物，或与亚硫酰氯反应形成具有高反应活性的酰氯衍生物；然后，使中间体与具式3胺类化合物反应，得到具上述式1a的2,5-吡啶二羧酸衍生物，其即为所需产品。
这些反应可在普通叔有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶或吡啶)的存在下，采用1-1.5当量的具式3胺类化合物，或在没有叔有机碱存在下，采用过量的具式3胺类化合物进行反应。
另外，所需的具式1a 2,5-吡啶二羧酸衍生物还可以按照下法进行制备：在1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)的存在下，使式2a尼古丁酸衍生物与1-羟基苯并三唑(HOBT)进行反应，形成具有良好反应活性的活性酯，然后与具式3胺类化合物进行反应。此反应在5-40℃下于8小时之内完成。在这些反应中，优选的是使用选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂或助溶剂。
下列反应路线3将说明制备本发明中所需的2,5-吡啶二羧酸衍生物(其中R3为3-氨基-2-吡啶基)的另一个方法。
下列反应路线3涉及一个方法，其中使含有硝基吡啶基团的式4尼古丁酸酯衍生物或下式5尼古丁酸衍生物与具下式3的胺类化合物反应，得到具下式6的中间体，然后，进一步还原中间体。
路线3
Figure A9980732100181
其中的R1,R2,Q和n的定义同上。
下文中将更详细地解释根据路线3制备本发明中2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法。
使式4尼古丁酸酯衍生物进行水解可以获得尼古丁酸衍生物。在此反应中，采用含有低级醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)和水的助溶剂。水解在强碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)存在并低于40℃下于3小时内完成。使得到的式5尼古丁酸酯衍生物与酰氯化合物(例如新戊酰氯)进行反应，形成具有良好反应活性的酸酐衍生物，或与亚硫酰氯反应形成具有高反应活性的酰氯衍生物；然后使此中间体与具式3胺类化合物反应，得到式6化合物。这些反应在0-30℃下，并在普通叔有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶或吡啶)的存在下，于6小时之内完成。
另外，在1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)的存在下，使式5尼古丁酸衍生物与1-羟基苯并三唑(HOBT)进行反应，形成具有良好反应活性的活性酯，然后使之与具式3胺类化合物进行反应，得到式6化合物。此反应在5-40℃下于8小时之内完成。在制备式6化合物的这些反应中，优选的是使用选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂或助溶剂。
进一步的，另一个制备式6化合物的方法是使式4尼古丁酸酯衍生物(反应路线3中式5尼古丁酸衍生物的前体)与式3胺类化合物直接进行反应。此方法的优点是使反应过程缩短了一个步骤。此反应使式3胺类化合物与式4尼古丁酸酯衍生物的甲酯基团直接进行亲核取代反应。由于酯基团的活性较式4活性酸衍生物的活性低，因此亲核取代需要更剧烈的反应条件。亲核取代反应在40-90℃下，在醇溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)或有机溶剂(例如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯仿、四氢呋喃、二恶烷或二氧戊环)存在下，于20小时之内完成。
对式6化合物进行催化氢化还原得到式Ⅰa化合物(Q：氢原子)。这类还原反应可在高压条件并在小量活化金属催化剂(例如Raney-镍或Pd/活性碳)存在下，采用氢气进行反应，这是被广泛采用的还原反应。在此反应中可以使用各种溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
进一步地，如此得到的式Ⅰa化合物(Q：氢原子)在选择性还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在及酸性条件下，用乙醛、丙酮或异丁醛进行还原烷基化，形成所需的式Ⅰa化合物(Q:1-4碳原子的直链或支链烷基)。此反应可在有机酸(例如乙酸)存在下进行。通常采用低级醇作为溶剂，例如甲醇或乙醇。
在反应路线1,2和3中所使用的式3胺类化合物是一种意在将取代基团R1和R2引入所需产品式1的2,5-吡啶二羧酸衍生物中的试剂。本领域普通技术人员可以根据需要的取代基方便地选择并使用一些合适的胺类化合物。
同时，与具式1的2,5-吡啶二羧酸衍生物制备过程有关的反应路线1和2中所使用的作为起始物质的式2a尼古丁酸衍生物以及式2b尼古丁酸酯衍生物可在使用前，利用下列反应路线4或5进行制备。
下列反应路线4相应说明了采用具下式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸以及具下式8的1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪作为起始物质来制备式2b和式2a化合物的方法。
路线4
Figure A9980732100211
其中Q的定义同上。
在反应路线4中作为起始物质的具式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸可用已知方法方便地从2,5-吡啶二羧酸(=异辛可部酸)进行制备[Nippon Kagaku Kaishi 1967,Vol. 88,553-556]，上述2,5-吡啶二羧酸可以非常便宜的价格购得。同样反应路线4中具式8的1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪可采用人们熟知的方法从2-氯-3-硝基吡啶和哌嗪进行制备[J.Med.Chem.1994,Vol.37,999-1014]。在说明书中有关新对苯二酰胺衍生物的制备实施例中将详细解释这些起始原料的制备方法，该方法已在两个专利中被公开，其已由发明者在韩国申请[韩国专利申请，Nos.96-72384和97-36589]。
根据反应路线4，具式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸与酰氯化合物(例如新戊酰氯)反应，形成具有良好反应活性的酸酐衍生物；然后此中间体与具式8的1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪反应，得到含有硝基吡啶基团的式4尼古丁酸酯衍生物。此反应在0-30℃并在普通叔有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶或吡啶)的存在下，于6小时之内完成。优选的是使用选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂或助溶剂。
使如此得到的式4化合物还原形成含有氨基吡啶基团的式9衍生物。
这类还原反应可在高压条件并在小量活化金属催化剂(例如Raney-镍或Pd/活性碳)存在下，采用氢气进行反应，这是被广泛采用的还原反应。在此反应中可以使用各种溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
进一步地，如此得到的含有氨基吡啶基团的式9衍生物在选择性还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在并酸性条件下，用乙醛、丙酮或异丁醛进行还原烷基化，形成含有烷基氨基吡啶基团的式2b尼古丁酸酯衍生物。此反应可在有机酸(例如乙酸)存在下进行。通常采用低级醇作为溶剂，例如甲醇或乙醇。
使式2b尼古丁酸酯衍生物进行水解可以得到式2a尼古丁酸衍生物。在此反应中采用含有低级醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)和水的助溶剂。水解在40℃下于3小时之内完成。
下列反应路线5相应说明了采用具下式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸以及具下式10的1-[3-(烷氨基)-2-吡啶基]哌嗪作为起始物质来制备式2b和式2a化合物的方法。路线5
Figure A9980732100231
其中Q的定义同上。
在反应路线5中作为起始物质的具式7化合物可按照路线4进行制备。同样，正如反应路线4中所述，反应路线5中作为另一个起始物的具式10的1-[3-(烷氨基)-2-吡啶基]哌嗪可采用已知的4-步方法从具式8的1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪进行制备[J.Med.Chem.1994,Vol.37,999-1014 ]。在说明书中有关新的对苯二酰胺衍生物的制备实施例中将详细解释这些起始原料的制备方法，该方法已在专利中被公开，其已由发明者在韩国登记[韩国专利申请，Nos.96-72384]。
根据反应路线5，具式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸与一些酰氯化合物(例如新戊酰氯)反应，形成具有良好反应活性的酸酐衍生物；然后此中间体与具式10的1-[3-(烷氨基)-2-吡啶基]哌嗪反应，得到式2b化合物。此反应在0-30℃并在普通叔有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶或吡啶)的存在下，于6小时之内完成。优选的是使用选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂或助溶剂。
按照反应路线4的方法，使如此得到的式2b尼古丁酸酯衍生物进行水解，得到式2a尼古丁酸衍生物。
同时，在反应路线1中作为起始原料的式2c尼古丁酸酯衍生物可按下列反应路线6进行制备。
下列反应路线6相应说明使具下式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸与具下式11的1-(2-羟乙基)哌嗪进行反应，来制备具式2c的6-[1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的方法。路线6
Figure A9980732100241
在反应路线6中作为起始物质的具式7化合物可按照路线4进行制备。同样，在反应路线6中作为另一个起始物的具式11的1-(2-羟乙基)哌嗪可从市场上方便地购得。
下文中将更详细地解释反应路线6中所描述的方法。
使具式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸与酰氯化合物(例如新戊酰氯)反应，形成具有良好反应活性的酸酐衍生物；然后使之与具式11的1-(2-羟乙基)哌嗪反应，得到具式2c的6-[1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯。此反应在0-30℃并在普通叔有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶或吡啶)的存在下，于6小时之内完成。
或者，在1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)的存在下，使具式7的5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸与1-羟基苯并三唑(HOBT)进行反应，形成具有良好反应活性的活性酯，然后与具式11的1-(2-羟乙基)哌嗪进行反应，得到具式2c的6-[1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯。此反应在5-40℃下于8小时之内完成。在这些反应中，优选的是使用选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂或助溶剂。
如上所述，包括制备实施例在内的下列实施例将更详细地解释本发明，但并不限制本发明。制备实施例1：6-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备
将5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸(20g)加到二氯甲烷(200ml)中，然后加入三乙胺(17ml)使之溶解。冷却混合物，在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(14.5ml)，于5℃下搅拌2小时。向溶液中依次加入1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(23g)和三乙胺(18ml)，使混合物于5-10℃下反应2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层于减压下浓缩。浓缩残余物用乙醇处理使之结晶，加水，滤集沉淀，粗品用乙醇和乙醚重结晶，过滤并干燥，得到35.3g(产率：86％)所需产品。m.P.:129～130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ3.47(m,2H),3.61(m,2H),3.75(m,2H),3.96(m,5H),6.83(m,1H),7.78(m,1H),8.18(m,1H),8.35(m,1H),8.41(m,1H),9.16(m,1H)制备实施例2：6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备
将得自制备实施例1的6-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(6g)溶于甲醇(120ml)中，加入约1ml的Raney-镍(50％水性浆状物)，用氢气充满混合物，并在40-50psi下还原4小时。反应完成后，使混合物通过硅藻土，减压浓缩。向浓缩残余物中加入异丙醇(40ml)，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到4.97g(产率：90％)所需产品。m.p.:175～177℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ3.12(m,2H),3.21(m,2H),3.67(m,2H),3.81(m,2H),3.96(m,5H),6.84(m,1H),6.94(m,1H),7.76(m,2H),8.37(m,1H),9.16(m,1H)制备实施例3：6-[1-(3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备方法1
将得自制备实施例2的6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(4g)溶于甲醇(80ml)中，10℃下依次加入丙酮(2ml)、乙酸(5ml)和氰基硼氢化钠(2.5g)。混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入3N氢氧化钠水溶液用于中和(pH约为7.5)，接着慢慢加入过量的水用于沉淀。搅拌2小时后滤集沉淀。用水和异丙醇洗涤，干燥，得到3.73g(产率：83％)所需产品。方法2
将5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸(5g)加到二氯甲烷(70ml)中，然后加入三乙胺(4.3ml)使之溶解。冷却混合物，在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(3.6ml)，于5℃下搅拌2小时。向溶液中依次加入1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪(5.8g)和三乙胺(4.5ml)，使混合物于5-10℃下反应2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层于减压下浓缩。浓缩残余物用乙醚处理使之结晶，搅拌并过滤。残余物用异丙醇重结晶，过滤并干燥，得到7.87g(产率：78％)所需化合物。m.p.:93-94℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.21(d,6H),3.09(m,2H),3.16(m,2H),3.52(m,1H),3.69(m,2H),3.95(m,5H),4.13(m,1H),6.82(m,1H),6.92(m,1H),7.71(m,2H),8.39(m,1H),9.17(m,1H)制备实施例4：6-[1-(3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备
将6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(5g)加到溶于甲醇(100ml)中，5-10℃下加入乙酸(4ml)和乙醛(1.2ml)。混合物搅拌30分钟。向其中加入氰基硼氢化钠(1g)，混合物在15℃下搅拌2小时。再次加入氰基硼氢化钠(1g)，继续搅拌1小时。向混合物中加入水(50ml)和3N氢氧化钠水溶液用于中和(pH约为7.5)，接着减压浓缩甲醇。用氯仿提取混合物后，减压浓缩分出的有机层。残余物用乙醚处理使之结晶，并用乙酸乙酯和己烷进行重结晶。过滤产品，干燥，得到4.1g(产率：76％)所需化合物。m.p.:80～81℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.29(t,3H),3.13(m,4H),3.20(m,2H),3.70(m,2H),3.96(m,5H),4.17(m,1H),6.87(m,1H),6.95(m,1H),7.72(m,2H),8.38(m,1H),9.17(m,1H)制备实施例5：6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备
按照与制备实施例4相同的方法，以6-[1-(3-氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和异丁醛为起始原料进行合成。然后用乙醇及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：71％m.p.:82-84℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.90(m,1H),2.87(m,2H),3.07(m,2H),3.16(m,2H),3.68(m,2H),3.91(m,5H),4.32(s,1H),6.79(m,1H),6.90(m,1H),7.66(m,1H),7.71(m,1H),8.38(m,1H),9.17(s,1H)制备实施例6：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸的制备
将6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于甲醇(30ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(16ml)，混合物在25℃下水解2小时。向混合物中慢慢加入2N盐酸将之中和(pH约为5)，接着加入过量的水使之沉淀。搅拌2小时后，过滤沉淀，用水洗涤，干燥得到2.63g(产率：91％)所需化合物。m.p.:211-214℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),3.16(m,2H),3.36(m,2H),3.57(m,1H),3.70(m,2H),3.96(m,2H),6.96(m,1H),7.07(m,1H),7.79(m,1H),8.00(m,1H),8.50(m,1H),9.31(m,1H)制备实施例7：6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸的制备
将6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于甲醇(18ml)中。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(18ml)，混合物于30℃下水解1小时。慢慢加入3N盐酸将之中和(pH约为5-6)，接着加入异丙醇(25ml)并慢慢加入过量的水使之沉淀。20℃下搅拌2小时后，过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到2.48g(产率：86％)所需化合物。m.p.:155～157℃1H-NMR(DMSO-d6),ppm:δ1.17(t,3H),2.84(m,2H),2.98(m,4H),3.52(m,2H),3.86(m,2H),6.94(m,2H),7.54(m,1H),7.71(m,1H),8.38(m,1H),9.06(m,1H),13.58(s,1H)制备实施例8：6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸的制备
按照与制备实施例7相同的方法，以6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯为起始原料进行合成。产率：92％m.p.:160-163℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.92(m,1H),2.92(m,2H),3.18(m,2H),3.33(m,2H),3.70(m,2H),3.96(m,2H),6.92(m,1H),7.03(m,1H),7.75(m,1H),7.98(m,1H),8.49(m,1H),9.31(s,1H)制备实施例9：6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸的制备
将6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于甲醇(25ml)中。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)，混合物于25℃下搅拌2小时。慢慢加入3N盐酸将之中和(pH约为5)，接着慢慢加水(25ml)使之沉淀。搅拌1小时后，过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到2.53g(产率：88％)所需化合物。m.p.:137-140℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.68(m,4H),4.08(m,2H),4.31(m,2H),7.45(m,1H),7.81(m,2H),8.54(m,1H),9.41(m,1H),9.67(m,1H)制备实施例10：6-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸的制备
将6-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(10g)溶于甲醇(75ml)中。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(75ml)，混合物于30℃下搅拌2小时。慢慢加入3N盐酸将之中和(pH约为5)，接着慢慢加水(110ml)使之沉淀。搅拌2小时后，过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到8.66g(产率：90％)所需化合物。m.p.:185-187℃1H-NMR(DMSO-d6),ppm:δ3.37(m,2H),3.52(m,4H),3.78(m,2H),6.94(m,1H),7.75(m,1H),8.28(m,1H),8.39(m,2H),9.06(m,1H),13.61(s,1H)制备实施例11：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基羰基]尼古丁酸甲酯的制备方法1
将5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸(50g)加到二氯甲烷(550ml)中，然后加入三乙胺(42.5ml)使混合物溶解。冷却混合物，在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(36ml)，于5℃下搅拌2小时。5℃下，向混合物中加入1-(2-羟乙基)哌嗪(37g)和N,N-二异丙基乙胺(48ml)，混合物于5-10℃下反应2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩残余物用乙醚处理使之结晶，并用乙酸乙酯和异丙醚重结晶，得到57.5g(产率：71％)所需产品。m.p.:95-96℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ2.65(m,4H),2.72(m,2H),3.67(m,4H),3.77(m,2H),3.96(s,3H),7.72(d,1H),8.38(m,1H),9.16(d,1H)方法2
将5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸(5g)加到四氢呋喃(40ml)和二氯甲烷(60ml)的助溶剂中，然后于15-20℃下依次加入1,3-二环己基碳化二亚胺(11.5g)和1-羟基苯并三唑(4.1g)，使混合物反应2小时。冷却后，于10℃下向混合物中加入1-(2-羟乙基)哌嗪(3.8g)，并在同样温度下搅拌2小时。加热混合物，在20-25℃下继续搅拌30分钟。加入二氯甲烷(90ml)，用水洗涤3次，硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩残余物用乙醚处理使之结晶，并用乙酸乙酯和四氢呋喃重结晶，得到6.3g(产率：78％)所需化合物。m.p.:95-96℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ2.65(m,4H),2.72(m,2H),3.67(m,4H),3.77(m,2H),3.96(s,3H),7.72(d,1H),8.38(m,1H),9.16(d,1H)实施例1：5-[N-(2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
将三乙胺(0.54ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(1.3g)的二氯甲烷(40ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.45ml)，混合物于0℃下搅拌2小时。加入三乙胺(0.6ml)和乙醇胺(0.25ml)，混合物于5-10℃下搅拌3小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层于减压下浓缩。浓缩残余物用乙醚处理使之结晶，并用乙醇和异丙醚重结晶，得到1.2g(产率：83％)所需产品。m.p.:163-165℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),3.08(m,2H),3.18(m,2H),3.63(m,5H),3.84(m,2H),3.93(m,2H),4.13(m,1H),6.85(m,1H),6.96(m,1H),7.48-7.65(m,3H),8.10(m,1H),8.89(m,1H)实施例2：5-[N-(3-羟丙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
将6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(2.5g)溶于甲醇(40ml)中，加入3-氨基-1-丙醇(0.95g)，混合物加热回流12小时后冷却。在25℃下缓慢加入过量的水使之沉淀，混合物搅拌2小时后过滤。用异丙醇和乙醚对过滤固体进行重结晶，过滤并干燥，得到2.17g(产率：78％)所需产品。m.p.:139-140℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),1.84(m,2H),3.08(m,2H),3.16(m,2H),3.52(m,1H),3.62(m,4H),3.75(m,2H),3.94(m,2H),4.13(m,1H),6.84(m,1H),6.94(m,1H),7.50(m,1H),7.65(m,2H),8.13(m,1H),8.91(m,1H)实施例3：5-[N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇为起始原料进行合成。然后用乙醇及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：80％m.p.:129-130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),1.28(d,3H),3.05(m,2H),3.21(m,2H),3.63(m,4H),3.85(m,2H),4.01(m,1H),4.11(m,1H),4.25(m,1H),6.83(m,1H),6.94(m,1H),7.28(m,1H),7.41(m,1H),7.65(m,1H),8.03(m,1H),8.85(m,1H)实施例4：5-[N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例3相同的方法，以(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇为起始原料进行合成。产率：76％m.p.:129-130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),1.30(d,3H),3.04(m,2H),3.20(m,2H),3.60(m,4H),3.83(m,2H),4.01(m,1H),4.11(m,1H),4.25(m,1H),6.82(m,1H),6.94(m,1H),7.31(m,1H),7.39(m,1H),7.64(m,1H),8.04(m,1H),8.84(m,1H)实施例5：5-[N-(2-羟基-1-甲基乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例3相同的方法，以2-氨基-1-丙醇为起始原料进行合成。产率：82％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),1.30(d,3H),3.05(m,2H),3.21(m,2H),3.62(m,4H),3.84(m,2H),4.00(m,1H),4.11(m,1H),4.26(m,1H),6.82(m,1H),6.95(m,1H),7.30(m,1H),7.41(m,1H),7.95(m,1H),8.03(m,1H),8.84(m,1H)实施例6：5-[N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-氨基-2-甲基-1-丙醇为起始原料进行合成。用乙酸乙酯和乙醚对产品进行重结晶，得到所需产品。产率：74％m.p.:145-146℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.21(d,6H),1.43(d,6H),3.08(m,2H),3.17(m,2H),3.54(m,1H),3.63(m,2H),3.69(m,2H),3.94(m,2H),4.14(m,1H),6.68(m,1H),6.86(m,1H),6.94(m,1H),7.55(m,1H),7.67(m,1H),8.09(m,1H),8.88(m,1H)实施例7：5-[N-[(1R)-1-乙基-2-羟乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇为起始原料进行合成。然后用乙醇及石油醚对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：83％m.p.:85-88℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.99(t,3H),1.22(d,6H),1.68(m,2H),3.06(m,2H),3.17(m,2H),3.52(m,3H),3.68(m,1H),3.82(m,2H),4.01(m,3H),6.85(m,1H),6.96(m,1H),7.30(m,1H),7.38(m,1H),7.65(m,1H),8.03(m,1H),8.85(m,1H)实施例8：5-[N-[(1S)-1-乙基-2-羟乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例7相同的方法，以(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：81％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.99(t,3H),1.21(d,6H),1.67(m,2H),3.06(m,2H),3.17(m,2H),3.52(m,3H),3.67(m,1H),3.81(m,2H),4.01(m,3H),6.84(m,1H),6.96(m,1H),7.30(m,1H),7.37(m,1H),7.65(m,1H),8.05(m,1H),8.86(m,1H)实施例9：5-[N-[1-乙基-2-羟乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例7相同的方法，以2-氨基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：77％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.98(t,3H),1.22(d,6H),1.67(m,2H),3.06(m,2H),3.16(m,2H),3.53(m,3H),3.68(m,1H),3.82(m,2H),4.02(m,3H),6.85(m,1H),6.97(m,1H),7.29(m,1H),7.38(m,1H),7.65(m,1H),8.03(m,1H),8.85(m,1H)实施例10：5-[N-[(1R)-2-羟基-1-异丙基乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇为起始原料进行合成。然后用丙酮及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：73％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.22(d,6H),2.00(m,1H),3.10(m,4H),3.50(m,4H),3.83(m,2H),4.00(m,3H),6.82(m,1H),6.93(m,1H),7.29(m,1H),7.40(m,1H),7.65(m,1H),8.02(m,1H),8.85(m,1H)实施例11：5-[N-[(1S)-2-羟基-1-异丙基乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例10相同的方法，以(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：75％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.00(d,6H),1.23(d,6H),2.01(m,1H),3.13(m,4H),3.52(m,4H),3.83(m,2H),4.00(m,3H),6.83(m,1H),6.94(m,1H),7.29(m,1H),7.39(m,1H),7.66(m,1H),8.00(m,1H),8.85(m,1H)实施例12：5-[N-[2-羟基-1-异丙基乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例10相同的方法，以2-氨基-3-甲基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：80％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.23(d,6H),2.01(m,1H),3.12(m,4H),3.52(m,4H),3.82(m,2H),4.01(m,3H),6.82(m,1H),6.95(m,1H),7.28(m,1H),7.39(m,1H),7.66(m,1H),8.01(m,1H),8.84(m,1H)实施例13：5-[N-[双(羟甲基)甲基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例2相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和2-氨基-1,3-丙二醇为起始原料进行合成。然后用丙酮及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：78％m.p.:90-93℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.21(d,6H),3.07(m,4H),3.51(m,4H),3.85(m,6H),4.16(m,2H),6.85(m,1H),6.93(m,1H),7.48(m,1H),7.62(m,1H),7.85(m,1H),8.13(m,1H),8.92(m,1H)实施例14：5-[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-(乙基氨基)乙醇为起始原料进行合成。然后用异丙醇及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：74％m.p.:134-135℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.15(t,3H),1.22(d,6H),3.14(m,4H),3.33(m,2H),3.54(m,1H),3.71(m,4H),3.92(m,4A),4.14(m,1H),6.85(m,1H),6.93(m,1H),7.68(m,2H),7.84(m,1H),8.64(m,1H)实施例15；5-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例14相同的方法，以2-(甲基氨基)乙醇为起始原料进行合成。产率：82％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),3.02(s,3H),3.12(m,4H),3.54(m,1H),3.72(m,4H),3.93(m,4H),4.13(m,1H),6.85(m,1H),6.93(m,1H),7.68(m,2H),7.84(m,1H),8.64(m,1H)实施例16：5-[N,N-双(2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和二乙醇胺为起始原料进行合成。然后用异丙醇及乙醚对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：77％m.p.:130-132℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),3.05(m,2H),3.13(m,2H),3.55(m,1H),3.61(m,6H),3.90(m,2H),4.05(m,4H),4.21(m,1H),6.91(m,1H),7.02(m,1H),7.64(m,1H),7.69(m,1H),8.20(m,1H),8.95(s,1H)实施例17：5-[N-(2-羟乙基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和N-苯基乙醇胺为起始原料进行合成。然后用异丙醚对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：65％m.p.:127-130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),3.06(m,2H),3.14(m,2H),3.55(m,1H),3.62(m,2H),3.88(m,4H),4.16(m,3H),6.86(m,1H),6.95(m,1H),7.13(m,2H),7.23(m,1H),7.30(m,2H),7.50(m,1H),7.68(m,1H),7.74(m,1H),8.51(s,1H)实施例18:2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-羟乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例2相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和乙醇胺为起始原料进行合成。然后用乙醇及己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：73％m.p.:178-180℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.31(t,3H),3.13(m,4H),3.21(m,2H),3.63(m,4H),3.84(m,2H),3.96(m,2H),4.22(m,1H),6.86(m,1H),6.96(m,1H),7.51(m,1H),7.64(m,1H),7.69(m,1H),8.10(m,1H),8.91(s,1H)实施例19：5-[N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-氨基-2-甲基-1-丙醇为起始原料进行合成。然后对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：70％m.p.:128-130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.30(t,3H),1.46(s,6H),3.16(m,4H),3.23(m,2H),3.96(m,4H),3.97(m,2H),6.70(s,1H),6.90(m,1H),6.99(m,1H),7.61(m,1H),7.71(m,1H),8.12(m,1H),8.91(s,1H)实施例20：2-[1-[3-氨基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-羟乙基)氨甲酰基]吡啶
将6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(0.5g)加到四氢呋喃(10ml)和二氯甲烷(10ml)的助溶剂中，再于15-20℃下依次加入1,3-二环己基碳化二亚胺(0.65g)和1-羟基苯并三唑(0.23g)。混合物搅拌2小时。加入乙醇胺(0.18ml)，混合物再于20-25℃下搅拌2小时。向其中再次加入二氯甲烷(30ml)，用水洗涤3次，硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙醚处理浓缩残余物使之结晶。用乙醇及己烷对固体进行重结晶，得到0.44g(产率：77％)所需化合物。m.p.:197-199℃1H-NMR(CDCl3+CD3OD),ppm:δ3.16(m,2H),3.25(m,2H),3.59(m,2H),3.68(s,2H),3.77(m,2H),3.98(m,2H),6.94(m,1H),7.09(m,1H),7.74(m,2H),8.30(m,1H),9.30(s,1H)实施例21：2-[1-[3-氨基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例20相同的方法，以2-氨基-2-甲基-1-丙醇为起始原料进行合成。产率：67％m.p.:120-122℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.46(s,6H),3.16(m,2H),3.26(m,2H),3.67(m,2H),3.71(s,2H),3.97(m,2H),6.67(s,1H),6.89(m,1H),7.01(m,1H),7.60(m,1H),7.79(m,1H),8.11(m,1H),8.90(s,1H)实施例22：5-[N-(2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例1相同的方法，以6-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸为起始原料进行合成得到所需化合物。产率：80％m.p.:136-139℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.99(d,6H),1.90(m,1H),2.88(m,2H),3.06(m,2H),3.18(m,2H),3.60(m,4H),3.82(m,2H),3.94(m,2H),4.32(m,1H),6.78(m,1H),6.91(m,1H),7.46(m,1H),7.55(m,1H),7.65(m,1H),8.05(m,1H),8.86(s,1H)实施例23：5-[N-(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例6相同的方法，以6-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸为起始原料进行合成得到所需化合物。产率：71％m.p.:140-143℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.99(d,6H),1.43(s,6H),1.90(m,1H),2.88(m,2H),3.05(m,2H),3.17(m,2H),3.62(m,2H),3.68(s,2H),3.94(m,2H),4.32(m,1H),6.65(s,1H),6.79(m,1H),6.81(m,1H),7.53(m,1H),7.65(m,1H),8.05(m,1H),8.86(s,1H)实施例24：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-异丙基氨甲酰基]吡啶
将三乙胺(1.6ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(4g)的二氯甲烷(50ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(1.4ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。加入三乙胺(1.7ml)和异丙胺(1.2ml)，混合物于10℃下搅拌2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。向浓缩残余物中加入异丙醇(40ml)，搅拌并过滤。固体用乙酸乙酯和乙醚重结晶，得到3.6g(产率：81％)所需产品。m.p.:175-176℃1HNMR(CDCl3),ppm:δ1.21(d,6H),1.28(d,6H),3.07(m,2H),3.15(m,2H),3.54(m,1H),3.67(m,2H),3.94(m,2H),4.13(m,1H),4.28(m,1H),6.33(m,1H),6.84(m,1H),6.93(m,1H),7.65(m,2H),8.11(m,1H),8.90(m,1H)实施例25：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-异丙基氨甲酰基]吡啶
将6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(2g)溶解于甲醇(25ml)中，加入并丙胺(5ml)，混合物加热回流12小时。减压浓缩除去溶剂。残余物用乙醚处理使之结晶，并用氯仿和己烷使固体重结晶，得到1.59g(产率：74％)所需产品。m.p.:188-190℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.29(m,9H),3.16(m,6H),3.70(m,2H),3.97(m,2H),4.20(m,1H),4.32(m,1H),6.27(m,1H),6.87(m,1H),6.96(m,1H),7.71(m,2H),8.14(m,1H),8.93(m,1H)实施例26：2-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-异丙基氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸为起始原料进行合成得到所需化合物。产率：76％m.p.:132-134℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.02(d,6H),1.30(d,6H),1.93(m,1H),2.91(m,2H),3.08(m,2H),3.19(m,2H),3.69(m,2H),3.98(m,2H),4.31(m,2H),6.21(d,1H),6.83(m,1H),6.93(m,1H),7.68(m,2H),8.15(m,1H),8.93(s,1H)实施例27：2-[1-[3-氨基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-(N-异丙基氨甲酰基)吡啶步骤(1)：5-(N-异丙基氨甲酰基)-2-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]吡啶的制备
将三乙胺(0.85ml)加到6-[1-[3-硝基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(25ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5-10℃下搅拌2小时。加入N,N-二异丙基乙基胺(1.1ml)和异丙胺(0.55ml)，混合物于10-15℃下搅拌3小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于氯仿(15ml)中，慢慢加入乙醚，有结晶析出。搅拌2小时后，过滤沉淀，乙醚洗涤，干燥，得到1.74g(产率：78％)所需产品。m.p.:143-145℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(d,6H),3.46(m,2H),3.63(m,2H),3.75(m,2H),3.97(m,2H),4.32(m,1H),6.28(m,1H),6.85(m,1H),7.72(m,1H),8.18(m,2H),8.37(m,1H),8.94(m,1H)步骤(2)：2-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-5-(N-异丙基氨甲酰基)-吡啶的制备
将步骤(1)中得到的5-(N-异丙基氨甲酰基)-2-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]吡啶(1.5g)以及约0.3ml Raney-镍(50％的水浆物)加到在压力反应器中的甲醇(30ml)中，向混合物中充入氢气，在50-60psi的压力下反应3小时。还原完成后，混合物经硅藻土过滤，减压浓缩。残余物用乙醚处理使之结晶，并用乙酸乙酯和异丙醚进行重结晶，得到1.05g(产率：75％)所需化合物。m.p.:142-143℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.29(d,2H),3.13(m,2H),3.24(m,2H),3.67(m,2H),3.98(m,2H),4.32(m,1H),6.40(m,1H),6.86(m,1H),6.99(m,1H),7.63(m,1H),7.80(m,1H),8.15(m,1H),8.92(m,1H)实施例28：5-[N-(1，1-二甲基乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-甲基-2-丙烷胺为起始原料进行合成。用异丙醇对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：82％m.p.:161-162℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.27(d,6H),1.49(s,9H),3.11(m,2H),3.20(m,2H),3.54(m,1H),3.71(m,2H),3.97(m,2H),4.16(m,1H),6.05(m,1H),6.87(m,1H),6.97(m,1H),7.70(m,2H),8.14(m,1H),8.90(m,1H)实施例29：5-[N-(1,1-二甲基乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以2-甲基-2-丙胺为起始原料进行合成。产率：70％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(t,3H),1.50(s,9H),3.15(m,6H),3.71(m,2H),3.97(m,2H),4.15(m,1H),6.05(m,1H),6.88(m,1H),6.98(m,1H),7.70(m,2H),8.14(m,1H),8.91(m,1H)实施例30：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以异丁胺为起始原料进行合成。产率：82％m.p.:131-134℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.25(d,6H),1.95(m,1H),3.13(m,2H),3.21(m,2H),3.33(m,2H),3.57(m,1H),3.72(m,2H),3.98(m,2H),4.16(m,1H),6.40(m,1H),6.89(m,1H),6.98(m,1H),7.70(m,2H),8.19(m,1H),8.95(m,1H)实施例31：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和异丁胺为起始原料进行合成。用乙醇和己烷对产品进行重结晶，得到所需化合物。产率：77％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.28(t,3H),1.96(m,1H),3.14(m,4H),3.23(m,2H),3.34(m,2H),3.72(m,2H),3.98(m,2H),4.16(m,1H),6.39(m,1H),6.90(m,1H),6.98(m,1H),7.71(m,2H),8.19(m,1H),8.96(m,1H)实施例32：2-[1-(3-氨基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基]吡啶步骤(1)：5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基)-2-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]吡啶的制备
按照与实施例27步骤(1)相同的方法，以异丁胺为起始原料进行合成。产率：80％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.02(d,6H),1.96(m,1H),3.13(m,2H),3.21(m,2H),3.33(m,2H),3.72(m,2H),3.98(m,2H),6.89(m,1H),6.98(m,1H),7.70(m,2H),8.20(m,1H),8.94(m,1H)步骤(2)：2-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基]吡啶的制备
按照与实施例27步骤(2)相同的方法，以步骤(1)中得到的5-[N-(2-甲基丙基)氨甲酰基)-2-[1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]吡啶和异丁胺为起始原料进行合成。产品用乙醇和乙醚进行重结晶，得到所需产品。产率：72％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.01(d,6H),1.96(m,1H),3.12(m,2H),3.22(m,2H),3.34(m,2H),3.73(m,2H),3.98(m,2H),6.39(m,1H),6.89(m,1H),6.97(m,1H),7.65(m,1H),7.78(m,1H),8.19(m,1H),8.97(m,1H)实施例33：5-(N,N-二乙基氨甲酰基)-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸为起始原料进行合成。产品用乙醇和四氢呋喃进行重结晶，得到所需化合物。产率：78％m.p.:100-102℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.13(m,3H),1.24(m,9H),3.10(m,2H),3.18(m,2H),3.27(m,2H),3.56(m,3H),3.74(m,2H),3.97(m,2H),4.17(m,1H),6.86(m,1H),6.96(m,1H),7.70(m,2H),7.81(m,1H),8.63(m,1H)实施例34：5-(N,N-二异丙基氨甲酰基)-2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和二异丙胺为起始原料进行合成。产品用丙酮和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：72％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.15(m,6H),1.24(m,12H),3.10(m,2H),3.18(m,2H),3.53(m,3H),3.60(m,2H),3.95(m,2H),6.87(m,1H),6.96(m,1H),7.71(m,2H),7.81(m,1H),8.64(m,1H)实施例35：5-(N-环丙基氨甲酰基)-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和环丙胺为起始原料进行合成。产品用异丙醇和石油醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：77％m.p.:188-190℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.71(m,2H),0.84(m,2H),1.25(d,6H),2.93(m,1H),3.05(m,2H),3.16(m,2H),3.55(m,1H),3.63(m,2H),3.95(m,2H),4.15(m,1H),6.83(m,1H),6.93(m,1H),7.38(m,1H),7.49(m,1H),7.67(m,1H),8.09(m,1H),8.87(m,1H)实施例36：5-(N-环丙基氨甲酰基)-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和环丙胺为起始原料进行合成。产品用乙醇和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：69％m.p.:164-165℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.65(m,2H),0.87(m,2H),0.98(d,6H),1.90(m,1H),2.89(m,3H),3.04(m,2H),3.16(m,2H),3.64(m,2H),3.94(m,2H),4.32(m,1H),6.78(m,2H),6.89(m,1H),7.57(m,1H),7.65(m,1H),8.08(m,1H),8.86(s,1H)实施例37：5-(N-环戊基氨甲酰基)-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以环戊胺为起始原料进行合成。产率：83％m.p.:197-199℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),1.56(m,2H),1.67-1.76(m,4H),2.13(m,2H),3.12(m,2H),3.20(m,2H),3.56(m,1H),3.71(m,2H),3.97(m,2H),4.17(m,1H),4.43(m,1H),6.39(m,1H),6.89(m,1H),6.96(m,1H),7.68(m,2H),8.16(m,1H),8.92(m,1H)实施例38：5-(N-环戊基氨甲酰基)-2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和环戊胺为起始原料进行合成。产品用异丙醇和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：76％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(t,3H),1.56(m,2H),1.68-1.77(m,4H),2.14(m,2H),3.17(m,6H),3.70(m,2H),3.98(m,2H),4.16(m,1H),4.44(m,1H),6.30(m,1H),6.87(m,1H),6.95(m,1H),7.66(m,2H),8.16(m,1H),8.90(m,1H)实施例39：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲氧乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和2-甲氧乙胺为起始原料进行合成。产品用二氯甲烷和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：73％m.p.:122-124℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),3.09(m,2H),3.16(m,2H),3.38(s,3H),3.55(m,3H),3.67(m,4H),3.95(m,2H),4.13(m,1H),6.67(m,1H),6.84(m,1H),6.95(m,2H),7.69(m,2H),8.17(m,1H),8.94(m,1H)实施例40：2-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲氧乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以2-甲氧乙胺为起始原料进行合成。产率：70.5％m.p.:115-116℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.31(t,3H),3.14(m,4H),3.21(m,2H),3.40(s,3H),3.57(m,2H),3.70(m,4H),3.98(m,2H),4.21(m,1H),6.71(m,1H),6.86(m,1H),6.96(m,1H),7.72(m,2H),8.20(m,1H),8.98(m,1H)实施例41：2-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲氧乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和2-甲氧乙胺为起始原料进行合成。产品用异丙醇进行重结晶，得到所需化合物。产率：65％m.p.:123-125℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.99(d,6H),1.89(m,1H),2.88(m,2H),3.07(m,2H),3.16(m,2H),3.37(s,3H),3.55(m,2H),3.65(m,4H),3.95(m,2H),4.33(m,1H),6.79(m,2H),6.90(m,1H),7.67(m,2H),8.16(m,1H),8.94(s,1H)实施例42：5-[N,N-双(2-甲氧乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶·HCl
将三乙胺(0.8ml)加到6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(30ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。加入N,N-二异丙基乙胺(1ml)及双(2-甲氧乙基)胺(0.85ml)，混合物于10℃下搅拌3小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物溶于氯仿(15ml)中，慢慢加入4.5ml无水1N-盐酸(溶液为异丙醇)，有结晶析出。搅拌1小时后，过滤。分出的结晶用二氯甲烷和己烷进行重结晶，得到1.92g(产率：68％)所需产品的盐酸盐。1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.33(d,6H),3.31-3.39(m,6H),3.48(m,2H),3.54(m,6H),3.66(m,3H),3.78(m,2H),3.95(m,2H),4.04(m,2H),7.28(m,2H),7.79(m,1H),7.88(m,1H),7.97(m,1H),8.67(m,1H)实施例43：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以2-甲氧异丙胺为起始原料进行合成。产率：79％m.P.:134～135℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),1.33(d,3H),3.10(m,2H),3.18(m,2H),3.40(s,3H),3.46(m,1H),3.54(m,2H),3.72(m,2H),3.97(m,2H),4.15(m,1H),4.37(m,1H),6.54(m,1H),6.86(m,1H),6.95(m,1H),7.69(m,2H),8.17(m,1H),8.96(m,1H)实施例44：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(2-甲氧-1-甲基乙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-甲氧异丙胺为起始原料进行合成。产品用异丙醇和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：82％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.30(t,3H),1.34(d,3H),3.14(m,4H),3.19(m,2H),3.41(s,3H),3.52(m,2H),3.72(m,2H),3.96(m,2H),4.15(m,1H),4.38(m,1H),6.56(m,1H),6.86(m,1H),6.97(m,1H),7.70(m,2H),8.16(m,1H),8.98(m,1H)实施例45：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(3-甲氧丙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以3-甲氧丙胺为起始原料进行合成。产品用乙醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：77％m.p.:95-96℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),1.93(m,2H),3.15-3.21(m,4H),3.40(s,3H),3.62(m,5H),3.73(m,2H),3.98(m,2H),4.17(m,1H),6.89(m,1H),6.99(m,1H),7.27(m,1H),7.73(m,2H),8.19(m,1H),8.94(m,1H)实施例46：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(3-甲氧丙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以3-甲氧丙胺为起始原料进行合成。产品用乙腈和乙醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：72％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.29(t,3H),1.93(m,2H),3.15-3.20(m,6H),3.41(s,3H),3.60(m,4H),3.73(m,2H),3.98(m,2H),4.17(m,1H),6.89(m,1H),6.98(m,1H),7.27(m,1H),7.73(m,2H),8.19(m,1H),8.94(m,1H)实施例47：2-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(3-甲氧丙基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和3-甲氧丙胺为起始原料进行合成。产品用甲醇和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：64％m.p.:109-110℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.25(d,6H),2.19(m,1H),2.33(m,2H),3.28(d,2H),3.74(s,3H),3.82(m,4H),3.94(m,2H),4.02(m,2H),4.21(m,2H),4.42(m,2H),7.65(m,1H),7.73(m,1H),7.80(m,1H),8.62(m,1H),9.42(m,1H),9.78(s,1H)实施例48：5-[N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯和2-(2-氨基乙氧基)乙醇为起始原料进行合成。产品用丙酮和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：79％m.p.:93-95℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),3.10(m,2H),3.21(m,2H),3.52(m,1H),3.67(m,8H),3.77(m,2H),3.96(m,2H),4.17(m,1H),6.86(m,1H),6.95(m,1H),7.49(m,1H),7.68(m,2H),8.18(m,1H),8.97(m,1H)实施例49：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨甲酰基]吡啶
按照与实施例25相同的方法，以2-(2-氨基乙氧基)乙醇为起始原料进行合成。产率：75％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.30(t,3H),3.14(m,4H),3.21(m,2H),3.67(m,8H),3.76(m,2H),3.96(m,2H),4.16(m,1H),6.87(m,1H),6.95(m,1H),7.49(m,1H),7.68(m,2H),8.18(m,1H),8.97(m,1H)实施例50：5-[N-(2,2-二甲氧乙基)-N-甲基氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和甲基氨基乙醛二甲缩醛为起始原料进行合成，得到所需化合物的盐酸盐。产率：70％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.33(d,6H),3.15(s,3H),3.50(m,8H),3.66(m,1H),3.94(m,4H),4.10(m,4H),4.70(m,2H),7.34(m,2H),7.85(m,2H),8.76(m,1H),9.72(m,1H)实施例51：5-[N-(2,2-二甲氧乙基)氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2,2-二甲氧乙胺为起始原料进行合成，产品用乙醇和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：78％m.p.:167-169℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.16(d,6H),3.01(m,2H),3.10(m,2H),3.38(s,6H),3.48(m,1H),3.57(m,2H),3.64(m,2H),3.90(m,2H),4.08(m,1H),4.44(m,1H),6.44(m,1H),6.78(m,1H),6.86(m,1H),7.61(m,2H),8.12(m,1H),8.90(s,1H)实施例52：5-[N-(1,3-二氧戊环-2-基)甲基]-N-甲基氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以2-甲氨基甲基-1,3-二氧戊环为起始原料进行合成。产率：67％m.p.:108-110℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.53(d,6H),3.62(s,3H),3.70(m,2H),3.79(m,2H),3.94(m,2H),4.11(m,2H),4.41(m,3H),4.79(m,1H),4.92(t,4H),7.65(m,1H),7.78(m,2H),8.53(m,1H),9.04(m,1H),9.54(s,1H)实施例53：2-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(四氢呋喃-2-基-甲基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和四氢糠胺为起始原料进行合成，产品用乙醇和己烷进行结晶，得到所需化合物。产率：83％m.p.:108-110℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.26(d,6H),1.63(m,1H),1.98(m,2H),2.07(m,1H),3.18～3.23(m,4H),3.38(m,1H),3.57(m,1H),3.78(m,4H),3.83(m,1H),3.91(m,2H),4.09(m,1H),4.11(m,1H),6.66(m,1H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7.73(m,2H),8.19(m,1H),8.98(m,1H)实施例54：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(四氢呋喃-2-基-甲基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和四氢糠胺为起始原料进行合成，产品用乙酸乙酯和己烷进行结晶，得到所需化合物。产率：77％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.29(t,3H),1.63(m,1H),1.99(m,2H),2.06(m,1H),3.18～3.22(m,6H),3.38(m,1H),3.78(m,4H),3.82(m,1H),3.92(m,2H),4.09(m,1H),4.11(m,1H),6.67(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),7.73(m,1H),8.19(m,1H),8.99(m,1H)实施例55：2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(四氢-2-呋喃酮-3-基)氨甲酰基]吡啶
将三乙胺(0.8ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(40ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。加入三乙胺(2.2ml)和α-氨基-γ-丁酸内酯氢溴酸盐(1.4g)，混合物于10℃下搅拌3小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层经硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩残余物用小量氯仿溶解，加入乙醚，有结晶沉淀出来。固体用丙腈和己烷重结晶，得到1.84g(产率：75％)所需产品。m.p.:199-201℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),2.42(m,1H),2.83(m,1H),3.10(m,2H),3.18(m,2H),3.56(m,1H),3.67(m,2H),3.96(m,2H),4.13(m,1H),4.36(m,1H),4.55(m,1H),4.81(m,1H),6.86(m,1H),6.95(m,1H),7.68(m,2H),7.81(m,1H),8.19(m,1H),8.97(m,1H)实施例56：2-[1-(3-氨基-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(四氢-2-呋喃酮-3-基)氨甲酰基]吡啶
将6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(1g)加到四氢呋喃(25ml)和二氯甲烷(15ml)的助溶剂中，再于15-20℃下依次加入1,3-二环己基碳化二亚胺(1.3g)和1-羟基苯并三唑(0.46g)。混合物搅拌2小时。20℃下再次向其中加入α-氨基-γ-丁酸内酯氢溴酸盐(1.1g)和三乙胺(0.9ml)的混合物，并于20-25℃下搅拌3小时。加入二氯甲烷(50ml)，混合物用水洗涤3次，硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙醚处理浓缩残余物使之结晶。用氯仿及四氢呋喃进行重结晶，得到1.07g(产率：71％)所需化合物。1H-NMR(CDCl3),ppm:δ2.44(m,1H),2.67(m,1H),3.18(m,2H),3.26(m,2H),3.70(m,2H),3.98(m,2H),4.35(m,1H),4.53(m,1H),4.87(m,1H),6.92(m,1H),7.12(m,1H),7.72(m,2H),8.38(m,1H),9.14(m,2H)实施例57：2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-(四氢-2-噻吩酮-3-基)氨甲酰基]吡啶
按照与实施例55相同的方法，以高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐为起始原料进行合成。产率：68％m.p.:195-196℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.26(d,6H),2.21(m,1H),2.96(m,1H),3.08(m,2H),3.17(m,2H),3.32(m,1H),3.41(m,1H),3.54(m,1H),3.64(m,2H),3.96(m,2H),4.12(m,1H),4.81(m,1H),6.84(m,1H),6.95(m,1H),7.47(m,1H),7.68(m,2H),8.17(m,1H),8.96(m,1H)实施例58：2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-[3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基]氨甲酰基]吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮为起始原料进行合成。产率：63％1H-NMR(FA-d1),ppm:δ1.64(d,6H),2.43(m,2H),2.63(m,2H),3.28(m,2H),3.95(m,8H),4.10(m,3H),4.30(m,2H),4.51(m,2H),7.79(m,1H),7.93(m,2H),8.76(m,1H),9.56(m,1H),9.92(s,1H)实施例59：2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以4-(2-氨基乙基)吗啉为起始原料进行合成。产率：75％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),2.62(m,4H),2.72(m,2H),3.08(m,2H),3.18(m,2H),3.53(m,1H),3.63(m,2H),3.72(m,2H),3.80(m,4H),3.98(m,2H),4.15(m,1H),6.84(m,1H),6.94(m,1H),7.67(m,1H),7.76(m,1H),8.26(m,1H),8.99(m,1H)实施例60：2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基]吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和4-(2-氨基乙基)吗啉为起始原料进行合成。产率：70％m.p.:223-225℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.48(t,3H),3.45(m,4H),3.82(m,6H),4.02(m,2H),4.13(m,2H),4.30(m,6H),4.47(m,2H),7.56(m,1H),7.67(m,1H),7.77(m,1H),8.59(m,1H),9.43(m,1H),9.80(m,1H)实施例61：2-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-5-[N-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基]吡啶
按照与实施例56相同的方法，以4-(2-氨基乙基)吗啉为起始原料进行合成。产品用乙酸乙酯和己醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：73％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ2.63(m,4H),2.74(m,2H),3.08(m,2H),3.18(m,2H),3.64(m,2H),3.73(m,2H),3.83-3.96(m,6H),6.84(m,1H),6.95(m,1H),7.67(m,1H),7.76(m,1H),8.26(m,1H),8.98(m,1H)实施例62：5-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以N,N-二甲基亚乙基二胺为起始原料进行合成。产品用丙酮和石油醚进行重结晶，得到所需化合物的盐酸盐。产率：72％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),2.84(s,6H),3.10(m,4H),3.26(m,2H),3.54(m,3H),3.95(m,4H),4.16(m,1H),6.83(m,1H),6.92(m,1H),7.67(m,2H),8.49(m,1H),8.96(m,1H),9.26(m,1H)实施例63：5-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和N,N-二甲基乙二胺为起始原料进行合成。产品用丙酮和乙醚进行重结晶，得到所需化合物的盐酸盐。产率：67％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(t,3H),2.79(s,6H),3.10(m,6H),3.26(m,2H),3.54(m,2H),3.93(m,4H),4.16(m,1H),6.82(m,1H),6.93(m,1H),7.67(m,2H),8.46(m,1H),8.97(m,H),9.26(m,1H)实施例64：5-[N-[2-(二乙基氨基)乙基]氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-吡啶·HCl
按照与实施例42相同的方法，以2-(二乙基氨基)乙胺为起始原料进行合成。产率：76％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.02(m,6H),1.25(d,6H),3.10(m,8H),3.27(m,2H),3.53(m,3H),3.95(m,4H),4.16(m,1H),6.83(m,1H),6.94(m,1H),7.67(m,2H),8.47(m,1H),8.97(m,1H),9.27(m,1H)实施例65：5-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨甲酰基]-2-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]吡啶
按照与实施例24相同的方法，以N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺为起始原料进行合成。产品用乙腈和异丙醚进行重结晶，得到所需化合物。产率：70％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),2.80(s,6H),3.01(s,3H),3.10(m,4H),3.26(m,2H),3.54(m,3H),3.95(m,4H),4.16(m,1H),6.83(m,1H),6.92(m,1H),7.67(m,2H),8.96(m,1H),9.26(m,1H)实施例66：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)尼古丁酰胺
将三乙胺(0.8ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(30ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。加入三乙胺(0.9ml)和3-氨基-5-甲基吡唑(0.56g)，混合物于5-10℃下搅拌3小时。慢慢加热溶液并在15-20℃下搅拌30分钟。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出的有机层进行减压浓缩。浓缩残余物进行硅胶柱层析(氯仿/异丙醇=10/1,v/v)纯化。回收纯化的溶液，减压浓缩。残余物用乙醚处理进行结晶，加入异丙醚(20ml)并搅拌2小时，过滤，洗涤，得到1.77g(产率：73％)所需化合物。m.p.:116-117℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.26(d,6H),2.17(s,3H),3.12(m,2H),3.21(m,2H),3.55(m,1H),3.78(m,2H),3.99(m,2H),4.16(m,1H),5.34(s,1H),5.63(bs,1H),6.86(m,1H),6.96(m,1H),7.70(m,1H),7.76(m,1H),8.53(m,1H),9.25(m,1H)实施例67：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)尼古丁酰胺
按照与实施例66相同的方法，以3-氨基-5-甲基异噁唑为起始原料进行合成。产率：75％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),2.44(s,3H),3.16(m,4H),3.55(m,1H),3.75(m,2H),3.98(m,2H),4.15(m,1H),6.87(m,2H),6.96(m,1H),7.68(m,1H),7.77(m,1H),8.39(m,1H),9.15(m,1H),10.40(s,1H)实施例68：6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(4-甲基-1,3噻唑-2-基)尼古丁酰胺
按照与实施例66所述同样步骤，用2-氨基-4-甲基噻唑进行合成。产率：69％m.p.:128～130℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),2.21(s,3H),3.14(m,4H),3.56(m,1H),3.73(m,2H),4.01(m,2H),4.16(m,1H),6.61(s,1H),6.88(m,1H),6.96(m,1H),7.70(m,1H),7.76(m,1H),8.35(m,1H),9.13(m,1H)实施例69：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)尼古丁酰胺
按照与实施例66相同的方法，以2-氨基-1,3,4-噻二唑为起始原料进行合成。产品用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到所需化合物。产率：64％m.p.:260-262℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.45(d,6H),3.67(m,4H),3.86(m,1H),4.09(m,2H),4.34(m,2H),7.56(m,1H),7.72(m,2H),8.61(m,1H),9.53(m,1H),9.92(m,2H)实施例70：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基)尼古丁酰胺
将亚硫酰氯(0.3ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(1g)的二氯甲烷(25ml)中，加热混合物并在35℃下搅拌2小时。加入2-氨基吡啶(1g)和乙腈(5ml)，混合物于30-35℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出的有机层进行减压浓缩。浓缩残余物进行硅胶柱层析(己烷/氯仿/甲醇=5/4/2,v/v/v)纯化。回收纯化的溶液，减压浓缩。残余物用乙醚(25ml)处理进行结晶，搅拌1小时后，过滤残余物并洗涤，得到0.86g(产率：71％)所需化合物。m.p.:164-165℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),3.14(m,4H),3.52(m,1H),3.71(m,2H),3.96(m,2H),4.15(m,1H),6.83(m,1H),6.92(m,1H),7.08(m,1H),7.65(m,1H),7.76(m,2H),8.22(m,1H),8.34(m,2H),9.10(m,2H)实施例71：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)尼古丁酰胺
按照与实施例70相同的方法，以5-氨基-2-甲氧基吡啶为起始原料进行合成。产率：63％m.p.:173-176℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.25(d,6H),3.11(m,2H),3.21(m,2H),3.56(m,1H),3.76(m,2H),3.92(m,3H),3.99(m,2H),4.16(m,1H),6.78(m,1H),6.89(m,1H),6.97(m,1H),7.51(m,1H),7.69(m,1H),8.16(m,2H),8.49(m,1H),8.99(s,1H),9.36(s,1H)实施例72：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(哌嗪-2-基)尼古丁酰胺
按照与实施例70相同的方法，以氨基哌嗪为起始原料进行合成。产率：68％m.p.:209-210℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),3.18(m,4H),3.56(m,1H),3.72(m,1H),3.98(m,2H),4.13(m,1H),6.92(m,2H),7.67(m,1H),7.75(m,1H),8.32(m,2H),8.42(m,1H),8.95(s,1H),9.12(m,1H),9.67(s,1H)实施例73：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)尼古丁酰胺·HCl
将三乙胺(0.8ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(30ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。加入N,N-二异丙基乙胺(1ml)和2-(氨基甲基)吡啶(0.65ml)，混合物于10℃下搅拌2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩的残余物进行硅胶柱层析(氯仿/并丙醇=7/1,v/v)纯化。回收纯化的溶液，减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，加入1.9ml无水盐酸(2N-乙醇溶液)，残余物进行减压浓缩。将残余物再次溶于二氯甲烷(10ml)中，减压浓缩。然后用乙醚(20ml)处理残余物使之结晶，减压浓缩，得到1.75g(产率：65％)所需化合物的盐酸盐。1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.27(d,6H),3.25(m,4H),3.58(m,1H),3.75(m,2H),3.98(m,2H),4.15(m,1H),4.86(m,2H),7.01(m,2H),7.43(m,1H),7.56(m,1H),7.76(m,2H),7.92(m,1H),8.36(m,2H),8.61(m,1H),9.12(m,1H)实施例74：6-[1-[3-(乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)尼古丁酰胺
按照与实施例73相同的方法，以6-[1-[3-(乙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和2-(氨基甲基)吡啶为起始原料进行合成。产品进行柱层析(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯=2/1/1,v/v/v)纯化。用乙醚结晶，得到所需化合物。产率：70％m.p.:129-131℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(t,3H),3.21(m,6H),3.73(m,2H),3.98(m,2H),4.21(m,1H),4.80(m,2H),6.85(m,1H),6.96(m,1H),7.25(m,1H),7.37(m,1H),7.75(m,3H),7.98(s,1H),8.29(m,1H),8.57(m,1H),9.10(m,1H)实施例75：6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例73相同的方法，以6-[1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸为起始原料进行合成。产率：60％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.92(m,4H),4.22(m,2H),4.43(m,2H),5.37(d,2H),7.56(m,1H),7.98(m,2H),8.19(m,1H),8.38(m,1H),8.69(m,1H),8.80(m,1H),8.98(m,1H),9.51(m,1H),9.88(s,1H)实施例76：6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)尼古丁酰胺
将6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)加到四氢呋喃(30ml)和二氯甲烷(30ml)的助溶剂中，再于15-20℃下依次加入1,3-二环己基碳化二亚胺(2.4g)和1-羟基苯并三唑(0.85g)。混合物于同样的温度下搅拌2小时。20℃下向其中加入3-(氨基甲基)吡啶(0.65g)，反应混合物于20-25℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(60ml)，混合物用水洗涤3次，硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩残余物进行硅胶柱层析(己烷/二氯甲烷/乙醇=5/2/1,v/v/v)纯化。减压浓缩纯化的溶液，残余物用乙醚处理使之结晶，得到1.87g(产率：75％)所需化合物。m.p.:164-166℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),3.08(m,2H),3.16(m,2H),3.55(m,1H),3.66(m,2H),3.92(m,2H),4.14(m,1H),4.68(m,2H),6.84(m,1H),6.94(m,1H),7.35(m,1H),7.62(m,1H),7.68(m,2H),7.84(m,1H),8.19(m,1H),8.53(m,1H),8.65(m,1H),9.01(s,1H)实施例77：6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)尼古丁酰胺
按照与实施例76相同的方法，以4-(氨基甲基)吡啶为起始原料进行合成。产率：72％m.p.:171-173℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),3.05(m,2H),3.12(m,2H),3.55(m,1H),3.65(m,2H),3.89(m,2H),4.15(m,1H),4.67(d,2H),6.83(m,1H),6.94(m,1H),7.27(m,2H),7.57(m,1H),7.66(m,2H),8.15(m,1H),8.58(m,2H),8.97(m,1H)实施例78：N-[[3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基-4-吡啶基]甲基]-6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例76相同的方法，以4-(氨基甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇二盐酸盐和三乙胺(2当量)为起始原料进行合成。产率：64％m.p.:118-122℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),2.46(s,3H),3.04(m,2H),3.14(m,2H),3.61(m,3H),3.92(m,2H),4.14(m,1H),4.63(d,2H),4.73(s,2H),6.83(m,1H),6.93(m,1H),7.50(m,1H),7.65(m,1H),7.77(s,1H),8.13(m,1H),8.28(m,1H),8.67(s,1H)实施例79：N-(2-呋喃基甲基)-6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例73相同的方法，以糠胺为起始原料进行合成。产率：61％m.p.:173-176℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.33(d,6H),3.50(m,4A),3.64(m,1H),3.86(m,2H),4.02(m,2H),4.68(d,2H),6.34(s,2H),7.25(m,2H),7.38(s,1H),7.70(m,2H),7.81(m,1H),8.28(m,1H),8.99(s,1H)实施例80：N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-[1-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例76相同的方法，以组胺为起始原料进行合成。产率：72％m.p.:98-102℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.24(d,6H),2.96(m,2H),3.07(m,2H),3.15(m,2H),3.53(m,1H),3.67(m,2H),3.74(m,2H),3.95(m,2H),4.15(m,1.H),6.83(m,1H),6.94(m,2H),7.67(m,2H),7.81(m,1H),8.28(m,1H),8.46(m,1H),9.08(s,1H)实施例81：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]尼古丁酰胺
将三乙胺(0.8ml)加到6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸(2g)的二氯甲烷(30ml)中，使之溶解并冷却。在0-5℃下慢慢加入新戊酰氯(0.7ml)，混合物于5℃下搅拌1小时。依次加入三乙胺(0.9ml)和2-硫代苯乙基胺(0.75g)，混合物于5-10℃下搅拌2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分出的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩残余物用乙醚处理使之结晶。所得固体用乙醇和己烷重结晶，得到1.92g(产率：74％)所需化合物。m.p.:131-134℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),3.03(m,2H),3.16(m,4H),3.53(m,1H),3.64(m,2H),3.73(m,2H),3.91(m,2H),4.14(m,1H),6.87(m,5H),7.16(m,1H),7.55(m,1H),7.63(m,1H),8.08(m,1H),8.85(m,1H)实施例82：6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]尼古丁酰胺
按照与实施例81相同的方法，以2-(2-氨基乙式)吡啶为起始原料进行合成。产率：68％m.p.:79-82℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.22(d,6H),3.07(m,6H),3.52(m,1H),3.66(m,2H),3.84(m,2H),3.94(m,2H),4.14(m,1H),6.81(m,1H),6.88(m,1H),7.20(m,2H),7.65(m,3H),8.15(m,1H),8.21(m,1H),8.54(m,1H),8.96(m,1H)实施例83：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例81相同的方法，以1-(3-氨基丙基)咪唑为起始原料进行合成。所得产品用二氯甲烷和乙醚结晶，得到所需化合物。产率：71％m.p.:105-108℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.23(d,6H),2.16(m,2H),3.05(m,2H),3.16(m,2H),3.48(m,2H),3.54(m,1H),3.64(m,2H),3.94(m,2H),4.13(m,2H),6.82(m,1H),6.94(m,1H),7.06(m,2H),7.57(m,1H),7.65(m,1H),7.76(m,1H),7.89(m,1H),8.18(m,1H),8.99(s,1H)实施例84：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例81相同的方法，以6-[1-[3-(异丁氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和1-(3-氨基丙基)咪唑为起始原料进行合成。所得产品用异丙醇重结晶，得到所需化合物。产率：66％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.23(d,6H),2.17(m,1H),2.58(m,2H),3.26(d,2H),3.84(m,6H),4.18(m,2H),4.40(m,2H),4.60(m,2H),7.65(m,4H),7.78(m,1H),8.62(m,1H),8.92(m,1H),9.39(m,1H),9.78(s,1H)实施例85：N-(3-羟基-2-吡啶基)-6-[1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例70相同的方法，以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料进行合成。产率：62％m.p.:116-119℃1HNMR(DMSO-d6),ppm:δ1.17(d,6H),2.94(m,2H),3.03(m,2H),3.55(m,3H),3.86(m,2H),4.45(m,1H),6.91(m,2H),7.21(m,1H),7.34(m,1H),7.55(m,1H),7.73(m,1H),7.95(m,1H),8.43(m,1H),9.14(s,1H),9.87(s,1H),10.73(s,1H)实施例86：N-(3-羟基-2-吡啶基)-6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例70相同的方法，以6-[1-[3-(异丁基氨基)-2-吡啶基]哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸和1-(3-氨基丙基)咪唑为起始原料进行合成。产率：60％m.p.:165-167℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.85(d,6H),2.14(m,1H),3.23(d,2H),3.74(m,4H),4.12(m,2H),4.39(m,2H),7.72(m,4H),8.25(m,2H),8.61(m,1H),9.49(m,1H),9.87(s,1H)实施例87：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-异丙基尼古丁酰胺·HCl
将6-[1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于甲醇(40ml)中，加入异丙胺(6ml)，混合物加热回流12小时。减压浓缩混合物除去溶剂及过量的异丙胺。浓缩残余物进行硅胶柱层析(己烷/氯仿/甲醇=7/5/1)纯化。回收纯化的溶液并减压浓缩，然后溶于氯仿中。向此溶液在中加入2N-盐酸的异丙醇溶液(4.3ml)，逐步加入乙醚使之沉淀。搅拌1小时后，过滤并洗涤(乙醚)沉淀，得到2.74g(产率：75％)所需化合物的盐酸盐。1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.52(d,6H),3.81(m,4H),4.10(m,1H),4.22(m,2H),4.46(m,4H),4.58(m,1H),5.22(m,1H),8.65(d,1H),9.41(d,1H),9.80(s,1H)实施例88：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-异丁基尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例87相同的方法，以异丁胺为起始原料进行合成。产率：70％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.20(d,6H),2.18(m,1H),3.60(m,2H),3.80(m,4H),4.01(m,1H),4.21(m,2H),4.45(m,4H),5.15(m,1H),8.64(d,1H),9.41(d,1H),9.79(s,1H)实施例89：N-乙基-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
将6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于乙醇(25ml)中，加入70％乙胺(8ml)，混合物加热回流6小时。减压浓缩混合物除去溶剂及过量的乙胺，然后溶于氯仿中，并用硫酸镁干燥。残余物进行硅胶柱层析(己烷/氯仿/甲醇=10/5/2)纯化。回收纯化的溶液并减压浓缩，然后溶于异丙醇中。向此溶液中加入2N-盐酸的异丙醇溶液(4.3ml)，逐步加入乙醚使之沉淀。过滤并分离沉淀，得到2.38g(产率：68％)所需化合物的盐酸盐。1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.28(t,3H),2.56(m,2H),2.64(m,4H),3.50(m,2H),3.57(m,2H),3.67(m,2H),3.85(m,2H),6.57(m,1H),7.63(d,2H),8.14(m,1H),8.92(s,1H)实施例90：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-丙基尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例87相同的方法，以丙胺为起始原料进行合成。产率：65％1H-NMR(CDCl3),ppm:δ0.98(t,3H),1.92(m,2H),2.51(m,2H),2.65(m,4H),3.51(m,5H),3.68(m,2H),3.83(m,2H),6.58(m,1H),7.64(d,2H),8.14(m,1H),8.93(m,1H)实施例91：N-环丙基-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例87相同的方法，以环丙胺为起始原料进行合成。产率：69％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ0.71(m,2H),0.87(m,2H),2.91(m,1H),3.72(m,4H),4.12(m,3H),4.46(m,4H),4.59(m,1H),8.65(d,1H),9.42(d,1H),9.81(s,1H)实施例92：N-环丙甲基-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例87相同的方法，以(氨基甲基)环丙烷为起始原料进行合成。产率：76％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ0.31(m,1H),0.72(m,2H),0.87(m,2H),3.61(m,2H),3.81(m,4H),4.01(m,1H),4.21(m,2H),4.45(m,4H),5.15(m,1H),8.64(d,1H),9.41(d,1H),9.79(s,1H)实施例93：N-(2-羟乙基)-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
将6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(2g)溶于甲醇(20ml)中，加入乙醇胺(2ml)，混合物加热回流8小时。减压浓缩混合物。将浓缩残余物溶于异丙醇(14ml)中，加入异丙醚中使之沉淀。搅拌2小时后，过滤固体并用乙酸乙酯和己烷进行重结晶，得到1.74g(产率：79％)所需化合物。m.p.:126-128℃1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.71(m,4H),4.01(m,3H),4.23(m,5H),4.41(m,3H),5.13(m,1H),8.57(d,1H),9.38(m,1H),9.78(s,1H)实施例94：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-[(1R)-1-(羟甲基)丙基]尼古丁酰胺·HCl
将6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于乙醇(30ml)中，加入(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(4ml)，混合物加热回流10小时，减压浓缩混合物。使浓缩残余物进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/乙醇=5/3/1)纯化。回收纯化的溶液并减压浓缩，然后溶于二氯甲烷中。向此溶液中加入2N-盐酸的异丙醇溶液(4.2ml)，逐步加入乙醚使之沉淀。搅拌2小时后，过滤混合物，得到2.85g(产率：72％)所需化合物的盐酸盐。1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.21(t,3H) 1.91(m,2H),3.77(m,4H),4.01(m,1H),4.25(m,4H),4.43(m,3H),4.53(m,1H),5.18(m,1H),8.62(d,1H),9.42(d,1H),9.81(s,1H)实施例95：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-[(1S)-1-(羟甲基)丙基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例94相同的方法，以(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：67％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.22(t,3H),1.92(m,2H),3.77(m,4H),3.99(m,1H),4.23(m,4H),4.43(m,1H),4.53(m,1H),5.16(m,1H),8.63(d,1H),9.43(d,1H),9.81(s,1H)实施例96：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-[1-(羟甲基)丙基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例94相同的方法，以DL-2-氨基-1-丁醇为起始原料进行合成。产率：69％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ1.21(t,3H),1.93(m,2H),3.78(m,4H),4.01(m,1H),4.22(m,4H),4.43(m,1H),4.53(m,1H),5.15(m,1H),8.63(d,1H),9.43(d,1H),9.80(s,1H)实施例97：N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例94相同的方法，以2-氨基-1,3-丙二醇为起始原料进行合成。产率：64％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.67(m,4H),4.11～4.25(m,8H),4.43(m,3H),4.53(m,1H),5.22(m,1H),8.63(d,1H),9.43(d,1H),9.81(s,1H)实施例98：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-[(2-甲氧乙基]尼古丁酰胺·HCl
将6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酸甲酯(3g)溶于甲醇(18ml)中，加入2-甲氧乙基胺(4ml)，混合物加热回流12小时，减压浓缩混合物。浓缩残余物进行硅胶柱层析(己烷/二氯甲烷/甲醇=7/4/1)纯化。回收纯化的溶液并减压浓缩，然后将其溶于异丙醇中。向此溶液中加入2N-盐酸的异丙醇溶液(4.4ml)，加入乙醚(20ml)，混合物搅拌1小时后进行过滤，乙醚洗涤，干燥，得到3.05g(产率：80％)所需化合物的盐酸盐。m.p.:150-152℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ2.84～2.92(m,7H),3.13～3.30(m,7H),3.48(m,1H),3.57(m,2H),3.87(m,1H),4.31(m,1H),7.33(d,1H),7.95(m,1H),8.16(s,1H),8.64(s,1H)实施例99：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-(3-甲氧丙基)尼古丁酰胺
按照与实施例93相同的方法，以3-甲氧丙胺为起始原料进行合成。产率：73％m.p.:88-90℃1H-NMR(CDCl3),ppm:δ1.87(m,2H),2.63(m,6H),3.38(s,3H),3.56(m,6H),3.66(m,2H),3.86(m,2H),7.23(m,1H),7.68(d,2H),8.15(m,1H),8.89(d,1H)实施例100：N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例94相同的方法，以双(2-甲氧乙基)胺为起始原料进行合成。产率：58％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.68(m,3H),3.76(m,2H),3.84(s,6H),3.94(m,4H),4.06(m,1H),4.15(m,1H),4.17(m,6H),4.41(m,1H),4.47(m,2H),5.19(m,1H),8.55(d,1H),9.08(d,1H),9.51(s,1H)实施例101：N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺
按照与实施例93相同的方法，以2,2-二甲氧乙胺为起始原料进行合成。产率：65％m.p.:107-109℃1H-NMR(FFA-d1),ppm:δ3.78(m,2H),4.15(m,3H),4.23-4.45(m,13H),4.90(d,1H),5.09(m,2H),5.21(m,1H),8.67(d,1H),9.45(d,1H),9.87(s,1H)实施例102：6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例94相同的方法，以4-(2-氨基乙基)吗啉为起始原料进行合成。产率：70％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.86(m,4H),4.01(m,5H),4.10(m,1H),4.22(m,2H),4.34～4.43(m,7H),4.54(m,5H),5.19(m,1H),8.60(d,1H),9.06(d,1H),9.51(s,1H)实施例103：N-(2-呋喃基甲基)-6-[1-(2-羟乙基)哌嗪-4-基-羰基]尼古丁酰胺·HCl
按照与实施例94相同的方法，以糠胺为起始原料进行合成。产率：64％1H-NMR(TFA-d1),ppm:δ3.69(m,2H),3.87(m,4H),4.23(m,2H),4.37(m,4H),4.54(m,2H),5.21(m,1H),7.78(m,2H),8.60(d,1H),9.01(d,1H),9.36(d,1H),9.51(s,1H)实验1：体外针对HBV聚合酶抑制活性
最近，本发明的发明者生产了重组HBV聚合酶，其通过大肠杆菌变形物进行表达，发明者还测定了该酶的活性并申请了专利[韩国专利申请Nos.94-3918和96-33998]。
发明者还建立了体内测定HBV聚合酶的逆转录酶活性的方法。该方法的原理与ELISA方法相同，在使底物与生物素和DIG-修饰的核苷酸进行反应后，采用了利用过氧化酶识别作为抗DIG抗体的聚合底物方法。
将20μlHBV聚合物，20μl反应混合物以及20μl受试化合物进行混合，并在14-30℃下反应18-24小时。然后对受试化合物针对HBV聚合酶中逆转录酶活性的抑制效果进行测定，并与没有受试化合物的对照实验结果进行比较。
下列表1a-1g及表2中给出了每一种受试化合物的抑制活性。表1aHBV的逆转录酶(RT)酶活性抑制效果
Figure A9980732100681
表1b
Figure A9980732100691
表1c
Figure A9980732100701
表1d
Figure A9980732100711
表1e表1f表1g表2实验2：体外针对HIV逆转录酶的抑制实验
采用非放射活性的逆转录酶分析方法对体外抑制活性进行测定(Boehringer Mannheim)。
最初，向被抗生蛋白链菌素包裹的培养皿中加入20μl(40ng)HIV-RT，加入20μl反应混合物，其中含有模板/引物杂交的多聚(A)/低聚(dT)、DIG-(异羟基洋地黄毒甙元)-dUTP、生物素-dUTP以及TTP，然后再加入20μl受试化合物，并在37℃下反应1小时。采用不含受试化合物的对照作为有关活性比较。由于可以通过HIV-RT的作用来制备用异羟基洋地黄毒甙元及生物素标记的含有核苷酸的NDA，故将其与包裹在培养皿底部的抗生蛋白链菌素进行结合。反应完成后，用250μl缓冲液(pH 7.0)洗涤每个培养皿，每次30秒钟，共计5次，以除去残留的杂质，然后加入200μl抗DIG-POD抗体，混合物在37℃下反应1小时。为了再次除去残留的杂质，用缓冲溶液洗涤反应溶液，并在每个中加入200μl ABTSTM(一种POD(过氧化酶)底物)，溶液在室温下反应30分钟。借助ELISA读数器在405nm处读取吸收值，用来评定反相转录活性及其抑制活性。
下列表3a-3f及表4中给出了每个样品的抑制活性结果。表3a
Figure A9980732100771
表3b
Figure A9980732100781
表3c表3d表3e
Figure A9980732100811
表3f
Figure A9980732100821
表4实验3：细胞毒性实验
采用HepG2细胞进行体外的细胞毒性实验。结果发现，2,5-吡啶二羧酸衍生物及其制药学上可接受的盐类被证明没有细胞毒性，其CC50≥200μM，因此从安全性角度而言非常有效。
如上所讨论的，本发明式Ⅰ化合物及其制药学上可接受的盐类可有效地作为抑制逆转录病毒(包括HBV和HIV)增殖的活性成分，并且其不具任何细胞毒性。

Claims (15)

1．式Ⅰ的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐：
Figure A9980732100021
  式Ⅰ
其中R1代表羟基，1-6碳原子的直链或支链烷基，未被取代或被1-3碳原子的烷基取代的3-6碳原子环烷基，3-6个碳原子环烷基取代的1-3个碳原子烷基，1-6碳原子的直链或支链羟基烷基，3-6碳原子的直链或支链二羟基烷基，1-4碳原子的直链或支链烷氧基，2-4碳原子的羟基烷氧基，2-6碳原子的直链或支链烷氧烷基，3-6碳原子的二烷氧烷基，2-4碳原子的二烷基氨基，乙酰氨基，乙烯基团，或具有1-3个选自氮、氧和硫等杂原子的饱和或不饱和五元或六元杂环，因此，该杂环未被取代或被1-3个相同或不同取代基所取代，所述取代基选自1-3碳原子烷基，1-3碳原子烷氧基团，1-3碳原子羟基烷基，苯基，氨甲酰基以及羟基；
R2代表氢原子，苯基，1-4碳原子的直链或支链烷基，2-4碳原子的直链或支链羟基烷基或2-4碳原子的烷氧烷基；
R3代表3-氨基-2-吡啶基
Figure A9980732100022
其中Q为氢原子或1-4碳原子的直链或支链烷基)，或者2-羟乙基；
n为0或1-4的整数；
同时，上述属于支链羟基烷基的R1可以代表(R)-或(S)-型立体专一性。
2．权利要求1中所述的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中所述的化合物具有下列式Ⅰa：式Ⅰa
Figure A9980732100031
其中R1,R2,Q及n的定义相应地与权利要求1中所述相同。
3．权利要求2中所述的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中所述的化合物中R1为羟基，3-5碳原子的支链羟基烷基，3-5碳原子的支链二羟基烷基；R2为氢原子，甲基，乙基，2-羟基乙基或苯基；n为0,2或3。
4．权利要求2中所述的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中所述的化合物中R1为2-4碳原子的直链或支链烷基，环丙基，环戊基，甲氧基，乙氧基，2-羟基乙氧基，4-5碳原子的支链烷氧烷基，3-5碳原子二烷氧烷基或2-4碳原子的二烷基氨基；R2为氢原子，甲基，乙基，异丙基或2-甲氧乙基；n为0或1-3的整数。
5．权利要求1中所述的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中所述的化合物具有下列式Ⅰb：式Ⅰb
Figure A9980732100032
其中R1,R2和n的定义与权利要求1中所述相同。
6．权利要求5中所述的2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐，其中所述R2为氢原子；R1为2-4碳原子的直链或支链烷基，或2-5碳原子的直链或支链烷氧烷基；n为0。
7．含有式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物或其制药学上可接受的盐作为活性成分的作为有效抗逆转录病毒剂的药物组合物：式Ⅰ
Figure A9980732100041
其中R1,R2和R3的定义与权利要求1中所述相同。
8．权利要求7中的药物组合物，其中所述的逆转录病毒代表肝炎B病毒(HBV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。
9．制备式Ⅰ2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法，其包括使式2尼古丁酸酯衍生物与式3胺类化合物进行反应：式2式3
Figure A9980732100043
式1
其中R1,R2,R3和n定义相应地与权利要求1中所述相同。
10．制备式Ⅰa2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法，其包括使式2a化合物-尼古丁酸衍生物的活性中间体与式3胺类化合物进行反应：式2a
Figure A9980732100051
式3a
Figure A9980732100052
式1a其中R1,R2,Q和n定义相应地与权利要求1中所述相同。
11．制备式Ⅰa2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法，其包括以下步骤：
使包括硝基吡啶基团的尼古丁酸酯衍生物与式3胺类化合物进行反应形成式6的中间体；
进行该中间体还原或该中间体还原后的还原烷基化，式4式3式6
Figure A9980732100062
式Ⅰa
其中R1,R2,Q和n定义相应地与权利要求1中所述相同。
12．制备式Ⅰa 2,5-吡啶二羧酸衍生物的方法，其包括以下步骤：
使包括硝基吡啶基团的式5尼古丁酸酯衍生物与式3的胺类化合物进行反应形成式6的中间体；
进行该中间体还原或中间体还原后的还原烷基化，式5
Figure A9980732100064
式3式6式Ⅰa其中R1,R2,Q和n定义相应地与权利要求1中所述相同。
13．制备式2a尼古丁酸衍生物的方法，其包括以下步骤：
使式7的5-(甲氧基糖基)-2-吡啶羧酸与酰氯衍生物进行反应，形成酸酐衍生物；然后，反应混合物进一步与式8的1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪进行反应，形成包括硝基吡啶基团的式4尼古丁酸酯衍生物；
使式4化合物进行还原得到包括氨基吡啶基的式9衍生物；
在酸性条件并还原剂存在下，使包括氨基吡啶基的式9衍生物进行还原烷基化，得到式2b的尼古丁酸酯衍生物；并且
使式2b的尼古丁酸酯衍生物进行水解，得到式2a的尼古丁酸衍生物。式7式8
Figure A9980732100081
式4
Figure A9980732100082
式9
Figure A9980732100083
式2b式2a
其中Q的定义与权利要求1中所述相同。
14．制备式2b酯衍生物的方法，其包括使式7的5-(甲氧基羰基)-2-吡啶羧酸与式10的1-[3-(烷氨基)-2-吡啶基]哌嗪进行反应：式7
Figure A9980732100091
式10
Figure A9980732100092
式2b
其中Q的定义与权利要求1中所述相同。
15．式2的尼古丁酸酯衍生物：式2其中R3的定义与权利要求1中所述相同。
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