DE4210941A1

DE4210941A1 - Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester

Info

Publication number: DE4210941A1
Application number: DE4210941A
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr Schneider; Martin Dr Ruppelt; Michael Dr Schriewer; Thomas Dr Schulze; Rainer Dr Neumann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1992-04-02
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1993-10-07
Also published as: IL105215A0; FI931452A; FI931452A0; CA2093108A1; JPH0649074A; CN1079745A; PL298322A1; MX9301746A; NO931010L; EP0563734A1; NO931010D0; AU3569393A; HU9300923D0; KR930021642A; ZA932348B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)- benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Aus der EP-A-2 53 235 sind bereits 1,8-verbrückte 4-Chinoloncarbonsäuren mit einer antibakteriellen Wirkung bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)- benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Methyl, Formyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH₂-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel

worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R⁴ für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel

worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel

worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p.Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH₂-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkeitiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel

worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R⁴ für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel

worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH₂-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest der Formel

worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy be deutet,
R⁴ für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel

worin
o die Zahl 2 bedeutet, p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl be deutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato men substituiert sind,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für Wasserstoff steht,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Fluor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

R⁴-H (III),

in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasatmosphäre umsetzt, oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa), vorzugsweise mit (IIIa)

R⁴-H (III),

W-H (IIIa),

in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat, wobei eine der cyclischen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, geschützt ist,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R¹ entweder eine Veresterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Schutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die aus der Peptid-Chemie bekannten Gruppen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbo nyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbo nyl. Bevorzugt sind Methoxy- und Ethoxycarbonyl.

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Triethylamin, N-Methylpyrrolidin, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dime thylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.

Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bei spielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropyl ethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie 1,5-Diazabicyclo- (3,4,0)-nonene-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo(3,4,0)undecene-5 (DBU) oder DABCO. Bevorzugt sind Triethylamin, Diisopropylethylamin und DABCO.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt.

Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Ver fahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder Wasser in Kombination mit einem üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydro furan oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders be vorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol ver wendet.

Die Verseifung erfolgt mit Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonäsure, Schwefelsäure oder Perchlorsäu re.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +130°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C, durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters, einge setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.

Die Verseifung von tert.Butylestern erfolgt im allgemeinen mit Säuren, wie bei spielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in Anwesenheit eines der oben angegebenen Lösemittel und/oder Wasser oder deren Gemische, vorzugsweise mit Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Veresterung der Säuren erfolgt nach üblicher Methode, indem man die Säuren gegebenenfalls in einem der oben aufgeführten Lösemittel in Anwesenheit eines Katalysators mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Bevorzugt wird dann der entsprechende Alkohol auch als Lösemittel eingesetzt.

Als Katalysatoren können anorganische Säuren, wie bespielsweise Schwefelsäure oder anorganische Säurechloride, wie beispielsweise Thionylchlorid, eingesetzt werden.

Im allgemeinen setzt man 0,01 bis 1, bevorzugt 0,05 bis 0,5 mol Katalysator, bezo gen auf 1 mol Reaktionspartner, ein.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Synthese von Peptiden II, 4. Auflage, Bd. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag), bevorzugt mit Trifluoressigsäure in Anisol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als konkrete Stoffvertreter teil weise bekannt (vgl. hierzu EP 2 53 235 A1) oder neu und können beispielsweise her gestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher
R¹⁶ für einen C₁-C₄-Alkylrest steht,
mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
X für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln und Basen, vorzugsweise Dimethyl formamid und Kaliumcarbonat, umsetzt, oder
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat und
R¹⁷ für C₁-C₄-Alkoxy steht, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
R¹⁸ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Ethanol, und gegebenen falls in Anwesenheit einer dort ebenfalls aufgeführten Aminbase, umsetzt und anschließend mit Dimethoxyethan und Natriumhydrid in die Verbindungen der all gemeinen Formel (IX)

in welcher
R², R¹⁶ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
anschließend durch Ozonolyse nach üblichen Methoden die Doppelbindung zur Carbonylfunktion spaltet,
und in einem letzten Schritt die Cyclisierung wie oben beschrieben durchführt, und im Fall der oben unter R² und R³ aufgeführten weiteren Substituenten diese nach üblichen Methoden variiert.

Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt in einem Temperaturbereich von -20°C bis +30°C, vorzugsweise von 0°C bis Raum temperatur, und Normaldruck.

Die Ozonolyse wird im allgemeinen bei -78°C in einem Lösemittelgemisch Metha nol/Methylenchlorid und unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind teilweise bekannt, oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind größtenteils neu und können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind an sich bekannt (vgl. hierzu EP 2 53 235 A1) oder können nach üblicher Methode hergestellt werden.

Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) bekannt, teilweise käuflich oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Aldehyde der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden (vgl. EP 2 53 235 A1).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zeigen ein weiteres nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie sind überraschenderweise geeignet zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen.

Ebenso können die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) dieses Wirkspek trum aufweisen.

Der Nachweis wurde in mit Hepatitis B Virus DNA transfizierten Hepatomzellen (HEPG 2.2.15) geführt. Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden zu dem in der folgenden Literaturangabe (Sells, M.A.; Chen, M.L., Acs, G., Proc. Natl. Acad. Sci. USA S. 1005-1009, Vol. 84 (1987) beschriebenen HBV-Testsystem ermittelt:

Transfizierte Hepatomzellen (HEP (32.2.15) wurden mit verschiedenen Konzentra tionen an der jeweiligen Verbindung inkubiert. Durch Behandlung der transfizierten Hepatomzellinie HEP G2.2.15 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen konnte das Auftreten der virusspezifischen HBV.DNA im Überstand sowie eine Reduktion des HB_sAg Spiegels gezeigt werden. Es wurde weiter gefunden, daß die erfindungs gemäßen Verbindungen zu einer Reduktion der replikativen Intermediate der Hepa titisviren führen. Im Überstand der Zellkulturen wurde nach PEG Fällung der Gehalt an HBV-DNA bestimmt. Dies geschah unter Verwendung einer nicht radioaktiv markierten HBV genomischen DNA Probe (Pauly, P., 1982, Ph. D. Thesis, University of Göttingen, F.R.G.; Köchel et al., 1990, EMBL, Accession-Nr. X 51790). Gleichzeitig erfolgte der Nachweis der Beeinflussung der HBsAG Bildung mittels eines kommerziell erhältlichen Elisa Tests. Die angegebenen IC₅₀-Werte beziehen sich auf die Substratkonzentrationen, die unter den oben aufgeführten Testbedingungen eine 50%ige Hemmung der HBV-DNA Konzentration im Über stand bewirken.

Tabelle A

Gleichzeitig erfolgte die Bestimmung des möglicherweise vorhandenen cytotoxi schen Einflusses der erfindungsgemäßen Verbindungen mittels Kristallviolettfär bung bzw. über den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in die zelluläre DNA.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf andere Zellen wurde durch Inkubation von HEL-, MEF-Zellen getestet. Es zeigte sich keine Beeinflussung der Vitalität dieser Zellen bis zu einer Konzentration von 250 µM.

Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können beispielsweise genannt werden:

Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer Hepati tis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitisviren; ferner Virusinfektionen mit Herpesviren Typ 1, 2, Zytomegaloviren, Varizella-Zoster- Viren und HIV.

Besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen Hepatitis-B Virusinfektio nen und die Behandlung von akuter Hepatitis-B Virusinfektion.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formeln (I) oder (II) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (II) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (II) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin dungen der Formeln (I) und (II) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirk stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

Ausgangsverbindung Beispiel I

9,10-Difluor-2-ethoxycarbonyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxa-cin-6- carbonsäureethylester

Die Verbindung wird nach den in EP-A-2 53 235 publizierten Verfahren hergestellt.

Beispiel II

1-(4-Phenyl-but-1-en-3-y-)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-chinolin-3-carbon-säure ethylester

Zu einer Lösung von 4,57 g (14,3 mmol) 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester in 20 ml Ethanol tropft man bei 0°C eine Lösung von 2,10 g (14,3 mmol) 3-Amino-4-phenyl-1-buten. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, engt anschließend im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyethan gelöst und bei 0°C zu einer Suspension von 602 mg (80%, 20 mmol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyethan ge tropft. Man rührt 1 h bei 0°C, versetzt mit 4,5 ml Eisessig und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert an Kiesel gel mit Toluol/Essigester.
Ausbeute: 3,63 g (63%).

Beispiel III

1-(4-Benzyloxy-but-1-en-3-yl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-chinolin-3-car-bonsäure ethylester

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels II wurde die Titelverbindung aus 3-Amino-4-benzyloxy-1-buten hergestellt.
Ausbeute: 42%; Schmelzpunkt 61-63°C.

Beispiel IV

3-Benzyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6- carbonsäureethylester

In eine Lösung von 3,6 g (9,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 80 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid leitet man bei -78°C Ozon bis zur beginnen den Blaufärbung. Überschüssiges Ozon wird mit Stickstoff vertrieben. Man gibt 7,1 ml Dimethylsulfid bei -78°C zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 50 ml wasserfreiem DMF auf und versetzt mit 1,25 g (9,0 mmol) Kaliumcarbonat. Nach 1 h bei Raumtemperatur fügt man 5 ml Eisessig sowie anschließend 500 ml Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 3,3 g (95%); Schmelzpunkt <260°C.

Beispiel V

3-Benzyloxymethyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzox-acin-6- carbonsäureethylester

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels IV wurde die Titelverbindung durch Einsatz der Verbindung aus Beispiel III hergestellt.
Ausbeute: 45%.

Beispiel VI

3-Benzyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-ca-rbonsäure

3,3 g (8,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV, 47 ml Eisessig, 41 ml Wasser und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zusammen 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und trocknet ihn im Hochvakuum.
Ausbeute: 2,5 g (81%); Schmelzpunkt: <260°C.

Beispiel VII

3-Benzyloxymethyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzox-acin-6- carbonsäure

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels VI wurde durch Umsetzung der Verbin dung aus Beispiel V die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 77%; Schmelzpunkt: 168-170°C.

Beispiel VIII

9,10-Difluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d-,e)(1,4)- benzoxacin-6-carbonsäureethylester

Unter Argon wurden 2 g (7,38 mmol) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinoloncarbon-säureethylester in 20 ml abs. DMF suspendiert. Es wurden 2,55 g (18,44 mmol) K₂CO₃ und 3,76 g (14,75 mmol) 1-Chlor-3,3-dimethyl-6-phenoxy-2-hexanon in 20 ml abs. DMF zugegeben und 6 h auf 80°C erhitzt. Es wurden weitere 1,8 g (7,38 mmol) Chlorketon addiert und weitere 14 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz auf 400 ml Wasser gegeben und mit IN HCI angesäuert. Man extrahiert mehrmals mit CH₂Cl₂, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Man löst in wenig CH₂Cl₂: MeOH = 100:3 und reinigt über eine Kieselgelsäule (gleiches Laufmittel).
Ausbeute: 1,15 g (34% der Theorie); Schmelzpunkt: 96%.

Beispiel IX

9,10-Difluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d-,e)(1,4)- benzoxacin-6-carbonsäure

1,1 g (2,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in einem Gemisch aus 1,5 ml H₂SO₄, 12 ml H₂O und 18 ml Essigsäure suspendiert und erhitzt 4 h auf 120°C. Man läßt abkühlen, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 0,89 g (86% der Theorie) der Titelverbin dung.
Schmelzpunkt: 212°C.

Beispiel X

9,10-Difluor-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,-e)(1,4)benz oxacin-6-carbosäure

Unter Argon gibt man zu 2 g (7,38 mmol) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolon carbonsäureethylester in 20 ml abs. DMF 1,55 g (18,44 mmol) K₂CO₃. Dazu addiert man eine Lösung von 3,7 g (14,75 mmol) 1-Brom-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)- 2-ethanon in 20 ml abs. DMF und erhitzt 8 h auf 90°C. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Feststoff mit Wasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und eingeengt bis zur Kristallbildung. Das Rohpro dukt wird abgesaugt und an Kieselgel (Laufmittel CH₂Cl₂:MeOH = 100:5) gerei nigt. Man erhält 2,58 g (83% der Theorie) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 200°C (Zersetzung).

Beispiel XI

9,10-Difluor-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,-e)(1,4)benz oxacin-6-carbonsäure

Zu 2,5 g (5,96 mmol) der Verbindung aus Beispiel X gibt man 12 ml Essigsäure, 8 ml Wasser und 3 ml H₂SO₄. Die Suspension wird 2 h auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der Feststoff abgesogen und mit Wasser neu tral gewaschen. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 702 mg (30% der Theorie) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: <230°C.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

9-Fluor-3-methyl-10-(4-(2-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrid-o(1,2,3-de)- (1,4)benzoxacin-6-carbonsäure

300 mg (1 ,075 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz oxacin-6-c-arbonsäure werden in 8 ml DMSO suspendiert und mit 520 mg (3,23 mmol) N-(2-Chlor)-phenylpiperazin versetzt und 2 h bei 100°C erhitzt. Das Lösemittel wird im Kugelrohrvakuum entfernt (Badtemperatur 80°C), der Rück stand mit Ether verrührt, abgesaugt und der Feststoff anschließend mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 322 mg (95% der Theorie); F°C: <265.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 und 2 aufgeführ ten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 1

Tabelle 2

Beispiel 9

9-Fluor-3-methyl-10-(4-cyclopropy1)piperazin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrido- (1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure

300 mg (1,075 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz oxacin-6-carbonsäure werden in 8 ml DMSO suspendiert, mit 139,8 mg (1,075 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin und 240,8 mg (2,15 mmol) DABCO versetzt und 1 h bei 100°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösemittel im Kugelrohrvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Isopropanol aufgeschlämmt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 398 g (78% der Theorie) als Feststoff; F°C: <265.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 werden die in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgeführten Verbindungen erhalten:

Tabelle 3

Tabelle 4

Tabelle 5

Beispiel 20

3-Benzyl-9-fluor-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)b-enzoxacin-6- carbonsäure

355 mg (1,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI, 5 ml DMSO, 1,7 ml Diisopro pylethylamin (10 mmol) und 172 mg (2,0 mmol) Piperazin werden 4 h unter Rück fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Ether und saugt den ausgefalle nen Niederschlag ab.
Ausbeute: 290 mg (69%); Schmelzpunkt: 169°C (Zers.).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20 werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 6

Beispiel 24

9-Fluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-10-piperazinyl-7-oxo-7H-pyri-do- (1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure

Unter Argon werden 0,2 g (0,453 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 2 ml absolutem DMF suspendiert. Man gibt 0,11 g (0,906 mmol) Diisopropylethylamin und 0,12 g (1,36 mmol) Piperazin zu und erhitzt 4 h auf 120°C.

Man destilliert das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt das Produkt ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet im Hochvakuum.

Beispiel 25

9-Fluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-10-(3-methyl-1-piperazinyl)--7-oxo- 7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure

In Analogie zu Beispiel 24 wird die Titelverbindung mit 2-Methylpiperazin herge stellt.

Die in Tabelle 7 aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den dort angegebe nen Verbindungen hergestellt:

Tabelle 7

Claims

1. 9-fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die CONH₂-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R⁴ für Halogen oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diaza cycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind,
R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze.

2. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in welcher
R¹ für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht,
R² für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH₂-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R⁴ für Fluor oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacyclo heptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substitu iert sind,
R¹¹b Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.

3. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH₂-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, oder
für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Eth oxy bedeutet,
R⁴ für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o die Zahl 2 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R¹⁰ Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluor alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R¹¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R¹² geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R³ nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R² für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁴ außerdem für einen Rest der Formel worin
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
T für Halogen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R⁴-H (III)in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemittein, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasat mosphäre umsetzt,
oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa)R⁴-H (III),W-H (IIIa),in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R⁴ hat, wobei eine der cycli schen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe geschützt ist, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R¹ entweder eine Ver esterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.

5. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung von Krankheiten.

6. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung von Virusinfektionen.

7. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung der Hepatitis.

8. Arzneimittel enthaltend 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz oxacin-6-carbonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3.

9. Antivirale Mittel enthaltend 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz oxacin-6-carbonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3.

10. Verwendung von 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-car bonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arz neimitteln.