CN1315319A - 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备下列通式化合物及其药学上可接受的酸加成盐的新方法,其中,R1－R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基;R5－R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基。式I－a和I－b化合物是NMDA(N－甲基－D－天冬氨酸)受体亚型选择性阻滞剂,它们在调节神经元活性和可塑性中具有关键作用,这使它们在介导包括学习与记忆形成和官能在内的CNS发育过程中扮演关键角色。

Description

乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
本发明涉及制备下列通式化合物
Figure A0111187700121
其中
R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；
R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐的方法。
确切地说，本发明涉及制备通式Ⅰ-a化合物的方法。
式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型选择性阻滞剂，它们在调节神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们在介导包括学习与记忆形成和官能在内的CNS发育过程中扮演关键角色。
在急性和慢性神经变性的病理学条件下，NMDA受体活动过度是引发神经元细胞死亡的关键环节。NMDA受体由来自两个亚单位家族的成员组成，即来源于不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)。来自两个亚单位家族的成员在不同的脑区显示不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单位的异数组合导致NMDA受体显示不同的药理学性质。可能的NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗适应征包括急性神经变性，例如由中风或脑创伤导致；慢性神经变性，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病或ALS(肌萎缩性侧索硬化)；与细菌或病毒感染有关的神经变性；诸如精神分裂症、焦虑症和抑郁症等疾病；和急性/慢性疼痛。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法加以制备，例如WO 95/25721，例如通过下述方法，它包括
a)使下式化合物
Figure A0111187700131
与下式化合物反应，
Figure A0111187700132
得到下式化合物，
Figure A0111187700133
其中各取代基定义同上，X表示离去基团，并且如果需要的话，
b)使所得式Ⅰ化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，并且如果需要的话，
c)在式Ⅲ阶段或式Ⅰ阶段使外消旋混合物分别转化为对映异构化合物Ⅲ-a、Ⅲ-b
Figure A0111187700134
或Ⅰ-a、Ⅰ-b，从而得到旋光纯的化合物。不过，上述方法关于所需化合物的收率通常为10％或以下，这是由于所用方法、即通过非对映异构盐的结晶进行拆分的效率较低。
现已发现，如果按照下述反应流程，那么制备式Ⅰ-a和Ⅰ-b化合物可以更加高效和获得非常高的收率：
流程1
Figure A0111187700141
1)或分别为相应的顺式构型的对映异构体7b、Ⅲ-b和Ⅰ-b
其中
R1-R8定义同上；
R9是氨基保护基团，优选为苄基；
R10和R10’独立地是羧酸保护基团；
Y和X独立地代表离去基团；和
AZ表示无机酸，选自HBF4、H2SO4、HPF6、HBr、HI、HCl、HSbF6或HClO4，或强有机酸，选自C1-8-烷基SO3H、苦味酸、甲酸、低级烷基羧酸(例如乙酸、丙酸或三氟乙酸)、或二元羧酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸或邻苯二甲酸)。
步骤5(不对称氢化)和步骤6(环氮去保护)可以互换(步骤6*和步骤5*)。
该新方法涉及若干关键步骤，例如式Ⅱ和式Ⅲ中间体的新制备方法，尤其是通过式Ⅲ中间体、即下式中间体的对映选择性新制备方法，
其中各符号定义同上。
式Ⅲ-a和Ⅲ-b中间体的新制备方法涉及两步关键反应：
a)式(4)化合物或其盐的新制备方法，开始于被保护的甘氨酸(1)和丁酸衍生物(2)。该新方法非常短，并且比下述常用方法获得更高的收率：《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta),1954,20,178；《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.),1948,71,896或《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1),1998,3673。
流程2
Figure A0111187700161
其中
Y表示离去基团；
R10和R10’独立地表示羧酸保护基团；
R9表示氨基保护基团，优选为苄基；和
AZ定义同上。
式(4)化合物然后按照反应流程1所述标准程序加以转化，通过哌啶环4位的苄基化，生成式(5)化合物(步骤3)。随后的脱羧作用和稳定的盐的生成，得到式(6)化合物(步骤4)。
b)式(6和6bis)游离碱及其盐都可以受到不对称氢化反应，伴随进行动态动力学拆分。不过，由于游离碱的稳定性有限，按照本发明，在均相手性催化剂、手性二胺和有机或无机碱的存在下，其盐优先受到不对称氢化反应(分别为步骤5和步骤5*)。
流程3
其中R9是氨基保护基团，优选为苄基，AZ和R5-R8定义同上。
在步骤6*中，可以在未保护的式(6bis)化合物受到不对称氢化(步骤5*)之前除去氨基保护基团R9：或
其中AZ和R5-R8定义同上。
此外，本发明涉及式(Ⅱ)中间体的新制备方法，该化合物按照惯例是从取代的苯硫酚(8)和2-溴乙醇开始制备的，随后用SOCl2转化，得到高度诱变的和不稳定的取代的(2-氯乙硫基)苯。经过改进的式(Ⅱ)中间体的新制备方法避免所述高度诱变的不稳定化合物的存在：
流程4
Figure A0111187700171
其中X是离去基团，优选为卤素，R1-R4定义同上。
本发明因此分别涉及式Ⅰ-a和Ⅰ-b手性化合物的新制备方法，包括：
步骤1，在碱的存在下，使被保护的氨基酸酯(1)与4-取代的丁酸衍生物(2)反应，生成N-保护的烷氧基羰基甲氨基丁酸衍生物(3)；该反应优选的碱是有机碱，例如三乙胺、乙基二异丙胺，或无机碱，例如K2CO3或Na2CO3。反应在惰性极性溶剂中进行，优选为二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷或乙腈。反应在0℃与120℃之间的温度下进行，优选为40℃与80℃之间的温度。
步骤2，在狄克曼缩合作用中环化被保护的烷氧基羰基甲氨基丁酸衍生物(3)，得到被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)，从无机酸或有机强酸中分离到盐的形式，优选为盐酸盐。反应优选在非极性芳族溶剂中进行，例如甲苯，在约40℃至约120℃温度下进行，优选在约85℃的温度下。
步骤3，苄基化被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)盐。该反应是本领域所熟知的，例如可以在碱和适当溶剂的存在下进行，例如与叔丁醇钾在四氢呋喃(THF)中、与NaH在THF中、与NaOC2H5在乙醇中、与K2CO3在THF中或在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
步骤4，苄基化N-保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)的脱羧作用。脱羧反应通过本领域已知的方法进行，例如在强酸的存在下，如盐酸、硫酸等，加热。所得的盐确定为式(6)或(6bis)。
步骤5和5*，在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，式(6)或(6bis)盐的不对称氢化作用。
典型的步骤5和5*是这样的事实，物质(6)和(6bis)是在手性碳原子上含有弱酸性质子的外消旋化合物。在不对称氢化过程中，手性催化剂首先仅转换(6)或(6bis)的一种对映异构体。在此期间，由于手性中心的构型不稳定性，另一种对映异构体被碱就地外消旋化。由于需要被氢化的(6)和(6bis)对映异构体连续从所不需要的对映异构体产生，最终可以得到100％收率的产物(7a)或(Ⅲ-a)的单一所需对映异构体。
已经发现，式(6)哌啶衍生物的盐是稳定的，可以通过根据本发明的方法加以氢化，光学与化学收率都较高。氢化作用也可以用式(6bis)未保护的哌啶衍生物进行。
不对称氢化作用在由下式代表的钌膦配合物的存在下进行：
Ru(E)2(L)(A)    Ⅳ
其中
E是卤原子；
L是手性二膦配体；和
A是手性二胺。
Ⅳ型配合物具体可以按照类似于《应用化学国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.)1998,37,1703-1707及其引用的参考文献所述的方法加以制备、分离和特征鉴定，或者可以从上述参考文献所述组分“就地”加以制备，无需中间体分离即可用在催化性不对称氢化作用中。当Ⅳ型配合物是“就地”制备的时，用在反应中的手性二膦配体(L)的量相对于钌而言，可以从0.5至2.5当量不等，优选为0.8至1.2当量。类似地，手性二胺的量基于钌配合物的量，可以从0.5至2.5当量不等，优选为1至2当量。
适合的手性二膦配体是本领域已知的。这样的配体例如阻转异构的联苯膦或联萘膦衍生物。进一步可用于该氢化作用的配体是如USP5171892所述的1,2-双(2,5-二甲基phospholano)苯；如EP 0564406所述的1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦；如EP 0646590所述的1-[2-(二-(4-三氟甲基)苯基)-膦基)二茂铁基]乙基-二苯膦；4,12-双(二苯膦基)-[2.2]二聚二甲苯一羧酸(《四面体快报》1998,39,4441-4444)；4,4’-双二苯膦-2,2’,5,5’-四甲基-3,3’-二噻吩(WO 96/01831)；2,2’-双(二苯氧膦基)-3,3’-二苯并[b]噻吩(WO 96/01831)；(2R,2’R)-双(二苯膦基)-(1R,1’R)-二环戊烷和对映异构体(WO 97/47633)；1,2-双{(1R,2R,4R,5R)-2,5-双异丙基-8-苯基磷杂二环[2.2.1]庚基}苯和对映异构体(WO 97/47633)；2,2’,3,3’-四苯基-4,4’,5,5’-四甲基-6,6’-双磷杂降冰片-2,5-二烯基(《欧洲化学杂志》(Chem Eur Journal)1997,3,1365-1369)；(αR-αR’)-2,2’-双(α-N,N-二甲氨基丙基)-(S,S)-1,1’-双(二苯膦基)二茂铁和对映异构体(《四面体：不对称》1999,10,375-384)；和((5,6),(5’,6’)-双(亚甲二氧基)联苯-2,2’-二基)双(二苯膦)(EP850945)。
优选使用下式的手性二膦配体：
其中
R11和R12彼此独立地是烷基、环烷基、可选被取代的苯基或杂环。
优选的残基R11和R12是
尤其优选的手性二膦配体是
(S)-或(R)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP BIPHEMP
Figure A0111187700203
(S)-或(R)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP
上述二膦配体是本领域已知的，例如可以按下述文献中描述的方法制备：EP 0398132和WO 92/16535(MeOBIPHEP；3,5-iPr-MeOBIPHEP)、EP 0104375(BIPHEMP)和EP 0580331(BINAP)。
为了以高光学纯度分别得到高收率的式Ⅲ-a和Ⅲ-b顺式构型产物，有必要使反应在与手性配合物构型“不同”的手性二胺的存在下进行，也就是说，重要的是若二膦为(S)，则二胺是(R,R)，或者若二膦是(R)，则二胺是(S,S)。反应在下述手性二胺的存在下进行：
Figure A0111187700204
Figure A0111187700211
进一步适合的手性二胺是丙二胺和丁二胺类。尤其优选的手性二胺是DPEN(Ⅴ)，即(R,R)或(S,S)-1,2-二苯基乙二胺。手性二胺是商业上可得到的，或者可以按照已知方法制备。
氢化作用优选在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下是惰性的。可以提到的溶剂特别是低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇、三氟乙醇或这些醇与卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、六氟苯等)的混合物，或与醚(例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷)的混合物。反应优选的溶剂是低级醇，尤其优选的是异丙醇。反应在约1至50％的浓度下进行，理想的浓度约为5至30％。
反应物与催化剂的摩尔比(S/C比)为10-1′000′000，优选为100-800′000。氢化作用在105-108Pa的压力下进行，理想的压力约为105至107Pa，在约0℃至约50℃的温度下进行，理想的温度为20℃至40℃。
除了用于分别中和式(6)或(6bis)反应物的酸盐所必需的1摩尔当量碱以外，反应中碱的含量关于反应物而言为1.0-0.001、优选为0.05-0.2摩尔当量。
优选用在不对称氢化中的碱例如无机或有机碱。优选的无机碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物或硅烷醇化物，例如LiOH、LiOCH3、LiOC2H5、LiOCH(CH3)2、LiOC(CH3)3、NaOH、NaOCH3、NaOC2H5、NaOCH(CH3)2、NaOC(CH3)3、KOH、KOCH3、KOC2H5、KOCH(CH3)2、KOC(CH3)3、KOSi(CH3)3或Cs2CO3，优选的无机碱是醇化物，尤其是KOC(CH3)3。优选的有机碱是叔胺，例如三乙胺、乙基-二异丙胺、三丙胺等。
步骤5的不对称氢化可以分批进行，也可以以连续方式进行。
步骤6，式(7a)化合物或异构体(7b)在因N保护基团而异的标准条件下的去保护，例如N-苄基化化合物在Pd/C的存在下的氢化，分别生成未保护的胺Ⅲ-a和Ⅲ-b。
步骤6*，指式(6)化合物类似于步骤6的去保护，得到化合物(6bis)，随后受到不对称氢化(上文讨论的步骤5*)。
步骤7，用碱处理式Ⅱ砜中间体，生成相应的乙烯基砜衍生物，随后分别与式Ⅲ-a或Ⅲ-b哌啶衍生物反应，得到所需的式Ⅰ-a或Ⅰ-b产物。反应在碱的存在下进行，例如三乙胺，在溶剂中进行，例如CH2Cl2。
已如前文所述，式Ⅱ砜通常是这样制备的，卤化式(9)羟基硫醚，生成高毒性、不稳定的氯硫醚，随后氧化生成式Ⅱ中间体。本发明现在提供制备该式Ⅱ中间体的新方法，见流程4，该方法避免高毒性中间体的生成。根据本发明的方法由下列步骤组成：
步骤a)，在无机或有机强碱的存在下，将取代的苯硫基衍生物(8)去质子化，随后与2-卤乙醇反应，生成式(9)硫醚；
步骤b)，在氧化剂的存在下，例如3-氯过苯甲酸(MCPBA)、H2O2/AcOH、KMnO4、tBuOOH、NMO/OsO4或oxone，硫醚(9)氧化得到相应的式(10)砜；和
步骤c)，在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用卤原子取代砜衍生物的羟基，例如用SOX’2，其中X’是卤素，例如氯、溴或碘。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机和有机酸所形成的盐，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本文所用的术语“烷基”指具有1至10个碳原子的直链和支链饱和烃基；而术语“低级烷基”指具有1至5个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。
术语“低级烷基磺酰氨基”指被如上所定义的“低级烷基”取代的磺酰氨基。
术语“环烷基”指具有3至7个碳原子的环状烃基。这样的基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“可选被取代的苯基”指未取代的苯基，或一、二或三取代的苯基，取代基例如低级烷基、烷氧基或卤代烷基(如三氟甲基、五氟乙基)，者被卤素、羟基、氨基、二烷基氨基或乙酰氨基取代，或者被苯基或三烷基甲硅烷基取代等。
本文所用的术语“杂环”指含有一个或两个选自O、S和N的杂原子的5或6元环。优选的杂环例子是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶和嘧啶。杂环可以是未取代的，或者被如“取代的苯基”所定义的取代基取代。
本文所用的术语“离去基团”指常用的易被取代的官能团，例如卤素，如氯、溴或碘，或有机酸残基，如磺酸衍生物，例如对甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。
离去基团的亲核取代(步骤1和7)按照本领域已知的方法进行，例如在惰性有机溶剂中，在碱性条件下。“惰性有机溶剂”指极性溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)，或者指醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或者指环醚，例如二噁烷或四氢呋喃(THF)，或者指卤代烃，例如二氯甲烷，或者指芳烃，例如甲苯，或者指腈，例如乙腈，或者指所指定溶剂的混合物。碱采用无机或有机碱。优选的无机碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物或硅烷醇化物。优选的有机碱是叔胺，例如三乙胺、乙基-二异丙胺、三丙胺等。
术语“氨基保护基团”在本发明范围内指诸如用在肽化学中的基团，例如苄基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等；取代的烷氧基羰基，例如三氯乙氧基羰基等；可选被取代的芳烷氧基羰基，例如对硝基苄氧基羰基或苄氧基羰基；芳烷基，例如三苯甲基或二苯甲基；烷酰基，例如甲酰基或乙酰基；卤代烷酰基，例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基；或甲硅烷基保护基团，例如三甲基甲硅烷基。尤其优选的氨基保护基团是苄基、叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(Z)。为了使氢化步骤(步骤5)的对映选择性非常高，有必要使被保护的氮是碱性的，因此苄基是尤其优选的保护基团。
术语“羧酸保护基团”在本发明范围内指常用于代替羧酸的酸质子的保护基团。这样的基团例子描述在Greene,T.《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)第5章第152-192页中(John Wiley and Sons,Inc.1981)。优选地，这些例子包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基。优选为二苯甲基、叔丁基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和烯丙基。尤其优选的羧酸保护基团是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
适合的保护基团及其裂解方法都是本领域任何技术人员所熟悉的，不过当然也可以使用仅在一定条件下裂解除去的保护基团，而化合物中的其它结构元素不受该条件的影响。
术语“含氧酸或配酸”在本发明范围内表示下列酸：H2SO4、HClO4、HBrO4、HIO4、HNO3、H3PO4、CF3SO3H或C6H5SO3H，以及卤素与元素硼、磷、砷、锑或铋的配合物。HClO4、CF3SO3H、HPF6、HBF4、HB(Ph)4、HB(3,5-(CF3)2-C6H3)4、HSbF6和HAsF6是优选的代表，HSbF6和HBF4是最优选的。
在实施例的说明中采用下列缩写：MeOBIPHEP：           (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯膦)BIPHEMP：             (6,6’-二甲基联苯-2,2’-二基)双(二苯膦)BINAP：               [(1,1’-联萘)-2,2’-二基]双(二苯膦)mTol-MeOBIPHEP：      (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(间甲苯基)膦](3,5-Xyl)-MeOBIPHEP： (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二甲基苯基)膦](3,5-Et)-MeOBIPHEP：        (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二乙基苯基)膦](3,5-iPr)-MeOBIPHEP：       (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二异丙基苯基)膦](3,5-CF3)-MeOBIPHEP：      (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦](3,5-iPr,4-MeO)-MeOBIPHEP:  (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二异丙基-4-甲氧基苯基)膦](3,5-Me,4-MeO)-MeOBIPHEP:   (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦](3,5-tBu)-MeOBIPHEP:        (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-叔丁基苯基)膦](3,5-TMS)-MeOBIPHEP:        (6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双[双(3,5-三甲基甲硅烷基苯基)膦]COD:                        1,5-环辛二烯DPEN:                       1,2-二苯基乙二胺DACH：                      反式-1,2-二氨基环己烷DTBEN:                      1,2-二叔丁基乙二胺DABN:                       2,2’-二氨基-1,1’-联二萘DCEN:                       1,2-二环己烷-乙二胺DAIPEN:                     1,1-二(对甲氧基苯基)-2-异丙基乙二胺S/C：                       反应物与催化剂的摩尔比S/碱：                      反应物与碱的摩尔比
下列实施例将进一步阐述本发明。
实施例1(步骤1)
4-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的制备
实施例1.1
将4.9ml(25.8mmol)N-苄基甘氨酸乙酯与7.7ml(51.7mmol)4-溴丁酸乙酯的40ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室温下用9.0ml(64.3mmol)三乙胺处理。反应混合物加热至65℃，搅拌23小时，随后冷却至室温，蒸发DMF。将残余物用100ml水和100ml乙酸乙酯处理。萃取后发生相分离，有机相用总量为100ml的水洗涤两次，合并有机相，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，得到7.1g(88.8％)产物，为黄色的油。
MS(ISP):308(100,[M+H]+)。
实施例1.2
在100℃下，向2.57 l(17.25mol)4-溴丁酸乙酯的10 l二噁烷溶液中加入1.72kg(8.54mol)N-苄基甘氨酸乙酯。在回流下，历经6小时向反应混合物中滴加3.10 l(22.24mol)三乙胺进行处理，随后在回流下搅拌16小时。悬浮液冷却至50℃，用10 l甲苯处理，在0℃下搅拌1小时，然后过滤。滤液浓缩，得到3.08kg粗产物。
实施例2(步骤2)
盐酸外消旋-N-苄基-3-氧代-4-哌啶羧酸乙酯的制备
Figure A0111187700261
实施例2.1
将2.8g(9.1mmol)4-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的18ml甲苯溶液在室温下用980.0mg(13.7mmol)乙醇钠处理。反应混合物加热至85℃，搅拌3.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒在50ml冰水上，用50ml甲苯处理，随后萃取。含水相用总量为100ml的乙酸乙酯萃取，有机相用总量为100ml的水洗涤两次，合并有机相，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到2.2g粗产物。将该粗产物用3.7ml 20重量％HCl的甲醇溶液处理，随后在减压下除去溶剂，得到2.4g粗产物，为白色晶体。将该晶体在回流下溶于30ml异丙醇，溶液冷却至室温，在该温度下搅拌2小时。在过滤漏斗上分离所生成的晶体，用3ml异丙醇(4℃)洗涤，干燥，得到1.8g(67.5％)产物，为白色晶体。
MS(ISP):262(100,[M+H]+)。
实施例2.2
将2.02kg(5.60mol)来自实施例1.2的粗的4-(苄基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丁酸乙酯的10 l甲苯溶液在室温下用0.79kg(11.03mol)乙醇钠处理(放热)。反应混合物加热至85℃，搅拌3.5小时。所形成的悬浮液冷却至室温，用5 l甲苯和0.5kg dicalitespeedex处理。缓慢加入0.7 l乙酸进行中和后，过滤悬浮液。滤液浓缩至体积为9 l，用1.4 l(6.86mol)HCl的乙醇溶液(4.9M)处理。生成晶体后，在减压下加入8 l甲苯置换乙醇。所形成的悬浮液用5 l甲苯处理，在0℃下搅拌16小时，随后过滤。晶体干燥，得到1.62kg(94％)产物。
实施例3(步骤3)
外消旋-1,4-二苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯的制备
Figure A0111187700271
将38.3g(341.0mmol)叔丁醇钾与625ml绝对四氢呋喃的混合物在室温下搅拌0.5小时。所得乳状溶液冷却至0℃，然后通过粉末滴液漏斗加入50.0g(168.0mmol)盐酸N-苄基-3-氧代-4-哌啶羧酸乙酯。温度保持在5℃以下。混合物温度升至室温，进一步搅拌1小时，得到黄色溶液。冷却至0℃后，在0.5小时内滴加30.2g(176.0mmol)苄基溴的20.0ml绝对四氢呋喃溶液。观察到最高温度为2℃。反应混合物温度升至室温，搅拌4小时。反应溶液冷却至0℃，缓慢加入200ml饱和氯化铵溶液。萃取和相分离后，含水相用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂，残余物干燥，得到58.3g(99.3％)粗产物。
MS(ISP):352(100,[M+H]+),174(15)。
实施例4(步骤4)
盐酸外消旋-1,4-二苄基-3-氧代哌啶的制备
Figure A0111187700281
将118.0g(336mmol)粗的外消旋-1,4-二苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯的118.0ml绝对乙醇溶液冷却至0℃，随后小心地加入405ml(4.9mol)37％盐酸。反应温度保持在7℃以下。最后，混合物在回流下加热19小时。向暗棕色溶液中加入一些盐酸外消旋-1,4-二苄基-3-氧代哌啶晶体，然后使混合物冷却至室温，进一步搅拌2小时。所得晶体在布氏漏斗上回收并用60ml去离子水洗涤两次后，干燥，得到102.2g粗产物。然后向粗产物加入400ml乙酸乙酯，混合物回流2小时，然后冷却至室温。过滤所得米色悬浮液，晶体用50ml乙酸乙酯洗涤两次，干燥，得到82.2g(两步共78％)产物。
MS(ISP):280(100,[M+H]+),262(9)。
M.p.202-203℃。
实施例5(步骤5)
顺式-1,4-二苄基-3-羟基哌啶的制备
实施例5.1
在手套箱内(O2含量＜=2ppm)，向20ml量瓶内装入14.03mg的[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.050mmol)，用20ml异丙醇补足至刻度标记处。将该澄清的黄色催化剂溶液用磁搅拌棒在室温下搅拌20分钟。按照类似于《应用化学国际版》1998,37,1703-1707的方法，已经通过(S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP、[RuCl2(COD)]n和(R,R)-DPEN的反应制得Ru-配合物。在手套箱内，向玻璃烧瓶内装入41.06g(0.130mol)盐酸1,4-二苄基哌啶-3-酮、205ml异丙醇和17.51g(0.156mol)叔丁醇钾。所得悬浮液搅拌10分钟，转移到380ml搅拌着的不锈钢高压釜内，然后加入4.0ml催化剂溶液，S/C=50’000。然后将高压釜密封，连接到氢化管线上。进行氢化的条件是在4×106Pa的总压力下，在室温下搅拌。3小时后，从高压釜内除去氢化混合物(黄色悬浮液)。将其样本过滤，蒸发至干，进行如下分析：
a)将25mg样本溶于0.8ml吡啶，用0.2ml商品N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)+5％三甲基氯硅烷(TMS)溶液进行甲硅烷基化。在Permaphase PVMS/54柱上的气相色谱分析显示，转化是完全的，顺/反比为99∶1。保留时间：10.65min(反式-1,4-二苄基哌啶-3-醇)，10.80min(顺式-1,4-二苄基哌啶-3-醇)，11.15min(外消旋-1,4-二苄基哌啶-3-酮)。
b)将约0.6ml反应混合物样本溶于水/乙酸乙酯混合物，用5％氯化铵溶液处理。有机相干燥(Na2SO4)。含有约5-10mg产物的等分试样的HPLC分析证实，顺/反比为99∶1，显示(S,S)-顺式-1,4-二苄基哌啶-3-醇的对映异构纯度(ee)为91％。柱：2×Chiralpak AS,(250×4.6mm),Daicel Chemicals Industries,Cat.No.20025；移动相：1％(v/v)乙醇的正己烷溶液；流速：1.2ml/min；压力：6×105Pa。观察到下列保留时间：11.2min顺式-(R,R)-产物；12.5min顺式-(S,S)-产物；17.5和19.5min原料(两种对映异构体)，17.5和19.5min反式产物(两种对映异构体)。
实施例5.2(按比例放大)
在手套箱内(O2含量＜=2ppm)，向100ml量瓶内装入68.3mg的[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.0633mmol)，用异丙醇补足至刻度标记处。将该澄清的黄色催化剂溶液用磁搅拌棒在室温下搅拌20分钟，然后转移到催化剂加入设备内。向12LHastelloyC4搅拌着的高压釜内装入1.00kg(3.17mol)盐酸外消旋-1,4-二苄基哌啶-3-酮、5 l异丙醇和426.36g(3.8mol)叔丁醇钾，密封，S/C=50’000。然后将高压釜密封，用氩置换空气，最后将高压釜连接到氢化管线上。进行氢化的条件是在4×106pa的总压力下，在室温下搅拌。4小时后，从高压釜内除去氢化混合物(黄色悬浮液)。将其样本过滤，蒸发至干，如实施例5.1所述进行分析：转化完全，顺/反产物99.1∶0.6,91％ee(具有(S,S)-构型的顺式产物)。
实施例5.3-5.12
使用各种具有S-构型的手性二膦，按照类似于实施例5.1的方法进行表1中的实验a)。
表1
实验号 (S)-二膦  S/C S/碱c)  转化％/h  顺/反％ ％eee)
5.3 MeOBIPHEP 500 1.25 100/2.5  98/2 76
5.4d) BIPHEMP 100 5 100/2.5  99/1 75f)
5.5d) BINAP 100 5 100/2.5  98/1 74
5.6b) (3,5-iPr)-MeOBIPHEP 2000 5 100/2  99/1 96
5.7d) (3,5-CF3)-MeOBIPHEP 1000 2.5 100/3  99/1 90
5.8b,d) (3,5-Et)-MeOBIPHEP 2000 5 100/3  99/1 95
5.9d) (mTol)-MeOBIPHEP 1000 2.5 100/3  99/1 82
5.10b) (3,5-TMS)-MeOBIPHEP 2000 5 27/3  83/17 71
5.11d) (3,5-iPr,4-MeO)-MeOBIPHEP 1000 2.5 58/3  89/11 40
5.12 (3,5-tBu)-MeOBIPHEP 1000 2.5 100/21  88/12 36
a)185ml高压釜，1.3g规模，c=5％
b)185ml高压釜，10g规模，c=10％
c)用于中和盐酸化物的1摩尔当量除外
d)就地从[RuCl2(二膦)(DMF)n]+DPEN制备的钌配合物
e)具有(S,S)-构型的顺式产物
f)就地从[RuCl((S)-BIPHEMP)(苯)]Cl和(R,R)-DPEN制备的钌配合物
实施例5.13-5.15
在下列条件下进行表2中的实验：185ml高压釜，1.3g规模，c=5％，异丙醇中，20℃,4×106Pa氢。如下已经在手套箱内制得钌催化剂，将配合物[RuCl2((S)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP)(DMF)n]与1摩尔当量手性二胺在室温下搅拌1小时。
表2
实验号 手性二胺 S/C S/碱 转化％/h 顺/反％ ％eea)
5.13 (R,R)-DPEN 1000 2.5 100/4 99/1 90
5.14 (R,R)-DTBEN 100 0.25 100/4 99/1 73
5.15 (R,R)-DACH 1000 2.5 100/3 99/1 87
a)具有(S,S)-构型的顺式产物的ee
实施例5.16-5.22
采用不同的条件，按照类似于实施例5.1的方法进行表3中的实验。催化剂：[RuCl2((S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]；碱：KOtBu；S/碱=5c),185ml高压釜，9.5g规模。
表3
实验号 P(Pa) S/C 浓度(％) 转化％/h 顺/反％ ％eed)
5.16 5×105 2000 10  100/22 99/1 88
5.17 8×106 2000 10  100/2 99/1 91
5.18b) 4×106 2000 20  100/2 99/1 91
5.19a) 4×106 2000 30  100/5 99/1 90
5.20 2×107 800’000 20  100/4 99/1 89
5.21c) 4×106 400’000 20  98/4 99/1 90
5.22e) 4×106 800’000 20  99/20 99/1 87
a)185ml高压釜，32g规模
b)380ml高压釜，41g规模
c)用于中和盐酸化物的1摩尔当量除外
d)具有(S,S)-构型的顺式产物的ee
e)S/碱=10。
实施例5.23
按照类似于实施例5.1的方式，在1.4mg[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=100’000的存在下，将41.06g盐酸外消旋-1,4-二苄基哌啶-3-酮不对称氢化16小时，操作后得到97％ee的(S,S)-顺式-1,4-二苄基哌啶-3-醇。
实施例5.24
按照类似于实施例5.23的方式，但是在30℃温度下，在3.0mg[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=50’000的存在下，将41.06g盐酸外消旋-1,4-二苄基哌啶-3-酮不对称氢化，操作后得到96％ee的(S,S)-顺式-1,4-二苄基哌啶-3-醇。
实施例5.25-5.28
在下列条件下进行表4中的实验：30ml高压釜，0.45g外消旋-1,4-二苄基哌啶-3-酮，c=10％，异丙醇中，20℃,4×106Pa氢。催化剂：[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=300,S/碱=5(用于中和盐酸化物的1摩尔当量除外)。
表4
实验号 碱 转化％/h 顺/反％ ％eea)
5.25 NaOC(CH3)3 100/16 99/1 95
5.26 KOSi(CH3)3 100/18 ＞99/1 76
5.27 KOCH3 100/18 ＞99/1 91
5.28 Cs2CO3 95/18 99/1 87
a)具有(S,S)-构型的顺式产物的ee。
实施例5.29-5.32
在下列条件下进行表5中的实验：185ml高压釜，9.5g规模，异丙醇(23ml)与助溶剂(23ml)的混合物，20℃,4×106Pa氢。催化剂：[RuCl2((S)-3,5-iPr-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)],S/C=50’000,S/KOC(CH3)3=5(用于中和盐酸化物的1摩尔当量除外)。
表5
实验号 助溶剂 转化％/h 顺/反％ ％eea)
5.29 甲苯 74/20 86/14 90
5.30 CH3CO2Et 87/20 98/2 97
5.31 CH2Cl2 b) 100/20 98/2 95
5.32 THF 89/20 86/14 93
a)具有(S,S)-构型的顺式产物的ee。
b)异丙醇(18ml)与CH2Cl2(18ml)的混合物。
实施例6(步骤6)
(3S,4S)-4-苄基-哌啶-3-醇的制备(氢化和氨基去保护后的操作)
实施例6.1
将来自实施例5.1的反应混合物用300ml乙酸乙酯、170ml水、50ml 5％NH4Cl水溶液和固体NaCl处理，使含水相饱和。相分离后，含水相用200ml乙酸乙酯萃取两次，有机相用150ml盐水洗涤两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂，得到35.6g粗物质，为浅黄色晶体。将该物质溶于400ml乙醇，在室温下用6.7g(6.3mmol)Pd/C 10％处理，在55℃H2下搅拌2小时。随后过滤并蒸发溶剂，得到25.3g粗产物，为无定形物。将该粗产物在100℃下溶于100ml甲苯，冷却至65℃，用125ml己烷处理。将形成的悬浮液冷却至35℃，再次用125ml己烷处理。悬浮液在0℃下搅拌48小时，然后过滤，得到10.0g(ee=99.8％)产物，为白色晶体。将母液(13.9g)在90℃下溶于45ml甲苯，在55℃下用55ml己烷处理，冷却至45℃，再加入55ml己烷。悬浮液在室温下搅拌16小时，在0℃下搅拌3小时，过滤，得到9.7g(ee=99.9％)产物，为白色晶体。(总收率81.5％)
MS(EI):191(100,[M]),118(76),91(44),30(100)。
M.p.91.5-92.5℃。
实施例6.2(在拆解试剂的存在下，氢化、氨基去保护和结晶后的操作)
将来自实施例5.1的反应混合物用10ml 5％NH4Cl水溶液处理，减压浓缩至总体积为50ml。将该残余物用50ml水、16g NaCl、50ml5％NH4Cl水溶液处理，用100ml乙酸乙酯萃取两次。有机相用100ml盐水洗涤两次，合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于105ml乙醇，在室温下用1.8g(1.7mmol)Pd/C 10％处理，在55℃H2下搅拌2.5小时。随后过滤并蒸发溶剂，得到6.2g粗产物，为黄色的油。将粗产物溶于180ml甲醇，在65℃下用6.2g(15.73mmol)(+)-二-O,O’-对甲苯基-D-酒石酸的25ml甲醇溶液处理。悬浮液冷却至室温，在该温度下搅拌48小时，冷却至0℃，搅拌2小时。悬浮液过滤，得到9.2g(ee=98.9％)盐，为白色晶体。将9.09g该产物溶于460ml甲醇，在回流下搅拌1小时，缓慢冷却至室温，在室温下搅拌16小时。悬浮液冷却至0℃，用460ml二乙醚处理，搅拌3小时。悬浮液过滤，得到8.65g(72.5％)盐。将4.02g该盐溶于40ml CH2Cl2,用20ml含水NaOH 1N处理。萃取和相分离后，含水相用20ml CH2Cl2萃取两次，合并有机相，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到2.0g(100％,ee=99.6％)产物。总收率为72.5％。
实施例7(步骤7)
(3S,4S)-4-苄基-1-[2-(4-羟基苯磺酰)乙基]哌啶-3-醇的制备
实施例7.1
将5.5g(24.4mmol)4-(2-氯乙磺酰)苯酚的50ml CH2Cl2溶液在37℃下用3.7ml(26.4mmol)三乙胺处理，搅拌3.25小时。然后历经15分钟加入4.5g(22.0mmol)(3S,4S)-4-苄基哌啶-3-醇的40mlCH2Cl2溶液。反应混合物在37℃下搅拌3小时，冷却至室温，用80ml水和固体NaCl处理。萃取和相分离后，水相用70ml CH2Cl2萃取3次。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩至体积为70ml，用75ml甲苯处理，浓缩至体积约为100ml。在0℃下3天后，将悬浮液浓缩至50ml，过滤，得到9.2g粗产物，为白色晶体。SiO2上色谱法纯化(CH2Cl2/叔丁基甲基醚(tBME)=19/1)得到7.2g(87.1％)产物，为白色粉末。
MS(ISP):398(8,[M+Na]+),376(100,[M+H]+),358(12)。
M.p.155.5-156.2℃。
实施例7.2
同实施例7.1，但是代替色谱法纯化的是，将粗产物用结晶法纯化(溶于甲醇，然后用甲苯置换甲醇)。
实施例8(流程4的步骤a)
4-(2-羟基乙硫基)苯酚的制备
Figure A0111187700351
在-5℃下，历经30分钟向5.0g(35.7mmol)4-巯基苯酚的50ml甲醇溶液中滴加39.2ml(39.2mmol)含水NaOH 1N，在-5℃下搅拌1小时。然后在-5℃下历经15分钟滴加5.2ml(39.2mmol)2-溴乙醇的16.5ml甲醇溶液。反应混合物在室温下搅拌21小时，浓缩，残余物用10ml水和30ml tBME处理。萃取和相分离后，有机相用20ml饱和NaHCO3和20ml盐水洗涤。合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到6.03g粗产物。在40℃下将粗产物溶于18ml tBME,随后滴加25ml己烷进行处理。将所形成的悬浮液在室温下搅拌16小时，在4℃下搅拌1小时。在过滤漏斗上分离晶体，用5ml己烷(4℃)洗涤，得到4.8g(77.7％)产物，为白色晶体。
MS(ISN):229(100,[M+OAc]-),169(29,[M-H]-)。
M.p.:71.5-72.0℃。
实施例9(流程4的步骤b)
4-(2-羟基乙磺酰)苯酚的制备
Figure A0111187700352
将5.0g(28.5mmol)4-(2-羟基乙硫基)苯酚的25ml甲醇溶液在10℃下用26.3g(42.8mmol)oxone分批处理，历时20分钟。悬浮液在室温下搅拌(放热反应)2小时，过滤，滤液用1ml亚硫酸氢钠水溶液(38-40％)处理。反应混合物的pH用2ml含水NaOH(28％)调至7，悬浮液过滤，蒸发滤液。残余物用20ml甲苯处理，随后蒸发溶剂。该程序重复两次，得到6.81g粗产物，为白色晶体。
MS(EI):202(9,[M]),174(13),157(30),109(32),94(100)
M.p.:125.9-127.6℃。
实施例10(流程4的步骤c)
4-(2-氯乙磺酰)苯酚的制备
Figure A0111187700361
将6.81g粗的4-(2-羟基乙磺酰)苯酚的35ml CH2Cl2溶液在室温下用5.3ml(65.9mmol)吡啶处理。在0℃下，历经15分钟向反应混合物中滴加4.2ml(57.1mmol)亚硫酰氯的10ml CH2Cl2溶液。在室温下65小时后，反应混合物用35ml盐水处理，萃取，有机相用总计100ml的半饱和NaCl水溶液洗涤两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到6.77g粗产物。将粗产物溶于2.5ml CH2Cl2和25ml甲苯，在50℃下搅拌24小时，在室温下搅拌24小时，再在0℃下搅拌48小时。所形成的悬浮液过滤，得到5.44g(2步收率86.5％)产物，为白色晶体。
MS(EI):220(17,[M]),157(100),109(18),94(17),93(60),65(41)。
M.p.:72.5-73.5℃。
实施例11(流程1的步骤6*)
盐酸外消旋-4-苄基哌啶-3-酮的制备
将由50.0g盐酸外消旋-1,4-二苄基-3-氧代哌啶(0.158mol)、0.50 l水与10.0g 5％披钯木炭(Pd/C)组成的悬浮液在氢气氛下搅拌，直到消耗掉3.5 l气体为止(1小时)。然后滤出Pd/C，用水清洗，蒸发滤液，将残余物溶于异丙醇。自发地开始结晶，在5℃下完成结晶过夜。滤出沉淀，滤饼用冷的异丙醇清洗，干燥至恒重(0.2毫巴，室温，2小时)，得到30g盐酸外消旋-4-苄基哌啶-3-酮，为浅黄色晶体。
元素分析：
C       H       N       Cl       (％)
63.86    7.15     6.212    15.71    (计算)
63.91    7.21     6.25     15.59    (实测)
实施例12(流程1的步骤5*)
(S,S)-顺式-4-苄基-3-羟基哌啶的制备
Figure A0111187700371
实施例12.1
在手套箱内(O2含量＜=2ppm)，向20ml量瓶内装入7.82mg[RuCl2((S)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](0.0060mmol)，用20ml异丙醇补足至刻度标记处。将该澄清的黄色催化剂溶液用磁搅拌棒在室温下搅拌20分钟。在手套箱内，向玻璃烧瓶内装入40.63g(0.180mol)盐酸外消旋-4-苄基哌啶-3-酮、187ml异丙醇和24.24g(0.216mol)叔丁醇钾。所得悬浮液搅拌15分钟，转移到380ml搅拌着的不锈钢高压釜内，然后加入催化剂溶液，S/C=30’000。然后将高压釜密封，连接到氢化管线上。进行氢化的条件是在4×106Pa的总压力下，在室温下搅拌。22小时后，从高压釜内除去氢化混合物(黄色悬浮液)，过滤。向橙色滤液中加入2.07ml乙酸和3.44g活性碳(CPL)。悬浮液在室温氩下搅拌1小时，过滤。将黄色滤液在42℃和1毫巴下蒸发至干。将黄色固体残余物溶于600ml叔丁基甲基醚，用270ml 1N HCl(0.27mol)萃取。酸性含水相用300ml叔丁基甲基醚洗涤，最后用46.3ml 28％NaOH溶液(0.324mol)处理，使pH为11。含水相用总计为1 l的叔丁基甲基醚萃取，醚相用0.60 l盐水萃取，在硫酸钠上干燥，最后在42℃和1毫巴下蒸发至干。将残余物溶于100ml甲苯，再次蒸发至干，得到34.69g粗的(S,S)-顺式-4-苄基-3-羟基哌啶，ee为96.8％，顺/反比为98.6∶1.4。在0℃下，粗产物从120ml甲苯与300ml己烷中结晶，过滤并在40℃/l毫巴下干燥后，得到19.35g(S,S)-顺式-4-苄基-3-羟基哌啶，为灰白色晶体，m.p.为86-88℃。
对样本进行如下分析：
通过用三氟乙酸酐的吡啶溶液处理，将20mg样本转化为其三氟乙酸盐，在手性柱上进行气相色谱分析(BGB-174，商业上可从BGBAnalytic AG获得，Laufrainweg 139,CH-4469 Anwil,15m×0.25mm,100-220℃，程序设定为2℃/min)。保留时间：35.19min(R,R)-顺式-4-苄基-3-羟基哌啶，35.78min(S,S)-顺式-4-苄基-3-羟基哌啶，37.87和39.20min反式-4-苄基-3-羟基哌啶。
实施例12.2
按照类似于实施例12.1的方法进行了表6的实施例，条件是在35ml高压釜内，按0.34g规模，反应物-催化剂之比为300(实验号12.2.1-12.2.4)，或者在185ml高压釜内，按9g规模，反应物-催化剂之比为50’000(实验号12.2.5-12.2.7)，并使用各种具有S-构型的手性二膦。
表6
实验号 (S)-二膦 S/碱c) 转化％/h 顺/反％ ％eed)
12.2.1 MeOBIPHEP 5 100/16 97/3 66
12.2.2 (3,5-Xyl)-MeOBIPHEPa) 5 100/16 94/6 70
12.2.3 (3,5-Xyl)-MeOBIPHEPb) 5 100/16 97/3 83
12.2.4 (3,5-tBu)-MeOBIPHEP 5 99/16 97/3 87
12.2.5 (3,5-iPr)-MeOBIPHEP 5 99/4 98/2 97
12.2.6 (3,5-Et)-MeOBIPHEP 5 99/20 99/1 95
12.2.7 (3,5-Xyl)-MeOBIPHEP 5 99/4 98/2 92
a)催化剂：RuCl2((S)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP)((S,S)-DPEN)
b)该实验所采用的二膦是外消旋的
c)用于中和盐酸化物的1摩尔当量除外
d)具有(S,S)-构型的顺式产物
实施例12.3
按照类似于实施例12.1的方法进行了表7的实施例，条件是在185ml高压釜内，按9g规模，在20℃下，在40巴氢气压下，以20％浓度，历时20小时，S/碱=5(碱是KOtBu),S/C=50000，使用[RuCl2((S)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]作为催化剂。各种参数已经改变了。
表7
实验号 改变的参数 数值 转化％ 顺/反％ ％eea)
12.3.1 S/C 200’000 95 95/5 95
12.3.2 温度 80℃ 100 73/27 43
12.3.3 H2压力 20×106巴 99 98/2 97
12.3.4 S/碱 50 99 99/1 97
12.3.5 H2O的加入 0.05mol 94 98/2 96
12.3.6 浓度 10.6％ 100 98/2 97
12.3.7 二膦二胺 (S)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP(S)-DAIPEN 99 94/6 95
12.3.8 二膦二胺 (R)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP(S)-DAIPEN 99 96/4 95b)
a)具有(S,S)-构型的顺式产物
b)该顺式产物具有(R,R)-构型

Claims (14)

1、制备下式化合物
其中
R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；
R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐的方法；该方法包括
a)在碱的存在下，使被保护的氨基酸酯(1)
Figure A0111187700022
与4-取代的丁酸衍生物(2)反应，
Figure A0111187700023
其中
R9是氨基保护基团，优选为苄基；
R10和R10’独立地是羧酸保护基团；和
Y代表离去基团；
b)环化被保护的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)
其中各符号定义同上；
c)苄基化被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的盐
其中
AZ表示无机酸或强有机酸；
d)在强酸的存在下，使苄基化了的被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脱羧基
其中各符号定义同上；
e)在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6)盐
Figure A0111187700033
其中R9是氨基保护基团；
f)去保护式(7a)或(7b)化合物
其中各符号定义同上；
或者按照可供选择的方式，
g)去保护式(6)化合物；和
h)不对称氢化式(6bis)盐
Figure A0111187700041
随后
ⅰ)在碱的存在下，使式Ⅲ-a或Ⅲ-b哌啶衍生物
Figure A0111187700042
其中各符号定义同上；
与式Ⅱ砜衍生物反应，
Figure A0111187700043
其中
R1-R4定义同上；和
X是离去基团；
该衍生物预先用碱处理过，生成相应的反应性乙烯基砜中间体
生成所需的式Ⅰ-a或Ⅰ-b化合物。
2、根据权利要求1的方法，其中制备了通式Ⅰ-a化合物。
3、制备下式化合物的方法，
Figure A0111187700051
其中
R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；
R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；
R9是氨基保护基团；
AZ表示无机酸或强有机酸；
该方法包括
a)在碱的存在下，使被保护的氨基酸酯(1)
与4-取代的丁酸衍生物(2)反应，
Figure A0111187700053
其中
R9是氨基保护基团，优选为苄基；
R10和R10’独立地是羧酸保护基团；和
Y代表离去基团；
b)环化被保护的烷氧基羰基甲基氨基丁酸衍生物(3)
Figure A0111187700054
其中各符号定义同上；
c)苄基化被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(4)的盐
Figure A0111187700061
其中
AZ表示无机酸或强有机酸；
d)在强酸的存在下，使苄基化了的被保护的3-氧代哌啶羧酸烷基酯(5)脱羧基
其中各符号定义同上；
e)如果需要的话，去保护式(6)化合物，得到式(6bis)化合物。
4、制备下式化合物的方法，
Figure A0111187700063
和
Figure A0111187700064
其中各符号是如权利要求2所定义的；
该方法包括
a)在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6)盐
Figure A0111187700065
其中各符号定义同上；和
b)随后去保护式(7a)或(7b)化合物
其中各符号定义同上；
或者按照可供选择的方式，
a)去保护式(6)化合物，生成式(6bis)化合物
其中各符号定义同上；和
b)随后在钌与手性二膦配体、手性二胺的配合物和有机或无机碱的存在下，不对称氢化式(6bis)盐。
5、根据权利要求4的方法，其中该不对称氢化的特征在于该钌配合物是下式配合物
Ru(E)2(L)(A)    Ⅳ
其中
E是卤原子；
L是手性二膦配体；和
A是手性二胺，
该手性二膦配体是下式配体
其中
R11和R12彼此独立地是烷基、环烷基、可选被取代的苯基或杂环；该手性二胺是下式化合物
Figure A0111187700081
Figure A0111187700082
其中tBu表示叔丁基，Me是甲基，Cy代表环己烷。
6、根据权利要求5的方法，其中R11和R12彼此独立地是
其中iPr是异丙基，tBu是叔丁基。
7、根据权利要求5或6的方法，其特征在于该手性二胺是式Ⅴ化合物。
8、根据权利要求5至7任意一项的方法，其中该手性二胺的构型“不同”于该手性配合物，也就是说，该手性二膦配体为(S)而该二胺为(R,R)，或者该二膦为(R)而该二胺为(S,S)。
9、根据权利要求5至7任意一项的方法，其中该手性二胺在反应中的用量基于Ru-配合物而言，为0.5至2.5当量。
10、根据权利要求4至9任意一项的方法，其中除了用于中和反应物(分别为6或6bis)的酸盐所必需的1摩尔当量以外，该碱的含量关于反应物而言为1.0-0.001摩尔当量，优选为0.05-0.2摩尔当量。
11、根据权利要求4至10任意一项的方法，其中该碱是叔丁醇钾。
12、根据权利要求1的方法，用于制备下式化合物
其中
R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；
R5-R8彼此独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基或低级烷氧基；及其药学上可接受的酸加成盐；该方法包括
a)在强无机或有机碱的存在下，去质子化取代的式(8)苯硫酚衍生物
其中各符号定义同上；
随后使其与2-卤乙醇反应；
b)在氧化剂的存在下，氧化式(9)硫醚
Figure A0111187700093
其中各符号定义同上；
c)在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用卤原子替代式(10)砜衍生物的羟基
Figure A0111187700101
其中各符号定义同上；和
d)将式Ⅱ砜衍生物
其中
R1-R4定义同上；和
X’是卤素；
用碱处理，生成相应的式Ⅱ*反应性乙烯基砜中间体
Figure A0111187700103
然后在碱的存在下，使其与下式哌啶衍生物反应，
Figure A0111187700104
或
Figure A0111187700105
其中各符号定义同上。
13、根据权利要求1的方法，用于制备下式化合物
Figure A0111187700106
其中
R1-R4彼此独立地是氢、卤素、羟基、氨基、硝基、低级烷基磺酰氨基或乙酰氨基；
X’是卤素；
该方法包括
a)在强无机或有机碱的存在下，去质子化取代的式(8)苯硫酚衍生物
其中各符号定义同上；
随后使其与2-卤乙醇反应；
b)在氧化剂的存在下，氧化式(9)硫醚
其中各符号定义同上；
c)在吡啶的二氯甲烷溶液的存在下，用卤原子替代式(10)砜衍生物的羟基
Figure A0111187700113
其中各符号定义同上。
14、式(6)化合物
其中各符号是如权利要求1所定义的。
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